CN108802151B - 集成式参考电极和流体施配器 - Google Patents

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Abstract

本揭露涉及集成式参考电极和流体施配器。本揭露阐述一种包含集成式参考电极和流体施配器的设备。所述参考电极包含主体和尖端。所述流体施配器至少部分地环绕所述参考电极的所述尖端且包含入口、室和出口。所述流体施配器经配置以将流体样本从所述入口接纳到所述室且透过所述出口而形成所述流体样本的液滴，使得所述液滴与所述参考电极的所述尖端流体接触且与通过所述参考电极而确定的已知电位相关联。

Description

集成式参考电极和流体施配器
技术领域
本发明实施例涉及集成式参考电极和流体施配器。
背景技术
生物传感器是用于感测和检测生物分子的装置且在电子、电化学、光学和机械检测原理基础上操作。包含晶体管的生物传感器是电感测生物实体或生物分子的电荷、光子和机械性质的传感器。所述感测可通过检测生物实体或生物分子本身或透过指定反应物与生物实体/生物分子之间的相互作用和反应而执行。使用半导体过程，这些生物传感器可制造为集成电路(IC)和/或微机电***(MEMS)。
发明内容
本发明的实施例涉及一种设备，所述设备包括：参考电极，其包括主体和尖端；和流体施配器，其至少部分地环绕所述参考电极的所述尖端且包括入口、室和出口，其中所述流体施配器经配置以将流体样本从所述入口接纳到所述室且透过所述出口而形成所述流体样本的液滴，使得所述液滴与所述参考电极的所述尖端流体接触且与通过所述参考电极而确定的已知电位相关联。
本发明的实施例涉及一种***，所述***包括：参考电极，其包括主体和尖端；流体施配器，其至少部分地环绕所述参考电极的所述尖端且包括入口、室和出口，其中所述流体施配器经配置以将流体样本从所述入口接纳到所述室且透过所述出口而形成所述流体样本的液滴，使得所述液滴与所述参考电极的所述尖端流体接触且与通过所述参考电极而确定的已知电位相关联；和探针卡，其经配置以固持所述流体施配器和所述参考电极，使得所述流体施配器和所述参考电极随着所述探针卡移动而一起移动。
本发明的实施例涉及一种方法，所述方法包括：将电位施加到包括主体和尖端的参考电极；将流体样本从流体施配器的入口施加到所述流体施配器的室中，其中所述流体施配器至少部分地环绕所述参考电极的所述尖端；和透过所述流体施配器的出口而形成所述流体样本的液滴，使得所述液滴与所述参考电极的所述尖端流体接触且与施加到所述参考电极的所述电位相关联。
附图说明
当连同附图一起阅读时，从以下详细说明最佳地理解本揭露的态样。应注意，根据工业中的标准方法，各种构件未按比例绘制。实际上，为论述的清晰起见，可任意地增加或减小各种构件的尺寸。
图1是根据某些实施例的说明生物传感器测试平台的组件的图式。
图2是根据某些实施例的示范性双栅极背侧感测FET传感器的横截面图。
图3是根据某些实施例的经配置呈示范性可定址阵列的多个FET传感器的电路图。
图4是根据某些实施例的双栅极FET传感器和加热器的示范性可定址阵列的电路图。
图5A是根据某些实施例的示范性双栅极背侧感测FET传感器的横截面图。
图5B和5C说明根据某些实施例的使用双栅极背侧感测FET传感器作为pH传感器。
图6说明根据某些实施例的包含用于传感器表征的集成式参考电极和流体施配器的示范性***。
图7A和7B分别说明根据某些实施例的包含集成式参考电极与流体施配器的示范性设备的透视图和横截面图。
图8A到8D说明根据某些实施例的各自包含集成式参考电极和流体施配器的各种示范性设备的横截面。
图9说明根据某些实施例的包含用于传感器表征的集成式参考电极和流体施配器的另示范性设备。
图10是根据某些实施例的使用包含集成式参考电极和流体施配器的设备的示范性方法的流程图。
图11是根据某些实施例的检测DNA的示范性双栅极背侧感测BioFET的横截面图。
图12A说明根据某些实施例的受体表面上的DNA的结合机制。
图12B说明根据某些实施例的基于所匹配分析物结合的示范性双栅极背侧感测BioFET的阈值电压的改变。
图13是根据某些实施例的其感测层上固定有抗体的示范性双栅极背侧感测BioFET的横截面图。
图14说明根据某些实施例的受体表面上的抗原与抗体的结合机制。
具体实施方式
以下揭露提供用于实施所提供标的物的不同构件的许多不同实施例或实例。以下阐述组件和配置的特定实例以简化本揭露。当然，这些特定实例仅为实例且并非意图为限制性的。举例来说，以下说明中的在第二构件上方形成第一构件可包含其中第一构件与第二构件以直接接触方式形成的实施例，且还可包含其中可在第一构件与第二构件之间形成和/或放置额外构件使得第一构件与第二构件可不直接接触的实施例。另外，本揭露可在各种实例中重复参考编号和/或字母。这本质上并不指定所论述的各种实施例和/或配置之间的关系。
此外，为便于说明，本文中可使用空间相对术语(例如，“下面”、“下方”、“下部”、“上方”、“上部”和类似者)来阐述一个元件或构件与另一(其它)元件或构件的关系，如各图中所说明。除各图中所绘示的定向之外，所述空间相对术语还意图囊括装置在使用或操作中的不同定向。设备可以其它方式定向(旋转90°或处于其它定向)，且同样可据此解释本文中所使用的空间相对描述符。
术语
除非另外定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语都具有与所属领域的一般技术人员通常所理解相同的含义。尽管类似或等效于本文中所阐述的方法和材料的任何方法和材料可用于根据本揭露的实施例的实践或测试中，但目前阐述优选的方法、装置和材料。出于阐述和揭示结合本揭露可使用的出版物中所报告的材料和方法的目的，本文中所提及的所有专利和出版物以引用方式并入本文中。
如本文中所使用的字首语“FET”是指场效晶体管。FET类型是金属氧化物半导体场效晶体管(MOSFET)。MOSFET可具有构建于衬底(例如半导体晶片)的平面表面中和平面表面上的平面结构。MOSFET还可为三维的，例如基于鳍状物的MOSFET结构。
术语“BioFET”是指包含一层经固定捕获试剂的FET，所述经固定捕获试剂充当表面受体以检测生物源的标靶分析物的存在。根据某些实施例，BioFET是具有半导体传感器的场效传感器。BioFET的一个优点是无标记操作的前景。特定来说，BioFET使得能够避免昂贵且耗时的标记操作，例如用(举例来说)荧光或放射性探针来标记分析物。本文中所阐述的一种特定类型的BioFET是双栅极背侧感测BioFET。供由BioFET检测的分析物通常将具有生物源，例如但不限于蛋白质、碳水化合物、脂质、组织碎片或其部分。BioFET是还可检测任何化学化合物(在所属领域中称为“ChemFET”)的较宽广种类的FET传感器的部分。BioFET还可检测例如质子或金属离子的离子(在所属领域中称为ISFET)。本揭露适用于所有类型的基于FET的传感器(“FET传感器”)。本文中的一种特定类型的FET传感器是双栅极背侧感测FET传感器(“DG BSS FET传感器”)。
“S/D”是指形成FET的四个端子中的两者的源极/漏极接面。
表达“高k”是指高介电常数。在半导体装置结构和制造过程的领域中，高k是指大于SiO2的介电常数(即大于3.9)的介电常数。
术语“分析”通常是指涉及物理、化学、生物化学或生物分析的过程或步骤，包含但不限于表征、测试、测量、最佳化、分离、合成、加成、过滤、溶解或混合。
术语“测定”通常是指涉及对化学分析物或标靶分析物的分析的过程或步骤且包含但不限于基于细胞的测定、生物化学测定、高输送测量定和筛选、诊断测定、pH确定、核酸杂合测定、聚合酶活性测定、核酸和蛋白质定序、免疫测定(例如，抗体-抗原结合测定、酶联免疫吸附测定和免疫定量聚合酶连锁反应)、用于检测基因的甲基化模式的酸式亚硫酸盐甲基化测定、蛋白质测定、蛋白质结合测定(例如，蛋白质-蛋白质、蛋白质-核酸和蛋白质-配体结合测定)、酶测定、偶联酶测定、动力学测量(例如，蛋白质折迭的动力学和酶反应动力学)、酶抑制剂与活化剂筛选、化学发光和电致化学发光测定、荧光测定、荧光偏极和各向异性测定、吸光度和比色测定(例如，Bradford测定、Lowry测定、Hartree-Lowry测定、Biuret测定和BCA测定)、化学测定(例如，用于检测环境污染物和污染物、奈米粒子或聚合物)和药物研究测定。本文中所阐述的设备、***和方法可使用或采用将利用FET传感器所阐述设计中的任一者而使用的这些测定中的或多者。
术语“液体生检”通常是指如与受试者的组织样本相比从受试者的体液获得的生检样本。使用体液样本来执行测定的能力通常比使用组织样本更令人满意。使用体液样本的较少侵入式方法就患者福祉、进行纵向疾病监测的能力和甚至在组织细胞不易于获取(例如，在***中)时获得表达谱的能力来说具有广泛意义。用于检测液体生检样本中的标靶分析物的测定包含但不限于上文所阐述的彼等测定。作为一非限制性实例，可对液体生检样本进行循环肿瘤细胞(CTC)测定。
举例来说，固定于FET传感器上的捕获试剂(例如，抗体)可用于使用CTC测定来检测液体生检样本中的标靶分析物(例如，肿瘤细胞标记)。CTC是从肿瘤流出到脉管***且(例如)在血流中环流的细胞。通常，CTC以极低浓度存在于环流中。为测定CTC，CTC通过所属领域中已知的各种技术而从患者血液或血浆富集。CTC可使用所属领域中已知的方法(包含但不限于基于细胞测量术(例如，流动式细胞测量术)的方法和基于的免疫组织化学法的方法)而被染色有特定标记。对于本文中所阐述的设备、***和方法，CTC可使用捕获试剂而捕获或检测。在另一实例中，来从CTC的核酸、蛋白质或其它细胞周围环境可被定为用于结合到捕获试剂或由捕获试剂检测的标靶分析物的目标。
表达或含有CTC的标靶分析物的增加可帮助识别具有可能对特定疗法(例如，与标靶分析物相关联的疗法)作出反应的癌症的受试者或允许对标靶分析物利用(例如)抗体的治疗方案最佳化。CTC测量和定量可提供(例如)关于肿瘤的阶段、对疗法的回应、疾病恶化或其组合的信息。从检测CTC上的标靶分析物获得的信息可用作(例如)预测、预计或药效生物标记。另外，用于液体生检样本的CTC测定可单独地使用或结合对固体生检样本的额外肿瘤标记分析一起使用。
术语“识别”通常是指基于标靶分析物与捕获试剂(其身份是已知的)的结合而确定所述标靶分析物的身份的过程。
术语“测量”通常是指基于标靶分析物与捕获试剂的结合而确定所述标靶分析物的量、定量、质量或性质的过程。
术语“定量”通常是指基于标靶分析物与捕获试剂的结合而确定所述标靶分析物的定量或浓度的过程。
术语“检测”通常是指基于标靶分析物与捕获试剂的结合而确定所述标靶分析物存在或不存在的过程。检测包含但不限于识别、测量和定量。
术语“化学品”是指物质、化合物、混合物、溶液、乳剂、分散液、分子、离子、二聚物、例如聚合物或蛋白质的巨分子、生物分子、沉淀物、晶体、化学基或基团、粒子、纳米粒子、试剂、反应产物、溶剂或流体，其中的任一者可以固态、液态或气态形式存在，且通常为分析的受试者。
术语“反应”是指涉及至少一种化学品且通常涉及(在化学、生物化学和生物转化作用的情形中)例如共价键、非共价键、凡得瓦键、氢键或离子键等一或多个键的断开或形成的物理、化学、生物化学或生物转化作用。术语“反应”包含例如合成反应、中和反应、分解反应、置换反应、氧化还原反应、沉淀、结晶化、燃烧反应和聚合反应等典型化学反应，以及共价和非共价结合、相变、色变、相形成、溶解、光发射、光吸收或发射性质的改变、温度改变或热吸收或发射、构形改变和例如蛋白质的巨分子的折叠或解折叠。
如本文中所使用的“捕获试剂”是能够结合可直接或间接附着到大体上固体材料的标靶分析物或标靶试剂的分子或化合物。捕获试剂可为化学品，且具体来说可为针对其存在天然标靶分析物(例如，抗体、多肽、DNA、RNA、细胞、病毒等)或针对其可制备标靶分析物的任何物质，且捕获试剂在测定中可结合到一或多种标靶分析物。
如本文中所使用的“标靶分析物”是使用本揭露在测试样本中将检测的物质。标靶分析物可为化学品，且具体来说，可为针对其存在天然捕获试剂(例如，抗体、多肽、DNA、RNA、细胞、病毒等)或针对其可制备捕获试剂的任何物质，且标靶分析物在测定中可结合到一或多种捕获试剂。“标靶分析物”还包含任何抗原物质、抗体和其组合。标靶分析物可包含蛋白质、肽、氨基酸、碳水化合物、激素、类固醇、维生素、药物(包含出于治疗目的而受管控的药物以及出于不法目的而受管控的药物)、细菌、病毒和以上物质中的任一者的代谢物或以上物质中的任一者的抗体。
如本文中所使用的“测试样本”意指含有使用本揭露将检测和测定的标靶分析物的组合物、溶液、物质、气体或液体。测试样本可含有除标靶分析物之外的其它组分，可具有液体或气体的物理属性，且可具有包含(举例来说)移动的液体或气体流的任何大小或体积。测试样本可含有除标靶分析物之外的任何物质，只要所述其它物质不妨碍标靶分析物与捕获试剂的结合或第一结合成分与第二结合成分的特定结合即可。测试样本的实例包含但不限于天然和非天然样本或其组合。天然测试样本可为人造的或合成的。天然测试样本包含与受试者的身体中或身体上的任何地方隔离的体液，包含但不限于血液、血浆、血清、尿、唾液或痰、脊髓液、脑脊髓液、胸膜液、***抽吸液、淋巴液、呼吸道液、肠道液和生殖泌尿道液、泪液、唾液、母乳、淋巴***内的液体、***、器官***内液体、腹水、肿瘤囊肿液、羊水和其组合。天然测试样本还可包含环境样本，例如地下水或废水、土壤抽出液、空气、农药残留或食品相关的样本。
所检测物质可包含(例如)核酸(包含DNA和RNA)、激素、不同病原体(包含导致其宿主出现疾病或生病的生物制剂，例如病毒(例如，H7N9或HIV)、原生动物(例如，导致疟疾的疟原虫)或细菌(例如，大肠杆菌或结核分枝杆菌))、蛋白质、抗体、各种药物或治疗或者其它化学或生物物质，包含氢或其它离子、非离子分子或化合物、多醣、小化学化合物(例如组合化学库成员)和类似者。所检测或所确定参数可包含但不限于(例如)pH改变、乳糖改变、改变的浓度、在流体于一段时间内溢出装置以检测粒子(例如，稀疏的粒子)的情况下每单位时间的粒子，以及其它参数。
如本文中所使用，术语“固定”在相对于(例如)捕获试剂而使用时包含大体上将处于分子水平的捕获试剂附着到表面。举例来说，捕获试剂可使用吸附技术固定到衬底材料的表面，所述吸附技术包含非共价相互作用(例如，静电力、凡得瓦力和疏水界面的脱水作用)和其中官能团或联结物促进捕获试剂到表面的附着的共价结合技术。使捕获试剂固定到衬底材料的表面可为基于衬底表面的性质、携载捕获试剂的介质和捕获试剂的性质。在某些情形中，衬底表面可首先经修饰为具有结合到表面的官能团。所述官能团可然后结合到生物分子或者生物或化学物质以使生物分子或者生物或化学物质固定于其上。
术语“核酸”通常是指经由磷酸二酯键彼此连接的组核苷酸且是指自然中存在的天然核苷酸可连接的天然核酸，例如包括具有彼此连接的腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶和胸腺嘧碇中的任一者的去氧核苷酸的DNA和/或包括彼此连接的腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶和尿嘧啶中的任一者的核醣核苷酸的RNA。另外，非天然核苷酸和非天然核酸在本揭露的核酸的范围内。实例包含肽核酸(PNA)、具有磷酸基的肽核酸(PHONA)、桥联核酸/锁核酸(BNA/LNA)和吗啉基核酸。其它实例包含经化学修饰的核酸和核酸类似物，例如甲基膦酸酯DNA/RNA、硫代膦酸酯DNA/RNA、氨基膦酸酯DNA/RNA和2’-O-甲基DNA/RNA。核酸包含可修饰的核酸。举例来说，必要时，可标记核酸中的磷酸基团、糖和/或碱。可使用用于所属领域中已知的核酸标记的任何物质来进行标记。物质的实例包含但不限于放射性同位素(例如，32P、3H和14C)、DIG、生物素、荧光燃料(例如，FITC、Texas、cy3、cy5、cy7、FAM、HEX、VIC、JOE、Rox、TET、Bodipy493、NBD和TAMRA)和发光物质(例如，吖啶酯)。
如本文中所使用的“适配体”是指结合到特定标靶分子的寡核酸或肽分子。使用单股核酸(适配体)作为亲和分子用于蛋白质结合的概念是基于在存在标靶的情况下短序列折叠为具有高亲和力和特异性的结合标靶的独特三维结构的能力。适配体可为针对结合到分子标靶的高亲和力而选择的寡核苷酸配体。
如本文中所使用的术语“抗体”是指免疫球蛋白家族中能够以非共价方式、可逆地且以特定方式结合对应抗原的多肽。举例来说，天然IgG抗体是包含由二硫键互连的至少两条重(H)链和两条轻(L)链的四聚物。每一重链包含重链可变区(在本文中缩写为VH)和重链恒定区。重链恒定区包含三个域：CH1、CH2和CH3。每一轻链包含轻链可变区(在本文中缩写为VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个域CL。可将VH和VL区进一步细分成若干超变区(称为互补决定区(CDR))与更保守的区域(称为框架区(FR)二者间杂排列)。每一VH和VL包含三个CDR和四个FR，其从氨基端到羧基端按下列次序配置：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。三个CDR构成可变域的约15％到20％。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合域。抗体的恒定区可调介免疫球蛋白与宿主组织或因子(包括免疫***的各种细胞(例如效应细胞)和经典补体***的第一组分(C1q))的结合。
术语“抗体”包含但不限于单株抗体、人类抗体、人源化抗体、嵌合抗体和抗独特型(抗Id)抗体(包含(例如)抗Id抗体到本发明实施例抗体)。所述抗体可具与任何同型物/类别(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)或子类别(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)。
术语“聚合物”意指由彼此重复地联结的两个或多于两个建构组元(“mers”)构成的任何物质或化合物。举例来说，“二聚物”是其中两个建构组元已结合在一起的化合物。聚合物包含缩合聚合物和加成聚合物两者。缩合聚合物的实例包含聚酰氨、聚酯、蛋白质、绵、丝、聚氨酯、纤维素和聚硅氧。加成聚合物的实例是聚乙烯、聚异丁烯、聚丙烯腈、聚氯乙烯和聚苯乙烯。其它实例包含具有增强型电或光学性质(例如，非线性光学性质)的聚合物，例如导电性或光致折射聚合物。聚合物包含线性和支链聚合物两者。
示范性生物感测测试平台的概述
图1说明根据某些实施例的可包含于生物传感器测试平台100中的组件的概述。生物传感器测试平台100包含流体递送***102、传感器阵列104和控制器106。流体递送***102可将一或多个流体样本递送到传感器阵列104。控制器106可用于将电信号发送到传感器阵列104和接收电信号以执行生物或化学传感器测量。控制器106还可用于将电信号发送到流体递送***102以(举例来说)致动一或多个阀、泵浦和/或电动机。在另一实例中，可使用不同控制器来与流体递送***102和传感器阵列104通信。
流体递送***102可包含经设计以将受控量的流体递送到传感器阵列104内的一或多个传感器的多种组件。每一流体可出于不同目的而递送。举例来说，可递送第一流体以利用捕获试剂使传感器阵列104中的一或多个传感器的表面功能化。可递送第二(和不同)流体以提供将由捕获试剂捕获的标靶试剂。可递送其它流体以清洗传感器表面或提供用于执行传感器测量的受控缓冲溶液。
流体递送***102可包含用于保持将递送到传感器阵列104的各种流体的一或多个室。另外，流体递送***102可包含用于将各种流体引导到流体递送***102内或朝向传感器阵列104的特定位置的流体通道的网络。为控制流体的流动，流体递送***102可包含一或多个阀、泵浦和/或电动机以提供流体上的压力差或力且致使流体流动。流体递送***102的组件中的某些组件可为可易于处置且可易于替换的，从而允许使用相同流体递送***102在不具有污染的情况下进行多个化学或生物测试。流体递送***102可为具有其自身控制器的手持式装置。稍后参考图6到9进一步详细阐述包含集成式参考电极与流体施配器的实例性流体递送***。
传感器阵列104可包含BioFET阵列，其中所述阵列中的BioFET中的一或多者经功能化以检测特定标靶分析物。BioFET中的不同BioFET可使用不同捕获试剂(用于检测不同标靶分析物)而功能化。下文提供关于特定BioFET的实例性设计和阵列化架构的实例的进一步细节。
控制器106可包含一或多个处理装置(例如微处理器)，且可编程以控制流体递送***102和/或传感器阵列104的操作。在某些实施例中，流体递送***102和传感器阵列104各自具有其自身可编程控制器。下文将较详细论述可从传感器阵列104发送且由传感器阵列104接收的电信号。
首先提供关于传感器阵列104的设计和操作的细节，后续接着提供关于实例性流体测试平台的细节，所述实例性流体测试平台利用集成式参考电极与流体施配器来准确地将流体递送到传感器区且将电位施加到流体样本。因此，实例性流体测试平台可降低对流体施配器与参考电极之间的对准的高准确性定位要求。此外，参考电极的自清洁可在不需要使用清洗溶液的额外清洁步骤的情况下通过后续测试样本而实现。
双栅极背侧FET传感器
在某些实施例中，传感器阵列104可包含BioFET传感器阵列。BioFET传感器的一种实例性类型是双栅极背侧FET传感器。双栅极背侧FET传感器利用半导体制造技术和生物捕获试剂来形成阵列化传感器。双栅极背侧感测FET传感器具有两个栅极电极，所述两个栅极电极中的每一者连接到不同电节点。两个栅极电极中的第一者在本文中称为“前侧栅极”，且两个栅极电极中的第二者在本文中称为“背侧栅极”。前侧栅极和背侧栅极两者经配置使得在操作中，每一栅极可被充电和/或放电，从而各自借此影响双栅极背侧感测FET传感器的源极/漏极端子之间的电场。前侧栅极是导电的、通过前侧栅极电介质而与通道区域分离，且经配置以通过其耦接到的电路而充电和放电。背侧栅极通过背侧栅极电介质而与通道区域分离，且包含放置于背侧栅极电介质上的经生物功能化感测层。背侧栅极上的电荷量为是否已发生生物辨识反应的函数。在操作中，前侧栅极经充电达介于电压的预定范围内的电压。前侧栅极上的电压确定FET传感器的通道区域的对应导电性。背侧栅极上的电荷的改变会改变通道区域的导电性。导电性的此改变指示生物辨识反应。
FET传感器的一个优点是无标记操作的前景。特定来说，FET传感器使得能够避免昂贵且耗时的标记操作，例如用(举例来说)荧光或放射性探针来标记分析物。
参考图2，说明示范性双栅极背侧感测FET传感器200。双栅极背侧感测FET传感器200包含形成于衬底214上方且通过放置于衬底214上的介入电介质215与衬底214分离的控制栅极202。衬底214进一步包含源极区域204、漏极区域206和源极区域204与漏极区域206之间的通道区域208。在某些实施例中，衬底214具有介于约100nm与约130nm之间的厚度。栅极202、源极区域204、漏极区域206和通道区域208可使用用以形成FET的适合CMOS过程技术而形成。隔离层210放置于衬底214的与栅极202相对的侧上。在某些实施例中，隔离层210具有约1μm的厚度。在本揭露中，衬底214的其上方放置有栅极202的侧称为衬底214的“前侧”。类似地，衬底214的其上放置有隔离层210的侧称为“背侧”。
开口212设置于隔离层210中。开口212可大体上与栅极202对准。在其它实施例中，开口212大于栅极202且可在多个双栅极背侧感测FET传感器上方延伸。界面层(未展示)可放置于通道区域208的表面上的开口212中。界面层可操作以提供用于定位一或多个受体和使一或多个受体固定以用于检测生物分子或生物实体的界面。下文提供关于界面层的进一步细节。
双栅极背侧感测FET传感器200包含到漏极区域206(Vd 216)、源极区域204(Vs218)、栅极结构202(前侧栅极220)和/或有源区域208(例如，背侧栅极222)的电接点。应注意，背侧栅极222不需要物理接触衬底214或衬底214上方的任何界面层。因此，虽然常规FET使用栅极接点来控制源极与漏极之间的晶体管(例如，通道)的导电率，但双栅极背侧感测FET传感器200允许形成于与FET装置的栅极结构202相对的侧上的受体控制导电率，而栅极结构202提供用以控制导电率的另一栅极。在此双栅极配置的情况下，双栅极背侧感测FET传感器200可用于检测开口212周围和/或开口212中的环境中的一或多个特定生物分子或生物实体，如下文较详细论述。
双栅极背侧感测FET传感器200可连接到额外无源组件，例如电阻器、电容器、电感器和/或熔丝。双栅极背侧感测FET传感器200还可连接到其它有源组件，包含P通道场效晶体管(PFET)、N通道场效晶体管(NFET)、金属氧化物半导体场效晶体管(MOSFET)、高压晶体管和/或高频率晶体管；其它适合组件；和/或其组合。进一步理解，双栅极背侧感测FET传感器200中可添加额外构件，且针对双栅极背侧感测FET传感器200的额外实施例，可替换或消除所阐述的所述构件中的某些构件。
参考图3，说明连接到位线306和字线308的FET传感器304的示范性可定址阵列300的部分的示意图。注意，术语位线和字线在本文中用于指示存储器装置中的阵列构造的类似物，然而，不存在存储器装置或存储阵列必定包含于阵列中的暗示。可定址阵列300可类似于其它半导体装置中所采用的阵列，例如动态随机存取存储器(DRAM)阵列。举例来说，上文参考图2所阐述的双栅极背侧感测FET传感器200可形成于DRAM阵列中将发现电容器的位置中。示意图300仅为示范性的且将认识到，其它配置是可能的。
根据某些实施例，FET传感器304可各自大体上类似于双栅极背侧感测FET传感器200。FET 302经配置以提供FET传感器304的漏极端子与位线306之间的连接。以此方式，FET302类同于DRAM阵列中的存取晶体管。在某些实施例中，FET传感器304是双栅极背侧感测FET传感器且各自包含由放置于电介质层(其上覆于放置于反应部位处的FET有源区域上)上的受体材料提供的感测栅极和由放置于电介质层(其上覆于FET有源区域上)上的栅极电极(例如，多晶硅)提供的控制栅极。
可定址阵列300展示经设计以检测由引入到FET传感器304的生物分子或生物实体提供的小信号改变的阵列成型。使用位线306和字线308的阵列化格式允许经减少数目个输入/输出垫，这是因为相同行或列中的不同FET的共同端子束缚在一起。放大器可用于增强信号强度以改进具有示意图300的电路配置的装置的检测能力。在某些实施例中，当将电压施加到特定字线308和位线306时，将接通对应存取晶体管302(例如，类似切换器)。当相关联FET传感器304的栅极(例如，例如双栅极背侧感测FET传感器200的背侧栅极222)的电荷受生物分子存在影响时，FET传感器304的阈值电压改变，借此调制施加到背侧栅极222的给定电压的电流(例如，Ids)。电流(例如，Ids)或阈值电压(Vt)的改变可用于指示对相关生物分子或生物实体的检测。
参考图4，呈现示范性示意图400。示范性示意图400包含配置为可个别定址像素402的阵列401的存取晶体管302和FET传感器304。阵列401可包含任何数目个像素402。举例来说，阵列401可包含128×128像素。其它配置可包含256×256像素或非正方形阵列，例如128×256像素。
每一像素402包含存取晶体管302和FET传感器304以及其它组件，所述其它组件可包含一或多个加热器408和温度传感器410。在此实例中，存取晶体管302是n通道FET。n通道FET 412还可用作温度传感器410的存取晶体管。在某些实施例中，FET 302与412的栅极相连接，但这并非必需的。每一像素402(和其相关联组件)可使用列解码器406和行解码器404个别地定址。在某些实施例中，每一像素402具有约10微米×约10微米的大小。在某些实施例中，每一像素402具有约5微米×约5微米的大小或约2微米×约2微米的大小。
列解码器406和行解码器404可用于控制n通道FET 302和412的接通/关断状态。接通n通道FET 302会将电压提供到双栅极背侧感测FET传感器304的S/D区域。当FET传感器304接通时，电流Ids流过FET传感器304且可被测量。
加热器408可用于局部地增加双栅极背侧感测FET传感器304周围的温度。加热器408可使用任何已知技术而构造，例如在高电流穿过其的情况下形成金属图案。加热器408还可为热电加热器/冷却器，如帕耳帖(Peltier)装置。加热器408可在特定生物测试期间用于(例如)使DNA或RNA变性或为特定生物分子提供结合环境。温度传感器410可用于测量双栅极背侧感测FET传感器304周围的局部温度。在某些实施例中，可形成控制环路以使用加热器408和从温度传感器410接收的反馈来控制温度。在某些实施例中，加热器408可为允许像素402内的组件的局部有源冷却的热电加热器/冷却器。
参考图5A，提供实例性双栅极背侧感测FET传感器500的横截面。双栅极背侧感测FET传感器500是上文先前所阐述的双栅极背侧感测FET传感器200的一项实施方案。图2的元件用图2的元件编号标记且此处不再对其重复说明。双栅极背侧感测FET传感器500包含栅极202、源极区域204、漏极区域206和通道区域208，其中源极区域204和漏极区域206形成于衬底214内。栅极202、源极区域204、漏极区域206和通道区域208形成FET。应注意，图5A的各种组件并非意图按比例绘制且被扩大以便于可视化，如所属领域的技术人员将理解。
在某些实施例中，双栅极背侧感测FET传感器500耦接到金属互连件502的各种层，所述金属互连件与各种经掺杂区域和形成于衬底214内的其它装置电连接。金属互连件502可使用所属领域的技术人员众所周知的制作过程来制造。
双栅极背侧FET传感器500可包含独立于源极区域204和漏极区域206的主体区域504。主体区域504可用于偏压源极区域204与漏极区域206之间的有源区域208中的载子浓度。在某些实施例中，负电压偏压可施加到主体区域504以改进双栅极背侧FET传感器500的敏感性。在某些实施例中，主体区域504电连接到源极区域204。在某些实施例中，主体区域504电接地。
双栅极背侧FET传感器500可耦接到衬底214内所制作的额外电路506。电路506可包含MOSFET装置、电阻器、电容器和/或电感器以形成用以辅助双栅极背侧感测FET传感器500的操作的电路。举例来说，列解码器406和行解码器404可形成于电路506中。电路506可包含放大器、模拟转数字转换器(ADC)、数字转模拟转换器(DAC)、电压产生器、逻辑电路和DRAM存储器。额外电路506的组件中的全部或某些组件可与双栅极背侧FET传感器500集成于同一衬底214中。应理解，许多FET传感器(各自大体上类似于双栅极背侧FET传感器500)可集成于衬底214上且耦接到额外电路506。在某些实施例中，额外电路506的组件中的全部或某些组件设置于独立于衬底214的另一半导体衬底上。在某些实施例中，额外电路506的某些组件与双栅极背侧FET传感器500集成于同一衬底214中，且额外电路506的某些组件设置于独立于衬底214的另一半导体衬底上。
仍参考图5A的说明性实例，双栅极背侧感测FET传感器500包含沉积于隔离层210上方且沉积于通道区域208上方的开口内的界面层508。在某些实施例中，界面层508具有介于约
Figure BDA0001491533000000121
与约
Figure BDA0001491533000000122
之间的厚度。界面层508可为高K电介质材料，例如硅酸铪、氧化铪、氧化锆、氧化铝、五氧化二钽、二氧化铪-氧化铝(HfO2-Al2O3)合金或其任何组合。界面层508可充当用于附着捕获试剂的支撑件，如稍后在针对于生物感测的章节中将较详细地展示。流体样本512提供于双栅极背侧感测FET传感器500的反应部位上方，且流体栅极510置于流体样本512内。流体样本512可为含有捕获试剂、标靶试剂、清洗溶液或者任何其它生物或化学物种的缓冲溶液。
现在将阐述充当pH传感器的双栅极背侧FET传感器500的实例性操作。简要地，流体栅极510用于提供到双栅极背侧感测FET传感器的“第二栅极”的电接点。流体样本512提供于双栅极背侧感测FET传感器500的反应部位上方，且流体栅极510置于流体样本512内。溶液的pH与溶液中的氢离子[H+]的浓度有关。通道区域208上方的界面层508的表面附近的离子的累积会影响形成源极区域204与漏极区域206之间的导电路径的通道区域208内的反转层的形成。这可通过FET传感器的导电性的改变而测量。在某些实施例中，在栅极202保持浮动时，流体栅极510在感测期间用作晶体管的栅极。在某些实施例中，在栅极202经偏压处于给定电位时，流体栅极510在感测期间用作晶体管的栅极。举例来说，在流体栅极510经扫掠介于一电压范围之间时，栅极202可取决于应用而经偏压处于-2V与2V之间的电位。在某些实施例中，在栅极202于感测期间用作晶体管的栅极(例如，其电压经扫掠跨越电位范围)时，流体栅极510经偏压处于一给定电位(例如，接地)。在某些实施例中，流体栅极510可为可给流体样本512提供稳定且已知电位的参考电极。流体栅极510可由铂形成或可由在电化学分析中用于参考电极的其它常用材料形成。参考电极可为具有稳定电位值的Ag/AgCl电极。如下文详细阐述，流体栅极510的参考电极可为包含集成式参考电极和流体施配器的设备的部分，所述流体施配器可将流体样本512递送到双栅极背侧感测FET传感器500的反应部位，从而在不需要进行额外定位的情况下，将由参考电极设定的电位准确地施加到流体样本512。因此，设备可确保流体样本512与流体栅极510之间的路径的连续性。
图5B展示溶液中结合到界面层508的表面的离子。界面层508的最顶部原子层绘示为各种[O-]、[OH]和[OH2 +]悬键。当离子在表面上累积时，总表面电荷会影响晶体管的阈值电压。如本文中所使用，阈值电压是FET传感器的栅极与源极之间的形成FET传感器的源极与漏极之间的少数载子的导电路径所需的最小电位。总电荷还与溶液的pH相关，这是因为正电荷的较高累积表明较低pH，而负电荷的较高累积表明较高pH。图5C说明因n通道FET传感器中的不同pH值而产生的阈值电压的改变。
集成式参考电极和流体施配器
参考图5A中的实例性FET传感器图解，在传感器表面上方递送流体样本512以执行测量。如上文所阐述，降低对由流体施配器施加的流体样本512与与流体样本512流体接触的流体栅极510(例如，参考电极)之间的对准的高准确性定位要求是合意的。确保流体样本512与流体栅极510(例如，参考电极)之间的流体接触也是合意的。
图6说明根据某些实施例的***600的实例。***600包含集成参考电极604和流体施配器606的设备602，所述流体施配器将流体样本的液滴608递送到受测试装置(DUT)610且将电位施加到液滴608。***600可准确地对准流体施配器606和参考电极604。此外，参考电极604的自清洁可在不需要使用清洗溶液的额外清洁步骤的情况下针对后续测试而实现。
在某些实施例中，***600包含探针卡612，所述探针卡经配置以固持流体施配器606和参考电极604使得流体施配器606和参考电极604随着探针卡612移动而一起移动。探针卡612可为电子测试***(例如，控制器106)与其上形成DUT 610的装置衬底614之间的界面。
在某些实施例中，参考电极604和流体施配器606(以灰色所展示)一起集成。参考电极604可为具有稳定且已知电位的任何电极。参考电极604的实例包含但不限于Ag/AgCl参考电极、Cu/Cu(II)参考电极、Hg/Hg(II)电极、饱和甘汞电极(SCE)、标准氢电极(SHE)、正规氢电极(NHE)、可逆氢电极(RHE)、动态氢电极(DHE)等。
在某些实施例中，参考电极604包含主体616和尖端618。主体616可为参考电极604的主要部分，其中通过(举例来说)与恒定浓度的反应物的氧化还原反应而达到稳定且已知电极电位。举例来说，主体616可包含金属插塞620和填充溶液622，金属插塞620浸没于填充溶液中。在某些实施例中，金属插塞620可通过帽盖固持于主体616的一端，使得金属插塞620的至少一部分保持处于填充溶液622中，且填充溶液622可含于管(举例来说，玻璃或塑料管)中。在Ag/AgCl参考电极的实例中，金属插塞620可为银(Ag)，且填充溶液622可为取决于所要电极电位的各种浓度的氯化钾(KCl)溶液。举例来说，浓度介于从3mol/kg(M)到饱和(>3.5M)的范围内的KCl溶液可在25℃下达到从+0.210V到+0.197V的稳定电位。在Cu/Cu(II)参考电极的实例中，金属插塞620可为铜(Cu)，且填充溶液622可为硫酸铜(II)(Cu2SO4)溶液。举例来说，饱和Cu2SO4溶液可在25℃下达到+0.314V的稳定电位。
尖端618可为参考电极604的其中提供与填充溶液622和流体样本的液滴608两者接触的接面的部分。在填充溶液622与液滴608之间可经由接面而实现离子传导性，使得参考电极604的稳定且已知电位可施加到液滴608。在某些实施例中，尖端618包含熔块624经配置以在填充溶液622与液滴608之间形成电路径(例如，离子传导性)。熔块624可由多孔玻璃(例如，维柯(Vycor)玻璃)制成。在某些实施例中，除多孔玻璃外，熔块624还可由除多孔玻璃之外的材料制成且可经配置以防止填充溶液622泄露到液滴608中，即防漏或无泄漏熔块。应了解，在某些实施例中，尖端618可包含隔膜、膜片或可允许填充溶液622与液滴608之间的离子传导性的任何其它适合结构。
在某些实施例中，流体施配器606通过至少部分地环绕参考电极604的尖端618而与参考电极604集成在一起。流体施配器606包含入口626、室628和出口630。流体施配器606经配置以将流体样本从入口626接纳到室628。流体样本可为含有捕获试剂、标靶试剂、清洗溶液或者任何其它生物或化学物种的缓冲溶液。流体施配器606进一步经配置以透过出口630形成液滴608。室628可为可在将流体样本施配到DUT 610上之前保持流体样本的流体施配器606的主要部分。入口626和出口630中的每一者可为形成室628的相应端上或连接到室628的相应端的一或多个开口。在某些实施例中，透过其形成液滴608的出口630环绕参考电极604的尖端618。上文所阐述设计可确保透过流体施配器606的出口630而形成的液滴608与参考电极604的尖端618流体接触。因此，通过参考电极604而确定的已知电位还可与液滴608相关联。
在某些实施例中，探针卡612包含具有开口的印刷电路板(PCB)632，设备602可***所述开口中。在某些实施例中，PCB 632的尺寸可为130cm×115cm×0.3cm(长度×宽度×厚度)。探针卡612在开口中包含环634且经配置以使设备602衔接于探针卡612中的所要位置处。探针卡612还包含经配置以在电子测试***(例如，控制器106)与装置衬底614上的DUT 610之间提供电路径的接点元件，例如焊料636和端子接脚638。探针卡612还包含经配置以使探针卡612在平行于装置衬底614的平面中以及在垂直于装置衬底614的方向上移动的移动机构(未展示)。当集成参考电极604和流体施配器606的设备602衔接于探针卡612中时，探针卡612可使设备602移动到DUT 610上方的精确位置以供在所要位置处递送液滴608。如上文所阐述，根据某些实施例，液滴608与参考电极604的尖端618之间的流体接触同时可通过配置至少部分地环绕参考电极604的尖端618的流体施配器606而实现。因此，即使在从流体施配器606递送相对少量的流体样本的情况下，仍可实现液滴608与参考电极604之间的流体连续性。举例来说，设备602所施配的液滴608的体积可小于100nL，例如，举例来说，介于约50nL与约100nL之间。
一旦液滴608置于DUT 610上，便形成液滴608与DUT 610(例如，本揭露中所阐述的任一传感器或任何其它适合传感器)之间的流体接触。因此，在DUT 610的测试期间液滴608中可维持通过参考电极604而确定的稳定且已知电位。
图7A和7B分别说明根据某些实施例的包含集成式参考电极701和流体施配器702的示范性设备700的透视图和横截面图。在某些实施例中，参考电极701是包含电极主体704和电极尖端706的Ag/AgCl参考电极。电极主体704包含银插塞708和作为填充溶液的KCl电解质710。银插塞708可透过帽盖712***且固持于其中含有KCl电解质710的玻璃或塑料管的顶部上。银插塞708的上部部分可充当或连接到电端子714，所述电端子是参考电极701的电输入。氯化银(AgCl)层716由于银插塞708与KCl电解质710之间的反应而形成于浸没于KCl电解质710中的银插塞708的表面部分上。
电极尖端706包含熔块718，所述熔块经配置以在KCl电解质710与通过流体施配器702而形成的流体样本的液滴720之间形成电路径(例如，离子传导性)。在某些实施例中，熔块718是可防止KCl电解质710泄漏到液滴720中以避免污染流体样本的防漏或无泄漏熔块。熔块718可***到含有KCl电解质710的玻璃或塑料管的敞开端。在某些实施例中，熔块718的直径可为约1mm，且熔块718的高度可为约3mm。
在某些实施例中，如图7A中所展示，流体施配器702完全地环绕参考电极701的电极尖端706。流体施配器702包含入口722、室724和出口726。入口722可为可将室724连接到外部流体样本源(例如，储存器或注射泵浦)的管或任何流体连接器。因此，流体样本可经由入口722施加到室724中。在某些实施例中，施加到室724中的流体样本的流率介于约5uL/s与约100uL/s之间，例如20uL/s。室724形成于外壳728与参考电极701的外侧表面之间。在某些实施例中，室724的横截面(沿径向方向)具有环形形状。在某些实施例中，流体施配器702的外壳728的直径介于约2mm与约5mm之间，例如5mm，且外壳728的高度介于约30mm与约100mm之间，例如65mm。出口726形成于室724的端处或连接到室724的端。液滴720通过施加到存储于室724中的流体样本的重力和/或外部压力透过出口726而形成。在某些实施例中，流体施配器702中可包含用以控制出口726的开口的机构(例如，门)。液滴720的体积可受流体施配器702控制。在某些实施例中，液滴720的体积可小于100nL，例如介于约50nL与约100nL之间。
在操作中，液滴720透过流体施配器702的出口726而形成且处于传感器730上。液滴720与参考电极701的电极尖端706(例如，熔块718)和传感器730两者流体接触。液滴720还与通过参考电极701而确定的已知参考电位(例如，当KCl电解质710的摩尔浓度为3M时，在25℃下为+0.210V)相关联。传感器730可为本揭露中所阐述的任何传感器。还应了解，传感器730可为利用具有稳定参考电位的流体样本而测试的任何其它适合传感器。换句话说，设备700的应用不限于本揭露中所阐述的传感器，而是可扩展到任何适合传感器，例如但不限于电流式传感器、电位式传感器和伏安式传感器。
图8A到8D说明根据某些实施例的包含集成式参考电极与流体施配器的各种示范性设备的横截面。如上文所阐述，流体施配器606通过至少部分地环绕参考电极604的尖端618而与参考电极604一起集成于设备602中。应了解，“至少部分地环绕”的意义可囊括不同方式，例如图8A-8B中所展示的实例。
在图8A中，流体施配器完全地环绕参考电极的尖端802。流体施配器的室804的横截面(沿径向方向)具有环形形状。在某些实施例中，流体施配器的出口可具有单个环形开口。在某些实施例中，流体施配器的出口可包含沿圆圈配置于室804的端处的多个开口。在某些实施例中，室804的横截面可沿轴向方向在不同高程处变化。在某些实施例中，室804可仅朝向流体施配器的底部环绕参考电极。也就是说，参考电极可不朝向流体施配器的顶部扩展。
在图8B中，流体施配器环绕参考电极的尖端802。不同于图8A中的实例，流体施配器的室806的横截面(沿径向方向)不限于环形形状。在某些实施例中，室806的外表面具有卵形形状，且室806的内表面具有圆形形状。在某些实施例中，流体施配器的出口可具有呈与室806的横截面相同的平面形状的单个开口。在某些实施例中，流体施配器的出口可包含在室806的端处环绕参考电极的尖端802的多个开口。
在图8C中，流体施配器完全地环绕参考电极的尖端802。不同于图8A中的实例，流体施配器的室808的横截面(沿径向方向)不限于环形形状。在某些实施例中，室808的外表面具有正方形形状，且室808的内表面具有圆形形状。在某些实施例中，流体施配器的出口可具有呈与室808的横截面相同的平面形状的单个开口。在某些实施例中，流体施配器的出口可包含在室808的端处环绕参考电极的尖端802的多个开口。
不同于图8A-8C中的实例，在图8D中，流体施配器部分地环绕参考电极的尖端802。应了解，尽管流体施配器的室810的横截面(沿径向方向)说明为部分环形形状，但在某些实施例中，部分地环绕参考电极的尖端802的流体施配器的室的横截面可为任何形状。还应了解，图8A到8D中所展示的实例是仅出于说明性目的且不限制设备602的设计。设备602可以任何适合方式集成参考电极604和流体施配器606，只要流体施配器606部分地环绕参考电极604的尖端618即可。
图9说明根据某些实施例的包含用于传感器表征的集成式参考电极与流体施配器的另一示范性设备900。设备900中的参考电极包含具有金属插塞904和填充溶液906的主体902。参考电极还包含具有熔块910的尖端908。
在图6和7中所说明的实施例中，流体施配器为沿轴向方向具有均匀直径的圆柱体。图6和7的实施例中的流体施配器的出口与参考电极的尖端的底部表面齐平。在某些实施例中，设备900的流体施配器包含施配器主体912和施配器尖端914。施配器主体912为圆柱体，且施配器尖端914大体上为圆锥体。如图9中所展示，入口916连接到施配器主体912的端或形成于施配器主体912的端处，且出口918形成于施配器尖端914的尖端处。施配器主体912的外壳与参考电极之间的第一空间流体连接到施配器尖端914内的第二空间。第一和第二空间一起形成流体施配器的室920。因此，根据某些实施例，流体施配器的出口918不与参考电极的尖端908的底部表面齐平，而是处于参考电极的尖端908的底部表面下方。由于施配器尖端914朝向出口918变得越来越窄，因此流体样本的液滴922(举例来说，与图6和7中的实例相比，具有较小体积)可由设备900施配。然而，类似图6和7中的实例，在图9中，流体施配器环绕参考电极的尖端908以确保透过出口918而形成的液滴922与参考电极的尖端908流体接触(例如，经由填充于施配器尖端914内的第二空间中的流体样本)。在某些实施例中，液滴922还与衬底926上的传感器924流体接触。
参考图10，呈现实例性方法1000。方法1000可由***600执行以将流体样本的液滴递送到传感器的表面且将电位从参考电极施加到液滴。方法1000中未说明的与流体处置和电测量相关的其它操作可在方法1000的所说明操作之前、在所说明操作之间或在所说明操作之后执行。方法1000的各种操作可以不同于下文所阐述的次序执行。
在框1002处，通过探针卡而固持集成流体施配器和参考电极的设备。流体施配器可通过至少部分地环绕参考电极的尖端而与参考电极集成在一起。集成式流体施配器与参考电极可通过PCB处的开口中的环而衔接于探针卡的PCB中。
在框1004处，移动探针卡，使得集成式流体施配器与参考电极一起移动到传感器上方的位置。探针卡的移动以及集成式流体施配器与参考电极可处于平行于形成传感器的衬底的平面中且在垂直于衬底的方向上。
在框1006处，将电位施加到参考电极。取决于参考电极(例如，金属插塞和填充溶液)的类型，在参考电极的主体处可达到稳定且已知参考电极电位。
在框1008处，将流体样本从流体施配器的入口施加到流体施配器的室中，流体施配器部分地环绕参考电极的尖端。流体样本可为含有捕获试剂、标靶试剂、清洗溶液或者任何其它生物或化学物种的缓冲溶液。
在框1010处，透过流体施配器的出口而形成流体样本的液滴，使得液滴与参考电极的尖端和传感器两者流体接触且与施加到参考电极的电位相关联。液滴的大小和/或形状可通过流体施配器的室和/或出口的设计而确定。液滴的大小和/或形状还可基于流体样本被透过出口推出时的(例如，举例来说)压力、持续时间、间隔等为何而确定。液滴的体积可小于约100nL，例如介于约50nL与约100nL之间。
可执行其它操作以为测定的每一阶段提供完全流体递送。举例来说，在框1010之后，可将另一流体样本从入口施加到流体施配器的室中以替换室中的先前流体样本。然后可透过流体施配器的出口形成新流体样本的另一液滴。由于流体施配器与参考电极的集成，因此每当新流体样本施加到流体施配器中且形成与参考电极的尖端流体接触的新液滴时，参考电极(例如，尖端)便通过新流体样本而自动清洁而不需要使用清洗溶液的清洁步骤。也就是说，参考电极的自清洁可基于集成式流体施配器与参考电极而实现。
化学、生物学和界面
本揭露的设备、***和方法可用于递送用于检测和/或监测各种实体之间的相互作用的各种流体。这些相互作用包含用以检测测试样本中的标靶分析物的生物和化学反应。作为一实例，可监测包含物理、化学、生物化学或生物转化作用的反应以检测中间产物、副产物、产物和其组合的产生。另外，本揭露的设备、***和方法可用于检测各种测定中的这些反应，如本文中所阐述，包含但不限于液体生检和螯合测定中所使用的循环肿瘤细胞测定，以检测重金属和其它环境污染物的存在。这些测定和反应可以单个格式或以阵列格式监测以检测(例如)多种标靶分析物。
利用DGBSS FET传感器的生物感测实施例
参考图11，使用上文在图5中所阐述的双栅极背侧感测FET传感器执行实例性生物感测测试。探针DNA 1104(捕获试剂的实例)经由联结分子1102结合到界面层508。联结分子1102可具有结合到界面层508的部分的反应性化学基团。联结分子的实例包含硫醇。联结分子还可经由界面层508的表面的硅烷化或通过使界面层508的表面暴露于氨(NH3)等离子体以在表面上形成反应性NH2基团而形成。硅烷化过程涉及使界面层508的表面循序暴露于不同化学物质以在界面层508的表面上构建共价-结合的分子，如所属领域的技术人员通常将理解。探针DNA 1104表示单股DNA。根据某些实施例，图11中所说明的双栅极背侧感测FET传感器是将存在于芯片上的传感器阵列内的一个FET。
探针DNA 1104可在使FET传感器经受流体样本1101之前固定于界面层508上。流体样本1101可使用***600递送到FET传感器的表面。流体样本1101可包含强结合到其匹配探针DNA 1104的匹配单股DNA序列1106。额外DNA的结合增加界面层508上存在的负电荷且直接处于FET传感器的通道区域208上方。
图12A中概念性地说明DNA结合。此处，具有核酸序列TCGA的探针DNA结合到具有核酸序列AGCT的其互补匹配股。任何不匹配序列将不与探针DNA序列杂合。匹配DNA的结合增加构建于界面层508的界面处的负电荷。在图12A中所说明的实例中，界面层508为氧化铪。
图12B说明在匹配DNA结合到界面层508的表面时双栅极背侧感测FET传感器的阈值电压的移位。简要地，将电压施加到参考电极，直到FET传感器“接通”且电流在漏极区域206与源极区域204之间为止。参考电极可由如图6到9中所阐述的参考电极表示。当界面层508处因互补DNA结合而存在较多负电荷时，在通道区域208内形成导电性反转层需要较高电压。因此，根据某些实施例，在FET传感器导电且Ids电流流动之前，可将较高电压施加到参考电极。阈值电压的此差异可被测量并用于确定标靶匹配DNA序列的存在和其浓度。应理解，界面层508处的净正累积电荷将致使阈值电压减少而非增加。另外，如与p通道FET相比，阈值电压的改变针对n通道FET将具有相反符号。
参考图13，使用双栅极背侧感测FET传感器执行另一实例性生物感测测试。探针抗体1304(捕获试剂的另一实例)经由联结分子1302结合到界面层508。联结分子1302可具有结合到界面层508的部分的反应性化学基团。流体样本1301可提供于探针抗体1304上方以确定流体样本1301内是否存在匹配抗原。流体样本1301可使用***600递送到FET传感器的表面。
参考图14，说明匹配的抗原与探针抗体1304的结合过程。此处，匹配抗原将结合到经固定探针抗体，而不匹配抗原将不进行结合。类似于上文所阐述的DNA杂合过程，匹配抗原将改变界面层508处存在的累积电荷。以大体上与上文参考图12B已论述的方式相同的方式测量阈值电压因来从结合到探针抗体的匹配抗体的累积电荷而发生的移位。
本文中阐述包含集成式参考电极与流体施配器的设备的实施例。根据某些实施例，所述设备包含参考电极和流体施配器。所述参考电极包含主体和尖端。所述流体施配器至少部分地环绕所述参考电极的所述尖端且包含入口、室和出口。所述流体施配器经配置以将流体样本从所述入口接纳到所述室且透过所述出口而形成所述流体样本的液滴，使得所述液滴与所述参考电极的所述尖端流体接触且与通过所述参考电极而确定的已知电位相关联。
根据某些实施例，一种***包含参考电极、流体施配器和探针卡。所述参考电极包含主体和尖端。所述流体施配器至少部分地环绕所述参考电极的所述尖端且包含入口、室和出口。所述流体施配器经配置以将流体样本从所述入口接纳到所述室且透过所述出口而形成所述流体样本的液滴，使得所述液滴与所述参考电极的所述尖端流体接触且与通过所述参考电极而确定的已知电位相关联。所述探针卡经配置以固持所述流体施配器和参考电极，使得所述流体施配器和参考电极随着探针卡移动而一起移动。
根据某些实施例，一种方法包含将电位施加到包含主体和尖端的参考电极。所述方法还包含将流体样本从流体施配器的入口施加到所述流体施配器的室中。所述流体施配器至少部分地环绕所述参考电极的所述尖端。所述方法进一步包含：透过所述流体施配器的出口而形成所述流体样本的液滴，使得所述液滴与所述参考电极的所述尖端流体接触且与施加到所述参考电极的所述电位相关联。
应了解，实施方式部分(而非发明摘要部分)意图用于解释权利要求书。发明摘要部分可陈述如发明人所预期的本揭露的一或多个但并非全部示范性实施例，且因此并不意图以任何方式限制本揭露和随附权利要求书。
应理解，本文中的措辞或术语是出于说明目的且并非为限制性的，使得所属领域的技术人员将依据教示和指导而解释本说明书的术语或措辞。
因此，本揭露的广度和范围不应受上文所阐述的示范性实施例中的任一者限制，而应仅根据随附权利要求书和其等效内容来定义。
符号说明
100 生物传感器测试平台
102 流体递送***
104 传感器阵列
106 控制器
200 双栅极背侧感测场效晶体管传感器
202 控制栅极/栅极/栅极结构
204 源极区域
206 漏极区域
208 通道区域/有源区域
210 隔离层
212 开口
214 衬底
215 介入电介质
216 Vd
218 Vs
220 前侧栅极
222 背侧栅极
300 可定址阵列/示意图
302 场效晶体管/存取晶体管/n通道场效晶体管
304 场效晶体管传感器/相关联场效晶体管传感器/双栅极背侧感测场效晶体管传感器
306 位线
308 字线
400 示范性示意图
401 阵列
402 可个别定址像素/像素
404 行解码器
406 列解码器
408 加热器
410 温度传感器
412 n通道场效晶体管/场效晶体管
500 双栅极背侧感测场效晶体管传感器/双栅极背侧场效晶体管传感器
502 金属互连件
504 主体区域
506 额外电路/电路
508 界面层
510 流体栅极
512 流体样本
600 ***
602 设备
604 参考电极
606 流体施配器
608 液滴
610 受测试装置
612 探针卡
614 装置衬底
616 主体
618 尖端
620 金属插塞
622 填充溶液
624 熔块
626 入口
628 室
630 出口
632 印刷电路板
634 环
636 焊料
638 端子接脚
700 示范性设备/设备
701 经集成参考电极/参考电极
702 流体施配器
704 电极主体
706 电极尖端
708 银插塞
710 KCl电解质
712 帽盖
714 电端子
716 氯化银(AgCl)层
718 熔块
720 液滴
722 入口
724 室
726 出口
728 外壳
730 传感器
802 尖端
804 室
806 室
808 室
810 室
900 示范性设备/设备
902 主体
904 金属插塞
906 填充溶液
908 尖端
910 熔块
912 施配器主体
914 施配器尖端
916 入口
918 出口
920 室
922 液滴
924 传感器
926 衬底
1101 流体样本
1102 联结分子
1104 探针DNA/匹配探针DNA
1106 匹配单股DNA序列
1301 流体样本
1302 联结分子
1304 探针抗体

Claims (20)

1.一种生物传感设备，其包括：
参考电极，其包括主体和尖端，其中所述参考电极的所述主体包括金属插塞和填充溶液；和
流体施配器，其至少部分地环绕所述参考电极的所述尖端且包括入口、室和出口，其中所述流体施配器经配置以将流体样本从所述入口接纳到所述室且透过所述出口而形成所述流体样本的液滴，使得所述液滴与所述参考电极的所述尖端流体接触且与通过所述参考电极而确定的已知电位相关联。
2.根据权利要求1所述的生物传感设备，其中
所述参考电极的所述尖端包括经配置以在所述填充溶液和所述液滴之间形成电路径的熔块。
3.根据权利要求2所述的生物传感设备，其中所述熔块经配置以防止所述填充溶液泄漏到所述液滴中。
4.根据权利要求1所述的生物传感设备，其中所述流体施配器环绕所述参考电极的所述尖端。
5.根据权利要求4所述的生物传感设备，其中所述流体施配器的所述室的横截面具有环形形状。
6.根据权利要求1所述的生物传感设备，还进一步包括控制器，其经配置以控制所述出口的开口使得所述液滴的体积小于100nL。
7.根据权利要求6所述的生物传感设备，其中所述液滴的所述体积介于约50nL与约100nL之间。
8.根据权利要求1所述的生物传感设备，还进一步包括传感器，其中所述液滴与所述传感器流体接触。
9.一种生物传感***，其包括：
参考电极，其包括主体和尖端，其中所述参考电极的所述主体包括金属插塞和填充溶液；
流体施配器，其至少部分地环绕所述参考电极的所述尖端且包括入口、室和出口，其中所述流体施配器经配置以将流体样本从所述入口接纳到所述室且透过所述出口而形成所述流体样本的液滴，使得所述液滴与所述参考电极的所述尖端流体接触且与通过所述参考电极而确定的已知电位相关联；和
探针卡，其经配置以固持所述流体施配器和参考电极，使得所述流体施配器和参考电极随着所述探针卡移动而一起移动。
10.根据权利要求9所述的生物传感***，其中
所述参考电极的所述尖端包括经配置以在所述填充溶液和所述液滴之间形成电路径的熔块。
11.根据权利要求10所述的生物传感***，其中所述熔块经配置以防止所述填充溶液泄漏到所述液滴中。
12.根据权利要求9所述的生物传感***，其中所述流体施配器环绕所述参考电极的所述尖端。
13.根据权利要求12所述的生物传感***，其中所述流体施配器的所述室的横截面具有环形形状。
14.根据权利要求9所述的生物传感***，还进一步包括控制器，其经配置以控制所述出口的开口使得所述液滴的体积小于100nL。
15.根据权利要求14所述的生物传感***，其中所述液滴的所述体积介于约50nL与约100nL之间。
16.根据权利要求9所述的生物传感***，还进一步包括传感器，其中所述液滴与所述传感器流体接触。
17.一种生物传感方法，其包括：
将电位施加到包含主体和尖端的参考电极；
将流体样本从流体施配器的入口施加到所述流体施配器的室中，其中所述流体施配器至少部分地环绕所述参考电极的所述尖端；和
透过所述流体施配器的出口而形成所述流体样本的液滴，使得所述液滴与所述参考电极的所述尖端流体接触且与施加到所述参考电极的所述电位相关联。
18.根据权利要求17所述的生物传感方法，其另外包括：
通过探针卡固持所述流体施配器和参考电极；和
移动所述探针卡，使得所述流体施配器与参考电极一起移动到传感器上方的位置。
19.根据权利要求18所述的生物传感方法，其中所述液滴与所述传感器流体接触。
20.根据权利要求17所述的生物传感方法，其另外包括：
将另一流体样本从所述入口施加到所述流体施配器的所述室中以替换所述室中的所述流体样本；和
透过所述出口形成所述另一流体样本的另一液滴。
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