CN108782587A - 广谱抗微生物制剂、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种广谱抗微生物制剂。广谱抗微生物制剂含有以下活性成分：JB蛋白、氯己定、卡松，三者的质量比为1:5:100，其中JB蛋白的含量为0.04μg/mL～40μg/mL。本发明还公开了广谱抗微生物制剂的制备方法，以及广谱抗微生物制剂在卫生用品中的应用。采用本发明，广谱抗微生物制剂的结构科学、卫生、工艺简单、产品无毒、无害、无副作用，能有效地抑制微生物生长、预防HPV、HIV病毒感染。广谱抗微生物制剂是例如抑制细菌、真菌、预防人***瘤病毒、人类免疫缺陷病毒感染的制剂。
Description
技术领域
一般地，本发明涉及抗微生物制剂领域。更具体地，本发明涉及广谱抗微生物制剂以及上述制剂的制备方法及其在卫生用品中的用途。
背景技术
人***瘤病毒(Human Papillomavirus，HPV)属于***瘤病毒科，是一类嗜上皮性无囊膜双链DNA病毒。目前为止，在人体的皮肤及粘膜组织中分离出的HPV可根据DNA序列的不同被划分为100多个型别。又可根据其致癌性可分为“低危”型和“高危”型。前者低危型流行度高的代表类型为HPV6、HPV11等，主要引起良性的生殖器疣和低度的宫颈上皮坏死；后者高危型流行度高的代表类型为HPV16、HPV18等，它们的感染是引发组织恶性肿瘤尤其是***的主要原因。
人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV)是一种感染人类免疫***细胞的慢病毒，属反转录病毒的一种，广泛存在于感染者的血液、***、***分泌物、乳汁、脑脊液、有神经症状的脑组织液中，其中以血液、***、***分泌物中浓度最高；主要攻击人体的辅助T淋巴细胞***，一旦侵入机体细胞，病毒将会和细胞整合在一起终生难以消除。目前，在世界范围内导致了近1200万人的死亡，超过3000万人受到感染。
目前，人们生活水平逐渐提高，且已处于性开放时代，HPV、HIV感染人群越来越多，而针对这两种病毒感染的药物制剂微乎其微，基本还是采用抗生素来提高免疫力，增强抵抗病毒的能力，间接治疗或预防病毒感染。因此，研究能直接杀灭HPV、HIV病毒的制剂，对于治疗和预防病毒性感染疾病具有强烈的现实意义。
目前已有一些有抗微生物、抗病毒功效的卫生用品发明专利，如“一种女性生理用抑菌抗病毒卫生巾(CN201620474939.6)”、“一种带中草药芯片的卫生巾(CN201510441504.1)”、“一种固体杀菌消毒新材料及其制备和应用(CN201410853288.7)”、“具有抗真菌、抗细菌、抗病毒效果的无防腐剂的无纺布产品、尿布和湿纸巾及其制造方法(CN201480002609.0)”、“一种抑菌抗病毒卫生巾(CN201310411623.3)”等，但并没有专门抑制细菌、真菌、预防人***瘤病毒、人类免疫缺陷病毒感染的卫生用品。因此，有待提出一种预防人***瘤病毒、人类免疫缺陷病毒感染的制剂，用于制作卫生用品。
本发明人以往申请的专利“一种预防和控制人***瘤病毒感染的生物制剂的制备方法”，专利号：ZL 201210066696.9，公布了一种多肽蛋白类病毒进入/融合抑制剂，该制剂可用于凝胶制剂、膏霜剂、喷雾剂、搽洗剂、盥洗剂的添加剂来应用，可起到预防和控制HPV感染的作用。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供新的广谱抗微生物制剂，特别是抑制细菌、真菌、预防HPV、HIV感染的新制剂。
本发明要解决的技术问题还在于，提供所述广谱抗微生物制剂，特别是抑制细菌、真菌、预防HPV、HIV感染的新制剂的制备方法。
本发明解决的技术问题还在于，提供所述广谱抗微生物制剂，特别是抑制细菌、真菌、预防HPV、HIV感染的制剂的应用，尤其是在女性卫生巾、卫生护垫、湿巾、纸巾纸等卫生用品中的应用。
本发明至少部分基于氯己定或/和卡松促进JB蛋白的抗细菌和抗病毒效果。本发明的广谱抗微生物制剂相对于单独的JB蛋白、氯己定和卡松或任意两者的组合在抑制细菌，如大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、和白色念珠菌，以及病毒，如HPV和HIV上具备令人惊讶的效果。本发明广谱抗微生物制剂的抗微生物效果优于构成该广谱抗微生物制剂的组分的叠加。更令人惊讶地，我们发现将无抗病毒活性的卡松及氯已定加入JB蛋白中能够增强JB蛋白的抗病毒活性，特别是抗HPV病毒活性，如通过抗病毒IC50值测定的。
为解决上述技术问题，一方面，本发明提供了广谱抗微生物制剂，其含有以下成分：JB蛋白，氯己定，优选醋酸氯己定和卡松。
在一个实施方案中，在广谱抗微生物制剂中，JB蛋白:氯己定:卡松的质量比为1:5:100，其中JB蛋白在制剂中的的含量为0.04μg/mL～40μg/mL，优选4μg/mL。
在一个实施方案中，所述JB蛋白的制备方法为将乳球蛋白溶于磷酸盐缓冲液，优选pH8.5中，优选终浓度为20mg/ml，然后在此溶液中缓慢加入饱和的3-羟基邻苯二甲酸酐，摇匀，制得3-羟基苯酐，混合物在室温下放置，优选放置1小时，用PBS，优选pH7-8，优选pH7.4PBS透析，再用微孔滤膜过滤除菌即得。
在一个实施方案中，广谱抗微生物制剂是抑制细菌、真菌、预防HPV、HIV感染制剂。
在一个实施方案中，JB蛋白可以参照专利“一种预防和控制人***瘤病毒感染的生物制剂的制备方法”(专利公开号：CN102631666B)制备，该专利通过引用以其整体并入本文。氯己定、醋酸氯己定和卡松可从合法生产资质的厂家获得。
另一方面，本发明还公开了的制备方法，包括：
(1)将氯己定，优选醋酸氯己定搅拌溶解于水，115℃、30min高温灭菌处理；
(2)步骤(1)处理后的溶液降温至60℃左右时，加入卡松，并搅拌溶解；
(3)将JB蛋白使用0.22μm滤膜过滤；
(4)将步骤(2)制备的溶液的温度降至40℃以下时，加入过滤得到的JB蛋白，搅拌均匀即可。
在一个实施方案中，JB蛋白:氯己定:卡松的质量比为1:5:100，其中JB蛋白在制剂中的的含量为0.04μg/mL～40μg/mL。
另一方面，本发明提供了广谱抗微生物制剂在卫生用品中的用途。
在一个实施方案中，卫生用品选自下组：女性卫生巾、卫生护垫、湿巾、纸巾。在一个实施方案中，制剂在卫生巾中的添加量为4～6ml/片，优选为5-6ml/片。在一个实施方案中，制剂在卫生护垫中的添加量为2～4ml/片，优选为3～4ml/片。在一个实施方案中，制剂在湿巾中的添加量为3～6ml/g，优选为4～5ml/g。在一个实施方案中，制剂在纸巾中的添加量为0.05～0.1ml/g，优选为0.08～0.1ml/g。在一个实施方案中，所述纸巾包括纸手帕、抽取式卫生纸、餐巾纸和擦手纸。
一方面，本发明提供了卫生用品。
在一个实施方案中，卫生用品含有有效量的广谱抗微生物制剂。在一个实施方案中，卫生用品选自下组：女性卫生巾、卫生护垫、湿巾、纸巾。在一个实施方案中，制剂在卫生巾中的添加量为4～6ml/片，优选为5-6ml/片。在一个实施方案中，制剂在卫生护垫中的添加量为2～4ml/片，优选为3～4ml/片。在一个实施方案中，制剂在湿巾中的添加量为3～6ml/g，优选为4～5ml/g。在一个实施方案中，制剂在纸巾中的添加量为0.05～0.1ml/g，优选为0.08～0.1ml/g。在一个实施方案中，纸巾包括纸手帕、抽取式卫生纸、餐巾纸和擦手纸；
一方面，本发明提供了氯己定和卡松在提高制剂中JB蛋白抑制HPV的效果中的用途。
一方面，本发明提供了氯己定和卡松在制备含JB蛋白的制剂中的用途，所述制剂具有改善的HPV抑制效果。
在一个实施方案中，氯己定是醋酸氯己定。
在卫生巾中的应用，所述制剂在卫生巾中的添加量可以为4～6ml/片。
优选地，所述制剂在卫生巾中的添加量可以为5～6ml/片。
具体地，所述卫生巾可以是任何种类的卫生巾，用该制剂对卫生巾进行喷涂，待制剂为卫生巾充分浸透吸收后，烘干卫生巾即可。烘干温度可以小于40℃。
另一方面，本发明还提供了上述制剂在卫生护垫中的应用，所述制剂在卫生护垫中的添加量为2～4ml/片。
优选地，所述制剂在卫生护垫中的添加量为3～4ml/片。
具体地，所述卫生护垫可以是任何种类的卫生护垫，用该制剂对卫生护垫进行喷涂，待制剂为卫生护垫充分浸透吸收后，烘干卫生巾即可。烘干温度可以小于40℃。
另一方面，本发明还提供了上述制剂在湿巾中的应用，所述制剂在湿巾中的添加量为3～6ml/g。
优选地，所述制剂在湿巾中的添加量为4～5ml/g。
具体地，湿巾所选基布优选无纺布，将所述制剂浸润基布即可得预防HPV、HIV感染的湿巾。该湿巾制备方法采用本领域常规的技术手段，该制剂在湿巾中的添加量为3～6ml/g，浸润基布，沥干多余的水分，使其达到本领域常规的湿巾含水量即可。为使预防病毒的效果最佳，本发明优选控制最终湿巾产品的含制剂量为4～5ml/g。
另一方面，本发明还提供了上述制剂在纸巾纸中的应用，所述制剂在纸巾纸中的添加量为0.05～0.1ml/g。
优选的，所述制剂在纸巾纸中的添加量为0.08～0.1ml/g。
具体地，所述的纸巾纸包括纸手帕、抽取式卫生纸、餐巾纸、擦手纸等纸巾。本发明所述的制剂喷洒在纸巾纸上即可。具体喷洒量可由本领域技术人员根据实际情况而定。本发明所述制剂的喷洒优选0.08～0.1ml/g，可根据实际情况进行烘干操作。烘干温度小于40℃。
另一方面，还提供了含有本发明抑制细菌、真菌、预防HPV、HIV感染制剂的卫生用品。所述卫生用品可以包括女性卫生巾、卫生护垫、湿巾，和纸巾等。
在一个实施方案中，所述制剂在卫生巾中的添加量为4～6ml/片，优选为5-6ml/片。
在一个实施方案中，所述制剂在卫生护垫中的添加量为2～4ml/片，优选为3～4ml/片。
在一个实施方案中，所述制剂在湿巾中的添加量为3～6ml/g，优选为4～5ml/g。
在一个实施方案中，所述制剂在纸巾中的添加量为0.05～0.1ml/g，优选为0.08～0.1ml/g。
在一个实施方案中，所述纸巾包括纸手帕、抽取式卫生纸、餐巾纸，和擦手纸。
另一方面，还提供了氯己定和卡松在提高制剂中JB蛋白抑制HPV效果中的用途。
一方面，提供了广谱抗微生物制剂抑制细菌、真菌、预防人***瘤病毒(HPV)、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的用途。
在具体的实施方案中，JB蛋白:氯己定:卡松的质量比为1:5:100，且其中所述JB蛋白的含量为0.04μg/mL～40μg/mL。
为了更好的说明该制剂的应用，本发明对该制剂进行了抑微生物试验检测。制剂JB蛋白:氯己定:卡松的质量比为1:5:100，其中JB蛋白的含量为4μg/mL。作用不同时间段后检测对微生物的抑制效果。
另外，本发明对该制剂进行了抑制HPV活性检测。用半数抑HPV细胞浓度(IC50)评价该制剂的抑制HPV能力。
在一个实施方案中，JB蛋白可以为酸酐衍生化的β-乳球蛋白、鸡血清蛋白OVA、兔血清蛋白RSA、猪血清白蛋白PSA、冷水鱼皮明胶G-FS、或猪皮明胶G-PS。
在一个实施方案中，酸酐为3-羟基邻苯二甲酸酐、琥珀酸酐或马来酸酐。
在一个实施方案中，酸酐衍生化通过混合所述酸酐与β-乳球蛋白、鸡血清蛋白OVA、兔血清蛋白RSA、猪血清白蛋白PSA、冷水鱼皮明胶G-FS、或猪皮明胶G-PS进行。
在一个实施方案中，酸酐是酸酐的DMSO溶液。在一个实施方案中，酸酐是酸酐的饱和DMSO溶液。本领域技术人员酸酐的其它溶液也可以实现本发明的目的，只要能够实现对蛋白质的酸酐化即可。
在一个实施方案中，将β-乳球蛋白、鸡血清蛋白OVA、兔血清蛋白RSA、猪血清白蛋白PSA、冷水鱼皮明胶G-FS、或猪皮明胶G-PS溶解于磷酸盐缓冲液中，优选pH8.5，0.1M磷酸钠溶液，以获得蛋白质溶液，优选蛋白终浓度为20mg/mL。
本发明具有如下有益效果：
一、JB蛋白由乳球蛋白经化学修饰，增加其表面携带的负电荷后制备，作为一种HPV持续性感染阻断剂，JB蛋白可通过空间匹配与正负电荷作用，以比粘膜基底细胞表面受体强得多的结合力结合HPV病毒颗粒衣壳蛋白L1，进而通过占位阻断L1与粘膜基底层细胞表面受体的结合，使HPV病毒失去侵染粘膜基底层细胞的能力，打破HPV的持续性感染。后续，在自身免疫***的作用下，已发生的HPV感染亦能逐步得到缓解和逆转，并最终实现自愈。在HPV治疗领域，JB蛋白是一种具备全新抗病毒机理的产品。
二、由以上制剂浸泡或喷涂的卫生用品可以抑制细菌、真菌、预防HPV、HIV感染。在病毒性感染极为常见的今天，尤其是人体皮肤、***等由于暴露或半露于体表，更容易受到病毒感染而引起疾病或不适，本发明抑制细菌、真菌、预防HPV、HIV感染的卫生用品，能有效地起到抑制细菌、真菌、预防及治疗HPV、HIV感染的作用。另外，本发明结构科学卫生、工艺简单、产品无毒、无害、无副作用，适合广大人群使用。
附图说明
图1：使用不同的JB蛋白及其组合的浓度梯度检测制剂对HPV的抑制活性。
图2：使用不同的JB蛋白及其组合的浓度梯度检测制剂对HIV-1的抑制活性。
具体实施方式
本发明实施例用于说明本发明，但不意图限制本发明的范围。
本发明的应用的卫生用品除卫生巾、卫生护垫、湿巾和纸巾纸外，其它的合适卫生用品可同样用于实现本发明。
术语“JB蛋白”在本文中为酸酐衍生化/修饰的β-乳球蛋白、鸡血清蛋白OVA、兔血清蛋白RSA、猪血清白蛋白PSA、冷水鱼皮明胶G-FS、或猪皮明胶G-PS。其制备可以参照专利“一种预防和控制人***瘤病毒感染的生物制剂的制备方法”(中国专利申请201210066696.9)制备，该专利通过引用以其整体并入本文。具体地，JB蛋白的制备方法包括：将3-羟基-邻苯二甲酸酐HP溶于二甲基亚飒DMSO中，得到饱和的HP溶液；将β-乳球蛋白β-LG溶于pH8.5，0.1M磷酸钠溶液中，得到蛋白终浓度为20mg/mL的蛋白溶液；再将上述HP溶液分为五等份，每12min加入蛋白溶液中，震荡混匀，1M NaOH调节pH为8.5，酸酐在反应体系中的终浓度为60mM，在温度为25℃的条件下，放置1小时，pH7.4PBS透析，再用0.45μm微孔滤膜过滤除菌，4℃保存；在一个实施方案中，β-乳球蛋白从牛奶中分离及纯化得到；在一个实施方案中，β-乳球蛋白用鸡血清蛋白OVA、兔血清蛋白RSA、猪血清白蛋白PSA、冷水鱼皮明胶G-FS、猪皮明胶G-PS代替；在一个实施方案中，3-羟基-邻苯二甲酸酐用琥珀酸酐或马来酸酐代替。在本文中，JB蛋白的含量可以为0.04μg/mL～40μg/mL，0.1-30μg/mL，0.2-20μg/mL，或者1-10μg/mL。优选地，在JB蛋白：氯己定：卡松＝1：5：100配比的基础上，JB蛋白的浓度可相应提高100～1000倍以获得相应的JB蛋白含量。
在一个实施方案中，首先将3-羟基-邻苯二甲酸酐(HP)溶于二甲基亚飒DMSO中，浓度达到饱和，然后将β-乳球蛋白(β-LG)溶于pH8.5，0.1M磷酸钠溶液中，使蛋白终浓度为20mg/mL，再将上述HP加入蛋白溶液中，震荡混匀，在温度为25℃的条件下，放置l小时，pH7.4PBS透析，再用0.45uM微孔滤膜过滤除菌，4℃保存。在另一个实施方案中，首先将HP溶于二甲基亚飒DMSO中，浓度达到饱和，然后将鸡血清蛋白OVA溶于pH8.5，0.1M磷酸钠溶液中，使蛋白终浓度为20mg/mL，再将上述HP溶液分为五等份，每12min加入蛋白溶液中，震荡混匀，1M NaOH调节pH为8.5，酸酐在反应体系中的终浓度为60mM。在温度为25℃的条件下，放置l小时，pH7.4磷酸缓冲溶液PBS在4度透析过夜，再用0.45uM微孔滤膜过滤除菌，4℃保存。在一个实施方案中，首先将HP溶于二甲基亚飒DMSO中，浓度达到饱和(1.19M)，然后将兔血清蛋白RSA溶于pH8.5，0.1M磷酸钠溶液中，使蛋白终浓度为20mg/mL，再将上述HP溶液分为五等份，每12min加入蛋白溶液中，震荡混匀，1M NaOH调节pH为8.5，酸酐在反应体系中的终浓度为60mM。在温度为25℃的条件下，放置l小时，pH7.4磷酸缓冲溶液PBS在4度透析过夜，再用0.45uM微孔滤膜过滤除菌，4℃保存。在一个实施方案中，首先将HP溶于二甲基亚飒DMSO中，浓度达到饱和(1.19M)，然后将猪血清白蛋白PSA、冷水鱼皮明胶G-FS、或者猪皮明胶G-PS溶于pH8.5，0.1M磷酸钠溶液中，使蛋白终浓度为20mg/mL，再将上述HP溶液分为五等份，每12min加入蛋白溶液中，震荡混匀，1M NaOH调节pH为8.5，酸酐在反应体系中的终浓度为60mM。在温度为25℃的条件下，放置l小时，pH7.4磷酸缓冲溶液PBS在4度透析过夜，再用0.45uM微孔滤膜过滤除菌，4℃保存。在一个实施方案中，首先将3-羟基-邻苯二甲酸酐的衍生物溶于二甲基亚飒DMSO中，浓度达到饱和(1.19M)，然后将鸡血清蛋白OVA溶于pH8.5，0.1M磷酸钠溶液中，使蛋白终浓度为20mg/mL，再将上述3-羟基-邻苯二甲酸酐的衍生物溶液分为五等份，每12min加入蛋白溶液中，震荡混匀，1M NaOH调节pH为8.5，酸酐在反应体系中的终浓度为60mM。在温度为25℃的条件下，放置l小时，pH7.4磷酸缓冲溶液PBS在4度透析过夜，再用0.45uM微孔滤膜过滤除菌，4℃保存。在一个实施方案中，首先将琥珀酸酐溶于二甲基亚飒DMSO中，浓度达到饱和(1.19M)，然后将兔血清蛋白RSA溶于pH8.5，0.1M磷酸钠溶液中，使蛋白终浓度为20mg/mL，再将上述琥珀酸酐溶液分为五等份，每12min加入蛋白溶液中，震荡混匀，1M NaOH调节pH为8.5，酸酐在反应体系中的终浓度为60mM。在温度为25℃的条件下，放置l小时，pH7.4磷酸缓冲溶液PBS在4℃透析过夜，再用0.45uM微孔滤膜过滤除菌，4℃保存。在一个实施方案中，首先将马来酸酐溶于二甲基亚飒DMSO中，浓度达到饱和(1.19M)，然后将猪血清白蛋白PSA、冷水鱼皮明胶G-FS、或者猪皮明胶G-PS溶于pH8.5，0.1M磷酸钠溶液中，使蛋白终浓度为20mg/mL，再将上述HP溶液分为五等份，每12min加入蛋白溶液中，震荡混匀，1M NaOH调节pH为8.5，酸酐在反应体系中的终浓度为60mM。在温度为25℃的条件下，放置l小时，pH7.4磷酸缓冲溶液PBS在4度透析过夜，再用0.45uM微孔滤膜过滤除菌，4℃保存。
优选地，JB蛋白可以如下制备：将牛β-乳球蛋白溶于0.1m磷酸盐缓冲液(pH8.5)中，终浓度为20mg/ml，然后在此溶液中缓慢加入饱和的3-羟基邻苯二甲酸酐，摇匀，制得3-羟基苯酐。混合物在室温下再保存1小时，用磷酸盐缓冲溶液(PBS)进行广泛的透析，并通过0.45mm滤器过滤，使用BCA蛋白分析试剂盒测定蛋白质浓度。
在本发明中，酸酐化的条件为温度25℃，放置1小时。然而，本领域技术人员应当理解上述条件不是限制性的。例如温度可以为0-50、10-40、20-30、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27；时间可以为0.5小时-1天，2、3、4、5、6、7、8、9、10小时。
在本发明中，JB蛋白的纯化使用透析进行，然而本领域技术人员应当理解可以通过本领域中的常规方法纯化JB蛋白。
术语“氯己定”是一种杀菌消毒药。在本发明中，氯己定包括但不限于醋酸氯己定。
术语“卡松(Kathon)”是一种防腐剂，化学名称为5-氯-2甲基-4异噻唑啉-3酮(CMIT)和2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮(MIT)，即C4H4ClNOS+C4H5NOS。在本发明中，卡松为商品化的，有效成份含量≥1.5％。应当理解，本领域技术人员可以根据卡松的有效成份含量适当调整本发明的制剂的各组分的比率。
在本发明中，JB蛋白:氯己定:卡松的质量比可以为0.5-1.5:3-6:90-110，优选为1:5:100。
在本发明中，细菌包括但不限于大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、和白色念珠菌。病毒包括但不限于HPV和HIV。优选地，病毒可以是HPV病毒。
在本发明中，JB蛋白可以是完全酸酐修饰/衍生化的，或者酸酐修饰比率赖氨酸和精氨酸修饰比率独立为100％，99％，95％，93％，92％，90％，85％，80％等等。本领域技术人员可以根据酸酐修饰/衍生化比率适当调节各组分的比率。
实施例
本发明提供以下实施例以例示本发明的优选实施方案，但是本领域技术人员应当理解本发明不限于此类实施例。
实施例1：广谱抗微生物制剂I的制备
1.JB蛋白的制备
JB蛋白的制备：将牛β-乳球蛋白溶于0.1m磷酸盐缓冲液(pH8.5)中，终浓度为20mg/ml，然后在此溶液中缓慢加入饱和的3-羟基邻苯二甲酸酐，摇匀，制得5种终浓度分别为0、10、20、40和60mm的3-羟基苯酐。混合物在室温下再保存1小时，用磷酸盐缓冲溶液(PBS)进行广泛的透析，并通过0.45mm滤器过滤，使用BCA蛋白分析试剂盒测定蛋白质浓度。
也可以如中国专利申请201210066696.9描述的方法制备JB蛋白，即3-羟基邻苯二甲酸酐衍生化的牛β-乳球蛋白。例如将3-羟基-邻苯二甲酸酐(HP)溶于二甲基亚飒DMSO中，浓度达到饱和，然后将β-乳球蛋白(β-LG)溶于pH8.5，0.1M磷酸钠溶液中，使蛋白终浓度为20mg/mL，再将上述HP加入蛋白溶液中，震荡混匀，在温度为25℃的条件下，放置1小时，pH7.4PBS透析，再用0.45uM微孔滤膜过滤除菌既得。
如中国专利申请201210066696.9描述，即采用TNBS及p-HPG法测定蛋白测定酸酐修饰比率(赖氨酸和精氨酸修饰比率)，获得的JB蛋白几乎是完全酸酐化的(约100％)。
2.广谱抗微生物制剂的制备
制备广谱抗微生物制剂的过程：
(1)称取200μg醋酸氯己定(山东西亚化学化学工业有限公司，纯度：98％)置于1000ml水，机械搅拌溶解，立式压力蒸汽灭菌器115℃、30min高温处理；
(2)步骤(1)处理后的溶液降温至60℃左右时，加入4mg卡松(保定凯越化工有限公司，有效成份含量≥1.5％)(1.5％)，并搅拌溶解；
(3)将40μg纯JB蛋白，使用0.22μm滤膜过滤；
(4)将步骤(2)制备的溶液的温度降至40℃以下时，加入步骤(3)过滤的JB蛋白，搅拌均匀即可得到广谱抗微生物制剂，其中JB蛋白：氯己定：卡松＝1：5：100，JB蛋白含量0.04μg/mL。
实施例2：广谱抗微生物制剂II的制备
与上述实施例1相似，获得广谱抗微生物制剂II，其中JB蛋白：氯己定：卡松＝1：5：100，JB蛋白含量4μg/mL。
实施例3：广谱抗微生物制剂对细菌的效果验证
1、实验材料：
大肠杆菌：8099，由中国普通微生物菌种保藏管理中心提供
金黄色葡萄球菌：ATCC6538，由中国普通微生物菌种保藏管理中心提供
白色念珠菌：ATCC10231，由中国普通微生物菌种保藏管理中心提供
营养琼脂培养基、沙氏琼脂培养基：由北京陆桥技术有限责任公司提供
2、实验器材：试管；移液器；培养皿；涡旋混匀仪；培养箱
3、实验步骤：
(1)被试样片制备
试验组：含广谱抗微生物制剂卫生巾中心2cm*2cm大小的表层无纺布
对照组：分别添加了单独的氯己定、卡松、氯己定及卡松制剂，卫生巾中心2cm*2cm大小的表层无纺布
(2)菌悬液的制备
培养好的***大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌斜面培养物，用适量的0.03mol/L磷酸盐缓冲溶液(PBS)洗脱制成菌悬液，保证10uL菌悬液滴于被试样片后，回收菌数为1.0-9.0×104CFU/片。
(3)抑菌率实验
此实验分为2min、5min、10min、20min和阳性对照五组实验。
1-5号试管中加入5mL磷酸盐缓冲溶液。
被试样片放于无菌平皿，取10uL菌悬液滴于被试样片，使其均匀覆盖于样片上，开始计时。作用2min、5min、10min和20min后，依次取各被试样片放入1-4号试管，充分震荡混匀。取0.5mL 1-4号试管液体于培养皿中，加15-20mL营养琼脂培养基(沙氏琼脂培养基)。经培养对各培养基中的菌落数计数。
阳性对照组被试样片直接加入5号试管中，充分震荡混匀，稀释1:10、1:100，取各稀释度稀释度菌悬液0.5mL于培养皿中，加15-20mL营养琼脂培养基(沙氏琼脂培养基)。统计各培养皿菌落数，根据公式计算其抑菌率。
X＝(A-B)/A×100％
式中：X—抑菌率，％
A—对照样品平均菌落数
B—被试样品平均菌落数
注：金黄色葡萄球菌、大肠杆菌用营养琼脂培养基，37℃培养24h；白色念珠菌用沙氏琼脂培养基，37℃培养48h。
(1)氯己定20ug溶入1ml纯化水体系中分别对白色念珠菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌三类菌种进行了微生物抑菌率试验，结果如下表：
(2)卡松400ug溶入1ml纯化水体系中分别对白色念珠菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌三类菌种进行了微生物抑菌率试验，结果如下表：
(3)氯己定20ug、卡松400ug溶入1ml纯化水体系中分别对白色念珠菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌三类菌种进行了微生物抑菌率试验，结果如下表：
(4)如上述实施例1所述的方法，将JB蛋白：氯己定：卡松＝1：5：100即为JB蛋白4ug、氯己定20ug、卡松400ug溶入1ml纯化水体系中分别对白色念珠菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌三类菌种进行了微生物抑菌率试验，结果如下表：
使用上述制剂II作用2min即可100％抑制白色念珠菌和大肠杆菌、99％抑制金黄色葡萄球菌。根据上述实验结果，本发明的广谱抗微生物制剂在抑制细菌，例如白色念珠菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌上的效果明显好于其中的单独成分或两种成分的组合，如通过2分钟、5分钟、10分钟和20分钟抑菌率证明的。
实施例4：广谱抗微生物制剂对病毒的效果验证
如实施例1所述提供广谱抗微生物制剂，其中制剂JB蛋白溶液：氯己定：卡松＝1：5：100，如图1所示使用不同的JB蛋白的浓度梯度检测该制剂对HPV的抑制活性，用半数抑制HPV感染浓度(IC50)评价该制剂的抑制HPV能力。结果如图1所示。单独JB蛋白抑制HPV的IC50值为0.35μg/mL，当JB蛋白：氯己定：卡松＝1：5：100，三者联合作用时，抑制50％HPV活性时的JB蛋白浓度为0.04μg/mL，几乎是单独JB蛋白作用于HPV效果的9倍。本领域已知单独的卡松及氯已定没有抗病毒活性。
使用不同的JB蛋白的浓度梯度检测该制剂对HIV-1的抑制活性，用半数抑HIV-1感染浓度(IC50)评价该制剂的抑制HIV能力。结果见图2，单独JB蛋白抑制HIV的IC50值为0.0246μg/mL，JB蛋白与卡松组合IC50值为0.0188。当JB蛋白：氯己定：卡松＝1：5：100，三者联合作用时，抑制50％HIV活性时的JB蛋白浓度为0.0102μg/mL，联合应用时JB蛋白仍具有较强活性，IC50值是单独JB蛋白作用于HIV效果的2倍。
抗HPV感染抑制实验
具体包括如下步骤：
1.将生长状态良好的6×104个/mL的HeLa细胞接种于96孔细胞培养板，37℃、5％CO2条件下培养过夜。
2.将p16sheLL(addgene，37320)和pCLucf(addgene，37328)共转染293t细胞产生HPV 16假病毒，在100TCID 50(50％组织培养感染剂量)的条件下，将HPV 16假病毒与药物或对照在37℃共孵育30min。
3.孵育后的药物病毒混合液加入HeLa细胞板中，100μl/孔；12小时后用含2％FBS的DMEM换液，感染72h后，用50μl/孔裂解试剂溶解细胞，用荧光素酶试剂盒和酶标仪根据制造商的指示进行荧光素酶活性分析。
抗HIV感染抑制实验
具体包括如下步骤：
(1)MT-2细胞(传代人T淋巴细胞)及HIV-1实验室适应株(IIIB)由本室保存。实验开始前1天，1:2传代保证MT-2细胞处于对数生长期。采用血球计数板和Trypan Blue染色排除法进行总细胞数和细胞活力定量，用于实验的细胞活力大于95％。
(2)药物梯度稀释。在96孔细胞培养板中加入不含血清的1640培养基50μl，将计算好浓度的待测药物加入第一行，在96孔细胞培养板中进行梯度稀释。同时设定阳性对照孔(未加入药物孔)和阴性对照孔(细胞对照孔和病毒对照孔)。
(3)将-80℃解冻的病毒株充分混匀，按照100倍TCID50值(即50％组织感染剂量加入孔中)，每孔50μl，37℃CO2培养箱放置30min。
(4)将MT-2细胞1000rpm离心3min后，用新鲜的生长培养基悬浮，吹打混匀，TrypanBlue染色后计数，确定细胞浓度，活细胞百分数必须>95％可用于下一步实验。
(5)将MT-2细胞调整到1x105个/ml浓度，每孔加入100μl细胞。37℃5％CO2培养过夜。
(6)次日吸取150μl/孔的培养基，补入150μl新鲜的1640+10％FBS培养基，继续培养4天，MT-2细胞感染后的第五天吸取50μl的细胞上清到96孔板中，加入5％Triton X-100-PBS裂解细胞，4℃过夜。
(7)使用P24检测试剂(抗体经专用纯化柱纯化)检测细胞上清中的P24含量。使用包被缓冲液包被半区ELISA板(人HIV-IgG 5μg/ml)，4℃过夜。PBST洗板3次，浸泡3min。2％milk PBS封闭ELISA板，37℃2h。PBST洗板3次，浸泡3min。加入5μl裂解后细胞培养上清，混匀后，37℃1h。PBST洗板3次，浸泡3min。加入1.5μl/ml 183鼠源单克隆抗体，37℃1h。PBST洗板3次，浸泡3min。加入羊抗鼠HRP(1:3000稀释)，37℃1h。PBST洗板5次，浸泡3min。TMB显色，Ultra386(Tecan)检测OD450的吸光度值。
％抑制率＝[1-(E-N)/(P-N)]×100。“E”代表实验组的抑制率；“P”和“N”分别代表阳性组和阴性组的抑制率。半数抑制浓度(IC50)采用Compusyn软件进行计算。
实施例4
本发明提供了一种实施例1、2、3所述具有抑制细菌、真菌、预防HPV、HIV感染的制剂制备卫生巾的方法，具体包括如下步骤：
(1)将醋酸氯己定搅拌溶解于水，115℃、30min高温灭菌处理；
(2)待(1)处理后的溶液降温至60℃左右时，加入卡松，并搅拌溶解；
(3)将JB蛋白使用0.22μm滤膜过滤；
(4)待由(2)制备的溶液的温度降至40℃以下时，加入过滤好的JB蛋白，搅拌均匀即得制剂。
(5)用上述制剂对卫生巾进行喷涂，待制剂为卫生巾充分浸透吸收后，烘干卫生巾即可。烘干温度小于40℃。所述制剂在卫生巾中的添加量为4～6ml/片。
优选地，所述预防HPV、HIV感染的制剂在卫生巾中的添加量为5～6ml/片。
(6)最后对产品进行包装、灭菌即可。
实施例5
本发明提供了一种实施例1、2、3所述抑制细菌、真菌、预防HPV、HIV感染的制剂制备卫生护垫的方法，具体包括如下步骤：
(1)将醋酸氯己定搅拌溶解于水，115℃、30min高温灭菌处理；
(2)待(1)处理后的溶液降温至60℃左右时，加入卡松，并搅拌溶解；
(3)将JB蛋白使用0.22μm滤膜过滤；
(4)待由(2)制备的溶液的温度降至40℃以下时，加入过滤好的JB蛋白，搅拌均匀即得制剂。
(5)用上述制剂对卫生护垫进行喷涂，待制剂为卫生护垫充分浸透吸收后，烘干卫生护垫即可。烘干温度小于40℃。所述制剂在卫生护垫中的添加量为2～4ml/片。
优选地，所述预防HPV、HIV感染的制剂在卫生巾中的添加量为3～4ml/片。
(6)最后对产品进行包装、灭菌即可。
实施例6
本发明提供了一种实施例1、2、3所述抑制细菌、真菌、预防HPV、HIV感染的制剂制备湿巾的方法，具体包括如下步骤：
(1)将醋酸氯己定搅拌溶解于水，115℃、30min高温灭菌处理；
(2)待(1)处理后的溶液降温至60℃左右时，加入卡松，并搅拌溶解；
(3)将JB蛋白使用0.22μm滤膜过滤；
(4)待由(2)制备的溶液的温度降至40℃以下时，加入过滤好的JB蛋白，搅拌均匀即得制剂。
(5)用上述制剂浸润湿巾基布，添加量为3～6ml/g，沥干多余的水分，使其达到本领域常规的湿巾含水量即可。为使预防病毒的效果最佳，本发明优选控制最终湿巾产品的含制剂量为4～5ml/g。
(6)最后对产品进行包装、灭菌即可。
实施例7
本发明提供了一种实施例1、2、3所述抑制细菌、真菌、预防HPV、HIV感染的制剂制备纸巾纸的方法，具体包括如下步骤：
(1)将醋酸氯己定搅拌溶解于水，115℃、30min高温灭菌处理；
(2)待(1)处理后的溶液降温至60℃左右时，加入卡松，并搅拌溶解；
(3)将JB蛋白使用0.22μm滤膜过滤；
(4)待由(2)制备的溶液的温度降至40℃以下时，加入过滤好的JB蛋白，搅拌均匀即得制剂。
(5)用上述制剂喷洒纸巾纸，喷洒量为0.05～0.1ml/g，本发明所述制剂的喷洒量优选0.08～0.1ml/g，可根据实际情况进行烘干操作。烘干温度小于40℃。
(6)最后对产品进行包装、灭菌即可。
Claims (10)
1.广谱抗微生物制剂，其含有以下成分：JB蛋白，氯己定，优选醋酸氯己定和卡松(Kathon)，其中所述广谱抗微生物制剂优选是抑制细菌、真菌、预防人***瘤病毒(HPV)、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的制剂，优选地所述JB蛋白为酸酐修饰或衍生化的β-乳球蛋白、鸡血清蛋白OVA、兔血清蛋白RSA、猪血清白蛋白PSA、冷水鱼皮明胶G-FS、或猪皮明胶G-PS，优选地所述酸酐为3-羟基邻苯二甲酸酐、琥珀酸酐或马来酸酐，其中所述酸酐衍生化通过混合所述酸酐与β-乳球蛋白、鸡血清蛋白OVA、兔血清蛋白RSA、猪血清白蛋白PSA、冷水鱼皮明胶G-FS、或猪皮明胶G-PS进行。
2.根据权利要求1所述的广谱抗微生物制剂，其中JB蛋白:氯己定:卡松的质量比为0.5-1.5:3-6:90-110，优选为1:5:100，其中优选地所述JB蛋白在制剂中的含量为0.04μg/mL～40μg/mL，优选4μg/mL，优选卡松的有效成分含量≥1.5％。
3.根据权利要求1所述的广谱抗微生物制剂，其中所述JB蛋白的制备方法如下：
将β-乳球蛋白、鸡血清蛋白OVA、兔血清蛋白RSA、猪血清白蛋白PSA、冷水鱼皮明胶G-FS、或猪皮明胶G-PS溶于磷酸盐缓冲液，优选pH8.5中，优选终浓度为20mg/ml，然后在此溶液中缓慢加入饱和的3-羟基邻苯二甲酸酐、琥珀酸酐或马来酸酐，摇匀，混合物在室温下放置，优选放置1小时，用PBS，优选pH7-8，优选pH7.4PBS透析，再用微孔滤膜过滤除菌即得，或者
将3-羟基-邻苯二甲酸酐溶于二甲基亚飒中，浓度达到饱和，然后将β-乳球蛋白、鸡血清蛋白OVA、兔血清蛋白RSA、猪血清白蛋白PSA、冷水鱼皮明胶G-FS、或猪皮明胶G-PS溶于pH8.5，0.1M磷酸钠溶液中，优选使蛋白终浓度为20mg/mL，再将3-羟基-邻苯二甲酸酐加入蛋白溶液中，震荡混匀，在温度为25℃的条件下，放置，pH7.4PBS透析，再用0.45uM微孔滤膜过滤除菌即得。
4.权利要求1-3中任一项所述的广谱抗微生物制剂的制备方法，其包括：
(1)将所述氯己定，优选醋酸氯己定搅拌溶解于水，高温灭菌处理；
(2)待步骤(1)处理后的溶液降温至50-70℃，优选60℃时，加入卡松，并搅拌溶解；
(3)将所述JB蛋白使用滤膜，优选0.22μm滤膜过滤；
(4)待由步骤(2)制备的溶液的温度降至40℃以下时，加入步骤(3)中过滤得到的所述JB蛋白，搅拌均匀即可。
5.权利要求4所述的方法，其中所述微生物制剂中JB蛋白:氯己定:卡松的质量比为0.5-1.5:3-6:90-110，优选1:5:100，其中优选JB蛋白在制剂中的含量为0.04μg/mL～40μg/mL，优选4μg/mL。
6.权利要求1～3中任一项所述的广谱抗微生物制剂在卫生用品中的用途，其中优选地所述卫生用品选自下组：卫生巾、卫生护垫、湿巾、纸巾；优选地其中所述制剂在卫生巾中的添加量为4～6ml/片，优选为5-6ml/片；优选地其中所述制剂在卫生护垫中的添加量为2～4ml/片，优选为3～4ml/片；优选地其中所述制剂在湿巾中的添加量为3～6ml/g，优选为4～5ml/g；优选地其中所述制剂在纸巾中的添加量为0.05～0.1ml/g，优选为0.08～0.1ml/g；优选地其中所述纸巾包括纸手帕、抽取式卫生纸、餐巾纸和擦手纸。
7.卫生用品，其含有有效量的权利要求1～3中任一项所述的广谱抗微生物制剂；优选地所述卫生用品选自下组：卫生巾、卫生护垫、湿巾、纸巾；优选地其中所述制剂在卫生巾中的添加量为4～6ml/片，优选为5-6ml/片；优选地其中所述制剂在卫生护垫中的添加量为2～4ml/片，优选为3～4ml/片；优选地其中所述制剂在湿巾中的添加量为3～6ml/g，优选为4～5ml/g；优选地其中所述制剂在纸巾中的添加量为0.05～0.1ml/g，优选为0.08～0.1ml/g；优选其中所述纸巾包括纸手帕、抽取式卫生纸、餐巾纸和擦手纸。
8.氯己定和卡松在提高制剂中JB蛋白抑制HPV的效果中的用途，其中氯己定优选是醋酸氯己定，优选地所述JB蛋白为酸酐衍生化的β-乳球蛋白、鸡血清蛋白OVA、兔血清蛋白RSA、猪血清白蛋白PSA、冷水鱼皮明胶G-FS、或猪皮明胶G-PS，优选地所述酸酐为3-羟基邻苯二甲酸酐、琥珀酸酐或马来酸酐。
9.根据权利要求1的广谱抗微生物制剂抑制细菌、真菌、预防人***瘤病毒(HPV)、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的用途。
10.权利要求8或9的用途，其中所述JB蛋白:氯己定:卡松的质量比为0.5-1.5:3-6:90-110，优选1:5:100，且其中所述JB蛋白在制剂中的含量为0.04μg/mL～40μg/mL，优选4μg/mL，优选地所述JB蛋白为酸酐衍生化的β-乳球蛋白、鸡血清蛋白OVA、兔血清蛋白RSA、猪血清白蛋白PSA、冷水鱼皮明胶G-FS、或猪皮明胶G-PS，优选地所述酸酐为3-羟基邻苯二甲酸酐、琥珀酸酐或马来酸酐，其中所述酸酐衍生化通过混合物所述酸酐与β-乳球蛋白、鸡血清蛋白OVA、兔血清蛋白RSA、猪血清白蛋白PSA、冷水鱼皮明胶G-FS、或猪皮明胶G-PS进行。
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