CN108732280B - 一种分离检测盐酸达卡他韦及其光学异构体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明具体涉及一种分离检测盐酸达卡他韦及其光学异构体的方法。一种用液相色谱法分离测定盐酸达卡他韦及其光学异构体(杂质)的方法，其特征在于，采用以纤维素三(3,5‑二甲基苯基氨基甲酸酯)为填料的手性色谱柱，以水相为六氟磷酸钠、六氟磷酸钾、甲酸、乙酸、磷酸或磷酸盐水溶液与有机相为乙腈或甲醇的混合溶液为流动相。本发明所述分离检测方法可以将盐酸达卡他韦及其光学异构体(杂质)进行有效分离，分离度达到3.0以上，完全基线分离，从而可以准确有效控制盐酸达卡他韦的质量。采用本发明所述的分离方法，分离检测盐酸达卡他韦及其光学异构体的时间在30～80分钟以内，本发明的方法具有简单、快速、准确等优点。

Description

一种分离检测盐酸达卡他韦及其光学异构体的方法
技术领域
本发明涉及分析化学领域，具体涉及用液相色谱法分离测定盐酸达卡他韦及其光学异构体的方法。
背景技术
盐酸达卡他韦(Daclatasvir)，化学名为N,N'-[[1,1'-联苯]-4,4'-二基双[1H-咪唑-5,2-二基-(2S)-2,1-吡咯烷二基[(1S)-1-(1-甲基乙基)-2-氧代-2,1-乙烷二基]]]双氨基甲酸C,C'-二甲酯-二盐酸盐，其结构如下式(1)所示：
Figure BDA0001272288840000011
盐酸达卡他韦是一种丙型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制剂，适用与索氟布韦治疗慢性HCV基因型1或3感染。盐酸达卡他韦含有四个手性中心，本身为一对称结构，有1个对映异构体及8个非对映异构体杂质，在检测盐酸达卡他韦过程中，盐酸达卡他韦(SSSS)与其对映异构体及非对映异构体杂质难以全部分离、检测。
现有技术D1，G.Srinivasu1·K etc.Development and Validation of theChiral HPLC Method for Daclatasvir in GradientElution Mode onAmylose-BasedImmobilized Chiral Stationary Phase，Chromatographia(2016)79:1457–1467.公开了采用液相色谱法分离检测达卡他韦的3个光学异构体(RSSR,RRRR,SRRS)，所述方法采用CHIRALPAK ID-3(固定相为键合直链淀粉-3-氯苯基氨基甲酸酯)手性色谱柱，流动相为“Mobile PhaseA:MeOH/DEA(二乙胺)(100/0.1,v/v)；Mobile Phase B:ACN(乙腈)/DEA(100/0.1,v/v)”，梯度洗脱，并以315nm为检测波长。
现有技术D2中，郭凤等.盐酸达卡他韦中5种光学异构体的HPLC法测定，中国医药工业杂志出版,[J].2016,47(10):130.4-1307.公开了采用高效液相色谱法同时测定盐酸达卡他韦及其5个光学异构体，所述5个光学异构体分别为RSSS，SSRS，RSSR，SRRS，RRRR。所述方法采用Chiralpak IC(固定相为键合纤维素－三(3,5－二氯苯基氨基甲酸酯))色谱柱，以甲基叔丁醚(含0.1％二乙胺):甲醇(88:12)为流动相，检测波长305nm。
在以上所述现有技术中，所公开的分离测定盐酸达卡他韦及其光学异构体的方法均采用正相手性色谱柱，且最多只能检测盐酸达卡他韦及其5个异构体。
发明人曾尝试使用CHIRALPAK IC，4.6mm×250mm，5μm正相手性色谱柱；CHIRALPAKOD-RH，4.6mm×250mm，5μm反相手性色谱柱；phenomenex Lux 5μCellulose-2250×4.6mm反相手性色谱柱；phenomenex Lux 5μCellulose-3250×4.6mm反相手性色谱柱；CHIRALPAKOJ-RH，4.6mm×150mm，5μm反相手性色谱柱等为分析色谱柱；使用相同或不同流动相对供试品进行分析检测，结果显示上述色谱柱对供试品中的盐酸达卡他韦及其异构体的分离效果均较差，或有杂质干扰或峰型差，调节流动相比例亦不能很好的改善；而phenomenex Lux 5μCellulose-1(固定相为纤维素三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯))250×4.6mm，5μm反相手性色谱柱的分离效果较好。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简单有效的高效液相色谱法分离测定盐酸达卡他韦及其光学异构体杂质的方法，从而实现盐酸达卡他韦及其9个异构体杂质的有效分离和测定。
本发明提供一种用液相色谱法分离测定盐酸达卡他韦及其异构体(杂质)的方法，采用以纤维素三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)为填料的手性色谱柱，以水相为六氟磷酸钠、六氟磷酸钾、甲酸、乙酸、磷酸或磷酸盐水溶液与有机相为乙腈或甲醇的混合溶液为流动相。
在一些实施例中，所述流动相的水相与有机相的体积比为55:45～65：35。
在一些实施例中，所述流动相为六氟磷酸钾水溶液与乙腈的混合溶液。
在一些实施例中，所述流动相为六氟磷酸钾水溶液的浓度为10～100mmol/L，pH为2.0～2.3。。
在一些实施例中，所述的方法检测过程中使用稀释溶剂，所述稀释溶剂为所述流动相或乙腈与水的混合溶液。
在一些实施例中，所述的稀释溶剂为乙腈与水的混合溶液，其中，乙腈与水的体积比为1:1。
本发明所述的方法，可按以下步骤实现：
1)取盐酸达卡他韦样品和异构体杂质储备液适量，用一定量的稀释剂溶解样品，作为供试品加标溶液；
2)设置仪器参数：流动相的流速、检测波长、色谱柱柱温箱温度；
3)取一定量步骤1)的溶液作为检测样品，注入高效液相色谱仪，完成分离测定达卡他韦及其异构体。
在一些实施例中，上述步骤1)所述的稀释剂中每1ml稀释剂含盐酸达卡他韦样品0.5mg。
上述步骤2)所述流动相的流速为0.5ml/min～1.1ml/min，在一些实施例中，流动相的流速为1.0ml/min；所述检测波长为304nm，在一些实施例中，所述色谱柱柱箱温度为20℃～40℃，在一些实施例中，所述色谱柱柱箱温度为30～35℃。
上述步骤3)所述样品溶液进样量为0.1μL～20μL，在一些实施例中，所述样品溶液进样量为5μL。
在一些实施例中，所述的用高效液相色谱法分离测定盐酸达卡他韦及其光学异构体的方法的特征是：
色谱柱：phenomenex Lux 5u Cellulose-1250×4.6mm手性色谱柱；
流动相：六氟磷酸钾与乙腈混合溶液，其中六氟磷酸钾为100mmol/L、pH为2.0的水溶液，与乙腈的混合体积比为65:35；
检测器：紫外检测器，检测波长为304nm；
稀释剂：乙腈-水(1:1)；
流速：1.0mL/min；
柱温：30℃。
在一些实施例中，所述的用高效液相色谱法分离测定盐酸达卡他韦及其光学异构体的方法的特征是：
色谱柱：phenomenex Lux 5u Cellulose-1250×4.6mm手性色谱柱；
流动相：六氟磷酸钾与乙腈混合溶液，其中六氟磷酸钾为100mmol/L、pH为2.0的水溶液，与乙腈的混合体积比为65：35；
检测器：紫外检测器，检测波长为304nm；
稀释剂：乙腈-水(1:1)；
流速：1.0mL/min；
柱温：35℃。
本发明所述的检测方法，能够将盐酸达卡他韦及其9个异构体杂质进行有效分离，盐酸达卡他韦与其相邻异构体杂质的分离度达到3.0以上，其他各异构体杂质之间也可达到基线分离，从而可以有效控制盐酸达卡他韦的质量。采用本发明所述的分离方法，分离检测盐酸达卡他韦及其光学异构体的时间在30～80分钟以内。本发明的方法能够简单、快捷、准确地分离检测出盐酸达卡他韦及其异构体杂质，可以用于生产中的质量控制。
术语定义
发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
在下文或下文的内容中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％、10％、15％或20％等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％,N+/-2％,N+/-3％,N+/-5％,N+/-7％,N+/-8％,N+/-10％,N+/-15％or N+/-20％值的数字會被明確地公开,其中“+/-”是指加或减。
mmol指毫摩尔，mg指毫克，μL指微升，mL指毫升，L指升，min或Minutes指分钟，mAU指Agilent高效液相色谱仪***中以A乘1000作为信号单位，mm指毫米，nm指纳米，℃指摄氏度。
附图说明
图1为对比例的分离检测的高效液相色谱图；
图2为实施例1空白溶剂的高效液相色谱图；
图3为实施例1分离检测的高效液相色谱图；
图4为实施例2分离检测的高效液相色谱图；
图5为实施例3分离检测的高效液相色谱图。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
对比例1
采用现有技术D2中所述方法，尝试分离检测盐酸达卡他韦及其9个光学异构体，结果发现盐酸达卡他韦及各异构体峰间的分离度较差，且有异构体杂质互相包裹，无法实现基线分离，如图1所示。
实施例1
检测条件：
仪器：Agilent高效液相色谱仪，Agilent DAD紫外检测器，检测波长：304nm；
色谱柱：phenomenex Lux 5u Cellulose-1250×4.6mm手性色谱柱；
稀释剂：乙腈-水(1:1)；
流动相：六氟磷酸钾与乙腈混合溶液，其中六氟磷酸钾为100mmol/L、pH为2.0的水溶液，与乙腈的混合比例为65：35；
流速：1.0mL/min；
柱温：35℃；
进样量：5μL；
运行时间：70min
检测步骤：
取盐酸达卡他韦各异构体杂质约5mg，称定至5mL容量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，得异构体杂质储备液。
取盐酸达卡他韦样品约25mg，精密称定至50mL容量瓶中，加入1mL异构体杂质储备液，再用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品加标溶液。
空白溶液为稀释剂。
分别取空白溶液和供试品加标溶液，按上述条件进行检测分析，记录色谱图，结果见图2、图3。图3中保留时间17.17分钟的色谱峰为盐酸达卡他韦(SSSS)的色谱峰；24.19分钟的色谱峰为盐酸达卡他韦的对映异构体杂质(RRRR)，21.07、27.38、31.79、36.31、39.71、44.77、51.80、57.41分钟分别为盐酸达卡他韦的非对映异构体杂质SSRR、SSRS、SSSR、RRRS、RSRR、SRRS、RSRS、RSSR。盐酸达卡他韦与相邻的异构体杂质的分离度为3.0。
实施例2
检测条件：
仪器：Agilent高效液相色谱仪，Agilent DAD紫外检测器，检测波长：304nm；
色谱柱：phenomenex Lux 5u Cellulose-1250×4.6mm手性色谱柱；
稀释剂：乙腈-水(1:1)；
流动相：六氟磷酸钾与乙腈混合溶液，其中六氟磷酸钾为100mmol/L、pH为2.0的水溶液，与乙腈的混合比例为65：35；
流速：1.0mL/min；
柱温：35℃；
进样量：5μL；
检测步骤：
取盐酸达卡他韦样品约25mg，精密称定至50mL棕色量瓶，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
取供试品溶液，按上述条件进行检测分析，记录色谱图，结果见图4。
图4证明，盐酸达卡他韦的纯度达到原料药要求，本法可以用于盐酸达卡他韦的光学异构体杂质控制监测。
实施例3
检测条件：
仪器：Agilent高效液相色谱仪，Agilent DAD紫外检测器，检测波长：304nm；
色谱柱：phenomenex Lux 5u Cellulose-1 250×4.6mm手性色谱柱；
稀释剂：乙腈-水(1:1)；
流动相：六氟磷酸钾与乙腈混合溶液，其中六氟磷酸钾为100mmol/L、pH为2.0的水溶液，与乙腈的混合比例为65：35；
流速：1.0mL/min；
柱温：30℃；
进样量：5μL；
检测步骤：
取盐酸达卡他韦各异构体杂质约5mg，称定至5mL容量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，得异构体杂质储备液。
取盐酸达卡他韦样品约25mg，精密称定至50mL容量瓶中，加入1mL异构体杂质储备液，再用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品加标溶液。
取供试品加标溶液，按上述条件进行检测分析，记录色谱图，结果见图5。
图5证明，当改变该分析方法的色谱条件中柱温为30度，其他条件不变时，盐酸达卡他韦及其9个异构体亦能达到基线分离，其中盐酸达卡他韦与其相邻异构体峰的分离度为3.1。
本发明实施例公开了一种分离检测盐酸达卡他韦及其光学异构体的方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

Claims (8)

1.一种用液相色谱法分离测定盐酸达卡他韦及其异构体的方法，其特征在于，采用以纤维素三（3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯）为填料的手性色谱柱，以六氟磷酸钾水溶液与乙腈的混合溶液为流动相；其中，所述异构体杂质为RRRR、SSRR、SSRS、SSSR、RRRS、RSRR、SRRS、RSRS、RSSR；所述流动相中，六氟磷酸钾溶液与乙腈的体积比为65：35。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述六氟磷酸钾水溶液的浓度为10～100mmol/L，pH为2.0～2.3。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，检测过程中使用稀释溶剂，所述稀释溶剂为乙腈与水的混合溶液，其中，乙腈与水的体积比为1:1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包含以下步骤：
1)取盐酸达卡他韦样品和异构体杂质储备液适量，用一定量的稀释剂溶解样品，作为供试品加标溶液；
2)设置仪器参数：流动相的流速、检测波长、色谱柱柱温箱温度；
3)取一定量步骤1)的溶液作为检测样品，注入高效液相色谱仪，完成分离测定达卡他韦及其异构体。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述流动相的流速为0.5 ml/min～1.1ml/min ，或者流动相的流速为1.0mL/min；所述检测波长为304nm；所述色谱柱柱箱温度为20℃～40℃。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述色谱柱柱箱温度为30℃～35℃。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：
色谱柱：phenomenex Lux 5u Cellulose-1 250×4.6mm 手性色谱柱；
流动相：六氟磷酸钾与乙腈混合溶液，其中六氟磷酸钾为100 mmol/L、pH为2.0的水溶液，与乙腈的混合体积比为65:35；
检测器：紫外检测器，检测波长为304nm；
稀释剂：乙腈-水，1:1；
流速：1.0mL/min；
柱温：30℃。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：
色谱柱：phenomenex Lux 5u Cellulose-1 250×4.6mm 手性色谱柱；
流动相：六氟磷酸钾与乙腈混合溶液，其中六氟磷酸钾为100 mmol/L、pH为2.0的水溶液，与乙腈的混合体积比为65：35；
检测器：紫外检测器，检测波长为304nm；
稀释剂：乙腈-水，1:1；
流速：1.0mL/min；
柱温：35℃。
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