CN108703979A - 一种基于无柄灵芝提取物的乳腺癌肿瘤治疗用药 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及中医药领域，公开了一种基于无柄灵芝提取物的乳腺癌肿瘤治疗用药，包括无柄灵芝提取物。本发明选用无柄灵芝提取物单一组分作为乳腺癌肿瘤治疗用药，与同类复方药相比，其药效出色，且为药方简单，为单一组分，药效机理更易于研究掌握，更容易进行精确定量药效研究及指标确定，有利于大规模实际应用。
Description
技术领域
本发明涉及中医药领域，尤其涉及一种基于无柄灵芝提取物的乳腺癌肿瘤治疗用药。
背景技术
乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤。乳腺并不是维持人体生命活动的重要器官，原位乳腺癌并不致命；但由于乳腺癌细胞丧失了正常细胞的特性，细胞之间连接松散，容易脱落。癌细胞一旦脱落，游离的癌细胞可以随血液或淋巴液播散全身，形成转移，危及生命。目前乳腺癌已成为威胁女性身心健康的常见肿瘤。
全球乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势。美国8名妇女一生中就会有1人患乳腺癌。中国不是乳腺癌的高发国家，但不宜乐观，近年我国乳腺癌发病率的增长速度却高出高发国家1～2个百分点。
灵芝是多孔菌科真菌灵芝的子实体。灵芝药用在我国已有2000多年的历史。在现有技术中能够查询到大量关于灵芝能够有助于治疗乳腺癌的文献。如专利“一种治疗乳腺癌中药-CN201610129713.7”、专利“一种口服治疗乳腺癌的中药组合物-CN200710015092.0”、专利“一种治疗乳腺癌的胶囊及其制备方法- CN201410106124.8”等。但是，在包括上述专利在内的现有技术中，都是在复方药中添加灵芝，在药方中灵芝并非是作为最为主要的君药，其机理必须是通过各种原料药（君、臣、佐、使）之间的相互协同配合才能起到较好的药效，而灵芝只是起到辅助作用，现有技术中还未有将单一灵芝作为乳腺癌资料用药的记载以及相应的技术启示。并且，现有技术中采用的灵芝，指代的普遍是最为常见的有柄灵芝，对于无柄灵芝的记载较少。
另一方面，复方药配方中药材繁多，许多药材不易获取，且中医药药效机理复杂很难完全掌握，难以进行精确定量药效研究及指标确定，为大规模实际应用带来了不便。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种基于无柄灵芝提取物的乳腺癌肿瘤治疗用药，本发明选用无柄灵芝提取物单一组分作为乳腺癌肿瘤治疗用药，与同类复方药相比，其药效出色，且为药方简单，为单一组分，药效机理更易于研究掌握，更容易进行精确定量药效研究及指标确定，有利于大规模实际应用。
本发明的具体技术方案为：一种基于无柄灵芝提取物的乳腺癌肿瘤治疗用药，包括无柄灵芝提取物。
在现有技术中，能够查询到大量关于灵芝能够有助于治疗乳腺癌的文献。但是现有技术中都是在复方药中添加灵芝，在药方中灵芝并非是作为最为主要的君药，其机理必须是通过各种原料药（君、臣、佐、使）之间的相互协同配合才能起到较好的药效，而灵芝只是起到辅助作用，现有技术中还未有将单一灵芝作为乳腺癌资料用药的记载以及相应的技术启示。并且，现有技术中采用的灵芝，指代的普遍是最为常见的有柄灵芝，对于无柄灵芝的记载较少。
而在本发明中，无柄灵芝提取物可单独使用并能起到治疗效果，因此本发明中的无柄灵芝提取物与现有技术中普通的灵芝相比，两者作用并不相同。同是选用了灵芝，为何起到的作用却会不同。究其原因，是由于传统中药都是直接未经提取的药材，并且现有技术中和对灵芝中起到药效作用的活性成分不明，导致即使进行提取也其对原料选材以及工艺参数的设置也没有针对性，使得提取所得的提取物中起作用的活性成分含量较低。而本发明人经过大量研究发现，本发明单一组分的无柄灵芝提取物对乳腺癌具有很好的治疗效果。
此外，复方药配方中药材繁多，许多药材不易获取，且中医药药效机理复杂很难完全掌握，难以进行精确定量药效研究及指标确定，为大规模实际应用带来了不便。本发明药方简单，为单一组分，药效机理更易于研究掌握，更容易进行精确定量药效研究及指标确定，有利于大规模实际应用。
作为优选，所述无柄灵芝提取物的剂量为5-15g生药/kg。
作为优选，所述乳腺癌肿瘤治疗用药为口服制剂。
作为进一步优选，所述口服制剂为胶囊、片剂。
作为优选，所述无柄灵芝提取物中的活性成分为赤芝酮D、赤芝酮E、赤芝酮F、赤芝酮G、7-氧-灵芝酸Z2、7-氧-灵芝酸Z3、灵芝酸Y、灵芝醇B、赤芝酮A、赤芝酮B、赤芝酮H、7-氧-灵芝酸Z、麦角甾醇、5α,8α-过氧化麦角甾-6,22-二烯-3β-醇。作为优选，所述基于无柄灵芝提取物的乳腺癌肿瘤治疗用药的制备方法为：净选干燥无柄灵芝饮片，打碎成颗粒状，加入70-80%乙醇溶液浸泡，回流提取，过滤，合并滤液，将滤液浓缩为生药浓度为0.5-1.0g /mL的浓缩液；再进行回收乙醇至浸膏状，即获得无柄灵芝提取物浸膏。
与现有技术对比，本发明的有益效果是：本发明选用无柄灵芝提取物单一组分作为乳腺癌肿瘤治疗用药，与同类复方药相比，其药效出色，且为药方简单，为单一组分，药效机理更易于研究掌握，更容易进行精确定量药效研究及指标确定，有利于大规模实际应用。
附图说明
图1为无柄灵芝（1#LZ）和有柄灵芝（2#LZ）对MDA-MB-231乳腺癌细胞体外影响图；其中，A为 0-50mg/ml 1# LZ对 MDB-MA-231细胞体外增殖的作用；B 为0-50mg/ml 2# LZ对MDB- MA-231细胞细胞体外增殖的作用；
图2为无柄灵芝和有柄灵芝对4T1-luc乳腺癌原位切除小鼠肺转移模型；其中，A 为各组小鼠原位肿瘤切除后肿瘤转移活体成像检测结果（图中有部分文字不清晰，但并非重要内容，不会对本领域技术人员的理解造成困难）；B为动态检测肿瘤生长情况生物发光-光子量分析；C为肿瘤小鼠生存曲线；
图3为无柄灵芝和有柄灵芝对4T1-luc乳腺癌原位切除小鼠肺转移模型；其中，A为肺组织病理观察；B为肺脏重量、其它部位转移肿瘤重量和肺指数；
图4为无柄灵芝和有柄灵芝物质基础的差异-HPLC结果分析；其中，A为无柄灵芝HPLC；B为有柄灵芝HPLC；C为灵芝酸A和灵芝酸B标准品HPLC；
图5为无柄灵芝（1#LZ）对PYMT自发性乳腺癌小鼠原位肿瘤的作用；其中，A为PYMT小鼠皮下原位肿瘤；B为小鼠体重变化；C为肿瘤体积动态变化；D为皮下原位肿瘤重量；
图6为无柄灵芝（1#LZ）对PYMT自发性乳腺癌小鼠肿瘤肺转移的抑制作用；其中，A为肺组织大体观察和HE病理检查；B为小鼠脾脏重量变化；C为小鼠肺脏重量变化；
图7为无柄灵芝（1#LZ）对PYMT自发性乳腺癌小鼠外周血白细胞的作用；
图8为无柄灵芝（1#LZ）对PYMT自发性乳腺癌小鼠相关T细胞和MDSC比例的作用；其中，A-B为肿瘤微环境CD3+细胞比例检测；C为肿瘤微环境调节性T细胞比例检测；D为肿瘤微环境CD8+T细胞中PD-1阳性细胞比例检测；E为肿瘤微环境MDSC细胞群比例；
图9为无柄灵芝（1#LZ）对MDA-MB-231乳腺癌细胞划痕和迁移的作用；其中，A –B为细胞划痕实验；C为RT-CIM***实时检测细胞迁移实验。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
总实施例
一种基于无柄灵芝提取物的乳腺癌肿瘤治疗用药，包括无柄灵芝提取物。
优选地，所述无柄灵芝提取物的剂量为5-15g生药/kg。
所述乳腺癌肿瘤治疗用药为口服制剂。
优选地，所述口服制剂为胶囊、片剂。
优选地，所述无柄灵芝提取物中的活性成分为赤芝酮D、赤芝酮E、赤芝酮F、赤芝酮G、7-氧-灵芝酸Z2、7-氧-灵芝酸Z3、灵芝酸Y、灵芝醇B、赤芝酮A、赤芝酮B、赤芝酮H、7-氧-灵芝酸Z、麦角甾醇、5α,8α-过氧化麦角甾-6,22-二烯-3β-醇。
所述基于无柄灵芝提取物的乳腺癌肿瘤治疗用药的制备方法为：净选干燥无柄灵芝饮片，打碎成颗粒状，加入70-80%乙醇溶液浸泡，回流提取，过滤，合并滤液，将滤液浓缩为生药浓度为0.5-1.0g /mL的浓缩液；再进行回收乙醇至浸膏状，即获得无柄灵芝提取物浸膏。
验证实验
1.1无柄灵芝对乳腺癌及肿瘤小鼠免疫***变化的的抑制作用
1.1.1无柄灵芝（1#LZ）和有柄灵芝（2#LZ）对MDA-MB-231乳腺癌细胞体外增殖的作用
近年来针对细胞增殖、迁移浸润抑制和细胞凋亡分析细胞及性行为的通量检测技术研究发展迅速，其中基于微电子阻抗技术的细胞传感器是一项颇为瞩目新技术，具有大规模、实时、无创等特点，并已广泛运用于大规模先导化合物的筛选和评价。本发明利用微电子阻抗技术观察了无柄灵芝（1#LZ）水提取物对乳腺癌细胞（MDB-MA-231细胞）增殖活力的影响，发现剂量从0-3.125mg/mL作用48h对细胞活力无显著影响，说明无柄灵芝可能通过其它途径作用于肿瘤而非直接杀伤肿瘤（见图1）。
1.1.2无柄灵芝（1#LZ）和有柄灵芝（2#LZ）对4T1-luc乳腺癌原位切除小鼠肺转移模型的作用
进一步采用采用转移性强且带荧光素酶报告基因4T1乳腺癌细胞株建立原发位乳腺癌术后肿瘤转移模型（primary 4T1 tumor resection, PTR），该模型能很好的体现免疫相关的抗肿瘤作用，观察无柄灵芝的抗肿瘤作用；首先进行4T1-luc细胞质控实验确保细胞生物发光的可靠性，肿瘤切除后小鼠开始分别灌胃给予10g生药/kg的1#LZ（无柄灵芝）和2#LZ（赤芝，即有柄灵芝，产地浙江丽水），以化疗药环磷酰胺作为对照，观察抗肿瘤作用。结果显示：无柄灵芝抗肿瘤效果与环磷酰胺相当，且小鼠状态明显优于环磷酰胺，且生存率略高于环磷酰胺；生物发光成像和病理结果证明无柄灵芝作用远优于有柄灵芝（见图2-3，图2A中有部分文字不清晰，但并非重要内容，不会对本领域技术人员的理解造成困难）。
1.1.3无柄灵芝和有柄灵芝物质基础的差异-HPLC结果分析
HPLC比较无柄灵芝和有柄灵芝的物质基础，解释二者在体内外试验中抗肿瘤效果的差异；用75%乙醇制备两种灵芝样品，应用C18色谱柱，检测波长242nm，流速0.8ml/min，乙腈-乙酸的水溶液二元梯度洗脱模式；如图4所示，结果发现，无柄灵芝HPLC的灵芝酸A与灵芝酸B相对应的位置并无峰面积，有柄灵芝有灵芝酸A、B标准品相对应的峰面积占比较大的特征峰；无柄灵芝中灵芝酸含量极低，水溶性物质含量较多，有柄灵芝中灵芝酸含量较高，水溶性物质较少；显示两种灵芝之间的成分组成差异也很大。
1.1.4无柄灵芝（1#LZ）对PYMT小鼠原位肿瘤和肿瘤肺转移的抑制作用
8周龄雌性PYMT自发性乳腺癌小鼠灌胃给予10g生药/kg无柄灵芝，连续给药6周，如图5-6所示，发现无柄灵芝可明显抑制皮下原位肿瘤体积和重量，并且抑制肿瘤肺转移。
1.1.5无柄灵芝（1#LZ）对PYMT自发性乳腺癌小鼠外周血各类白细胞数量的作用
血常规指标是临床上判断有无炎症迹象的常用方法，肿瘤能明显诱导白细胞数量异常，白细胞总数可从小鼠正常值（2-4*109/L）升高到20*109/L左右。而无柄灵芝能明显改善肿瘤抗原诱导的血常规异常，包括白细胞数量，中性粒细胞、嗜酸性细胞和嗜碱性细胞等数量（图7）。
1.1.6无柄灵芝（1#LZ）对PYMT小鼠小鼠肿瘤相关T细胞和MDSC比例的作用
我们进一步检测肿瘤小鼠免疫***情况，发现肿瘤微环境T细胞亚群CD3+CD4+CD44+CD62L+、CD3+CD8+CD44+CD62L+比例变化不明显，但显著降低了肿瘤微环境免疫抑制性细胞Tregs和MDSC细胞群比例，且以Tregs的降低比例更大（见图8）。
1.1.7无柄灵芝（1#LZ）对MDA-MB-231乳腺癌细胞划痕和迁移的作用
前期预实验结果发现无柄灵芝剂量从3.125mg/mL起对细胞活力无显著影响。我们利用细胞划痕实验和RT-CIM***观察无柄灵芝对乳腺癌细胞迁移的作用，如图9所示，发现无柄灵芝可抑制乳腺癌细胞迁移。
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (6)
1.一种基于无柄灵芝提取物的乳腺癌肿瘤治疗用药，其特征在于：包括无柄灵芝提取物。
2.如权利要求1所述的一种基于无柄灵芝提取物的乳腺癌肿瘤治疗用药，其特征在于，所述无柄灵芝提取物的剂量为5-15g生药/kg。
3.如权利要求1所述的一种基于无柄灵芝提取物的乳腺癌肿瘤治疗用药，其特征在于，所述乳腺癌肿瘤治疗用药为口服制剂。
4.如权利要求3所述的一种基于无柄灵芝提取物的乳腺癌肿瘤治疗用药，其特征在于，所述口服制剂为胶囊、片剂。
5.如权利要求1所述的一种基于无柄灵芝提取物的乳腺癌肿瘤治疗用药，其特征在于，所述无柄灵芝提取物中的活性成分为赤芝酮D、赤芝酮E、赤芝酮F、赤芝酮G、7-氧-灵芝酸Z2、7-氧-灵芝酸Z3、灵芝酸Y、灵芝醇B、赤芝酮A、赤芝酮B、赤芝酮H、7-氧-灵芝酸Z、麦角甾醇、5α,8α-过氧化麦角甾-6,22-二烯-3β-醇。
6.如权利要求1所述的一种基于无柄灵芝提取物的乳腺癌肿瘤治疗用药，其特征在于制备方法为：净选干燥无柄灵芝饮片，打碎成颗粒状，加入70-80%乙醇溶液浸泡，回流提取，过滤，合并滤液，将滤液浓缩为生药浓度为0.5-1.0g /mL的浓缩液；再进行回收乙醇至浸膏状，即获得无柄灵芝提取物浸膏。
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