CN108685880A - Bcl-6小分子抑制剂用于制备预防或治疗cGVHD的药物 - Google Patents

Bcl-6小分子抑制剂用于制备预防或治疗cGVHD的药物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种Bcl‑6小分子抑制剂用于制备预防或治疗cGVHD的药物。该药物用于预防小鼠cGVHD取得较好疗效。

Description

Bcl-6小分子抑制剂用于制备预防或治疗cGVHD的药物
技术领域
本发明属于慢性移植物抗宿主病(Chronic graft versus host disease,cGVHD)的预防和治疗技术领域，具体涉及一种Bcl-6小分子抑制剂预防和治疗cGVHD的应用。
背景技术
慢性移植物抗宿主病(Chronic graft versus host disease,cGVHD)是一种表现为多器官、多组织慢性炎症和纤维化样病理损伤，临床表现为类似自身免疫性疾病样的综合症，是异基因造血干细胞移植(allogeneic hemapoietic stem cellstransplantation,allo-HSCT)后主要严重并发症和非复发死亡原因。随着allo-HSCT越来越多地用于年龄较大的患者，以及单倍体移植、供者淋巴细胞输注的不断增加，cGVHD的发生率呈上升趋势。尽管涌现了大量新型免疫抑制剂，但除皮质激素作为一线药物治疗外，其他药物疗效欠佳，难治型cGVHD的病死率仍高达50％。现有免疫抑制治疗手段以非选择性抑制T细胞或去除B细胞为主，非靶向治疗手段导致恶性肿瘤复发、严重感染、继发第二肿瘤以及cGVHD病情迁延反复，严重影响患者的生存质量。因此，深入探索cGVHD的发病机制，探索精确的靶向治疗模式，在移植免疫研究领域中具有重要的意义。
人类cGVHD临床表现与***性红斑狼疮、重症肌无力、干燥综合征等自身免疫性疾病类似，但其发病机制至今仍不明确，大量研究证明B细胞作为启动特异性T细胞免疫应答的抗原递呈细胞，又作为体液免疫的效应细胞，在cGVHD发生、发展中起着越来越重要作用。而B细胞活化及功能实施依赖于T细胞的辅助，最近研究发现，定位于淋巴滤泡，表达CXCR5、可诱导共刺激分子(inducible costimulator，ICOS)分子、B细胞淋巴瘤-6(B-cell CLL/lymphoma6，Bcl-6)、PD-1和IL-21的滤泡辅助性T细胞(Follicular Helper T cells,Tfh)是B细胞的主要辅助细胞，在启动体液免疫应答中发挥关键作用(Fazilleau N,Mark L,Mcheyzer-Williams L J,et al.Follicular helper T cells:lineage and location[J].Immunity,2009,30(3):324-335；Ma C S,Deenick E K,Batten M,et al.Theorigins,function,and regulation of T follicular helper cells[J].J Exp Med,2012,209(7):1241-1253)。微环境中的信号刺激(如IL-21)和STAT3活化加强了Tfh细胞的B细胞辅助作用能力。无论是动物实验还是临床初步研究均证实Tfh细胞过度活化、相关分子表达异常可致浆细胞的抗体产生增加，抗体介导的体液免疫反应紊乱，引发自身免疫性疾病的发生。然而，Tfh在具有自身免疫性疾病特征的cGVHD中的作用如何？研究表明，Bcl-6是调控初始T细胞分化为Tfh的关键转录因子，初始CD4+T细胞分化为各功能亚群时，Bcl-6通过STAT3途径优先表达于Tfh，而不表达于Thl和Th2细胞，CXCR5的表达依赖于Bcl-6，缺乏Bcl-6的T细胞无法分化为Tfh细胞；Bcl-6可有效地保护前体B细胞在生发中心Ig亲和力成熟的过程免于凋亡，并能促使其分化为浆细胞，进而分泌抗体(Duy C,Yu J J,NaharR,et al.BCL6is critical for the development of a diverse primary B cellrepertoire[J].J Exp Med,2010,207(6):1209-1221)。动物研究证明，Bcl-6缺陷的小鼠，无法形成生发中心(germinal center，GC)或GC形成减少(Liu X,Yan X,Zhong B,etal.Bcl6expression specifies the T follicular helper cell program in vivo[J].JExp Med,2012,209(10):1841-1852,S1-S24)。
我们前期发现:cGVHD患者在疾病进展时，CD19+CD5+B细胞↓/CD19+CD5-B细胞↑，随病情好转B细胞亚群紊乱获得恢复；而且，表达谱发现Bcl-6调节因子STAT3及IL-21R在cGVHD患者中表达上调。Bcl-6基因是Tfh分化、增殖及功能实施的特异转录开关，IL-21是Tfh、B细胞增殖的重要调节因子。结合最新研究进展及前期研究，我们首次提出Tfh参与cGVHD的发病机制，特异性阻断Tfh调控因子Bcl-6，将是cGVHD防控的新靶点这一科学假说。探讨Bcl-6调控Tfh在cGVHD中的作用及相关机制，将为cGVHD靶向治疗提供实验依据，具有较大的理论和实用价值。
Bcl-6隶属于BTB/POZ-ZF(broad complex，tramtrack，and bric a brac；poxvirus and zinc finger-zincfinger)结构域家族，其N末端含共同的保守结构域(BTB/POZ)，C端则含各种不同的锌指结构域。目前常用的Bcl-6抑制剂有79-6和BPI(Bcl-6pepitide inhabitor)，本发明采用特异性更强的小分子化合物79-6，但目前对于79-6是否可以有否防治cGVHD结果不清楚。因此，在我们成功建立了小鼠cGVHD模型的基础上，本发明主要探究Bcl-6小分子抑制剂防治小鼠cGVHD的疗效及相关机制。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种药物，该药物包含以Bcl-6作为靶点的小分子抑制剂，通过抑制Bcl-6，减少Tfh分化，保留Th1/Th2发挥抗肿瘤及病原体的效应。
为了实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：Bcl-6小分子抑制剂用于制备预防或治疗cGVHD的药物，其特征在于，药物中含有Bcl-6小分子抑制剂。
药物的有效成份为以Bcl-6作为靶点的小分子抑制剂。
所述Bcl-6小分子抑制剂优选为79-6。
本发明选择Bcl-6作为治疗cGVHD的靶点，具有以下优势：一是靶点高选择性，Bcl-6是调控初始T细胞分化为Tfh的关键转录因子，初始CD4+T细胞分化为各功能亚群时，Bcl-6通过STAT3途径优先表达于Tfh，而不表达于Thl和Th2细胞，抑制Bcl-6可减少Tfh分化，保留Th1/Th2发挥抗肿瘤及病原体的效应；二是靶点的高效性，通过抑制Bcl-6，不仅可以抑制Tfh的分化，还可进一步增加前体B细胞的凋亡。故下调Bcl-6的表达可作为防治cGVHD的新靶点，其实用价值较大。
本发明首次发现Bcl-6小分子抑制剂79-6预防小鼠cGVHD取得较好疗效，治疗后小鼠表现为尾部、耳部及爪部脱皮、结痂好转，体重上升，活力、气促好转；病理显示皮肤、肺脏靶器官cGVHD累及较轻；B细胞抗体分泌功能下降，下调Bcl-6可防治cGVHD。
附图说明
图1为各组小鼠干预前后cGVHD临床表现结果对比图。A1、B1分别为药物干预前DMSO对照组、79-6治疗组临床表现，均无cGVHD临床表现；A2、B2为各组移植后第30天(药物治疗后+18天)，小鼠出现不同程度的尾巴、爪部及双耳肿胀、脱皮、结痂、溃疡和硬化，并出现颈项部、背部脱毛；A3、B3依次展示了随着时间推移，DMSO对照组小鼠脱毛、皮肤结痂持续加重，活力差、体重减轻，气促重、弓背影响运动，而79-6治疗组小鼠皮肤结痂、溃疡、脱毛、气促减轻，活力恢复、体重上升。
图2为各时间点不同小组临床评分的均数示意图。
图3为不同小组小鼠生存曲线的比较结果图。
图4为各组cGVHD小鼠干预后肺部、皮肤病理表现结果图。其中图4A为DMSO对照组皮肤病理表现，表皮增生明显、真皮层胶原纤维沉积、皮下脂肪明显减少、炎症广泛、毛囊减少严重，图4B为79-6治疗组皮肤病理表现，皮肤病变较轻；图4C为DMSO对照组肺部表现，可见肺支气管/血管周围大量炎症伴淋巴细胞浸润、肺部间质增宽严重，图4D为79-6治疗组肺部表现，79-6治疗组肺支气管/血管周少量炎症浸润、肺部间质增宽不明显(×100，HE染色)。
图5A为DMSO对照组小鼠脾脏生发中心IgG免疫组织化学染色结果图。
图5B为79-6治疗组小鼠脾脏生发中心IgG免疫组织化学染色结果图。
图6A为DMSO对照组和79-6治疗组小鼠外周血Tfh细胞流式流式细胞术检测示意图。
图6B为DMSO对照组和79-6治疗组小鼠外周血Tfh结果统计分析图。
图6C为DMSO对照组和79-6治疗组小鼠脾脏Tfh细胞流式细胞术检测示意图。
图6D为DMSO对照组和79-6治疗组小鼠脾脏Tfh结果统计分析图。
具体实施方式
下面结合实施例，更具体地说明本发明的内容。应该理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都落入本发明保护范围。实施例中未注明具体条件的实施方法，通常按照常规条件中所述的条件或按照制造厂商所建议的条件。
本发明实施例中所用供鼠为B10D2(Hc1H2d H2-T18c)小鼠，雄性，8～10周龄，购自美国Jackson实验室；受鼠为近交系BALB/c(H2d)小鼠，雌性，8～10周龄，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，饲养条件：中山大学(北校区)实验动物中心SPF级实验动物饲养室。
BCL-6小分子抑制剂79-6的配制：实验前消毒DMSO溶液，于超净台内将1ml无菌DMSO溶液加入到50mg BCL-6小分子抑制剂79-6中，混匀让79-6充分溶于DMSO溶液中，按1:9比例，无菌PBS稀释79-6溶液，充分混合，分装79-6溶液，4摄氏度冰箱储存备用。
10％DMSO溶液的配制：按1:9比例，无菌PBS稀释DMSO溶液至10％DMSO，充分混匀后，分装储存于4摄氏度冰箱备用。
实施例1慢性移植物抗宿主病小鼠模型的建立
20只BALB/c小鼠于移植前1周开始饮用添加抗生素(红霉素250mg/L，庆大霉素32万U/L)的灭菌水进行肠道准备，并维持至移植后2周。分组处理：A、空白对照组，同步饲养，无干预；B、移植对照组：放射后输注BMC悬液；C、放射对照组：放射后输注RPMI 1640培养基；D、cGVHD实验组：放射后输注BMC和SPC混合悬液。移植当日(0d)，B、C、D组受鼠接受直线加速器(瑞典医科达Precise 151337)SSD100，30x30照射野，700cGy，698跳，单次全身照射(TBI)预处理，源皮距为100cm。照射后立即补充正常饮用水，休息4～6小时后经尾静脉注射终体积为0.3mL的移植细胞液。实验过程中对动物的处置符合动物伦理学标准。
B10D2供鼠BMC悬液的制备方法如下：以颈椎脱臼法处死供鼠后，放入75％乙醇中浸泡3～5min，无菌条件下剥离股骨和胫骨，用PBE磷酸盐缓冲液冲洗骨髓腔，收集含有骨髓的冲洗液制成单细胞悬液。单细胞悬液过滤后离心，RPMI1640培养基洗涤，离心并用RPMI1640培养基重悬细胞，取制备好的细胞悬液20μL加入380ul 2％冰醋酸计数，计数后离心并用RPMI 1640培养基重悬细胞，将BMC细胞悬液调整至合适备用。供鼠SPC悬液的制备方法如下：以颈椎脱臼法处死供鼠后，放入75％乙醇中浸泡3～5min，无菌条件下取出脾脏，去除脾脏周围系膜组织，移入培养皿内用PBE磷酸盐缓冲液洗涤、碾磨，收集细胞冲洗液制成单细胞悬液，单细胞悬液过滤后离心，RPMI1640培养基洗涤，离心并用RPMI 1640培养基重悬细胞，取制备好的细胞悬液20μL加入380ul 2％冰醋酸计数，计数后离心并用RPMI1640培养基重悬细胞，将BMC细胞悬液调整至合适备用。移植对照组8×106BMC悬液，cGVHD实验组每只小鼠分别经尾静脉注射8×106BMC+8×106SpC的混合悬液。
移植后+13天每天登记小鼠体重，移植后+14d观察小鼠一般状态，包括体皮疹、脱毛、弓背、腹泻、运动、称重等，每3天进行一次临床评分，上午10点至11点对小鼠进行临床评分。
每组小鼠于移植后+7，+10和+14d断尾采血计数外周血白细胞(white bloodcell，WBC)，以监测造血重建情况。计数方法：断尾取血10μL，加入190μL白2％冰醋酸细胞稀释液中混匀，然后滴加到细胞计数板上，水平静置1min后计数4个大方格中细胞数(N)，WBC＝(N÷20)×109/L。同时涂片2张，瑞氏染色后镜下观察白细胞形态并分类。转归的判断标准：(1)造血重建：WBC≥1×109/L；(2)造血功能衰竭：死亡前WBC<1×109/L；(3)GVHD：出现弓背、脱毛、皮肤溃疡、腹泻或***有***物、倦怠、体重下降等临床表现，且WBC≥1×109/L，小肠、肺、皮肤、肝脏组织等病理学检查存在GVHD病理改变；(4)移植相关死亡：除GVHD和造血衰竭之外原因导致的死亡，包括感染、出血和器官功能衰竭等原因，小鼠死亡前WBC≥1×109/L，但无GVHD临床表现和病理改变。
结果，成功建立了B10.D2→BALB/C MHC相合、miHA不相合cGVHD小鼠模型。移植后第10d，空白对照组、移植对照组及cGVHD实验组小鼠全部存活，且WBC计数均＞1×109/L，判定为造血恢复；放射对照组小鼠因造血功能衰竭全死亡，中位死亡时间为10d；移植对照组及cGVHD实验组小鼠全部存活达到观察终点，且小鼠染色体均为供鼠型。cGVHD移植组cGVHD临床评分高于移植对照组；cGVHD实验组小鼠移植后+20天皮肤临床评分均>0.6，皮肤、肝脏、肺等靶器官出现典型cGVHD的病理改变，为进一步BCL-6小分子抑制剂预防和治疗cGVHD的实验奠定基础。
实施例2Bcl-6小分子抑制剂预防和治疗cGVHD的实验验证
使用实施例1制备的B10.D2→BALB/C cGVHD模型小鼠为研究对象，分为DMSO对照组和Bcl-6小分子抑制剂79-6治疗组。随机分配移植植入的小鼠至79-6治疗组、DMSO对照组，每组各7只。79-6治疗组：每只小鼠通过腹腔注射79-6药物剂量50mg/kg(注射体积根据小鼠体重10ul/1g)，连续腹腔注射5天；DMSO对照组：每只小鼠通过腹腔注射10％DMSO溶液(注射体积根据小鼠体重10ul/1g)，连续腹腔注射5天。治疗前、治疗过程及治疗后临床观察：体重低于13g或到观察终点(移植后+65d)处死各组小鼠。观察终点进行以下实验：(1)进行器官、组织石蜡病理切片，用HE染色方法评估小鼠各靶器官cGVHD病变情况。(2)比较两组组小鼠cGVHD临床评分、生存时间。(3)进行石蜡切片，用免疫组织化学染色方法检测小鼠脾脏生发中心IgG染色阳性细胞。(4)流式细胞术，检测各组小鼠外周血细胞Tfh细胞(CD4+CXCR5+PD-1+)表达量。
结果如下：
移植当日，小鼠接受直线加速器照射后，开始出现体重下降、消瘦、竖毛、活力下降等表现，到移植后+5、6天，小鼠体重下降至最低值，随着回输细胞植入，小鼠体重逐渐上升，到移植后+11、12天恢复接近至正常值，竖毛、活力下降等临床表现消失，未有cGVHD临床表现(图1A1、B2)。移植后+12天作为治疗点，根据体重将小鼠随机分配至79-6治疗组、DMSO对照组，每组7只。移植后第65天作为实验观察终点，或小鼠体重低于13g接近濒死期，处死实验小鼠。
移植后+14天左右，全部小鼠开始出现尾巴、爪部及双耳肿胀、脱皮、结痂，移植后第30天(药物治疗后+18天)，DMSO对照组小鼠出现不同程度的尾巴、爪部及双耳肿胀、脱皮、结痂、溃疡和硬化，并出现颈项部、背部脱毛(图1A2)所示，而79-6治疗组小鼠颈项部、背部脱毛症状较轻(图1B2)。随着时间往后推移，79-6治疗组小鼠皮肤结痂、溃疡、脱毛、气促减轻，活力恢复、体重上升(图1B3)所示；(图1A3)显示DMSO对照组小鼠脱毛、皮肤结痂持续加重，活力差、体重减轻，气促重、弓背影响运动，cGVHD评分持续在较高水平。
移植后+12天开始治疗，至观察终点+65d，采用重复测量设计资料的方差分析，结果显示：时间效应有统计学意义，说明cGVHD临床评分随时间呈现上升趋势；时间与干预交互效应也有统计学意义，79-6治疗组与对照组小鼠的cGVHD临床评分随时间变化的趋势不同(图2)。
Kapplan-Meier生存分析显示：DMSO对照组小鼠预期平均生存时间为44±3.29天，79-6治疗组小鼠预期平均生存时间为62±5.57天。各组小鼠生存时间无统计学差异(P<0.05)(图3)。
靶器官病理显示，小鼠各靶器官均出现不同程度cGVHD病变表现，肺支气管/血管周围炎症浸润、肺部间质增宽；皮肤表皮增生、真皮层胶原沉积、周围炎症浸润、皮下脂肪变薄及毛囊减少；胃肠道炎症浸润；肝脏门管区炎症细胞浸润。DMSO对照组皮肤增生明显、真皮层胶原纤维沉积、皮下脂肪明显减少、炎症广泛、毛囊减少严重(图4中的A所示)，79-6治疗组皮肤病变较轻(图4中的B所示),DMSO对照组肺支气管/血管周围大量炎症伴淋巴细胞浸润、肺部间质增宽严重(图4中的C所示)，79-6治疗组肺支气管/血管周少量炎症浸润、肺部间质增宽不明显(图4中的D所示)。
免疫组化IgG染色显示，DMSO对照组小鼠脾脏生发中心IgG染色阳性细胞胞浆密集(图5A)；79-6治疗组生发中心IgG阳性细胞数量明显减少(图5B)。
流式细胞术检测各组小鼠外周血(如图6A、图6B所示)、脾脏(如图6C、图6D所示)Tfh细胞结果表明，79-6治疗组Tfh细胞明显低于DMSO对照组小鼠Tfh细胞(P<0.05)。
本发明采用了B10.D2→BALB/C cGVHD小鼠模型进行研究。Bcl-6小分子抑制剂79-6体内小鼠cGVHD取得较好疗效，小鼠生存时间延长，cGVHD临床症状表现为尾部、耳部及爪部脱皮、结痂好转，体重上升，活力、气促好转；病理表现为尾部、耳部及爪部溃疡、炎症减少，肺部支气管炎症浸润、肺泡间质间隔增厚减少等。其效应发生时间在药物注射后2周。更进一步的研究发现，79-6腹腔注射后，79-6治疗组小鼠外周血Bcl-6基因表达减少，生发中心B细胞IgG抗体分泌相对减少，通过调控Tfh的表达，间接发挥Tfh辅助B细胞增殖活化的功能。
申请人声明通过上述实施实例来说明本发明的产品、用途及其使用方式，但本发明并不局限于上述详细用途或使用方式，即不意味着本发明必须依赖上述详细用途和使用方式才能实验。所属技术领域的人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加，具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (3)

1.Bcl-6小分子抑制剂用于制备预防或治疗cGVHD的药物，其特征在于，药物中含有Bcl-6小分子抑制剂。
2.如权利要求1所述的药物，其特征在于，药物的有效成份为以Bcl-6作为靶点的小分子抑制剂。
3.如权利要求1-2任一项所述的药物，其特征在于，所述Bcl-6小分子抑制剂优选为79-6。
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