CN108642176B - Part1作为乳腺癌诊断、治疗以及预后标志物的应用 - Google Patents

Part1作为乳腺癌诊断、治疗以及预后标志物的应用 Download PDF

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    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers

Abstract

本发明公开了PART1作为乳腺癌诊断、治疗以及预后标志物的应用，发现了PART1在乳腺癌的乳腺组织高表达，PART与患者短的无脑转移生存时间相关，通过沉默PART1能影响乳腺癌细胞体内脑转移，预示着PART1可以作为乳腺癌诊断、治疗以及预后的靶点。本发明特异性沉默PART1的LNA修饰sisiRNA可以作为乳腺癌的治疗药剂。这对阐明乳腺癌的脑转移有一定的理论意义，并有望指导新型靶向药物及诊治方案的开发，从而为乳腺癌脑转移的诊治提供新的治疗方向。

Description

PART1作为乳腺癌诊断、治疗以及预后标志物的应用
技术领域
本发明涉及生物检测领域，具体涉及PART1作为乳腺癌诊断、治疗以及预后标志物的应用。
背景技术
迈入新世纪后，乳腺癌(Breast cancer)诊治技术发展迅猛，患者生存时间和质量得到了明显的提高，但是阶段性瓶颈层出不穷，其中之一就是，乳腺癌的术后脑转移进展，特别是基底细胞样型(Basal-like,BasL)乳腺癌(文中简称为BasL型乳腺癌)的脑转移。
研究指出，约50％进展期的乳腺癌患者最终会发生脑转移，且多见于BasL型和人表皮生长因子受体2过表达型(HER2 overexpression,Her2)。研究证实，人表皮生长因子受体2(Human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)基因扩增和过表达，能增强癌细胞靶向脑部的转移及定植后生长能力；术后或放化疗后辅以曲妥珠单抗或拉帕替尼等靶向HER-2的药物，能有效提高Her2型乳腺癌脑转移的治疗反应率并延长患者生存时间。
PART1又名***雄激素调控转录本1，它主要在***、胎盘、胸腺、唾液腺中表达，并在雄激素阳性***癌细胞LNCaP中受双氢睾酮诱导上调；此外，报道指出PART1的高表达与神经胶母细胞瘤、结直肠癌和非小细胞肺癌差的生存预后相关，而且与口腔鳞癌好的预后相关。但至今未见PART1在乳腺癌或女性生殖***肿瘤的研究报道。因此，研究PART1在乳腺癌中的诊断、预后评估中发挥的作用具有重要的临床意义。
发明内容
本发明的目的在于提供PART1在乳腺癌的诊断/辅助诊断、治疗以及预后标志物的应用；
本发明所采取的技术方案是：
定量检测PART1的试剂在制备诊断或辅助诊断乳腺癌试剂盒中的应用。
进一步的，所述的定量检测PART1的核苷酸序列为：
上游引物F:5'-AGGCCGTGTCAGAACTCAAT-3'；
下游引物R:5'-GAGCTAAGTGATTGGCTGGC-3'。
抑制PART1表达的试剂在制备抑制乳腺癌细胞脑转移试剂盒中的应用。
进一步的，抑制PART1表达的试剂选自沉默PART1表达的siRNA、沉默PART1表达的
shRNA、沉默PART1表达的反义寡核苷酸链中的至少一种。
进一步的，抑制PART1表达的试剂为LNA修饰的sisiPART1#1或sisi PART1#2，其核苷
酸序列为：
sisiPART1#1由以下片段组成：
正义序列片段1-1：5’-tatCcaccctGa-3’，
正义序列片段1-2：5’-gccaCcataATat-3’，
反义序列片段1：5’-aTAttatggtggctcagggtggata-3’；
sisi PART1#2由以下片段组成：
正义序列片段2-1：5’-ccCtatctaaGa-3’，
正义序列片段2-2：5’-aGctcatgGTata-3’，
反义序列片段2：5’-tatACcatgagcttcttagataggg-3’。
进一步的，所述的sisiPART1#1或sisiPART1#2包含LNA修饰、全骨架的硫代磷酸化及
翻译序列片段的3’-末端胆固醇修饰的至少一种。
定量检测PART1的试剂在制备预后乳腺癌脑转移试剂盒中的应用。
抑制PART1表达的试剂在制备抑制乳腺癌细胞活性试剂盒中的应用。
进一步的，所述抑制乳腺癌细胞活性包括抑制乳腺癌细增殖能力、抗失巢凋亡能力和浸
润能力。
进一步的，所述的乳腺癌细胞包括Her2+型和基底细胞样型乳腺癌细胞。
本发明的有益效果是：
本发明发现了PART1在乳腺癌的乳腺组织高表达，PART1与患者短的无脑转移生存时间相关，通过沉默PART1能影响乳腺癌细胞体内脑转移，预示着PART1可以作为乳腺癌诊断、治疗以及预后的靶点。本发明特异性沉默PART1的LNA修饰sisiRNA可以作为乳腺癌的治疗药剂，这对阐明乳腺癌的脑转移有一定的理论意义，并有望指导新型靶向药物及诊治方案的开发，从而为乳腺癌脑转移的诊治提供新的治疗方向。
附图说明
图1乳腺组织中PART1的表达情况；
图2基底细胞样型乳腺癌中，PART1的表达与患者脑、骨、肝及肺转移风险关系；其中的HR:Hazard ratio为风险比，CI:Confidence interval为置信区间；
图3全类型乳腺癌中，PART1的表达与患者脑、骨、肝及肺转移风险关系；其中的HR:Hazard ratio为风险比，CI:Confidence interval为置信区间；
图4沉默PART1后，荧光定量聚合酶链反应检测PART1在乳腺癌细胞系中的表达情况；图中，sisiPART1#1和sisiPART1#2为两条靶向PART1的LNA修饰sisiRNA；MDA-MB-231、MDA-MB-468、MDA-MB-361和231BrM为乳腺癌细胞；
图5沉默PART1后对乳腺癌细胞体外多个功能的影响；(A)软琼脂克隆形成能力检测；(B)悬浮成球能力检测；(C)失巢凋亡率检测；(D)浸润脑血管内皮细胞-胶质细胞屏障能力检测；
图6沉默PART1后对乳腺癌细胞体内脑转移能力的影响；(A)心脏注射后活体荧光成像图；(B)心脏注射后脑部荧光信号定量分析图；(C)脑内结节数统计。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1PART1特异性在基底细胞样型乳腺癌高表达
方法：(1)临床样品
本实施例的472例乳腺癌组织(其中125例管腔A型、140例管腔B型、47例HER2+型和160例基底细胞样型)、40例癌旁正常组织、40例良性病变组织的标本来于手术，并保存在液氮中，所得样品经冰冻切片、HE染色后，由两名以上病理医师判读，保证肿瘤组织中肿瘤细胞多于75％，癌旁正常组织和良性病变组织中无癌细胞成分。
(2)荧光定量聚合酶链反应检测PART1的表达水平
取约100mg的待测组织，在液氮中用研钵碾碎，加入TRIzol室温裂解10min，每1mlTRIzol裂解液加入0.2ml氯仿，剧烈振摇30s，静置5min。4℃12,000g离心15min，吸取上清至新离心管中，加入等体积的异丙醇，吹打均匀，静置10min，4℃12,000g离心5min，用含75％乙醇的DEPC水溶洗涤RNA沉淀3次，稍微干燥后，用DEPC水溶解RNA。测得浓度后按PrimeScript RT reagent Kit说明书操作，进行反转录；按SYBR Premix Ex Taq II Kit说明书操作(引物序列见表1)，在7500实时定量PCR***上，选用2-ddCt相对定量法进行检测分析，其中选用正常对照组织为对照，内参基因为GAPDH，求算各目标基因的相对mRNA表达量。
表1荧光定量检测引物的序列
Figure BDA0001626100880000031
检测结果与分析：如图1所示，相对于癌旁正常组织及良性病变组织，全类型乳腺癌中PART1的表达并无显著差异，而基底细胞样型(BasL型)肿瘤组织中PART1的表达显著增高。
实施例2 PART1在乳腺癌组织中的高表达与高的脑转移预后风险相关
结合了472例乳腺癌癌患者的随访数据，统计分析了PART1的表达情况与基底细胞样型乳腺癌及全部类型患者的无脑转移生存时间的相关性。结果如图2所示，肿瘤组织中PART1的高表达预示着基底细胞样型乳腺癌患者拥有较短的无脑转移生存时间，说明高表达PART1的乳腺癌预后高风险的脑转移；但高表达PART1的乳腺癌与患者骨、肺和肝复发转移情况不相关。结果如图3所示，高表达PART1的全类型乳腺癌患者也具有较短的无脑转移生存时间，说明高表达PART1的乳腺癌预后高风险的脑转移；但高表达PART1的乳腺癌与骨、肺和肝复发转移情况不相关。因此，可以预料，PART1可作为乳腺癌患者预后的潜在指标，能够定量检测基因PART1拷贝数和/或基因PART1表达水平的试剂可应用于乳腺癌的脑转移预后评估。
实施例3沉默PART1能影响乳腺癌细胞的多种体外活性
方法：
(1)靶向PART1的LNA修饰内部片段化的小干扰RNA设计
首先，针对PART1设计和筛选出两条最有效的siRNA序列；其次，对上述两条siRNA进行优化，将正义序列分为变性温度相近的两条小片段，即得sisiRNA；最后，对两条sisiRNA进行LNA修饰、全骨架的硫代磷酸化及翻译序列片段的3’-末端胆固醇修饰，获得针对PART1的LNA修饰sisiRNA，分别命名为sisiPART1#1和sisiPART1#2，其序列和修饰情况如下：
sisiPART1#1由以下片段组成：
正义序列片段1-1：5`-tatCcaccctGa-3`(SEQ ID NO:5)，
正义序列片段1-2：5`-gccaCcataATat-3`(SEQ ID NO:6)，
反义序列片段1：5`-aTAttatggtggctcagggtggata-3`(SEQ ID NO:7)；
sisiPART1#2由以下片段组成：
正义序列片段2-1：5`-ccCtatctaaGa-3`(SEQ ID NO:8)，
正义序列片段2-2：5`-aGctcatgGTata-3`(SEQ ID NO:9)，
反义序列片段2：5`-tatACcatgagcttcttagataggg-3`(SEQ ID NO:10)。
注：a为腺嘌呤核糖核酸，u为尿嘧啶核糖核酸，g为尿嘌呤核糖核酸，c为胞嘧啶核糖核酸，A为腺嘌呤锁核酸，T为胸腺嘧啶锁核酸，G为尿嘌呤锁核酸，C为胞嘧啶锁核酸。
“锁核酸”简称LNA(lock mucleic acid)，是一种类寡核苷酸衍生物，与其他寡核苷酸相比，具有更高的热稳定性、更好的分子杂交能力、更强的抗核酸酶降解能力、更好的脂溶性和更低的细胞毒性等优势；“sisiRNA”是内部片段化的小干扰RNA(smallinternally segmented interfering RNA,sisiRNA)，sisiPART1#1和sisiPART1#2委托华大基因公司合成。
(2)软琼脂克隆能力检测
将5×104个细胞(基底细胞样型细胞MDA-MB-231、MDA-MB-468、231BrM和HER2+型细胞MDA-MB-361)接种于12孔培养板中，加入终浓度为10nmol/L的靶向PART1的LNA修饰sisiRNA(sisiPART1#1和sisiPART1#2)正常培养24h，当培养时间结束后，胰酶消化后收集细胞，取500个细胞悬液与基质胶混匀，铺被于24孔培养板中，使得细胞在半固体基质中分散成克隆生长模式，正常培养7d以上，利用倒置相差显微镜观察并对随机10个视野的克隆球(>20cells)数计数。
(3)悬浮成球能力检测
将5×104个细胞(MDA-MB-231、MDA-MB-468、MDA-MB-361和231BrM)接种于12孔培养板中，加入终浓度为10nmol/L的靶向PART1的LNA修饰sisiRNA(sisiPART1#1和sisiPART1#2)正常培养24h，当培养时间结束后，胰酶消化后收集细胞，取200个细胞，加入专门的无血清培养基，并在24孔极低粘附培养皿中正常培养5d以上，利用倒置相差显微镜观察并对随机10个视野的球囊(>10cells)数计数。
(4)失巢凋亡检测
将5×104个细胞(MDA-MB-231、MDA-MB-468、MDA-MB-361和231BrM)接种于12孔培养板中，加入终浓度为10nmol/L的靶向PART1的LNA修饰sisiRNA(sisiPART1#1和sisiPART1#2)正常培养24h，当培养时间结束后，胰酶消化后收集细胞，用正常培养基重悬500个细胞铺被于聚甲基丙烯酸羟乙酯(poly-HEMA)包被的培养板中，正常培养48d以上，检测各组细胞的凋亡率。
(5)脑血管内皮细胞-胶质细胞Transwell小室模型
首先建立脑血管内皮细胞-胶质细胞Transwell小室模型，在6孔培养板中，反置24孔Transwell小室，接种2×104个星形胶质细胞于微孔膜处，正常培养6h后，正置Transwell小室，并接种2×104个到脑静脉内皮细胞，正常培养12h后模型建好可用。将5×104个细胞(MDA-MB-231、MDA-MB-468、MDA-MB-361和231BrM)接种于12孔培养板中，加入终浓度为10nmol/L的靶向PART1的LNA修饰sisiRNA(sisiPART1#1和sisiPART1#2)正常培养24h，当培养时间结束后，取2×104个癌细胞，加入脑血管内皮细胞-胶质细胞Transwell小室模型的小室内槽，正常培养24h。抹去内室细胞，固定并进行苏木精-伊红染色(H&E)，用显微镜观察计数10个视野的穿过微孔膜的癌细胞数。
检测结果与分析：
将sisiPART1#1和sisiPART1#2分别以10nmol/L浓度作用加入正常培养的MDA-MB-231、MDA-MB-468、MDA-MB-361和231BrM细胞中作用48h。利用荧光定量聚合酶链反应检测PART1的表达情况，实验方法同实施例1。结果如图4所示，sisiPART1#1和sisiPART1#2处理48h后，能显著降低四种乳腺癌细胞中PART1的表达水平。进一步利用软琼脂克隆能力检测实验、悬浮成球能力检测实验、失巢凋亡检测实验和脑血管内皮细胞-胶质细胞Transwell小室模型比较，如图5所示。相对于对照组，10nmol/L浓度的sisiPART1#1和sisiPART1#2处理后，能显著抑制四种乳腺癌细胞的软琼脂克隆能力、悬浮成球能力、抗失巢凋亡能力和对脑血管内皮细胞-胶质细胞复合层的浸润能力。表明PART1可以作为乳腺癌治疗的靶点，能够使基因PART1沉默的试剂可以作为乳腺癌的治疗制剂，进一步推测可以抑制基因PART1表达的试剂，和/或能够在体内使PART1活性降低或失活的试剂都可以作为乳腺癌的治疗制剂。
实施例4沉默PART1能影响乳腺癌细胞体内脑转移
方法：裸鼠的心内注射模型中，取将6周龄的BALB/c-nu裸鼠18只，用戊巴比妥腹腔注射麻醉裸鼠，用胰岛素注射针垂直于左心室投影部位注射231Br细胞，其细胞量为5×105个。接种后第二天，随机分组3组(每组6只裸鼠)，通过每周尾静脉注射两次100μl浓度为100μmol/L的sisiPART1#1或sisiPART1#2，连续给药4周。细胞用荧光素酶标记，定期用活体成像***观察荧光信号强度。最后在接种肿瘤细胞35天，安乐死动物并取出大脑，固定并进行苏木精-伊红染色(H&E)，观察定量各组间节结数。
结果与分析：
为了进一步验证靶向PART1的LNA修饰sisiRNA，其是否具备体内抑制乳腺癌细胞脑转移的能力，经过动物实验验证得知，第2周及第4周的小鼠荧光信号图、荧光信号统计及脑结节统计见图6所示。相对于对照组，给予sisiPART1#1和sisiPART1#2处理的裸鼠脑部肿瘤节结数明显减少并且缩小。结果提示PART1可以作为乳腺癌脑转移治疗的靶点，能够使基因PART1沉默的试剂可以作为乳腺癌脑转移的治疗制剂，进一步的，可以料想能够抑制基因PART1表达的试剂，和/或能够在体内使PART1活性降低或失活的试剂都可以作为乳腺癌脑转移的治疗制剂。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
SEQUENCE LISTING
<110> 江门市中心医院
<120> PART1作为乳腺癌诊断、治疗以及预后标志物的应用
<130>
<160> 10
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工引物
<400> 1
aggccgtgtc agaactcaat 20
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工引物
<400> 2
gagctaagtg attggctggc 20
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工引物
<400> 3
gcaccgtcaa ggctgagaac 20
<210> 4
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工引物
<400> 4
tggtgaagac gccagtgga 19
<210> 5
<211> 12
<212> DNA
<213> 人工引物
<400> 5
tatccaccct ga 12
<210> 6
<211> 13
<212> DNA
<213> 人工引物
<400> 6
gccaccataa tat 13
<210> 7
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工引物
<400> 7
atattatggt ggctcagggt ggata 25
<210> 8
<211> 12
<212> DNA
<213> 人工引物
<400> 8
ccctatctaa ga 12
<210> 9
<211> 13
<212> DNA
<213> 人工引物
<400> 9
agctcatggt ata 13
<210> 10
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工引物
<400> 10
tataccatga gcttcttaga taggg 25

Claims (7)

1.定量检测PART1的试剂在制备诊断或辅助诊断乳腺癌试剂盒中的应用；所述乳腺癌为基底细胞样乳腺癌。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的定量检测PART1的核苷酸序列为：
上游引物F:5'-AGGCCGTGTCAGAACTCAAT-3'；
下游引物R:5'-GAGCTAAGTGATTGGCTGGC-3'。
3.抑制PART1表达的试剂在制备抑制乳腺癌细胞脑转移试剂盒中的应用；
所述抑制PART1表达的试剂为LNA修饰的sisiPART1#1或sisi PART1#2，其核苷酸序列为：
sisiPART1#1由以下片段组成：
正义序列片段1-1：5’-tatCcaccctGa-3’，
正义序列片段1-2：5’-gccaCcataATat-3’，
反义序列片段1：5’-aTAttatggtggctcagggtggata-3’；
sisi PART1#2由以下片段组成：
正义序列片段2-1：5’-ccCtatctaaGa-3’，
正义序列片段2-2：5’-aGctcatgGTata-3’，
反义序列片段2：5’-tatACcatgagcttcttagataggg-3’；
所述的sisiPART1#1或sisiPART1#2包含LNA修饰、全骨架的硫代磷酸化及翻译序列片段的3’-末端胆固醇修饰的至少一种。
4.定量检测PART1的试剂在制备预后乳腺癌脑转移试剂盒中的应用。
5.抑制PART1表达的试剂在制备抑制乳腺癌细胞活性试剂盒中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述抑制乳腺癌细胞活性包括抑制乳腺癌细增殖能力、抗失巢凋亡能力和浸润能力。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的乳腺癌细胞包括Her2+型和基底细胞样型乳腺癌细胞。
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Assignee: Jiangmen Yifengtang Biotechnology Co.,Ltd.

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Denomination of invention: Application of PART1 as a marker for diagnosis, treatment and prognosis of breast cancer

Granted publication date: 20211109

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