CN108627636B - 检测液体凝固的装置和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种检测液体凝固的装置和方法，其中用于检测液体凝固的装置包括：进样模块，其进样待测液体样品时通过介质包裹该样品并以介质包裹液体样品的形式将样品进样到检测管道中，给压力模块，其向进样的以介质包裹的液体样品提供压力以推动该样品在检测管道中移动，具有使样品进出的入口和出口的检测管道，以及压力传感器，其用于检测检测管道入口处的压力并输出压力信号。
Description
技术领域
本发明涉及一种检测液体凝固的装置以及使用该装置检测液体凝固的方法。
背景技术
众所周知，血液在活体心脏或血管内发生凝固会形成血栓和引起血栓性疾病，例如，急性心肌梗死(AMI)、脑血栓形成、深静脉血栓形成(DVT)和弥散性血管内凝血(DIC)等；血液溢出血管外会导致出血和引起出血性疾病，例如，过敏性紫癜、血小板减少性紫癜、血友病和肝病出血等。为了有效地抑制上述这些疾病需要定期地检测患者血液的血栓形成情况。
目前针对全血***，通常的方式是采用血栓弹力仪测定血栓弹力图来检测血液凝固以及血栓的形成，血栓弹力图(thromboela-stogram，TEG)是反映血液凝固动态变化(包括纤维蛋白的形成速度，溶解状态和凝状的坚固性，弹力度)的指标。血栓弹力图是血栓弹力仪绘出的图形。通常血栓弹力仪的主要部件包括：自动调节恒温(37℃)的不锈钢盛血杯，***杯中的不锈钢的小圆柱体及可连接圆柱体的传感器。盛血杯安置在能以4°45'角度来回转动的反应池上，杯壁与圆柱体中间容放血液。当血液标本呈液态时，杯的来回转动不能带动圆柱体，通过传感器反映到描图纸上的信号是一条直线，当血液开始凝固时，杯与圆柱体之间因纤维蛋白黏附性而产生阻力，杯的转动带动圆柱体同时运动，随着纤维蛋白的增加阻力也不断增大，杯带动圆柱体的运动也随之变化，此信号通过传感器描绘到描图纸上形成的血栓弹力图。
除此之外，很多其他液体凝固的过程的也是需要进行检测或关注的，例如一些高分子溶液的凝固的过程，比如蛋白质溶液、蛋白质凝乳、明胶以及高分子聚合等过程。
发明内容
如上所述，在本领域中通常采用血栓弹力仪来测定血液的凝固以及血栓的形成。但利用血栓弹力仪进行检测时往往需要大量的血液，需要从患者身上抽取大量的血液来进行检测，这会给患者带来很大的负担并且给临床医生带来操作上的更高的要求。
因此，在本领域中如果能够通过少量，例如微升量级的微量样品即可以实现血液凝固的检测，将大大减小患者的负担以及采血过程中存在的风险。此外，由于对于血液凝固的检测需要在检测过程中尽量避免外接环境的干扰，因此还需要一种能够实现在整个检测过程中对采集出的血液的影响非常小的检测装置。
JP2007-271323A中公开了一种能够在短时间、廉价地同时检测血液粘度和血栓形成量的测定方法。在该专利文献中涉及了一种在开口部连接了毛细管的血液保持容器，用于以一定的流量使血液保持容器中的血液从毛细管中排出的加压装置，以及用于检测血液粘度以及血栓形成量的检测装置。
CN102762991A中公开了一种血小板检测用微芯片及使用该微芯片的血小板检测装置。在该专利文献中公开的微芯片是通过血液在流路中流动以诱导血小板凝集而测定血小板功能的微芯片，该微芯片具有设置在内部的流路，为了与血小板粘附，该流路中至少局部涂覆有胶原蛋白，多个壁沿着流路中血液流动的方向延伸且将流路的宽度分隔形成流路分隔部，对壁施予表面粗糙度(Ra)变成10～200nm的处理。通过使用该装置，可以实现使用微量血液检测血液的血小板功能。
CN101292161A中公开了一种监测血栓形成的装置和检测血栓形成的方法。在装置包括血栓形成腔，在其至少一部分中提供诱发血栓形成的血栓诱发剂；入口管，其与血栓形成腔连接且血液经其流入血栓形成腔；以及药物管，其与入口管连接且经其供应释放抗凝处理的要去或促进血液凝固的药物。该方法包括使抗凝血液流入血栓形成腔，在血栓形成腔的至少一部分中提供诱发血栓形成的血栓诱发剂，同时释放抗凝处理或促进血液凝固，由此监测血栓形成。
CN101874208A中公开了一种微型薄片及血液观测装置。该微型薄片的内部包括：第一流路，流入第一液体，第一液体从全血、富含血小板的血浆或它们的药剂处理液中选择；第二流路，与第一流路连接，流入第二液体，第二液体包含有能与第一液体发生反应的药剂；以及合流流路，从第一流路和第二流路的连接部开始延伸设置；并且该微型薄片的特征在于，在合流流路上设置有搅拌部，搅拌部具有混合第一液体和第二液体的搅拌件。通过利用该装置实现了有效地将微量血液和药剂进行混合来检测血液的反应性能。
CN102099676A中公开了一种用于血液凝固测量和测试的基于杯的装置。该装置包括血液凝块检测仪器和用于该血液凝块检测仪器的杯。该杯包括血液试样接收器进口和槽道结构，该槽道结构包括：至少一个测试槽道，用于进行血液凝结时间的测量；取样槽道，该取样槽道有与血液试样接收器进口和该至少一个测试槽道连通的、亲水性的至少一个表面部分；以及废物槽道，该废物槽道有与取样槽道连通的、亲水性的至少一个表面部分；以及通气开口，该通气开口与取样槽道连通。光学传感器的露出启动血液凝块检测仪器的泵模块，该泵模块将所需体积的血液试样吸入至少一个测试槽道中。
上述信息仅仅用于增强对本发明背景的理解，因此可能包含不构成在本领域普通技术人员公知的现有技术的信息。上述专利申请以及现有技术中采用了各种各样较为复杂结构的装置来实现对于微量血液进行检测。此外，在上述涉及的装置中往往需要对与血液接触的部件表面进行凝固抑制处理，例如利用肝素、聚乙酰内脂或聚-2-膦酰甲氧乙基腺嘌呤等进行表面处理。
此外，对于除了血液样品之外的其他液体样品，也具有类似的问题，希望可以实现采用微小量的体积来实现检测，并且希望在检测液体凝固的整个过程，能够避免该液体样品收到外界的干扰和影响。
进一步，还希望可以针对不同的液体样品实现连续地、快速、高效地检测，并且实现不同的样品之间不存在相互干扰与污染。
鉴于上述情况，本发明意在提供一种结构简单、能够迅速地针对液体的凝固过程进行检测，以快速地获得液体凝固，例如血栓形成的信息，并且可以实现仅针对微量液体样品进行检测的液体凝固检测装置，以及利用该装置检测液体凝固的方法。
本发明的目的是通过以下技术方案予以实现。
1.一种用于检测液体凝固的装置，其包括：
进样模块，其进样待测液体样品时通过介质包裹该样品并以介质包裹液体样品的形式将样品进样到检测管道中，
给压力模块，其向进样的以介质包裹的液体样品提供压力以推动该样品在检测管道中移动，
具有使样品进出的入口和出口的检测管道，以及
压力传感器，其用于检测检测管道入口处的压力并输出压力信号。
2.根据项1所述的装置，其中，所述检测管道的形状选自波纹状、折线状、方波形状、直线形、螺旋形以及变径形中的一种或两种以上。
3.根据项1或2所述的装置，其中，所述检测管道是微通道，其内径为10微米～5毫米，优选为50微米～2毫米，进一步优选为100微米～1毫米，进一步优选为200微米～0.6毫米。
4.根据项1～3中任一项所述的装置，其中，所述给压力模块以恒定的压力推动该样品在检测管道中移动或所述给压力模块推动该样品以使其在检测管道中以恒定的速度移动。
5.根据项1～4中任一项所述的装置，其中，所述给压力模块、进样模块、以及检测管道是流体连通的。
6.根据项1～5中任一项所述的装置，其中，所述进样模块包括：
样品通道，其用于吸入并输送液体样品，该样品通道与提供负压的模块连接；
介质通道，其用于推送介质，该介质通道与提供正压的模块连接；
样品通道以及介质通道流体连通。
7.根据项6所述的装置，其中，样品通道的内径为10微米～5毫米，优选为50微米～2毫米，进一步优选为100微米～1毫米，进一步优选为200微米～0.6毫米，介质通道的内径为5微米～10毫米，优选为25微米～4毫米，进一步优选为50微米～2毫米，进一步优选为100微米～1.2毫米。
8.根据项6或7所述的装置，其中，样品通道与介质通道的内径之比(样品通道内径/介质通道内径)的范围为1:10～10:1，优选为1:5～5:1，进一步优选为1:2～2:1。
9.根据项1～8中任一项所述的装置，其中，所述进样模块和所述检测管道由疏水材料形成或内部经疏水材料包覆。
10.根据项6～9中任一项所述的装置，其中，所述进样模块的样品通道与介质通道直接连通。
11.根据项6～9中任一项所述的装置，其中，所述进样模块的样品通道与介质通道通过共同容器实现流体连通。
12.根据项1～11中任一项所述的装置，其中，在所述用于检测液体凝固的装置开始使用之前使整个装置中充满介质。
13.根据项1～12中任一项所述的装置，其中，所述液体样品是血液样品、或蛋白质液体样品、或其他会由于高分子聚合产生形变的液体样品。
14.一种用于检测液体凝固的方法，其使用包括进样模块、给压力模块、检测管道以及压力传感器的装置进行检测，并包括以下步骤：
通过进样模块以由介质包裹液体样品的形式将待检测的液体样品进样到检测管道中，
通过给压力模块向进样的以介质包裹的液体样品提供压力以推动该样品在检测管道中移动，以及
利用压力传感器检测检测管道入口处的压力并输出压力信号。
15.根据项14所述的方法，其还包括以下步骤：
在进行检测之前，使整个检测体系中充满介质，
在通过进样模块以由介质包裹液体样品的形式将待检测的液体样品进样到检测管道中时，关闭给压力模块，以使介质包裹的样品从检测管道的入口进入到检测管道中，
进样结束之后，关闭进样模块，打开给压力模块，以推动该样品在检测管道中移动。
16.根据项14或15所述的方法，其中，使用如下进样模块，所述进样模块包括：
样品通道，其用于吸入并输送液体样品，该样品通道与提供负压的模块连接；
介质通道，其用于推送介质，该介质通道与提供正压的模块连接；
样品通道以及介质通道流体连通，
所述进样模块的进样步骤包括以下步骤：
第一步：在关闭提供负压的模块和提供正压的模块并且样品通道、介质通道中充满介质的前提下，将进样模块***到待取液体样品中，
第二步：打开提供负压的模块吸取液体样品进入样品通道，
第三步：关闭提供负压的模块并打开提供正压的模块，从而从介质通道中推出介质使介质与第二步吸入的液体样品接触，使样品通道中保留一定量的液体样品，并且从而使样品通道中保留的一定量的液体样品被介质包覆，
第四步：关闭供正压的模块且保持关闭提供负压的模块，停止推入介质，从而完成一次样品的进样，
重复第一步～第四步的步骤，从而完成新一次的液体样品进样。
17.根据项16所述的方法，其中，所述一次样品和所述新一次的样品是不同的液体样品。
18.根据项14～项17中任一项所述的方法，其中，所述液体样品是血液样品、或蛋白质液体样品、或其他会由于高分子聚合产生形变的液体样品。
19.根据项14～18中任一项所述的方法，其是利用项1～13中任一项所述的装置进行检测。
如上所述，本发明的用于检测液体凝固的装置结构简单，其可以以微量的液体样品量(例如血液样品量)对液体(例如，血液)的凝固时间和凝固状态进行检测。此外，利用本发明的检测装置时，利用介质包裹液体样品(例如，血液样品)，从而保证液体样品(例如，血液样品)在检测的过程中不会收到外界不必要的干扰，能够准确地检测液体样品凝固的整个过程，例如在加入了促凝血的药物、因子之后血液开始凝固的时间以及凝固时的强度(血栓的强度)。
此外，由于本发明的装置采用了如下描述的给定的进样模块，因此，可以连续地进样不同的液体样品从而实现连续地、一次性处理大量不同的液体样品。可以使每次进样的液体样品彼此适当地隔离并不相互污染与影响，因此可以实现对多种液体样品连续进样并有效地进行检测。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够使得本发明的技术手段更加清楚明白，达到本领域技术人员可依照说明书的内容予以实施的程度，并且为了能够让本发明的上述和其它目的、特征和优点能够更明显易懂，下面以本发明的具体实施方式进行举例说明。
附图说明
通过阅读下文优选的具体实施方式中的详细描述，本发明各种其他的优点和益处对于本领域普通技术人员将变得清楚明了。说明书附图仅用于示出优选实施方式的目的，而并不认为是对本发明的限制。显而易见地，下面描述的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。而且在整个附图中，用相同的附图标记表示相同的部件。
图1本发明的检测装置的示意图。
图2本发明的检测装置采用的一种进样模块的示意图。
图3(a)本发明的一种进样模块利用介质包裹液滴并进行切割、推送的流程示意图，图3(b)利用本发明的一种进样模块进样液体样品的操作流程。
图4(a)和(b)本发明的检测装置采用的另两种进样模块的示意图。
图5本发明的检测装置采用的另一种进样模块的示意图。
图6本发明的检测装置采用的一种检测管道的示意图。
图7本发明的检测装置采用的另一种检测管道的示意图。
图8本发明的检测装置的另一种示意图。
图9利用实施例中的检测装置获得的检测结果。
具体实施方式
下面将参照附图更详细地描述本发明的具体实施例。虽然附图中显示了本发明的具体实施例，然而应当理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施例所限制。相反，提供这些实施例是为了能够更透彻地理解本发明，并且能够将本发明的范围完整的传达给本领域的技术人员。
1.用于检测液体凝固的装置
本发明的用于检测液体凝固的装置，其包括：进样模块，其进样待测液体样品时通过介质包裹该样品并以介质包裹液体样品的形式将样品进样到检测管道中；给压力模块，其向进样的以介质包裹的液体样品提供压力以推动该样品在检测管道中移动；具有使样品进出的入口和出口的检测管道，以及压力传感器，其用于检测检测管道入口处的压力并输出压力信号。
在本发明的用于检测液体凝固的装置中使用的进样模块只要是能够实现以介质包括液体样品的形式进样的模块即可，没有具体限定，在下文中将详细描述该进样模块。
图1示出了本发明的检测装置的示意图。可以看出，在本发明的用于检测液体凝固的装置中，给压力模块、进样模块、以及检测管道是流体连通的。本发明的检测装置在使用之前应当使其整个装置中充满介质。在开始使用该检测装置时，在通过进样模块以由介质包裹液体样品的形式将待检测的液体样品进样到检测管道中时，关闭给压力模块，以使介质包裹的样品从检测管道的入口进入到检测管道中，如图1中示出的待检测样品。进样结束之后，关闭进样模块，打开给压力模块，以推动该样品在检测管道中移动。随着液体样品在检测管道中从液体状态逐渐凝固变成固体状态，可以利用装置中的压力传感器检测检测管道入口处的压力变化，并根据输出的压力的信号，记录压力的变化从而反应从液体到凝固的整个状态。
本领域技术人员可以理解，如果给压力模块以恒定的压力推动液体样品在检测管道中移动时，由于液体样品会逐渐从液体变成固态，因此在检测管道入口处由压力传感器检测到的压力会逐渐变大，此时可以记录通过压力传感器检测到的该压力逐渐增大的过程，并输出该压力逐渐变大的曲线作为检测结果。
本领域技术人员可以理解，如果给压力模块推动该样品以使其在检测管道中以恒定的速度移动时，由于液体样品会逐渐从液体变成固态，因此在检测检测管道入口处由压力传感器检测到的压力会逐渐变大，此时可以记录通过压力传感器检测到的该压力逐渐增大的过程，并输出该压力逐渐变大的曲线作为检测结果。
在检测管道中完全凝固并完成了检测的样品，会以被介质包裹的形式从检测管道的出口被排出。
2.进样模块
如上所述，对本发明装置中使用的进样模块没有具体的限定，在本发明中列举了采用例如图2～图5中所示的方式进行进样，此外还可以使用任何其他能够实现本发明进样要求的进样模块。
图2给出了本发明一种进样模块的示意图。图2示意性地示出了样品通道和介质通道的相关关系。从图2中可以看出，该进样模块包括：样品通道，其用于吸入并输送液体样品，该样品通道与提供负压的模块连接；介质通道，其用于推送介质，该介质通道与提供正压的模块连接，样品通道以及介质通道流体连通。
图2中的示意图中给出的样品通道和介质通道是直接连通的，本领域技术人员可以理解图2仅仅是示意性的，样品通道和介质通道的连通方式不限于图2中所示的方式。样品通道和介质通道的连通方式是流体连通，即流体可以从样品通道进入介质通道，以及从介质通道进入样品通道。在下文中，本发明还提供几种实现样品通道和介质通道之间流体连通的变形方式。本领域技术人员可以理解任何能够实现流体连通的方式均包括在本发明的范围中。
如图2所示样品通道和介质通道分别与提供负压的模块和提供正压的模块连接。在本发明中，对于提供负压和提供正压的模块没有具体限定，任何本领域技术人员已知的方式均可以实现，例如可以列举通过例如针管的方式实现的推动和抽吸以分别提供正压和负压，也可以列举能够提供正压和负压的泵，由于在微流控领域中使用，本发明的进样模块优选使用柱塞泵、注射泵等设备；也可以通过正负压气体源推压介质提供；或者任何可以实现相同功能的其他方式。
此外，正负压的工作时间可以通过电磁阀的开关进行控制，从而可以实现在指定的时间的自动化连续进样。
如图3(a)和(b)所示，给出了利用一种进样模块进样液体样品时的流程示意图。如图3(a)所示，在1-吸取步骤前，进样模块的介质通道和样品通道中被介质充满，在1-吸取步骤中，打开提供负压的模块，通过负压将过量的液体样品吸入到样品通道中，并且使该液体样品与介质通道流体连通，如图3(a)左上的图中的箭头所示，在图3(a)的示意图中示出的情况下，该液体样品直接与介质通道接触，其覆盖了介质通道与样品通道接触的出口。在2-切割(分离)步骤中，首先关闭提供负压的模块并打开提供正压的模块，此时将介质通道中的介质提出并与过量的液体样品接触，对该液体样品进行切割(将样品分成两部分)，并将多余的样品从样品通道中推出，如图3(a)右上的图中的箭头所示。在3-推出的步骤中，持续供给正压，将多余的样品从样品通道中全部推出，从而实现在样品通道中保留的液体样品被介质包覆(也可以成为包裹)，然后关闭提供正压的模块且保持关闭提供负压的模块，从而完成了一次样品的进样，如图3(a)右下的图中的箭头所示。在4-再吸取的步骤中，再次打开提供负压的模块，吸入新的样品，并将上一步步骤中已经被介质包覆或包裹的样品往前推送。如上所述，再次重复本发明的进样方法中的步骤，从而实现新样品的进样过程。
图3(b)中进一步显示了上述整个过程，在图3(b)中还示意性地显示出了样品容器，其中放入待取液体样品。
如上所述本发明的进样微量液体样品的方法包括如下步骤：
第一步：在关闭提供负压的模块和提供正压的模块并且样品通道、介质通道中充满介质的前提下，将进样模块***到待取液体样品中(如图3(b)中的最左侧的图所示)，
第二步：打开提供负压的模块吸取液体样品进入样品通道(如图3(b)中的从左侧数第二图所示)，
第三步：关闭提供负压的模块并打开提供正压的模块，从而从介质通道中推出介质使介质与第二步吸入的液体样品接触，使样品通道中保留一定量的液体样品，并且从而使样品通道中保留的一定量的液体样品被介质包覆(如图3(b)中间的图所示)，
第四步：关闭供正压的模块且保持关闭提供负压的模块，停止推入介质，从而完成一次样品的进样(如图3(b)右侧第二图所示)，
重复第一步～第四步的步骤，从而完成新一次的样品进样(如图3(b)最右侧的图所示)。
在上述方法中，一定量的液体样品是指在本发明中待检测的液体样品的量，对于该一定量没有具体的限定，本领域技术人员知道如何根据后续样品的处理或检测来选择适当的量，以用来测定该液体样品的凝固过程，例如可以列举：1纳升～20微升，2纳升～15微升，5纳升～10微升，10纳升～9微升，50纳升～5微升等等，可以具体是例如20微升、15微升、10微升、9微升、8微升、7微升、6微升、5微升、4微升、3微升、2微升、1.5微升、1微升、900纳升、800纳升、700纳升、600纳升、500纳升、400纳升、300纳升、200纳升、100纳升、50纳升、30纳升、10纳升、5纳升、1纳升等等。
根据上述描述可以知道，利用如上所述的进样模块，可以有效地实现液体样品的进样，并且利用介质对液体样品进行切割并推出多余的液体样品(即将样品分成两部分并保留后续使用的一定量的样品，或者将样品通道附近的样品与后续使用的一定量的样品分离)，然后实现利用介质将剩余待操作的液体样品包裹，由此完成一次的样品进样。通过这样的装置和方法，可以连续地进样不同的液体样品，并且每个液体样品之间能够彼此隔离不相互干扰。
此外，在不进行进样时可以关闭进样模块的样品通道的进口端，其关闭方式，可以使用但不限于，方式一：套式，即采用可以套在进口端上的帽，将该帽扣在进口端上进行关闭；方式二：压式，制作软质，例如橡胶的垫，并按压在进口端上面以实现关闭。
在本发明的进样模块中，对于其进样模块的尺寸没有具体地限定，优选有助于实现介质包裹液体样品的尺寸。例如样品通道的内径为10微米～5毫米，优选为50微米～2毫米，进一步优选为100微米～1毫米，进一步优选为200微米～0.6毫米。例如样品通道的内径可以为10微米、20微米、30微米、40微米、50微米、60微米、70微米、80微米、90微米、100微米、200微米、300微米、400微米、500微米、600微米、700微米、800微米、900微米、1毫米、1.5毫米、2毫米、3毫米、4毫米、5毫米。以上具体数值仅仅是列举，可以是10微米～5毫米中的任意具体的数值。
例如介质通道的内径为5微米～10毫米，优选为25微米～4毫米，进一步优选为50微米～2毫米，进一步优选为100微米～1.2毫米。例如介质通道的内径可以为5微米、6微米、7微米、8微米、9微米、10微米、20微米、30微米、40微米、50微米、60微米、70微米、80微米、90微米、100微米、200微米、300微米、400微米、500微米、600微米、700微米、800微米、900微米、1毫米、1.5毫米、2毫米、3毫米、4毫米、5毫米、6毫米、7毫米、8毫米、9毫米、10毫米。以上具体数值仅仅是列举，可以是5微米～10毫米中的任意具体的数值。
进一步，对于样品通道和介质通道之间的内径的关系没有具体的限定，只要是有助于实现介质包裹液体样品的比例即可，例如样品通道与介质通道的内径之比(样品通道内径/介质通道内径)的范围为1:10～10:1，优选为1:5～5:1，进一步优选为1:2～2:1，可以为例如，1:1。
上文中，本发明所指的内径是介质通道或样品通道内部通道的直径。
在本发明中，如上所述，液体样品是血液样品或例如蛋白质溶液、明胶溶液、蛋白质凝乳、聚合物材料溶液等高分子溶液。
在本发明中使用的介质通常是亲油性的介质，可以使用本领域中通常使用的各种油类物质。例如矿物油、低温石蜡、植物油。
在本发明中，对于进样模块的材质没有什么限定，只要是可以实现通过本发明的操作可以实现介质包裹液体样品的材质即可。优选样品通道以及介质通道由疏水材料形成或其内部经疏水材料包覆。疏水材料列举聚四氟乙烯(PTFE)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚苯乙烯(PS)等具有疏水性的有机高分子材料，也可以是不锈钢、钛合金、铜、铂、金等金属材料。
在本发明采用的进样模块的一个具体的实施方式中，其样品通道与介质通道直接连通。具体来说可以参见图3(a)所示的通过三通方式实现的直接连通，从而当利用介质来切割液体样品时，利用正压推出的介质可以直接与吸入的过量的液体样品接触并对其进行切割，并进一步推出多余的液体样品，包裹希望用于后续操作或检测的样品。
在利用该具体实施方式的进样微量液体样品的方法中，在第二步中，打开提供负压的模块吸取过量的液体样品进入样品通道并使其覆盖介质通道与样品通道直接连通的部位(该液体样品直接与介质通道接触，其覆盖了介质通道与样品通道接触的出口)，在第三步中：关闭提供负压的模块并打开提供正压的模块，从而从介质通道中推出介质使介质与第二步吸入的液体样品接触，并且将样品通道中多余的液体样品从样品通道中推出，使样品通道中保留一定量的液体样品，并且从而使样品通道中保留的一定量的液体样品被介质包覆。
在本发明采用的进样模块的另一个具体的实施方式中，其样品通道与介质通道通过共同容器实现流体连通。具体来说可以参见图4(a)和(b)给出的两种示例性的实施方式。
在利用该具体实施方式的进样微量液体样品的方法中，在第二步中，打开提供负压的模块吸取液体样品进入样品通道，在第三步中：关闭提供负压的模块并打开提供正压的模块，从而从介质通道中推出介质使介质与第二步吸入的液体样品接触(例如在样品通道口进行接触，例如图4(a)和3(b)所示)，并且将样品通道内的液体样品与样品通道外部的液体样品(例如在样品通道口附近或附着在样品通道外部的液体样品)分离，使样品通道中保留一定量的液体样品，并且从而使样品通道中保留的一定量的液体样品被介质包覆。
具体来说，在图4(a)中，样品通道的内径小于介质通道的内径，介质通道与样品通道成套管的形式，即介质通道位于样品通道的外侧，此时可以通过位于下方的充满介质的容器来实现介质通道与样品通道是流体连通的。如图4(a)所示，通过将下方的容器充满介质，并将介质通道与样品通道的入口***到该充满介质的容器中，即可以实现介质通道与样品通道是流体连通的。
由此，利用该液体进样器实现进样时，首先在第一步中，在关闭提供负压的模块和提供正压的模块并且样品通道、介质通道中充满介质的前提下，将图4(a)中所示的进样模块***到待取液体样品中，此时是将充满介质的容器连带介质通道和样品通道一起***到待取液体样品中。第二步，打开提供负压的模块吸取液体样品穿过充满介质的容器进入样品通道，此时液体样品的末端位于样品通道的进口处，其能够与介质流体接触。在第三步中：关闭提供负压的模块并打开提供正压的模块，从而从介质通道中推出介质使介质与第二步吸入的液体样品(主要是样品位于样品通道进口的末端)接触，并且将样品通道内的液体样品与样品通道外部的液体样品分离，使样品通道中保留一定量的液体样品，并且从而使样品通道中保留的一定量的液体样品被介质包覆。在本实施方式中，样品通道外部的液体样品通常是位于样品通道的进口处外侧以及附近，或者是位于样品通道外部的样品。最后第四步，关闭供正压的模块且保持关闭提供负压的模块，停止推入介质，从而完成一次样品的进样。重复第一步～第四步的步骤，从而完成新一次的样品进样。
在上述图4(a)所示的具体的实施方式中，充满介质的容器可以是例如移液枪的枪头等锥形的容器，或者注射器针头，也可以是任何其他类似的容器，只要是可以将其与样品通道和介质通道一起***到液体样品中时，能够实现将液体样品通过该容器吸入到样品通道中的容器即可。
此外，如上所述，装有液体样品的容器可以是96孔板、试管、烧瓶、培养皿等等各种开放***。此外，在图3(a)中给出的实施方式中，介质通道的内径大于样品通道的内径，本领域技术人员可以理解，采用相反的方式，即介质通道的内径小于样品通道的内径，介质通道位于样品通道的内侧的实施方式也是可以实现的，只要可以实现上述本发明所描述的进样微量液体样品的方法即可。在本发明中，优选介质通道的内径大于样品通道的内径，从而可以更好地实现对多余样品的切割。
进一步，如图4(a)所示，样品通道的进样品口是伸出到介质通道外的，本领域技术人员也可以理解，此时样品通道的进样品口和介质通道的介质进口可以是平行的，也可以是样品通道的进样品口位于介质通道中，只要可以实现上述本发明所描述的进样微量液体样品的方法即可。在本发明中，优选样品通道的长度长于介质通道的长度，从而可以更好地实现对多余样品的切割。
另外，图4(b)还示出了本实施方式中的另一种形态，即样品通道和介质通道不是以套管的形式实现的，而是并列的两个通道，除此之外，与图4(a)所示的形态是一致的。此时样品本发明所描述的进样微量液体样品的方法。通道和介质通道的内径可以相同，也可以不同，只要能够实现上述本发明所描述的进样微量液体样品的方法即可。另外，样品通道的进样品口和介质通道的介质进口可以是平行的，也可以是不平行的，只要能够实现上述本发明所描述的进样微量液体样品的方法即可。在本发明中，优选样品通道的长度长于介质通道的长度，从而可以更好地实现对多余样品的切割。
另外，上述本发明的进样模块可以针对不同的样品来取样，在第一次进样液体样品结束后，可以通过擦拭、冲洗等方法将样品进口附近的管道清洗干净，然后在第二次进样的时候可以将该进样模块***到另外不同的样品液体中进行取样，例如针对96孔板，或者多样品体系，可以利用一个进样模块同时进入不同的样品，从而简单地实现多体系样品的检测，并且进入到样品通道内的样品由于彼此之间通过介质间隔，因此也不会在运输到微管道***中的过程中彼此污染和影响。
除了上述图2～图4中示出的进样模块之外，本发明的检测装置还可以利用如图5所示的进样模块。该进样模块的示意图如图5所示，其具有三通的形式，利用给正压的给样品模块，将液体样品推送到管道中，然后在利用给正压的介质模块，将介质推送到管道中并实现对该液体样品的包裹，然后形成以介质包裹液体样品形式的待转移样品，并最终进入到本发明的装置的检测管道(也可以成为检测芯片)中。除此之外，图5涉及的进样模块中的其他描述均可以参考上述针对图2～图4描述的进样模块。
如上所述，本领域技术人员可以理解，除了上述图2～图5所示的进样模块之外，本发明的检测装置可以采用任何本领域中可以用于以介质包裹样品的形式实现进样的进样器。
3.给压力模块
在本发明的检测装置中使用的给压力模块可以采用与上述进样模块中提到的提供正压的模块相同的方式来提供正压，以推动待检测的样品在检测管道中移动，任何本领域技术人员已知的方式均可以实现，例如可以列举通过例如针管的方式实现的推动来提供正压，也可以列举能够提供正压的泵，优选给压力模块使用柱塞泵、注射泵等设备；也可以通过正压气体源推压介质提供压力；或者任何可以实现相同功能的其他方式。
如上所述，给压力模块以恒定的压力推动该样品在检测管道中移动或所述给压力模块推动该样品以使其在检测管道中以恒定的速度移动。
优选以恒定的压力推动待检测的样品在检测管道中移动。
4.检测管道
在本发明的检测装置中使用具有一定长度和形状的检测管道用于使待检测的液体样品在其中移动，并且完成从液体到固体的凝固过程。
检测管道的形状选自波纹状、折线状、方波形状、直线形、螺旋形以及变径形中的一种或两种以上。
波纹状的一个具体例子可以参见图1中示出的装置中检测管道的示意图。
方波形状的一个具体例子可以参见图6中示出的检测管道的示意图。
折线状的一个具体例子可以参见图7中示出的检测管道的示意图。
此外螺旋形、直线形和变径形具有本领域技术人员能够理解的形状。其中变径形是指检测管道的内径存在变化的形状，对于其具体的形状没有任何限制。此外，上述图中给出的仅仅是示意性的图示，本领域技术人员可以根据其需要选择合适的检测管道的形状。
此外，检测管道也可以是上述列举的这些形状的管道的组合，例如可以采用波纹状和方波形状组合管道，该组合可以从上述类型中随意选择，可以是两种形状的组合，也可以是三种以上的类型的组合。
此外，检测管道是微通道，其内径为10微米～5毫米，优选为50微米～2毫米，进一步优选为100微米～1毫米，进一步优选为200微米～0.6毫米。
对于检测管道中样品能够移动的长度没有任何限制，只要能够保证在该检测管道中移动时液体样品能够从液体状态凝固为固态即可。例如可以为例如1cm～150cm，优选为10cm～120cm，例如为10cm，20cm，30cm，40cm，50cm，60cm，70cm，80cm，90cm，100cm，110cm，120cm等等。
此外，本领域技术人员也可以理解，也可以使液体样品在上述检测管道中进行往复运动，因此上述检测管道的长度仅仅是示例性的，本领域技术人员可以根据具体液体样品凝固的方式来选取合适的长度。
在本发明的一个实施方式中，示出了当采取让液体样品在检测管道中往复运动时装置的结构，其示意图如图8所示。该装置包括阀门组和管道，将检测管道接如图8所示接在两个端口之间，通过接口与进样器(即进样模块)相连通，样品出口在不使用时处于封闭状态；样品的往复运动通过转换阀门组合实现，当阀门1、3组合开启2、4组合关闭时，样品由右向左运动；当阀门2、4组合开启1、3组合关闭时，样品由左向右运动；在样品往复运动中，推动样品运动的介质总是从给压力模块端接口进入，而从介质出口流出。
此外，对于本发明的检测管道的材质没有什么限定，只要是可以实现以介质包裹的液体样品能够在其中进行移动即可。优选与上述进样模块的样品通道以及介质通道采用同样的材质，例如由疏水材料形成或其内部经疏水材料包覆。疏水材料列举聚四氟乙烯(PTFE)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚苯乙烯(PS)等具有疏水性的有机高分子材料，也可以是不锈钢、钛合金、铜、铂、金等金属材料。
5.压力传感器
对于本发明的检测装置中的压力传感器没有任何限定，只要其能够检测检测管道入口处的压力的变化并输出压力信号即可。可以是任何能够用于微流控领域的压力传感器。例如微型气压传感器、微型液压传感器。
6.用于检测液体凝固的方法
本发明还提供一种用于检测液体凝固的方法，其使用包括进样模块、给压力模块、检测管道以及压力传感器的装置进行检测，并包括以下步骤：通过进样模块以由介质包裹液体样品的形式将待检测的液体样品进样到检测管道中；通过给压力模块向进样的以介质包裹的液体样品提供压力以推动该样品在检测管道中移动；以及利用压力传感器检测检测管道入口处的压力并输出压力信号。
此外，本发明的方法还包括：在进行检测之前，使整个检测体系中充满介质，在通过进样模块以由介质包裹液体样品的形式将待检测的液体样品进样到检测管道中时，关闭给压力模块，以使介质包裹的样品从检测管道的入口进入到检测管道中，进样结束之后，关闭进样模块，打开给压力模块，以推动该样品在检测管道中移动。
在一个具体的实施方式中，本发明的检测方法使用如下进样模块，所述进样模块包括：样品通道，其用于吸入并输送液体样品，该样品通道与提供负压的模块连接；介质通道，其用于推送介质，该介质通道与提供正压的模块连接；样品通道以及介质通道流体连通，所述进样模块的进样步骤包括以下步骤：第一步：在关闭提供负压的模块和提供正压的模块并且样品通道、介质通道中充满介质的前提下，将进样模块***到待取液体样品中，第二步：打开提供负压的模块吸取液体样品进入样品通道，第三步：关闭提供负压的模块并打开提供正压的模块，从而从介质通道中推出介质使介质与第二步吸入的液体样品接触，使样品通道中保留一定量的液体样品，并且从而使样品通道中保留的一定量的液体样品被介质包覆，第四步：关闭供正压的模块且保持关闭提供负压的模块，停止推入介质，从而完成一次样品的进样，重复第一步～第四步的步骤，从而完成新一次的液体样品进样。
如上所述，利用这样进样模块进行的进样，可以实现上一次进样的液体样品和下一次进样的液体样品是不同的液体样品。例如，可以是来源于不同患者的血液样品，或来源于同一患者给药前后取样的血液样品等等。
除了血液样品之外，本领域技术人员可以理解，本发明的装置和方法可以用于检测其他高分子溶液的凝固过程，例如蛋白质溶液、蛋白质凝乳的凝固过程、明胶溶液的凝固过程，以及高分子聚合物或其单体固化的过程等。
如上所述，本发明的用于检测液体凝固的装置结构简单，其可以以微量的液体样品量(例如血液样品量)对液体(例如，血液)的凝固时间和凝固状态进行检测。此外，利用本发明的检测装置时，利用介质包裹液体样品(例如，血液样品)，从而保证液体样品(例如，血液样品)在检测的过程中不会收到外界不必要的干扰，能够准确地检测液体样品凝固的整个过程，例如在加入了促凝血的药物、因子之后血液开始凝固的时间以及凝固时的强度(血栓的强度)。
此外，由于本发明的装置采用了如下描述的给定的进样模块，因此，可以连续地进样不同的液体样品从而实现连续地、一次性处理大量不同的液体样品。可以使每次进样的液体样品彼此适当地隔离并不相互污染与影响，因此可以实现对多种液体样品连续进样并有效地进行检测。
实施例
本实施例中使用的检测装置的构建基本按照图1的方式。
给压力模块采用恒压气源推动介质的方式，使用购买自卡川尔流体科技(上海)有限公司的卡默尔牌KLP01型隔膜泵，购买自深圳市创丰仪器仪表有限公司的松下牌DP-101型气压传感器开关模块，1L容积不锈钢储气罐，组成一套恒压气源；以恒压气源推动血清瓶中的介质；血清瓶通过内径0.6mm的聚四氟乙烯管与检测管道连接从而在实际操作中，气体推动矿物油，并推动液体样品移动。
其中介质使用矿物油，气源压力控制在8KPa。
检测管道采用如图1所示的波纹状，横截面为方形，管径为0.6mm×0.6mm，检测管道的总长度为60cm，检测管道的材料为聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)；
压力传感器使用微型气体液体通用型压力传感器(购买自芜湖芯感智传感器技术有限公司的XGZP6847型压力传感器模块)，输出0-5V电压信号，量程为0-10KPa。
进样模块由正压模块(即接正压)、负压模块(即接负压)、进样口、缓存管道(可以用作样品通道和介质通道)、样品转出口等组成，进样模块的组成示意图如图2所示。正压模块与上述给压力模块共用；负压模块由使用购买自卡川尔流体科技(上海)有限公司的卡默尔牌KLP01型隔膜泵，购买自深圳市创丰仪器仪表有限公司的松下牌DP-101型气压传感器开关模块，250mL容积不锈钢储气罐，组成一套稳恒负压气源；以稳恒负压气源连接血清瓶；血清瓶通过内径0.6mm的聚四氟乙烯管与进样器负压接口连接。；进样口为内径0.6mm的针头状不锈钢短管，带有帽式密封盖，在不需要进样操作时进样口由密封盖封闭；缓存管道为横截面为方形0.6mm×0.6mm的PMMA材质管道，通过样品转移出口与检测管道对应接口直接连通。
实验中采用的材料：
从山东苍山向明生化助剂厂购买绵羊血浆(肝素钠效价检测用)，于-18℃以下的温度冷冻保存，并在实验前在于4℃解冻，37℃活化1小时。
从希森美康生物科技(无锡)有限公司购买的氯化钙溶液，其浓度为0.02mol/L钙离子浓度，以上述浓度配制好后于4℃低温存放，使用时预热至室温。该钙离子用于促使羊血浆凝血反应发生。
实验材料准备好后，取上述活化后的羊血浆，加入氯化钙后开始计时(此时作为0秒)，此时样品位于离心管内；通过进样模块进样样品并在120秒时间点开始检测。
其中样品A为在如上所述的120μL羊血浆中添加85μL的上述氯化钙溶液，样品B为在如上所述的120μL羊血浆中添加80μL的上述氯化钙溶液，样品C为在如上所述的120μL羊血浆中添加75μL的上述氯化钙溶液。
图9示出了利用本发明的检测装置检测的样品A、B以及C的血液凝固过程，从图9中可以看出，三种样品在加入氯化钙后的200秒左右后开始凝固。并且在250秒左右后进入平台状态。
可见，加入不同量的促使羊血浆凝血反应的氯化钙之后，对于凝血开始的时间基本没有影响。但是由于加入的钙离子的量不同，达到平台状态时的压力不同，这反应了由于添加的促使羊血浆凝血反应发生的钙离子的浓度不同，导致形成血块的强度不同。
根据上述实施例的结果可以表明，利用本发明的装置可以有效地检测液体凝固的时间，以及反应液体凝固的强度。
本申请接受各种修改和可替换的形式，具体的实施方式已经在附图中借助于实施例来显示并且已经在本申请详细描述。但是，本申请不意在受限于公开的特定形式。相反，本申请意在包括本申请范围内的所有修改形式、等价物、和可替换物，本申请的范围由所附权利要求及其法律等效物限定。
在本发明中列举的数值范围均包括该数值范围的两个端点的数据，也包括该数值范围中具体的每一个数值，并且该数值可以与端点任意组合组成新的小范围。
Claims (22)
1.一种用于检测液体凝固的装置，其包括：
进样模块，其进样待测液体样品时通过介质包裹该样品并以介质包裹液体样品的形式将样品进样到检测管道中，
给压力模块，其向进样的以介质包裹的液体样品提供压力以推动该样品在检测管道中移动，
具有使样品进出的入口和出口的检测管道，以及
压力传感器，其用于检测检测管道入口处的压力并输出压力信号；
所述检测管道的形状选自波纹状、折线状、方波形状中的一种或两种以上；
所述给压力模块以恒定的压力推动该样品在检测管道中移动或所述给压力模块推动该样品以使其在检测管道中以恒定的速度移动；
所述给压力模块、进样模块、以及检测管道是流体连通的；
所述进样模块包括：
样品通道，其用于吸入并输送液体样品，该样品通道与提供负压的模块连接；
介质通道，其用于推送介质，该介质通道与提供正压的模块连接；
样品通道以及介质通道通过共同容器实现流体连通；
所述样品通道的长度长于介质通道的长度；
所述样品通道的内径小于所述介质通道的内径，所述介质通道与所述样品通道成套管的形式，即所述介质通道位于所述样品通道的外侧。
2.根据权利要求1所述的装置，其中，所述检测管道是微通道，其内径为10微米～5毫米。
3.根据权利要求1所述的装置，其中，所述检测管道是微通道，其内径为50微米～2毫米。
4.根据权利要求1所述的装置，其中，所述检测管道是微通道，其内径为100微米～1毫米。
5.根据权利要求1所述的装置，其中，所述检测管道是微通道，其内径为200微米～0.6毫米。
6.根据权利要求1所述的装置，其中，样品通道的内径为10微米～5毫米，介质通道的内径为5微米～10毫米。
7.根据权利要求1所述的装置，其中，样品通道的内径为50微米～2毫米。
8.根据权利要求1所述的装置，其中，样品通道的内径为100微米～1毫米。
9.根据权利要求1所述的装置，其中，样品通道的内径为200微米～0.6毫米。
10.根据权利要求1所述的装置，其中，介质通道的内径为25微米～4毫米。
11.根据权利要求1所述的装置，其中，介质通道的内径为50微米～2毫米。
12.根据权利要求1所述的装置，其中，介质通道的内径为100微米～1.2毫米。
13.根据权利要求1所述的装置，其中，样品通道与介质通道的内径之比(样品通道内径/介质通道内径)的范围为1:5～1:2。
14.根据权利要求1所述的装置，其中，所述进样模块和所述检测管道由疏水材料形成或内部经疏水材料包覆。
15.根据权利要求1～14中任一项所述的装置，其中，在所述用于检测液体凝固的装置开始使用之前使整个装置中充满介质。
16.根据权利要求1～14中任一项所述的装置，其中，所述液体样品是血液样品、或蛋白质液体样品、或其他会由于高分子聚合产生形变的液体样品。
17.一种用于检测液体凝固的方法，其使用包括进样模块、给压力模块、检测管道以及压力传感器的装置进行检测，并包括以下步骤：
通过进样模块以由介质包裹液体样品的形式将待检测的液体样品进样到检测管道中，
通过给压力模块向进样的以介质包裹的液体样品提供压力以推动该样品在检测管道中移动，以及
利用压力传感器检测检测管道入口处的压力并输出压力信号；
所述检测管道的形状选自波纹状、折线状、方波形状中的一种或两种以上；
所述给压力模块以恒定的压力推动该样品在检测管道中移动或所述给压力模块推动该样品以使其在检测管道中以恒定的速度移动；
所述给压力模块、进样模块、以及检测管道是流体连通的；
所述进样模块包括：
样品通道，其用于吸入并输送液体样品，该样品通道与提供负压的模块连接；
介质通道，其用于推送介质，该介质通道与提供正压的模块连接；
样品通道以及介质通道通过共同容器实现流体连通；
述样品通道的长度长于介质通道的长度；
所述样品通道的内径小于所述介质通道的内径，所述介质通道与所述样品通道成套管的形式，即所述介质通道位于所述样品通道的外侧。
18.根据权利要求17所述的方法，其还包括以下步骤：
在进行检测之前，使整个检测体系中充满介质，
在通过进样模块以由介质包裹液体样品的形式将待检测的液体样品进样到检测管道中时，关闭给压力模块，以使介质包裹的样品从检测管道的入口进入到检测管道中，
进样结束之后，关闭进样模块，打开给压力模块，以推动该样品在检测管道中移动。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其中，所述进样模块的进样步骤包括以下步骤：
第一步：在关闭提供负压的模块和提供正压的模块并且样品通道、介质通道中充满介质的前提下，将进样模块***到待取液体样品中，
第二步：打开提供负压的模块吸取液体样品进入样品通道，
第三步：关闭提供负压的模块并打开提供正压的模块，从而从介质通道中推出介质使介质与第二步吸入的液体样品接触，使样品通道中保留一定量的液体样品，并且从而使样品通道中保留的一定量的液体样品被介质包覆，
第四步：关闭供正压的模块且保持关闭提供负压的模块，停止推入介质，从而完成一次样品的进样，
重复第一步～第四步的步骤，从而完成新一次的液体样品进样。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述一次样品和所述新一次的样品是不同的液体样品。
21.根据权利要求17或18所述的方法，其中，所述液体样品是血液样品、或蛋白质液体样品、或其他会由于高分子聚合产生形变的液体样品。
22.根据权利要求17或18所述的方法，其是利用权利要求1～16中任一项所述的装置进行检测。
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