CN108623507A - 维生素a棕榈酸酯的制备方法 - Google Patents

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汪东海
万华
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C403/12—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by esterified hydroxy groups

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Abstract

本发明属于医药技术领域，特别涉及维生素A棕榈酸酯及其组合物的制备。本发明所要解决的技术问题是提供维生素A棕榈酸酯的制备方法，该制备方法为维生素A醋酸酯用醇溶剂醇解得到视黄醇后，加入棕榈酸甲酯再次醇解即得维生素A棕榈酸酯。本发明方法工艺简单，对环境友好，纯度好，收率高。

Description

维生素A棕榈酸酯的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及维生素A棕榈酸酯的制备方法。
背景技术
维生素A的化学名为视黄醇，是一种最早被发现的天然脂溶性维生素，是人体必需的营养素之一，但是维生素A非常不稳定，遇酸、空气、氧化性物质、高温或紫外线等容易被破坏，且对皮肤有刺激性。因此，在实际的应用中，常常把维生素A醇转化为相对更稳定的维生素A高级脂肪酸酯化物。维生素A棕榈酸酯作为维生素A最主要的系列产品之一，由于其更好的稳定性及更优的药理作用，已广泛应用于化妆品、药物、饲料等。
维生素A棕榈酸酯的合成方法较多，目前采用比较多的生产工艺有GB1293041：此法为棕榈酸经氯化亚砜酰化后，与维生素A醇在缚酸剂(三乙胶、吡啶等)的存在下反应制备，此方法有能耗大，污染严重，缚酸剂难分离等缺点。酶法合成维生素A棕榈酸酯近年来也有报道(中国专利CN201110110428.8、日本专利JP 62，248495)，此法为：通过脂肪酶催化，由维生素A醋酸酯与棕榈酸反应制成维生素A棕榈酸酯。但是酶催化的方法必须在较低的浓度进行，生产能力低，反应产物中合有脂肪酶使后续分离较困难，没有任何的成本优势。
发明内容
本发明提供了一种维生素A棕榈酸酯及其组合物的制备方法，该方法工艺简单，对环境友好，收率高，纯度好，可达到工业化生产的要求。
维生素A棕榈酸酯的制备方法，所述维生素A棕榈酸酯，记为化合物(I)，其结构式如下：
所述制备方法包括以下步骤：
1)维生素A醋酸酯在醇溶剂中经烷氧基碱金属化合物催化发生醇解反应，得到视黄醇。
2)视黄醇与棕榈酸甲酯在有机溶剂中或无溶剂经烷氧基碱金属化合物催化发生醇解反应即得维生素A棕榈酸酯。
本发明针对目前维生素A棕榈酸酯的制备方法中的缺点，对制备方法进行了优化，采用烷氧基碱金属化合物作为催化剂，经两步醇解反应，以较高的收率得到了维生素A棕榈酸酯，得到的产品的纯度高，外观好。
在步骤1)中，所述的烷氧基碱金属化合物为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、丙醇钠、丙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、正丁醇钠、正丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种混合物，其中甲醇钠、叔丁醇钾催化效果较佳；所述的烷氧基碱金属化合物用量为维生素A醋酸酯重量的0.05％～5％，优选为0.05～1％。所述的醇溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇中的一种或几种混合物，优选甲醇、乙醇等。
在步骤2)中，所述的烷氧基碱金属化合物为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、丙醇钠、丙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、正丁醇钠、正丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种混合物，其中甲醇钠、叔丁醇钾催化效果较佳；所述的烷氧基碱金属化合物用量为维生素A醋酸酯重量的0.05％～5％，优选为0.05～1％。所述的有机溶剂为丙酮、乙腈、苯、甲苯、正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种混合物，优选正庚烷、甲苯。
本发明制备维生素A棕榈酸酯的两步醇解反应均为可逆反应，提高反应温度与移除副产物可以加快反应进程。所述醇解反应温度在10℃和110℃之间，优选30℃和80℃之间的温度下进行。移除副产物采用常压蒸馏与减压蒸馏的方法，其中所述压力为100Pa至100KPa，优选为100Pa至10KPa。
现有技术中，脂肪酶催化法生产能力低，反应产物中合有脂肪酶使后续分离较困难，难以得到高质量高收率的维生素A棕榈酸酯；酰化反应在酸性介质影响下容易被破坏形成脱水维生素A和逆转维生素A。本发明制备维生素A棕榈酸酯的反应条件温和，不会产生脱水维生素A和逆转维生素A等不稳定的副产物。
通过本发明制备的维生素A棕榈酸酯，稳定性好，杂质少，外观为淡黄色油状物或晶体。采用欧洲药典EP9.0的方法进行分析，效价为170万IU/g以上，可广泛用作药物、饲料添加剂、食品添加剂等。
具体实施方式
以下的具体实施方式是对本发明的进一步说明，不应被认为是本发明保护范围的限制。
实施例1
氮气保护下将维生素A醋酸酯328.50g、甲醇钠1.65g加至3.3L甲醇中，20℃反应约3小时；反应毕，40℃减压浓缩干，得到黄色油状物为维生素A醇。将得到的维生素A醇与棕榈酸甲酯280.5g混合，将此混合物加热至60℃，然后将压力减至约100pa，反应约3小时。通入氮气终止反应，加入正己烷2L、活性炭16.5g，脱色30分钟后垫硅胶过滤，将滤液减压浓缩干，得到淡黄色油状物488.2g，收率93％。将所得油状物按照美国药典USP28的方法进行分析，结果表明维生素A棕榈酸酯的纯度为173万IU/g。
实施例2
氮气保护下将维生素A醋酸酯328.50g、乙醇钠3.28g加至3.3L乙醇中，60℃反应约3小时；反应毕，45℃减压浓缩干，得到黄色油状物为维生素A醇。将得到的维生素A醇与棕榈酸甲酯280.5g溶于1L正庚烷中，将此混合溶液加热至40℃，然后将压力减至约100Kpa，反应约3小时。通入氮气终止反应，得到红棕色油状物；加入正己烷2L、活性炭16.5g，脱色30分钟后垫硅胶过滤，将滤液减压浓缩干，得到淡黄色油状物467.1g，收率89％。将所得油状物按照美国药典USP28的方法进行分析，结果表明维生素A棕榈酸酯的纯度为176万IU/g。
实施例3
氮气保护下将维生素A醋酸酯164.3g、叔丁醇钾3.28g加至1.6L甲醇中，50℃反应约3小时；反应毕，40℃减压浓缩干，得到黄色油状物为维生素A醇。将得到的维生素A醇与棕榈酸甲酯140.3g溶于1L甲苯中，将此混合溶液加热至40℃，然后将压力减至约10Kpa，反应约3小时。通入氮气终止反应，得到红棕色油状物；加入正己烷1L、活性炭8.2g，脱色30分钟后垫硅胶过滤，将滤液减压浓缩干，得到淡黄色油状物238.8g，收率91％。将所得油状物按照美国药典USP28的方法进行分析，结果表明维生素A棕榈酸酯的纯度为176万IU/g。
实施例4
氮气保护下将维生素A醋酸酯3.28kg、甲醇钾16.5g加至33L甲醇中，30℃反应约3小时；反应毕，40℃减压浓缩干，得到黄色油状物为维生素A醇。将得到的维生素A醇与棕榈酸甲酯2.80kg混合，将此混合物加热至60℃，然后将压力减至约100pa，反应约3小时。通入氮气终止反应，加入正己烷20L、活性炭165g，脱色30分钟后垫硅胶过滤，将滤液减压浓缩干，得到淡黄色油状物4.93kg，收率94％。将所得油状物按照美国药典USP28的方法进行分析，结果表明维生素A棕榈酸酯的纯度为177万IU/g。
实施例5
氮气保护下将维生素A醋酸酯328.50g、乙醇钠3.28g加至3.3L乙醇中，回流反应约2小时；反应毕，45℃减压浓缩干，得到黄色油状物为维生素A醇。将得到的维生素A醇与棕榈酸甲酯280.5g溶于1L三氯甲烷中，将此混合溶液加热至40℃，然后将压力减至约100Kpa，反应约3小时。通入氮气终止反应，得到红棕色油状物；加入正己烷2L、活性炭16.5g，脱色30分钟后垫硅胶过滤，将滤液减压浓缩干，得到淡黄色油状物462.1g，收率88％。将所得油状物按照美国药典USP28的方法进行分析，结果表明维生素A棕榈酸酯的纯度为177万IU/g。
实施例6
氮气保护下将维生素A醋酸酯164.3g、异丙醇钾3.28g加至1.6L异丙醇中，70℃反应约3小时；反应毕，50℃减压浓缩干，得到黄色油状物为维生素A醇。将得到的维生素A醇与棕榈酸甲酯140.3g溶于1L乙腈中，将此混合溶液加热至40℃，然后将压力减至约10Kpa，反应约3小时。通入氮气终止反应，得到红棕色油状物；加入正己烷1L、活性炭8.2g，脱色30分钟后垫硅胶过滤，将滤液减压浓缩干，得到淡黄色油状物232.8g，收率88％。将所得油状物按照美国药典USP28的方法进行分析，结果表明维生素A棕榈酸酯的纯度为176万IU/g。

Claims (8)

1.维生素A棕榈酸酯的制备方法，其中所述维生素A棕榈酸酯，记为化合物(I)，其结构式如下：
其特征在于所述合成方法包括以下步骤：
1)维生素A醋酸酯在醇溶剂中经烷氧基碱金属化合物催化发生醇解反应，得到视黄醇；
2)视黄醇与棕榈酸甲酯在有机溶剂中经烷氧基碱金属化合物催化发生醇解反应即得维生素A棕榈酸酯。
2.根据权利要求1所述的的制备方法，其特征在于，所述的烷氧基碱金属化合物选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、丙醇钠、丙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、正丁醇钠、正丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种混合物。
3.根据权利要求1-2所述的制备方法，所述的烷氧基碱金属化合物用量为维生素A醋酸酯重量的0.05％～5％。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇中的一种或几种混合物。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为丙酮、乙腈、苯、甲苯、正己烷、环己烷、正庚烷、石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种混合物。
6.根据权利要求1-5所述的制备方法，其中所述醇解反应在10℃和110℃之间，优选地30℃和80℃之间的温度下进行。
7.根据权利要求1-6所述的制备方法，其中所述醇解反应在常压或减压下进行。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中所述压力为100Pa至100KPa。
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