CN108619119A - 二苯乙酮衍生物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(Ⅰ)所示二苯乙酮衍生物或其盐、溶剂合物在制备紫外线吸收剂中的用途：其中，R1、R2、R3、R4、R5分别独立地选自氢、C1‑C6的烷基、C3‑C6的环烷基、苯基。实验结果表明，本发明二苯乙酮衍生物及其盐在UVB区(280～320nm)有最大吸收，是一种有效的紫外线吸收剂，通过对紫外线有吸收从而屏蔽紫外线对人体皮肤的接触，把紫外线挡住，达到防止其对皮肤侵害的目的，可用于制备预防皮肤光损伤的药物或化妆品。

Description

二苯乙酮衍生物的用途
技术领域
本发明涉及二苯乙酮衍生物的用途。
背景技术
阳光中的紫外线光谱是在200～400nm波长范围，可分为3个波段，即短波紫外线UVC200～280nm，中波紫外线UVB 280～320nm，长波紫外线UVA320～400nm。不同波长的紫外线，穿透皮肤的深度是不同的。其中UVB大部分被表皮吸收，小部分达到真皮浅层，是皮肤损伤的主要波段。
紫外线对皮肤的伤害有如下几个方面：1、使黑色素合成增加，可导致色沉着，如黑斑、雀斑、黄褐斑等各种色斑的增多、增大、变深；2、角质形成细胞增生，真皮胶原纤维和弹性纤维破坏。可导致皮肤肥厚、松弛、粗糙和皱纹；3、毛细血管扩张，可产生红斑；4、皮肤免疫功能下降，可形成皮肤癌或癌前病变，如光线角化病、鳞状细胞癌、黑素瘤等。
目前国内外对化学紫外吸收剂研究较多，如肉桂酸类、水杨酸类、二苯基烷类、苯酮类等。2-羟基-4甲氧基二苯甲酮(oxybenzone)，又称UV-9、二苯甲酮-3、BP-3或防晒剂2号，属苯酮类化合物，是一种广泛的紫外线吸收剂，是美国FDA批准的Ⅰ类防晒剂，在美国和欧洲使用频率较高，广泛用于防晒膏、霜、蜜、乳液、油等防晒化妆品中。
目前未见关于本发明化合物可作为紫外吸收剂的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供式(Ⅰ)所示二苯乙酮衍生物或其盐、溶剂合物在制备紫外线吸收剂中的用途：
其中，R1、R2、R3、R4、R5分别独立地选自氢、C1-C6的烷基、C3-C6的环烷基、苯基。
进一步地，所述R1、R2、R3、R4、R5分别独立地选自氢、甲基、乙基。
进一步地，所述式(Ⅰ)所示二苯乙酮衍生物的盐如式(Ⅱ)所示：
其中，M选自Li、Na、K、Rb、Cs、Ca、Mg、Al、Fe、Cu、Mn或Zn。
进一步地，所述二苯乙酮衍生物或其盐为如下化合物之一：
进一步地，所述式(Ⅰ)所示二苯乙酮衍生物是由下述方法制备得到：
取射干苷元，烷基化后得到烷基射干苷元，然后在碱性条件下脱甲基即得式(Ⅰ)所示二苯乙酮衍生物；
或者取射干苷元，烷基化反应后得到烷基化射干苷元与二苯乙酮衍生物的混合物，分离后即得式(Ⅰ)所示二苯乙酮衍生物。
进一步地，所述式(Ⅱ)所示盐是由下述方法制备得到：
取射干苷元，烷基化后得到烷基射干苷元；烷基射干苷元经磺化反应后再与正盐饱和水溶液反应即得烷基射干苷元-5′-磺酸盐；最后在碱性条件下脱甲基即得式(Ⅱ)所示二苯乙酮磺酸盐衍生物；
或者，取射干苷元，磺化反应后与正盐饱和水溶液反应即得射干苷元-5′-磺酸盐；射干苷元-5′-磺酸盐经烷基化反应后即得烷基射干苷元-5′-磺酸盐；最后在碱性条件下脱甲基即得式(Ⅱ)所示二苯乙酮磺酸盐衍生物。
进一步地，所述磺化反应的磺化试剂为85～98％的硫酸、发烟硫酸、氯磺酸或三氧化硫；所述正盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐或硝酸盐。
本发明还提供了式(Ⅰ)所示二苯乙酮衍生物或其盐、溶剂合物在制备预防皮肤光损伤的药物或化妆品中的用途：
其中，R1、R2、R3、R4、R5分别独立地选自氢、C1-C6的烷基、C3-C6的环烷基、苯基。
本发明还提供了一种防晒化妆品，它是以式(Ⅰ)所示二苯乙酮衍生物或其盐、溶剂合物为活性成分，再加上化妆品中可接受的辅料制备而成：
其中，R1、R2、R3、R4、R5分别独立地选自氢、C1-C6的烷基、C3-C6的环烷基、苯基。
本发明还提供了二苯乙酮衍生物或其盐：
实验结果表明，本发明二苯乙酮衍生物及其盐在UVB区(280～320nm)有最大吸收，是一种有效的紫外线吸收剂，通过对紫外线有吸收从而屏蔽紫外线对人体皮肤的接触，把紫外线挡住，达到防止其对皮肤侵害的目的，可用于制备预防皮肤光损伤的药物或化妆品。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为化合物3的红外光谱图。
图2为化合物3的质谱图。
图3为化合物3的氢谱图。
图4为化合物3的碳谱图。
图5为化合物4的红外光谱图。
图6为化合物4的质谱图。
图7为化合物4的氢谱图。
图8为化合物5的红外光谱图。
图9为化合物5的质谱图。
图10为化合物5的氢谱图。
图11为化合物1的紫外吸收光谱。
图12为化合物2的紫外吸收光谱。
图13为化合物3的紫外吸收光谱。
图14为化合物4的紫外吸收光谱。
图15为化合物5的紫外吸收光谱。
图16为对照化合物的紫外吸收光谱。
具体实施方式
实施例1、2-羟基-3-甲氧基-4,6,4′-三乙氧基二苯乙酮(化合物3)的制备
取化合物2(2,6-二羟基-3-甲氧基-4,4′-二乙氧基二苯乙酮)10g于500ml圆底烧瓶中，加2g NaOH，95％乙醇50ml，于水浴中加热沸腾5分钟，再加2ml硫酸二乙酯，反应10分钟，取出，立即用盐酸调PH至1～2，加水搅拌，放至室温，析出沉淀，过滤，水洗沉淀至流出液PH 6～7，得淡黄色粉末，用无水乙醇重结晶，过滤，60℃减压干燥，得化合物3(淡黄色片晶，得量8.0g)。
实施例2、2-羟基-3-甲氧基-4,6,4′-三乙氧基二苯乙酮(化合物3)的制备
取射干苷元10g于500ml圆底烧瓶中，加2g NaOH，95％乙醇50ml，于水浴中加热沸腾5分钟，再加2ml硫酸二乙酯，反应45分钟，取出，立即用盐酸调PH至1～2，加水搅拌，放至室温，析出沉淀，过滤，水洗沉淀至流出液PH 6～7，60℃减压干燥，得棕黄色粉末12g。取此粉末5.0g，加50ml 95％乙醇溶解，过滤，滤液浓缩至10ml，用10g 80目硅胶拌匀吸附，干燥，研细，即为上柱样品，样品用200～300目硅胶干柱层析(柱规格：直径5cm×长度70cm)，氯仿为展开剂，展开完毕，分段切割硅胶柱硅胶，TLC检测合并，分离得到化合物3，得量为1.2g。
结构测定：化合物3，白色片晶(无水乙醇)，mp.107～109℃；UVλmaxnm:283；ESI-MSm/z 375[M+H]+；IR、MS、1H-NMR、13C-NMR见图1～4，经鉴定为2-羟基-3-甲氧基-4,6,4′-三乙氧基二苯乙酮。
实施例3、2,6-二羟基-3,4,4′-三甲氧基二苯乙酮-5′-磺酸钠的制备
取射干苷元10g于500ml圆底烧瓶中，加2g NaOH，95％乙醇50ml，于水浴中加热沸腾5分钟，再加2ml硫酸二甲酯，反应15分钟，取出，立即用盐酸调PH至1～2，加水搅拌，放至室温，析出沉淀，过滤，水洗沉淀至流出液PH 6～7，60℃减压干燥，得灰白色粉末。用氯仿重结晶，过滤，60℃减压干燥，得5-羟基-6,7,4′-三甲氧基异黄酮10.0g(白色结晶性粉末)。
取上述粉末10g于100ml圆底烧瓶中，加入40ml硫酸，搅拌至全溶，放置2小时，将反应液加入400ml氯化钠饱和水溶液中，边加边搅拌，析出大量灰白色沉淀，放置，过滤，用水重结晶，过滤，60℃减压干燥，即得5-羟基-6,7,4′-三甲氧基异黄酮-5′-磺酸钠，得量10g。
取上述结晶10g于100ml圆底烧瓶中，加5％NaOH水溶液50ml，于水浴中加热4小时，用盐酸调PH 6～7，放至室温，析晶，过滤，用水重结晶，过滤，60℃减压干燥，即得2,6-二羟基-3,4,4′-三甲氧基二苯乙酮-5′-磺酸钠，为白色结晶性粉末，得量8.0g。
实施例4、2,6-二羟基-3,4,4′-三甲氧基二苯乙酮-5′-磺酸钠的制备
取射干苷元10g于100ml圆底烧瓶中，加入40ml硫酸，搅拌至全溶，放置2小时，反应液缓缓倾入400ml氯化钠饱和水溶液中，边加边搅拌，析出大量灰白色沉淀，放置，过滤，用水重结晶，过滤，60℃减压干燥，即得射干苷元-5′-磺酸钠。淡黄色结晶性粉末，得量12g。
取此结晶性粉末10g于500ml圆底烧瓶中，加2g NaOH，95％乙醇50ml，于水浴中加热沸腾5分钟，再加2ml硫酸二甲酯，反应15分钟，取出，立即用盐酸调PH至1～2，加水搅拌，放至室温，析出沉淀，过滤，水洗沉淀至流出液PH 6～7，60℃减压干燥，得灰白色粉末。用水重结晶，过滤，60℃减压干燥，得5-羟基-6,7,4′-三甲氧基异黄酮-5′-磺酸钠。淡黄色结晶性粉末，得量12g。
取上述结晶10g于100ml圆底烧瓶中，加5％NaOH水溶液50ml，于水浴中加热4小时，用盐酸调PH 6～7，放至室温，析晶，过滤，用水重结晶，过滤，60℃减压干燥，即得2,6-二羟基-3,4,4′-三甲氧基二苯乙酮-5′-磺酸钠，为白色结晶性粉末，得量8.0g。
结构测定：化合物4，白色结晶性粉末(水)，UVλmaxnm:291；ESI-MS m/z 443[M+Na](M：420)；IR、MS、1H-NMR见图5～7，经鉴定为2,6-二羟基-3,4,4′-三甲氧基二苯乙酮-5′-磺酸钠。
实施例5、2,6-二羟基-3-甲氧基-4,4′-二乙氧基二苯乙酮-5′-磺酸钠的制备
取射干苷元10g于500ml圆底烧瓶中，加NaOH2g，95％乙醇50ml，于水浴中加热沸腾5分钟，再加2ml硫酸二乙酯，反应15分钟，取出，立即用盐酸调PH至1～2，加水搅拌，放至室温，析出沉淀，过滤，水洗沉淀至流出液PH 6～7，60℃减压干燥，得灰白色粉末。用氯仿重结晶，过滤，60℃减压干燥，得5-羟基-6甲氧基-,7,4′-二乙氧基异黄酮11.0g(淡黄色结晶性粉末)。
取上述粉末10g于100ml圆底烧瓶中，加入40ml硫酸，搅拌至全溶，放置2小时，将反应液加入400ml氯化钠饱和水溶液中，边加边搅拌，析出大量灰白色沉淀，放置，过滤，用水重结晶，过滤，60℃减压干燥，即得5-羟基-6甲氧基-,7,4′-二乙氧基-5′-磺酸钠，得量10g(淡黄色结晶性粉末)。
取上述结晶10g于100ml圆底烧瓶中，加5％NaOH水溶液50ml，于水浴中加热4小时，用盐酸调PH 6～7，放至室温，析晶，过滤，用水重结晶，过滤，60℃减压干燥，即得：2,6-二羟基-3-甲氧基-4,4′-二乙氧基二苯乙酮-5′-磺酸钠，为白色结晶性粉末，得量8.0g。
实施例6、2,6-二羟基-3-甲氧基-4,4′-二乙氧基二苯乙酮-5′-磺酸钠的制备
取射干苷元10g于100ml圆底烧瓶中，加入40ml硫酸，搅拌至全溶，放置2小时，将反应液加入400ml氯化钠饱和水溶液中，边加边搅拌，析出大量灰白色沉淀，放置，过滤，用水重结晶，过滤，60℃减压干燥，即得射干苷元-5′-磺酸钠。淡黄色结晶性粉末，得量12g。
取此结晶性粉末10g于500ml圆底烧瓶中，加2g NaOH，95％乙醇50ml，于水浴中加热沸腾5分钟，再加2ml硫酸二乙酯，反应15分钟，取出，立即用盐酸调PH至1～2，加水搅拌，放至室温，析出沉淀，过滤，水洗沉淀至流出液PH 6～7，60℃减压干燥，得灰白色粉末。用水重结晶，过滤，60℃减压干燥，得5-羟基-6甲氧基-,7,4′-二乙氧基-5′-磺酸钠。淡黄色结晶性粉末，得量13g。
取上述结晶10g于100ml圆底烧瓶中，加5％NaOH水溶液50ml，于水浴中加热4小时，用盐酸调PH 6～7，放至室温，析晶，过滤，用水重结晶，过滤，60℃减压干燥，即得2,6-二羟基-3-甲氧基-4,4′-二乙氧基二苯乙酮-5′-磺酸钠。淡黄色结晶性粉末，得量8.0g。
结构测定：化合物5，淡黄色结晶性粉末(水)，UVλmaxnm:290；ESI-MS m/z 471[M+Na](M：448)；IR、MS、1H-NMR见图8～10，经鉴定为2,6-二羟基-3-甲氧基-4,4′-二乙氧基二苯乙酮-5′-磺酸钠。
实施例7、紫外光谱测定
实验材料：
目标化合物：化合物1～5：其中化合物1和2参照CN201710425327.7制备，化合物3～5由实施例1～6所述的方法制备；
对照化合物：2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮。
分别取上述化合物10mg，置于50ml容量瓶中，用70％乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密吸取此液1ml于50ml容量瓶中，用70％乙醇稀释并定容至刻度摇匀，照紫外-可见分光光度法(中国药典2015版四部0401)，以70％乙醇为空白，在200～400nm波长范围内扫描，记录光谱图。图谱见图11～16。
从图11～16中可以看出目标化合物及对照化合物均在UVB区(280～320nm)有最大吸收。UVB区，又称道尔诺线，对皮肤作用能力最强，能使皮肤表皮细胞内的核酸或蛋白质变性，发生急性皮炎——日光晒斑(红斑或灼伤)，故此类化合物通过对紫外线有吸收从而屏蔽紫外线对人体皮肤的接触，把紫外线挡住，达到防止其对皮肤侵害的目的。
表1目标化合物及对照化合物的ε值
名称 分子量 称量(mg) 浓度C(mg/ml) λmaxnm A ε
化合物1 318 21.96 0.00874 285.00 0.511 1.86×104
化合物2 346 35.72 0.014288 288.00 0.640 1.55×104
化合物3 374 37.28 0.014912 283.00 0.602 1.51×104
化合物4 420 10.49 0.004196 290.60 0.228 2.28×104
化合物5 448 10.20 0.00408 290.40 0.177 1.94×104
对照化合物 228 12.27 0.004908 289.00 0.301 1.40×104
ε值计算公式：ε＝(A/C)×分子量
ε值是指目标化合物在所具有的λmax波长下的摩尔吸收系数，一般认为ε值大于104为强吸收，103～104为中吸收，小于103为弱吸收。ε值作为防紫外线化合物的一个判断标准，以大于15000为宜。从上表可以看出，5个目标化合物的ε值均大于15000，且大于对照化合物。
以下通过试验例来说明本发明的有益效果。
试验例1、防晒护肤品安全性研究以及药效学试验
(1)护肤品的制备
处方：
目标化合物或对照 10g
甘油 150g
丙二醇 100g
对羟基苯甲酸乙酯 1g
焦亚硫酸钠 1g
三乙醇胺 4g
单硬脂酸甘油酯 50g
硬脂酸 100g
液体石蜡 100g
白凡士林 50g
玫瑰精油 2g
蒸馏水加至 1000g
制备方法：取硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、白凡士林、液体石蜡加热熔化，混匀，经细布过滤，保温80℃左右；另取目标化合物或对照、甘油、丙二醇、三乙醇胺、对羟基苯甲酸乙酯、焦亚硫酸钠溶于热蒸馏水中，并于80℃左右缓缓加入油相中，不断搅拌即成。待膏体冷却至50℃以下时加入玫瑰精油，继续搅拌均匀，自然冷却至室温，装瓶(50g/瓶)，封盖，即成防晒护肤品。
另外，除主药，即目标化合物或对照化合物不加外，按比例同法制备100g空白膏体(基质)，供试验用。
(2)安全性研究
取成年健康家兔36只，体重2.5～3.0kg，随机并平均分成6组，每组6只，在两耳背部各选取2×2cm2面积的对称表皮部位，剪去兔毛，一侧涂敷防晒护肤品，另一侧涂敷空白基质，观察皮肤表面有无红肿，丘疹等产生。结果：受试家兔耳背表皮均未产生刺激性反应，护肤品组与基质组无明显区别。
(3)药效学试验
将42只大鼠随机均分成7组，每组6只，胸腹部脱毛4cm2，分别涂抹1g 6种护肤品及空白基质，遮盖其余部分，对涂药处给予40个生物剂量的紫外线照射(距紫外灯50cm处照射20min)。照后洗去护肤品，连续观察一周。结果见表2。
表2防晒护肤品对大鼠晒伤的保护作用
从表2可以看出，目标化合物(化合物3除外)制成的护肤品效果优于或等同于对照护肤品。
综上，本发明二苯乙酮衍生物及其盐在UVB区(280～320nm)有最大吸收，是一种有效的紫外线吸收剂，通过对紫外线有吸收从而屏蔽紫外线对人体皮肤的接触，把紫外线挡住，达到防止其对皮肤侵害的目的，可用于制备预防皮肤光损伤的药物或化妆品。

Claims (10)

1.式(Ⅰ)所示二苯乙酮衍生物或其盐、溶剂合物在制备紫外线吸收剂中的用途：
其中，R1、R2、R3、R4、R5分别独立地选自氢、C1-C6的烷基、C3-C6的环烷基、苯基。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述R1、R2、R3、R4、R5分别独立地选自氢、甲基、乙基。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述式(Ⅰ)所示二苯乙酮衍生物的盐如式(Ⅱ)所示：
其中，M选自Li、Na、K、Rb、Cs、Ca、Mg、Al、Fe、Cu、Mn或Zn。
4.根据权利要求1～3任一项所述的用途，其特征在于：所述二苯乙酮衍生物或其盐为如下化合物之一：
5.根据权利要求1～4任一项所述的用途，其特征在于：所述式(Ⅰ)所示二苯乙酮衍生物是由下述方法制备得到：
取射干苷元，烷基化后得到烷基射干苷元，然后在碱性条件下脱甲基即得式(Ⅰ)所示二苯乙酮衍生物；
或者取射干苷元，烷基化反应后得到烷基化射干苷元与二苯乙酮衍生物的混合物，分离后即得式(Ⅰ)所示二苯乙酮衍生物。
6.根据权利要求3或4所述的用途，其特征在于：所述式(Ⅱ)所示盐是由下述方法制备得到：
取射干苷元，烷基化后得到烷基射干苷元；烷基射干苷元经磺化反应后再与正盐饱和水溶液反应即得烷基射干苷元-5′-磺酸盐；最后在碱性条件下脱甲基即得式(Ⅱ)所示二苯乙酮磺酸盐衍生物；
或者，取射干苷元，磺化反应后与正盐饱和水溶液反应即得射干苷元-5′-磺酸盐；射干苷元-5′-磺酸盐经烷基化反应后即得烷基射干苷元-5′-磺酸盐；最后在碱性条件下脱甲基即得式(Ⅱ)所示二苯乙酮磺酸盐衍生物。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述磺化反应的磺化试剂为85～98％的硫酸、发烟硫酸、氯磺酸或三氧化硫；所述正盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐或硝酸盐。
8.式(Ⅰ)所示二苯乙酮衍生物或其盐、溶剂合物在制备预防皮肤光损伤的药物或化妆品中的用途：
其中，R1、R2、R3、R4、R5分别独立地选自氢、C1-C6的烷基、C3-C6的环烷基、苯基。
9.一种防晒化妆品，其特征在于：它是以式(Ⅰ)所示二苯乙酮衍生物或其盐、溶剂合物为活性成分，再加上化妆品中可接受的辅料制备而成：
其中，R1、R2、R3、R4、R5分别独立地选自氢、C1-C6的烷基、C3-C6的环烷基、苯基。
10.二苯乙酮衍生物或其盐：
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