CN108610333A - 诱导MDM2自我降解E3泛素连接酶二聚体酰胺类小分子PROTACs - Google Patents

诱导MDM2自我降解E3泛素连接酶二聚体酰胺类小分子PROTACs Download PDF

Info

Publication number
CN108610333A
CN108610333A CN201810589957.2A CN201810589957A CN108610333A CN 108610333 A CN108610333 A CN 108610333A CN 201810589957 A CN201810589957 A CN 201810589957A CN 108610333 A CN108610333 A CN 108610333A
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituent group
alkyl
chain
independently
linear
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201810589957.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108610333B (zh
Inventor
胡纯琦
李歆
施亚茹
杜文婷
童洁
苏婉婷
夏玮琪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Shaoxing
Original Assignee
University of Shaoxing
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Shaoxing filed Critical University of Shaoxing
Priority to CN201810589957.2A priority Critical patent/CN108610333B/zh
Publication of CN108610333A publication Critical patent/CN108610333A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108610333B publication Critical patent/CN108610333B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了诱导MDM2自我降解E3泛素连接酶二聚体酰胺类小分子PROTACs。本发明PROTACs结构如下：其中，化合物(I)中，L1为带有或不带有取代基的C1‑C30的直链或支链烷基，L1中任意的碳原子任选的被杂原子所取代；R1、R2、R3、R4分别独立的为带有或不带有取代基的C1‑C30的直链或支链的烷基，带有或不带有取代基的C1‑C30的芳基，带有或不带有取代基的C1‑C30的直链或支链的烷基芳基，或者带有或不带有取代基的C1‑C30的直链或支链的芳基烷基；X1、X2、X3、X4分别独立的为卤素。

Description

诱导MDM2自我降解E3泛素连接酶二聚体酰胺类小分子 PROTACs
技术领域
本发明涉及肿瘤防治药物领域，具体而言，涉及诱导MDM2自我降解E3泛素连接酶二聚体酰胺类小分子PROTACs。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的重大高发疾病之一，我国科学和技术发展规划纲要已将恶性肿瘤的基础和应用研究列为公共卫生与重要疾病防治的关键科学问题。因此，新型抗肿瘤药物的研究不仅是临床肿瘤治疗和提高我国人民健康水平的迫使需要，而且对于我国医药产业和社会发展具有重要意义。
在诸多肿瘤相关基因网络中，p53基因是与人类恶性肿瘤相关性最高的肿瘤抑制基因，它在DNA转录、细胞生长和增殖以及许多代谢过程中都有重要作用，能有效地抑制组织增生、促进细胞凋亡，具有维持基因组稳定、抑制或阻止细胞转化的功能，从而抑制恶性肿瘤的发生和发展。p53基因受下游众多因子调节，其中，MDM2蛋白对p53的平衡和活性起到最重要的调节作用。
MDM2是与p53相关性最高的E3连接酶，与p53之间保持着精细的平衡。MDM2蛋白与野生型p53(p53基因表达产生)相互拮抗，一方面，二者形成负反馈调节通路(NegativeFeedback Loop)，共同调节细胞周期；MDM2也发挥E3泛素连接酶的作用，诱导p53被蛋白酶体识别、降解而直接清除。另一方面，高表达的MDM2蛋白可使p53基因失活，细胞内低浓度的p53基因又可降低mdm2基因转录，关闭p53-MDM2负反馈环路，使p53基因回到维持细胞正常功能状态的水平。在人肿瘤细胞中，MDM2蛋白会由于各种原因产生过量表达累积，从而与p53之间的调节作用失去平衡。
E3泛素连接酶是泛素蛋白酶体***中的关键酶，其催化蛋白质的泛素化，靶向蛋白酶体降解。E3连接酶作为小分子的靶标变得越来越重要，既可用于直接抑制，又可通过双功能化合物PROTACs靶向诱导非天然新基质的降解。
然而，现有PROTACs在生物利用度以及稳定性等方面仍有很多不足之处，这也限制了PROTACs的使用。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种诱导MDM2自我降解E3泛素连接酶二聚体酰胺类小分子PROTACs,以解决现有化合物所存在的不足之处。
本发明的第二目的在于提供一种所述的诱导MDM2自我降解E3泛素连接酶二聚体酰胺类小分子PROTACs的制备方法。
本发明的第三目的在于提供一种所述的诱导MDM2自我降解E3泛素连接酶二聚体酰胺类小分子PROTACs的应用。
本发明的第四目的在于提供一种包含所述的诱导MDM2自我降解E3泛素连接酶二聚体酰胺类小分子PROTACs药物或药物组合物。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种诱导MDM2自我降解E3泛素连接酶二聚体酰胺类小分子PROTACs，结构如下：
其中，化合物(I)中，L1为带有或不带有取代基的C1-C30的直链或支链烷基，L1中任意的碳原子可以任选的被杂原子所取代；
L2、L3分别独立的为带有或不带有取代基的C1-C12的直链或支链亚烷基，带有或不带有取代基的C3-C12亚环烷基，或者带有或不带有取代基的C3-C12杂环亚烷基、杂环亚芳基、杂原子取代烷基链，或者氨基酸残基；
R1、R2、R3、R4分别独立的为带有或不带有取代基的C1-C30的直链或支链的烷基，带有或不带有取代基的C1-C30的芳基，带有或不带有取代基的C1-C30的直链或支链的烷基芳基，或者带有或不带有取代基的C1-C30的直链或支链的芳基烷基；
X1、X2、X3、X4分别独立的为卤素。
优选的，本发明化合物(I)中，L1为带有或不带有取代基的C1-C30的直链或支链烷基，L1中的至少一个碳原子被氧原子所取代；
L2、L3分别独立的为带有或不带有取代基的C3-C12杂环亚烷基；
R1、R2、R3、R4分别独立的为带有或不带有取代基的C1-C12的直链或支链的烷基，带有或不带有取代基的C1-C12的芳基，带有或不带有取代基的C1-C12的直链或支链的烷基芳基，或者带有或不带有取代基的C1-C12的直链或支链的芳基烷基；
X1、X2、X3、X4分别独立的为氯、溴，或者碘。
优选的，本发明化合物(I)中，L1为R5-O-R6，R7-O-R8-O-R9，或者R10-O-R11-O-R12-O-R13；
其中，R5-R13分别独立的为带有或不带有取代基的C1-C6的直链或支链烷基；
L2、L3分别独立的为取代或非取代的哌嗪；
R1、R2、R3、R4分别独立的带有或不带有取代基的C1-C12的直链或支链的烷基；X1、X2、X3、X4分别独立的为氯，或者溴。
优选的，本发明所述的诱导MDM2自我降解E3泛素连接酶二聚体酰胺类小分子PROTACs为：
同时，本发明还提供了所述的诱导MDM2自我降解E3泛素连接酶二聚体酰胺类小分子PROTACs的制备方法，包括如下步骤：
(a)哌嗪-2-酮经基团保护后取代，然后脱保护，得到
(b)2,4-二羟基苯甲醛取代，得到
(c)4-卤代苯甲醛与醋酸铵反应，然后与浓硫酸反应得到
(d)将化合物(ii)与化合物(iv)反应，所得产物与化合物(i)反应后水解，得到
(e)化合物(vii)与H2N-L4-NH2(viii)反应，得到产物；
其中，R14为带有或不带有取代基的C1-C6的直链或支链烷基；
R15、R16分别独立的为带有或不带有取代基的C1-C30的直链或支链的烷基，带有或不带有取代基的C1-C30的芳基，带有或不带有取代基的C1-C30的直链或支链的烷基芳基，或者带有或不带有取代基的C1-C30的直链或支链的芳基烷基；
X5、X6分别独立的为卤素；
L4为带有或不带有取代基的C1-C30的直链或支链烷基，L4中任意的碳原子可以任选的被杂原子所取代。
优选的，本发明所述的制备方法中，R14为带有或不带有取代基的C1-C6的直链烷基；
和/或，R15、R16分别独立的为带有或不带有取代基的C1-C12的直链或支链的烷基，带有或不带有取代基的C1-C12的芳基，带有或不带有取代基的C1-C12的直链或支链的烷基芳基，或者带有或不带有取代基的C1-C12的直链或支链的芳基烷基；
X5、X6分别独立的为氯、溴，或者碘；
和/或，L4为带有或不带有取代基的C1-C30的直链或支链烷基，L4中的至少一个碳原子被氧原子所取代；
优选的，本发明所述的制备方法中，R14为带有或不带有取代基的C1-C3的直链烷基；
和/或，R15、R16分别独立的为带有或不带有取代基的C1-C12的直链或支链的烷基；
和/或，X5、X6分别独立的为氯，或者溴；
和/或，L4为R17-O-R18，R19-O-R20-O-R21，或者R22-O-R23-O-R24-O-R25；
其中，R5-R13分别独立的为带有或不带有取代基的C1-C6的直链或支链烷基。
优选的，本发明所述的制备方法中，步骤(c)包括如下步骤：
4-卤代苯甲醛与醋酸铵反应得到所的产物与浓硫酸反应得到(iv)；
其中，X7、X8分别独立的为卤素。
进一步的，本发明还提供了所述的诱导MDM2自我降解E3泛素连接酶二聚体酰胺类小分子PROTACs在制备肿瘤治疗药物中的应用。
同样的，本发明还提供了包含本发明诱导MDM2自我降解E3泛素连接酶二聚体酰胺类小分子PROTACs的药物或药物组合物。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明HOMO-PROTACs嵌合分子是一种新颖的催化机制，不仅能够阻断p53-MDM2的结合，还可以利用MDM2自身E3链接酶的作用降解目标MDM2蛋白而发挥抗肿瘤作用；而传统的p53-MDM2靶向抗肿瘤策略为抑制二者相互作用或者为抑制MDM2的E3连接酶活性，为该通路治疗癌症提供了一个新的策略，有望弥补传统p53-MDM2结合抑制剂的缺陷，从而获得更佳的抗肿瘤效果。
(2)二价降解分子的其亚化学计量催化活性使其不需要像常规抑制剂那样完全占据靶标结合位点，即蛋白靶向降解的嵌合分子可重复使用且以低于1:1的化学当量与目标蛋白结合，降低了药物在体内的暴露量，因而减少了潜在副作用的产生。
(3)与目标抑制相比，诱导的靶向蛋白耗尽可以具有更持续的细胞效应，要恢复蛋白的水平只能是重新合成，并且可以克服如MDM2蛋白水平增加这类补偿性细胞反馈机制，降低负反馈通路形成的可能性，从而减少耐药的风险。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为传统PROTAC分子的作用模式；
图2为本发明分子的作用模式；
图3为本发明具体实施方式化合物WesternBolt实验结果。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
有鉴于现有的PROTACs(protein proteolysis-targeting chimeras，蛋白水解靶向嵌合分子)由于分子量较大所导致的生物利用度较差，以及在体内与E3泛素连接酶的结合稳定性较差等缺陷，本发明特提供了一类新的PROTACs，以解决现有化合物所存在的缺陷。
具体的，本发明所提供的能够将靶蛋白与E3泛素连接酶拉近，从而诱导MDM2自我降解的二聚体酰胺类小分子PROTACs的结构如下：
其中，如上通式结构化合物(I)中，
R1、R2、R3、R4分别独立的为带有或不带有取代基的C1-C30的直链或支链的烷基，带有或不带有取代基的C1-C30的芳基，带有或不带有取代基的C1-C30的直链或支链的烷基芳基，或者带有或不带有取代基的C1-C30的直链或支链的芳基烷基。
优选的，R1、R2、R3、R4分别独立的为带有或不带有取代基的C1-C12的直链或支链的烷基，带有或不带有取代基的C1-C12的芳基，带有或不带有取代基的C1-C12的直链或支链的烷基芳基，或者带有或不带有取代基的C1-C12的直链或支链的芳基烷基，且R1、R2、R3、R4间可以任选的为相同或者不同。
更优选的，R1、R2、R3、R4分别独立的为带有或不带有取代基的C1-C12的直链或支链的烷基，且R1、R2、R3、R4间可以任选的为相同或者不同。
进一步优选的，R1、R2、R3、R4分别独立的为带有或不带有取代基的C1-C6的直链或支链的烷基，且R1、R2、R3、R4间可以任选的为相同或者不同；
例如，R1、R2、R3、R4分别独立的可以为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等，且R1、R2、R3、R4间可以任选的为相同或者不同；
更进一步优选的，R1、R2、R3、R4分别独立的为不带有取代基的C1-C6的直链或支链的烷基，且R1、R3相同，R2、R3也相同。
L1为带有或不带有取代基的C1-C30的直链或支链烷基，L1中任意的碳原子任选的被杂原子所取代；
其中，所述杂原子为N、O，或者S中的一种或几种的组合。
优选的，L1为带有或不带有取代基的C1-C30的直链或支链烷基，L1中的至少一个碳原子被氧原子所取代，即L1优选的为醚基或者聚醚基。
更优选的，L1为R5-O-R6，R7-O-R8-O-R9，或者R10-O-R11-O-R12-O-R13中的一种；
其中，R5-R13分别独立的为带有或不带有取代基的C1-C6的直链或支链烷基，且R5、R6；R7，R8，R9；R10、R11，R12，R13这三组取代基中，各取代基可以任选的为相同或者不同；
优选的，R5-R13分别为不带有取代基的C1-C6的直链或支链烷基，且R5、R6；R7，R8，R9；R10、R11，R12，R13这三组取代基中，各取代基可以任选的为相同或者不同；
例如，R5-R13分别独立的可以为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基，或者己基等，且R5、R6；R7，R8，R9；R10、R11，R12，R13这三组取代基中，各取代基可以任选的为相同或者不同。
更进一步优选的，L1为对称结构，即R5，R6相同；R7，R8，R9相同；R10、R11，R12，R13相同。
L2、L3分别独立的为带有或不带有取代基的C1-C12的直链或支链亚烷基，带有或不带有取代基的C3-C12亚环烷基，或者带有或不带有取代基的C3-C12杂环亚烷基；
优选的，L2、L3分别独立的为带有或不带有取代基的C3-C12杂环亚烷基；芳香杂环基；杂原子取代烷基链；或者氨基酸残基；
更优选的，L2、L3分别独立的为取代或非取代的哌嗪；
更进一步优选的，L2、L3均为2-氧代-哌嗪基，即(哌嗪上的氮原子为连接基团)。X1、X2、X3、X4分别独立的为卤素；
优选的，X1、X2、X3、X4分别独立的为Cl、Br，或者I，且X1、X2、X3、X4间可以任选的为相同或者不同。
更优选的，X1、X2、X3、X4分别独立的为Cl或者Br，且X1、X2、X3、X4间可以任选的为相同或者不同。
更进一步优选的，X1、X2、X3、X4均为Cl。
特别的，本发明所提供的PROTACs为
如图1所示，传统PROTAC技术一般由三部分组成：待降解蛋白，一个连接着两个蛋白配体的招募分子，募集E3酶，如VHL、MDM2、IAP、CRBN(cereblon)、β-TrCP等。PROTACs能够定位于待降解蛋白，以其结构特点募集E3酶，促进了待降解蛋白的泛素化，实现在细胞水平上对待降解蛋白的选择性消除。已有文献报道，MDM2蛋白能够在体内形成二聚体而引起泛素化降解，说明MDM2具备自身泛素化降解的能力，而PROTAC技术的引入，可以大大提高这种自身降解的效率，从而实现MDM2蛋白的失活或者直接降解。
本发明分子作用模式与传统PROTAC技术并不相同，其模式如图2所示，具体的，一方面利用“弹头分子”占领MDM2蛋白的p53结合位点；另一方面，利用连接链使两分子MDM2蛋白相互靠近以二聚(dimerization)，从而获得较高的偶发性泛素化，从而获得“***性”泛素化降解的目的。
如上任意结构的PROTACs的制备方法包括如下步骤：
(a)哌嗪-2-酮经基团保护后取代，然后脱保护，得到
此步骤中，是首先对于原料哌嗪-2-酮4位的亚氨基进行保护，可以采用Cbz、Boc、Fmoc、Alloc、Teoc，或者Tos、TMB等常见保护剂进行基团保护；
然后，将基团保护后的产物与BrCH2COOR14反应，对1位的氨基进行取代；
接着，进行脱保护，脱去保护基，得到化合物(i)；
步骤(a)中，R14为带有或不带有取代基的C1-C6的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基，或者己基等。
(b)2,4-二羟基苯甲醛取代，得到
此步骤中，则是通过2,4-二羟基苯甲醛的二次取代，以得到目标产物；
优选的，第一次取代在2,4-二羟基苯甲醛的4位进行，第二次取代在2,4-二羟基苯甲醛的2位进行。
此步骤中，R15、R16分别独立的为带有或不带有取代基的C1-C30的直链或支链的烷基，带有或不带有取代基的C1-C30的芳基，带有或不带有取代基的C1-C30的直链或支链的烷基芳基，或者带有或不带有取代基的C1-C30的直链或支链的芳基烷基；
优选的，R15，R16分别独立的为带有或不带有取代基的C1-C12的直链或支链的烷基，带有或不带有取代基的C1-C12的芳基，带有或不带有取代基的C1-C12的直链或支链的烷基芳基，或者带有或不带有取代基的C1-C12的直链或支链的芳基烷基，且R15，R16可以任选的为相同或者不同。
更优选的，R15，R16分别独立的为带有或不带有取代基的C1-C12的直链或支链的烷基，且R15，R16可以任选的为相同或者不同。
进一步优选的，R1、R2、R3、R4分别独立的为带有或不带有取代基的C1-C6的直链或支链的烷基，且R15，R16可以任选的为相同或者不同；
例如，R15，R16分别独立的可以为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。
(c)4-卤代苯甲醛与醋酸铵反应，然后与浓硫酸反应得到
此步骤则包括两个反应，第一个为：4-卤代苯甲醛与醋酸铵在加热回流条件下反应，得到
然后，在浓硫酸(优选的为70％的浓硫酸)存在，并加热回流条件下，化合物(iii)经过反应得到化合物(iv)。
此步骤中，X5、X6、X7、X8分别独立的为卤素；
优选的，X5、X6、X7、X8分别独立的为Cl、Br，或者碘，且X5、X6、X7、X8间可以任选的为相同或者不同；
更优选的，X5、X6相同。
(d)将化合物(ii)与化合物(iv)反应，所得产物与化合物(i)反应后水解，得到
此步骤中，首先是化合物(ii)与化合物(iv)反应，得到
然后，化合物(v)与化合物(i)反应，得到化合物
化合物(vi)水解，得到对应的羧酸化合物(vii)；
(e)化合物(vii)与H2N-L4-NH2(viii)反应，得到产物；
此步骤中，L4为带有或不带有取代基的C1-C30的直链或支链烷基，L4中任意的碳原子任选的被杂原子所取代；
其中，所述杂原子为N、O，或者S中的一种或几种的组合。
优选的，L4为带有或不带有取代基的C1-C30的直链或支链烷基，L4中的至少一个碳原子被氧原子所取代，即L1优选的为醚基或者聚醚基。
更优选的，L4为R17-O-R18，R19-O-R20-O-R21，或者R22-O-R23-O-R24-O-R25中的一种；
其中，R17-R25分别为带有或不带有取代基的C1-C6的直链或支链烷基，且R17、R18；R19、R20、R21；R22、R23、R24、R25这三组取代基中，各组内各取代基可以任选的为相同或者不同；
优选的，R17-R25分别为不带有取代基的C1-C6的直链或支链烷基，且R17、R18；R19、R20、R21；R22、R23、R24、R25这三组取代基中，各组内各取代基可以任选的为相同或者不同；
例如，R17-R25分别独立的可以为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基，或者己基等，且R17、R18；R19、R20、R21；R22、R23、R24、R25这三组取代基中，各组内各取代基可以任选的为相同或者不同。
更进一步优选的，L4为对称结构，即R17，R18相同；R19，R20，R21相同；R22、R23，R24，R25相同。
此步骤中，可以以符合上述通式结构的一种化合物(vii)与H2N-L4-NH2(viii)反应，以得到具有对称结构的产物；
或者，此步骤中，也可以以符合上述通式结构的两种化合物(vii)与H2N-L4-NH2(viii)反应，以得到具有对称和不对称结构的多种产物，并通过柱层析等分离方式，得到相应的纯品。
而由上述方法所制备的PROTACs，由于具有能够拉近靶蛋白与E3泛素连接酶的特性，因而可以通过E3泛素连接酶的作用诱导MDM2自我降解，从而起到恢复p53-MDM2平衡，进而实现肿瘤治疗的目的效果。
同时，还可以将所制备的PROTACs与辅料混合，以制备相应剂型的药物，用于癌症的治疗；
进一步的，还可以将上述药物与其他癌症治疗药物或者增敏剂共同使用，从而起到复合型治疗的效果。
实施例1
以产物为对称结构的15a和15b的制备为例，对本发明PROTACs制备方法介绍如下：
3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1)的合成
将哌嗪-2-酮(1.0g，10mmol)悬浮于10mL DCM中，缓慢加入Boc2O。加入完成后，反应在室温过夜。反应结束后，用0.1N稀盐酸洗涤三次，每次20ml，并用饱和碳酸钾洗涤三次，每次20ml。最后加入无水硫酸钠，真空下除去溶液，得到白色固体。
产物熔点：161-162℃，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),4.07(s,2H),3.62(t,J＝5.3Hz,2H),3.37(s,2H),1.47(s,9H)。
4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2)的合成
在500mL三颈烧瓶中，将12.70g(63.0mmol，1.0当量)化合物1溶解于280mL二甲基甲酰胺中，并在冰浴中冷却至0℃；加入1.73g(73.0mmol，1.15当量)氢化钠，在冰冷却下搅拌1小时，然后通过注射器加入6.60mL(69.0mmol，1.10当量)溴乙酸甲酯。在冰冷却下进一步搅拌20分钟后，将反应溶液升温至室温。18小时后，向反应溶液中加入10mL甲醇，10mL去离子水和180mL饱和氯化钠溶液。将水相以250mL萃取一次，以140mL***萃取三次，将合并的有机相以硫酸镁干燥，并将溶剂在减压下蒸发。随后在2小时内在55℃的水温下减压除去残留的二甲基甲酰胺。得到13.4g橙色液体，以石油醚/乙酸乙酯4:1→石油醚/乙酸乙酯2:1作为洗脱剂通过快速色谱纯化，得白色固体，产量：14.16g(82％，52.0mmol)，白色固体，熔点56-57℃。
2-(2-氧代哌嗪-1-基)乙酸甲酯(3)的合成
将三氟乙酸(5.0mL)加入到4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.45g，1.8mmol)中，将混合物搅拌过夜并浓缩，得到灰白色固体状2-(2-氧代哌嗪-1-基)乙酸甲酯三氟乙酸盐(0.30g，91％)。
2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(8)的合成
将硫酸二甲酯(2.73mL，30mmol)缓慢滴加(15min)入2,4-二羟基苯甲醛(1-1，4.14g，30mmol)和无水碳酸钾(4.14g，30mmol)的丙酮(50mL)反应溶液中，搅拌回流5h，原料反应完全。将反应液冷却至室温，滤去固体，减压回收溶剂，得到红棕色液体，加入乙酸乙酯(100mL)使其溶解，分别用水(3×30mL)、饱和氯化钠溶液(3×30mL)洗涤，取乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，减压回收得粗品。展开剂(石油醚/乙酸乙酯＝12：1)进行硅胶柱层析，得白色固体，收率：55％，熔点：40.4～42.1℃。
2-异丙氧基-4-甲氧基苯甲醛(9)的合成
对甲氧基水杨醛(0.76g，5mmol)，异丙基溴(0.94g，10mmol)，无水碳酸钾(2.07g，15mmol)，DMF(20mL)，依次投入反应瓶中，氮气保护下40℃反应5小时。原料反应完全后，反应液冷却至室温，加入水淬灭(50mL)，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。取乙酸乙酯层，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂得粗品，展开剂(石油醚/乙酸乙酯＝3：1)进行柱层析，得到浅黄色液体，收率：92％；GC/MS-ESI:m/z＝194[M]+。
(E)-4-氯-N-(2-(4-氯亚苄基氨基)-1,2-双(4-氯苯基)乙基)苯甲酰胺(10)的合成
将对氯苯甲醛(0.29g，2.1mmol)，醋酸铵(0.14g，7.8mmol)，投入反应瓶中，加热回流3小时，冷却后，得到白色固体，用95％乙醇洗涤至物色，再用无水乙醇洗涤一次后，真空干燥得到化合物10，熔点254.8～258.3℃。
(1R，2S)-1,2-双(4-氯苯基)乙烷-1,2-二胺(11)的合成
将化合物10(0.35g，1.2mmol)，70％浓硫酸(3mL)投入反应瓶中，加热回流1小时，趁热，倒入碎冰中，***萃取后收集水层，用几近饱和的氢氧化钠调至中性，立即析出淡黄色沉淀，用***-水萃取，取有机层，干燥，回收溶剂，最后将固体在***中重结晶，得白色固体，收率：47％；熔点143.1～146.8℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):7.30(m,Ar-H,8H),4.00(s,CH,2H),1.38(s,NH2×2,4H)；MS:m/z＝280[M]+。
(4R，5S)-4,5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑(12)的合成
将1,2-顺(4-氯苯基)乙烷-1,2-二胺(300mg，1.1mmol),2-异丙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(190mg，9.8mmol)，二氯甲烷(5mL)投入反应瓶中，冰浴冷却下搅拌30min后，加入NBS(290mg，16.3mmol)，氮气保护，室温搅拌过夜，抽滤，得白色固体，为目标产物的溴化氢盐。
将所成盐加入10％NaOH溶液碱化至pH＝8，混合物用二氯甲烷萃取(3×20mL)，取二氯甲烷层，用饱和氯化钠食盐水洗涤(2×20mL)，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，用展开剂(石油醚/乙酸乙酯/三乙胺＝3：1：1％)进行柱层析，得到白色固体12，氮气保护，低温冷藏。
收率：81％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,4H),7.09(d,J＝8.5Hz,4H),6.86(d,J＝2.1Hz,1H),6.81(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),5.86(s,2H),4.95(dt,J＝12.1,6.0Hz,1H),3.91(s,3H),1.39(d,J＝6.0Hz,6H).
2-(4-((4R，5S)-4,5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酸甲酯(13)的合成
化合物12(60mg，0.132mmol)，三乙胺(0.13mL)溶于无水二氯甲烷(10mL),搅拌中逐滴加入三光气(65.0mg，0.34mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液，冰浴下反应30min后，减压蒸馏溶剂，得到中间体。将该中间体重新溶于无水二氯甲烷溶液(10mL)，并滴入2-(2-氧代哌嗪-1-基)乙酸甲酯(245.8mg，2.56mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，室温反应15min，回收溶剂，用水-乙酸乙酯提取，取乙酸乙酯层，饱和氯化钠溶液洗涤(2×20mL)，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，进行柱层析，梯度洗脱(石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝3:1:0.-1:1:0.1)得白色固体13。
收率：81％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(d,J＝8.5Hz,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(d,J＝8.3Hz,2H),6.56(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.49(d,J＝2.1Hz,1H),5.55(dd,J＝32.3,9.7Hz,2H),4.63(dd,J＝12.0,6.0Hz,1H),3.92(s,2H),3.87(s,3H),3.71(s,3H),1.39(d,J＝6.0Hz,3H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H).MS(ESI)，m/z＝654[M+H]+。
2-(4-((4R，5S)-4,5-双(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酸(14)的合成
向化合物13(160mg，245μmol)的THF/MeOH/H2O＝4:1:1(5mL)溶液中，加入氢氧化锂一水合物(49.5mg，1.179mmol)并将所得溶液搅拌过夜。将溶剂蒸发，用水稀释，用10％HCl调节至pH＝5，用DCM萃取，用Na2SO4干燥，过滤并在高真空下蒸发至干。将残余物加载到快速柱(SiO2，DCM至DCM/MeOH＝100:5至100:10至100:15至100:20)上，得到化合物14(136mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝8.5Hz,1H),7.05(dd,J＝18.1,8.4Hz,4H),6.89(dd,J＝25.5,8.1Hz,4H),6.61–6.52(m,1H),6.46(s,1H),5.58(dt,J＝23.5,11.6Hz,2H),4.60(dt,J＝12.3,6.2Hz,1H),3.84(s,3H),3.42(d,J＝13.2Hz,3H),3.30(s,2H),3.00(s,2H),1.35(dd,J＝15.4,6.0Hz,6H).MS(ESI)，m/z＝639[M+H]+
2-(4-((4R，5S)-4,5-二(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)-N-(1-(4-((4S，5R)-4,5-二(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-4,5--二氢-1H-咪唑-1-羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)-2-氧代-7,10,13-三氧杂-3-azahexadecan-16-基)乙酰胺(产物15a)的合成
化合物14(127mg，0.20mM)，DCC(82mg，0.40mM)和HOBt(30.4mg，0.20mM)溶解于无水二氯甲烷(10mL)，氮气保护下冰浴搅拌30min后缓慢滴加4,7,10-三氧-1,13-十三烷二胺(21.8mg，0.10mM)的二氯甲烷溶液，室温搅拌3h。反应结束后，抽滤除去固体，滤液用饱和氯化钠洗涤(3×20mL)，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，进行柱层析，梯度洗脱(乙酸乙酯/甲醇＝9:1～4:1)，得白色固体15a，结构如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.62(s,1H),7.15–7.00(m,8H),6.91(d,J＝21.1Hz,8H),6.45(dd,J＝33.4,14.6Hz,4H),6.11(dd,J＝17.3,10.6Hz,2H),5.86(d,J＝10.3Hz,2H),5.54(s,4H),4.62(s,2H),4.16(d,J＝11.9Hz,2H),3.95(s,2H),3.87(d,J＝15.9Hz,6H),3.62–3.48(m,16H),3.28(s,6H),3.13(s,4H),1.72(d,J＝6.2Hz,6H),1.41–1.32(m,12H).MS(ESI)，m/z＝1448[M+H]+。
2-(4-{[(4R，5S)-4,5-二(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基]羰基}-2-氧代哌嗪-1-基)-N-{2-[2-(2-{[(4-{[(4S，5R)-4,5-二(4-氯苯基)-2-(2-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑-1-基]羰基}-2-氧代哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}乙氧基)乙氧基]乙基}乙酰胺(产物15b)的合成
化合物14(120mg，0.19mM)，DCC(78mg，0.38mM)和HOBt(29mg，0.19mM)溶解于无水二氯甲烷(10mL)，氮气保护下冰浴搅拌30min后缓慢滴加2,2′-(乙烯二氧)双(乙胺)(13.5mg，0.10mM)的二氯甲烷溶液，室温搅拌3h。反应结束后，抽滤除去固体，滤液用饱和氯化钠洗涤(3×20mL)，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，进行柱层析，梯度洗脱(乙酸乙酯/甲醇＝9:1～4:1)，得白色固体15b，结构如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(s,2H),7.00(ddd,J＝39.0,17.1,7.1Hz,16H),6.46(ddd,J＝20.5,18.5,4.6Hz,4H),5.54(s,4H),4.71–4.51(m,2H),3.88(dd,J＝24.8,21.1Hz,9H),3.55(dd,J＝14.6,6.6Hz,9H),3.40(s,4H),3.30–2.99(m,8H),1.46–1.19(m,18H).MS(ESI)，m/z＝1376[M+H]+。
反应流程如下所示：
实验例1
为了测试本发明化合物效果，发明人分别对化合物15a和15b在A549细胞中的作用进行实验测试。
具体实验方法如下：分别以5μM或20μM化合物15a和15b处理A549细胞12小时；同时，制备不加化合物的样品作为阴性对照。
处理后，将细胞裂解并进行免疫印迹分析以监测内源性MDM2和p53的水平变化。
WesternBolt实验结果如图3所示，由图3实验结果可知，化合物15a和15b在A549细胞中以5μM浓度12h干预后，p53蛋白即开始上调，MDM2开始减弱，而到浓度为20μM浓度12h干预后，p53蛋白即上调明显，MDM2蛋白明显减弱。
同时，与阴性对照相比，将A549细胞暴露于两种化合物中的任一种导致MDM2水平降低。增加两种化合物的浓度导致MDM2水平降低增加。这一观察结果表明，15a和15b都可能诱导活细胞中MDM2的降解。更重要的是，我们注意到内源性p53的水平升高以及MDM2水平降低，这可能是MDM2降解时p53稳定的结果。这些结果与我们的设计和期望一致，证明了通过用HOMO-PROTAC引发MDM2降解来靶向p53-MDM2途径的可行性。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (10)

1.一种诱导MDM2自我降解E3泛素连接酶二聚体酰胺类小分子PROTACs，其特征在于，结构如下：
其中，化合物(I)中，L1为带有或不带有取代基的C1-C30的直链或支链烷基，L1中任意的碳原子任选的被杂原子所取代；
L2、L3分别独立的为带有或不带有取代基的C1-C12的直链或支链亚烷基，带有或不带有取代基的C3-C12亚环烷基，或者带有或不带有取代基的C3-C12杂环亚烷基、杂环亚芳基、杂原子取代烷基链，或者氨基酸残基；
R1、R2、R3、R4分别独立的为带有或不带有取代基的C1-C30的直链或支链的烷基，带有或不带有取代基的C1-C30的芳基，带有或不带有取代基的C1-C30的直链或支链的烷基芳基，或者带有或不带有取代基的C1-C30的直链或支链的芳基烷基；
X1、X2、X3、X4分别独立的为卤素。
2.根据权利要求1所述的诱导MDM2自我降解E3泛素连接酶二聚体酰胺类小分子PROTACs，其特征在于，化合物(I)中，L1为带有或不带有取代基的C1-C30的直链或支链烷基，L1中的至少一个碳原子被氧原子所取代；
L2、L3分别独立的为带有或不带有取代基的C3-C12杂环亚烷基；
R1、R2、R3、R4分别独立的为带有或不带有取代基的C1-C12的直链或支链的烷基，带有或不带有取代基的C1-C12的芳基，带有或不带有取代基的C1-C12的直链或支链的烷基芳基，或者带有或不带有取代基的C1-C12的直链或支链的芳基烷基；
X1、X2、X3、X4分别独立的为氯、溴，或者碘。
3.根据权利要求2所述的诱导MDM2自我降解E3泛素连接酶二聚体酰胺类小分子PROTACs，其特征在于，化合物(I)中，L1为R5-O-R6，R7-O-R8-O-R9，或者R10-O-R11-O-R12-O-R13；
其中，R5-R13分别独立的为带有或不带有取代基的C1-C6的直链或支链烷基；
L2、L3分别独立的为取代或非取代的哌嗪；
R1、R2、R3、R4分别独立的为带有或不带有取代基的C1-C12的直链或支链的烷基；
X1、X2、X3、X4分别独立的为氯，或者溴。
4.根据权利要求2所述的诱导MDM2自我降解E3泛素连接酶二聚体酰胺类小分子PROTACs，其特征在于，化合物(I)为：
5.权利要求1-4中任一项所述的诱导MDM2自我降解E3泛素连接酶二聚体酰胺类小分子PROTACs的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(a)哌嗪-2-酮经基团保护后取代，然后脱保护，得到
(b)2,4-二羟基苯甲醛取代，得到
(c)4-卤代苯甲醛与醋酸铵反应，然后与浓硫酸反应得到
(d)将化合物(ii)与化合物(iv)反应，所得产物与化合物(i)反应后水解，得到
(e)化合物(vii)与H2N-L4-NH2(viii)反应，得到产物；
其中，R14为带有或不带有取代基的C1-C6的直链或支链烷基；
R15、R16分别独立的为带有或不带有取代基的C1-C30的直链或支链的烷基，带有或不带有取代基的C1-C30的芳基，带有或不带有取代基的C1-C30的直链或支链的烷基芳基，或者带有或不带有取代基的C1-C30的直链或支链的芳基烷基；
X5、X6分别独立的为卤素；
L4为带有或不带有取代基的C1-C30的直链或支链烷基，L4中任意的碳原子任选的被杂原子所取代。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，R14为带有或不带有取代基的C1-C6的直链烷基；
和/或，R15、R16分别独立的为带有或不带有取代基的C1-C12的直链或支链的烷基，带有或不带有取代基的C1-C12的芳基，带有或不带有取代基的C1-C12的直链或支链的烷基芳基，或者带有或不带有取代基的C1-C12的直链或支链的芳基烷基；
和/或，X5、X6分别独立的为氯、溴，或者碘；
和/或，L4为带有或不带有取代基的C1-C30的直链或支链烷基，L4中的至少一个碳原子被氧原子所取代。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，R14为带有或不带有取代基的C1-C3的直链烷基；
和/或，R15、R16分别独立的为带有或不带有取代基的C1-C12的直链或支链的烷基；
和/或，X5、X6分别独立的为氯，或者溴；
和/或，L4为R17-O-R18，R19-O-R20-O-R21，或者R22-O-R23-O-R24-O-R25；
其中，R5-R13分别带有或不带有取代基的C1-C6的直链或支链烷基。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(c)包括如下步骤：
4-卤代苯甲醛与醋酸铵反应得到所的产物与浓硫酸反应得到(iv)；
其中，X7、X8分别独立的为卤素。
9.权利要求1-4中任一项所述的诱导MDM2自我降解E3泛素连接酶二聚体酰胺类小分子PROTACs在制备肿瘤治疗药物中的应用。
10.包含权利要求1-4中任一项所述的诱导MDM2自我降解E3泛素连接酶二聚体酰胺类小分子PROTACs的药物或药物组合物。
CN201810589957.2A 2018-06-08 2018-06-08 诱导MDM2自我降解E3泛素连接酶二聚体酰胺类小分子PROTACs Active CN108610333B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810589957.2A CN108610333B (zh) 2018-06-08 2018-06-08 诱导MDM2自我降解E3泛素连接酶二聚体酰胺类小分子PROTACs

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810589957.2A CN108610333B (zh) 2018-06-08 2018-06-08 诱导MDM2自我降解E3泛素连接酶二聚体酰胺类小分子PROTACs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108610333A true CN108610333A (zh) 2018-10-02
CN108610333B CN108610333B (zh) 2020-04-03

Family

ID=63664861

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810589957.2A Active CN108610333B (zh) 2018-06-08 2018-06-08 诱导MDM2自我降解E3泛素连接酶二聚体酰胺类小分子PROTACs

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108610333B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110563706A (zh) * 2019-08-29 2019-12-13 中国人民解放军第二军医大学 一种mdm2蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103347874A (zh) * 2010-12-13 2013-10-09 诺瓦提斯公司 二聚化iap抑制剂
WO2017185036A1 (en) * 2016-04-22 2017-10-26 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional molecules for degradation of egfr and methods of use

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103347874A (zh) * 2010-12-13 2013-10-09 诺瓦提斯公司 二聚化iap抑制剂
WO2017185036A1 (en) * 2016-04-22 2017-10-26 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional molecules for degradation of egfr and methods of use

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
盛荣等: "p53-MDM2结合抑制剂药效团模型的构建", 《物理化学学报》 *
胡纯琦: "p53-MDM2结合抑制剂的设计、合成及生物学活性评价", 《浙江大学博士论文数据库》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110563706A (zh) * 2019-08-29 2019-12-13 中国人民解放军第二军医大学 一种mdm2蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用
CN110563706B (zh) * 2019-08-29 2021-11-09 中国人民解放军第二军医大学 一种mdm2蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN108610333B (zh) 2020-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100627611B1 (ko) 술폰아미드 함유 인돌 화합물
Guan et al. Design, synthesis and preliminary bioactivity studies of 1, 3, 4-thiadiazole hydroxamic acid derivatives as novel histone deacetylase inhibitors
JP2014527064A (ja) ユビキチン特異的プロテアーゼ７の選択的かつ可逆的な阻害剤
CN105669520B (zh) 含有色氨酸基本骨架的邻苯二胺类选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用
WO2016127916A1 (zh) 作为长效dpp-iv抑制剂的取代的氨基六元饱和杂脂环类
CN107445896B (zh) 一种具有抗肿瘤活性的苯基异羟肟酸类化合物及其应用
CN105732468B (zh) 一种n’-(2-(1h-吲哚-3-基)乙酰基)芳酰肼类化合物及其制备方法和用途
CN103601762B (zh) 二茂铁衍生物、制备方法及其用途
US20220112160A1 (en) Small molecule direct inhibitors of keap1-nrf2 protein-protein interaction
CN115304583B (zh) 靶向抑制clk2的5-吡啶-1h-吲唑类化合物及其应用
WO2021017996A1 (zh) 一种苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、制法与用途
WO2024040768A1 (zh) 5-吡啶-1h-吲唑类化合物、药物组合物和应用
JPH11269140A (ja) 分化誘導剤
US9458106B2 (en) Phenyl-pyridine/pyrazine amides for the treatment of cancer
CN108610333A (zh) 诱导MDM2自我降解E3泛素连接酶二聚体酰胺类小分子PROTACs
CN115304603A (zh) 喹唑啉类抑制剂的制备及其应用
CN108610332A (zh) 诱导MDM2自我降解E3泛素连接酶二聚体酯类小分子PROTACs
CN114437113B (zh) 一种噻唑并吡啶环联三氮唑类化合物及其制备方法和应用
CN108329232B (zh) 酰肼类衍生物及其应用
WO2019157959A1 (zh) 一种嘧啶类化合物、其制备方法及其医药用途
CN102617478B (zh) 苯并咪唑、噁唑和噻唑衍生物的合成及其应用
CN104016898A (zh) 3，4-二取代吡咯化合物及其制备方法和应用
CN114539267A (zh) 一种吴茱萸碱衍生物及其应用
CN103396351A (zh) 吡咯烷类Bcl-2蛋白小分子抑制剂化合物及其制备、药物组合物与制药用途
KR100820039B1 (ko) 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬아미노나프탈렌일옥시메틸 프로페닐 하이드록시벤즈아마이드유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는항암제용 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant