CN108610296A - 一种4－乙基－2，3－双氧哌嗪酰氯的制备方法 - Google Patents

一种4－乙基－2，3－双氧哌嗪酰氯的制备方法 Download PDF

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叶利华
罗东红
吴琴英
唐永俊
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    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
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    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms

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Abstract

本发明公开了一种4－乙基－2，3－双氧哌嗪酰氯的制备方法，步骤包括：(1)在4－乙基－2，3－双氧哌嗪、三甲基氯硅烷和三氯甲烷混合体系中滴加三乙胺，反应得硅酯化的4－乙基－2，3－双氧哌嗪；(2)将制得的硅酯化的4－乙基－2，3－双氧哌嗪滴加到含有三光气和三乙胺的三氯甲烷体系中反应，低温过滤，得4－乙基－2，3－双氧哌嗪酰氯。本发明采用三氯甲烷一种溶剂直接得到固体产品，不用混合溶剂或其他溶剂萃取和重结晶。使用溶剂单一，反应时间短，溶剂回收再利用容易。反应产物收率约70％。反应安全、稳定。

Description

一种4－乙基－2，3－双氧哌嗪酰氯的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体系领域，特别是一种4－乙基－2，3－双氧哌嗪酰氯的制备方法。
背景技术
4－乙基－2，3－双氧哌嗪酰氯是合成哌拉西林、头孢哌酮等抗生素药物的一个重要前体，为白色结晶状粉末。分子式：C7H9ClN2O3，结构如下：
反应方程式如下：
现有制备4－乙基－2，3－双氧哌嗪酰氯的方法中催化剂采用吡啶毒性较大。反应温度低至-20—-25℃，制备条件要求高。且制备过程中采用多种溶剂或混合溶剂，溶剂成分复杂，溶剂不易回收利用。
发明内容
为了克服现有研究的不足，本发明仅用三氯甲烷一种溶剂直接得到固体产品，不用混合溶剂或其他溶剂萃取和重结晶。使用溶剂单一，反应时间短，溶剂回收再利用容易。前期制备过程室温完成，简化了反应难度。
本发明公开了一种4－乙基－2，3－双氧哌嗪酰氯的制备方法，其特征在于：步骤包括：(1)在4－乙基－2，3－双氧哌嗪、三甲基氯硅烷和三氯甲烷混合体系中滴加三乙胺，反应得硅酯化的4－乙基－2，3－双氧哌嗪；
(2)将制得的硅酯化的4－乙基－2，3－双氧哌嗪滴加到含有三光气和三乙胺的三氯甲烷体系中反应，低温过滤，得4－乙基－2，3－双氧哌嗪酰氯。
所述的4－乙基－2，3－双氧哌嗪、三甲基氯硅烷、三光气和三乙胺的摩尔比1.0：1.9～2.15：0.29～0.33:1.10～1.20；
所述的4－乙基－2，3－双氧哌嗪和三氯甲烷的比值为45:140，4－乙基－2，3－双氧哌嗪以g计，三氯甲烷以ml计。
步骤(1)所述的三氯甲烷用量为三氯甲烷总体积的75％，三乙胺的用量为三乙胺总质量的95％；
步骤(2)所述的三氯甲烷用量为三氯甲烷总体积的25％，三乙胺的用量为三乙胺总质量的5％。
步骤(1)所述的滴加温度在20～30℃,反应时间1.5～2.0小时，结晶温度在-20～-25℃；
步骤(2)所述的滴加温度在-15～-20℃,反应时间1.5～2.0小时，结晶温度在-15～-20℃。
本发明与现有技术相比，采用三氯甲烷一种溶剂直接得到固体产品，不用混合溶剂或其他溶剂萃取和重结晶。使用溶剂单一，反应时间短，溶剂回收再利用容易。反应产物收率约70％。反应安全、稳定。前期制备过程室温完成，简化了反应难度。
具体实施方式
下面对本发明的优选实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
实施例1：
将45g 4－乙基－2，3－双氧哌嗪溶于110ml三氯甲烷溶液中，在室温下搅拌溶解，若不溶解可水浴加热，溶液溶解澄清后加入三甲基氯硅烷54g,在室温下开始滴加33.5g的三乙胺,反应温度控制在30℃以下，滴加结束后快速加入三甲基氯硅烷16g，然后用低温冷却循环浴槽降温，将反应液温度降到-25℃左右，在此温度下保温60分钟,过滤，得硅酯化的4－乙基－2，3－双氧哌嗪溶液；
将27.0g三光气溶于30ml三氯甲烷中,同时将反应液温度降到-20℃，加入2.5g三乙胺，在-15℃～-20℃滴加硅酯化的4－乙基－2，3－双氧哌嗪溶液，滴加温度控制在-15℃以下，80分钟左右滴加结束，在-15℃～-18℃下保温30分钟，过滤，得白色或类白色4－乙基－2，3－双氧哌嗪酰氯，45g,产率在69.5﹪。
其核磁谱数据如下：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ＝3.74(t,2H),3.35(t,2H),3.07(dd,2H),7.17(t,3H).
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ＝157.3(s)，157.1(s)，134.3(s)，45.8(s)，45.6(s)，43.5(s)，12.8(s).
实施例2：
将45g 4－乙基－2，3－双氧哌嗪溶于110ml三氯甲烷溶液中，在室温下搅拌溶解，若不溶解可水浴加热，溶液溶解澄清后加入三甲基氯硅烷54g,在室温下开始滴加35g的三乙胺,反应温度控制在30℃以下，滴加结束后快速加入三甲基氯硅烷18g，然后用低温冷却循环浴槽降温，将反应液温度降到-25℃左右，在此温度下保温60分钟,过滤，得硅酯化的4－乙基－2，3－双氧哌嗪溶液；
将29.0g三光气溶于30ml三氯甲烷中,同时将反应液温度降到-20℃，加入2.5g三乙胺，在-15℃～-20℃滴加硅酯化的4－乙基－2，3－双氧哌嗪溶液，滴加温度控制在-15℃以下，80分钟左右滴加结束，在-15℃～-18℃下保温30分钟，过滤，得白色或类白色4－乙基－2，3－双氧哌嗪酰氯，45.4g,产率在70.10﹪。
实施例3：
将45g4－乙基－2，3－双氧哌嗪溶于110ml三氯甲烷溶液中，在室温下搅拌溶解，若不溶解可水浴加热，溶液溶解澄清后加入三甲基氯硅烷54g,在室温下开始滴加35g的三乙胺,反应温度控制在30℃以下，滴加结束后快速加入三甲基氯硅烷20g，然后用低温冷却循环浴槽降温，将反应液温度降到-25℃左右，在此温度下保温60分钟,过滤，得硅酯化的4－乙基－2，3－双氧哌嗪溶液；
将31.0g三光气溶于30ml三氯甲烷中,同时将反应液温度降到-20℃，加入3.5g三乙胺，在-15℃～-20℃滴加硅酯化的4－乙基－2，3－双氧哌嗪溶液，滴加温度控制在-15℃以下，120分钟左右滴加结束，在-15℃～-18℃下保温30分钟，过滤，得白色或类白色4－乙基－2，3－双氧哌嗪酰氯，45.5g,产率在70.2﹪。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。

Claims (4)

1.一种4－乙基－2，3－双氧哌嗪酰氯的制备方法，其特征在于：步骤包括：(1)在4－乙基－2，3－双氧哌嗪、三甲基氯硅烷和三氯甲烷混合体系中滴加三乙胺，反应得硅酯化的4－乙基－2，3－双氧哌嗪；
(2)将制得的硅酯化的4－乙基－2，3－双氧哌嗪滴加到含有三光气和三乙胺的三氯甲烷体系中反应，低温过滤，得4－乙基－2，3－双氧哌嗪酰氯。
2.如权利要求1所述的4－乙基－2，3－双氧哌嗪酰氯的制备方法，其特征在于：所述的4－乙基－2，3－双氧哌嗪、三甲基氯硅烷、三光气和三乙胺的摩尔比1.0：1.9～2.15：0.29～0.33:1.10～1.20；
所述的4－乙基－2，3－双氧哌嗪和三氯甲烷的比值为45:140，4－乙基－2，3－双氧哌嗪以g计，三氯甲烷以ml计。
3.如权利要求2所述的4－乙基－2，3－双氧哌嗪酰氯的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述的三氯甲烷用量为三氯甲烷总体积的75％，三乙胺的用量为三乙胺总质量的95％；
步骤(2)所述的三氯甲烷用量为三氯甲烷总体积的25％，三乙胺的用量为三乙胺总质量的5％。
4.如权利要求1所述的4－乙基－2，3－双氧哌嗪酰氯的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述的滴加温度在20～30℃,反应时间1.5～2.0小时，结晶温度在-20～-25℃；
步骤(2)所述的滴加温度在-15～-20℃,反应时间1.5～2.0小时，结晶温度在-15～-20℃。
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