CN108610275A - 一种3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物的合成方法 - Google Patents

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余正坤
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Abstract

本发明公开了一种合成3‑(2‑氰基乙烯基)吲哚衍生物的方法。反应以廉价易得、具有结构多样性的吲哚衍生物为原料与3‑二甲胺基丙烯腈在酸存在下进行连续的Friedel‑Crafts反应/消除反应，合成3‑(2‑氰基乙烯基)吲哚衍生物。与已报道的3‑(2‑氰基乙烯基)吲哚衍生物合成方法相比较，本发明原料廉价易得、毒性低、操作简便、合成反应条件温和以及效率高。

Description

一种3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种以廉价易得、具有结构多样性的吲哚衍生物为原料与3-二甲胺基丙烯腈在酸存在下进行连续的Friedel-Crafts反应/消除反应，合成3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物的方法。与已报道的3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物合成方法相比较，本发明原料廉价易得、毒性低、操作简便、合成反应条件温和以及效率高。
背景技术
3-烯基吲哚衍生物是一类重要的N-杂环化合物，它们具有的潜在生物活性已经受到人们的广泛关注。3-烯基吲哚衍生物不仅可以作为抗肿瘤、抗炎，抗病毒等药物使用，而且还是合成其他具有生物活性的吲哚衍生物的重要中间体。1993年美国辉瑞有限公司专利(CN 1072679A)和2006年P.安杰莱蒂分子生物学研究所专利(CN 1863528A)报道了多种具有抗病毒和抗炎活性的3-烯基吲哚衍生物。3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物作为3-烯基吲哚衍生物大家族中的一员，在医药和化工领域有重要。传统制备3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物的方法为，1)3-甲酰基吲哚与氰基乙酸乙酯在L-脯氨酸作用下反应(Synth.Commun.2012,42,1746)；2)3-甲酰基吲哚与氰甲基磷酸二乙酯反应(Bioorg.Med.Chem.lett.1999,9,221)。然而，由于3-甲酰基吲哚衍生物比相应的吲哚衍生物价格要高，磷酸二乙酯类化合物毒性较大，上述方法与分子经济型和环境友好型的理念相违背，限制了应用。本发明利用廉价易得、具有结构多样性的吲哚衍生物(2)和3-二甲胺基丙烯腈(3)在酸性条件下反应，通过调控(2)中R1、R2、R3取代基，合成了系列不同结构的3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物(1)。反应具有原料廉价易得、毒性低、反应条件温和、适应性广等优势。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原料廉价易得、毒性低、反应条件温和、适应性广、能简单方便地合成3-烯基吲哚衍生物的方法。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
在混合酸作用下，吲哚衍生物(2)与3-二甲胺基丙烯腈(3)在有机溶剂中通过连续的Friedel-Crafts反应/消除反应生成3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物(1)。(反应式1)
技术方案特征在于：
1.吲哚衍生物(2)为原料，其中：
取代基R1、R2、R3为氢、C1-C3烷基、芳基C6H5-aXa，苄基CH2C6H5-aXa，萘基C10H7-bXb或五元杂环化合物C4H3-cXcY。其中X为芳环、萘环或五元杂环上取代基团，可以是卤素、硝基、氰基、酯基、酰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；Y为氧原子或硫原子；a为0-5的整数，b为0-7的整数，c为0-3的整数。
2.反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、***、四氢呋喃、1,4-二氧六环和甲苯中的一种或一种以上有机溶剂；其中，反应在卤代烷烃溶剂二氯乙烷中进行效果最好。
3.吲哚衍生物(2)与3-二甲胺基丙烯腈(3)的摩尔比为1:1-3:1。其中，摩尔比为1:1时反应效果最好。
4.吲哚衍生物(2)与3-二甲胺基丙烯腈(3)在酸性环境下发生反应，反应中需要的酸为甲酸、乙酸、氯乙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸一水合物、对甲苯磺酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟化硼***中的一种或一种以上；其中用对甲苯磺酸一水合物/冰醋酸混合酸进行反应效果最好。
5.按照权利要求3所述的合成方法，其特征在于：在反应过程中，对甲苯磺酸一水合物与冰醋酸的最优摩尔比是1:10。
6.在反应过程中，3-二甲胺基丙烯腈(3)与甲苯磺酸一水合物的最优摩尔比是1:2。
7.反应时间为1-24小时。其中，最佳反应时间为2-8小时。
8.反应温度为0-120℃。其中，最佳反应温度是60-80℃。
本发明具有以下优点：
1)原料吲哚衍生物(2)具有结构多样性。
2)吲哚衍生物(2)容易制备，制备原料廉价易得。
3)原料3-二甲胺基丙烯腈(3)容易制备，制备原料廉价易得、毒性低。
4)反应中用到的酸，廉价易得、毒性低。
5)3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物(1)合成反应条件温和、步骤简单、产物收率高。
总之，本发明利用吲哚衍生物(2)的结构多样性通过连续的Friedel-Crafts反应/消除反应合成不同类型和结构的3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物(1)，原料廉价易得，毒性低，操作简便，目标产物收率高。
附图说明
图1为3-(1-二甲胺基-2-氰基乙基)-吲哚衍生物1a核磁共振氢谱1H NMR(CDCl3)；
图2为3-(1-二甲胺基-2-氰基乙基)-吲哚衍生物1a核磁共振碳谱13C{1H}NMR(CDCl3)；
具体实施方式
在酸存在下，吲哚衍生物(2)与3-二甲胺基丙烯腈(3)在有机溶剂中通过连续Friedel-Crafts反应/消除反应生成3-(1-二甲胺基-2-氰基乙基)-吲哚衍生物(1)(反应式1)。
具体过程为：将吲哚衍生物(2)(0.5mmol)、3-二甲胺基丙烯腈(3)(0.5mmol)、对甲苯磺酸一水合物(190mg，1.0mmol)，冰醋酸(600mg,10.0mmol)和2mL二氯乙烷在80℃搅拌8小时。反应完毕后将反应液倒入分液漏斗中，并向其中加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液，振摇、静置、分离油水相，水相用二氯甲烷萃取(2×5mL)、分出有机相。有机相合并后用无水硫酸钠干燥、过滤。减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为二氯甲烷)，得到目标产物(1)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
通过下述实施例有助于进一步理解本发明，但本发明的内容并不仅限于此。
实施例1
在10mL反应瓶中，依次加入1-甲基-2-苯基吲哚(2a)(104mg，0.5mmol)、3-二甲胺基丙烯腈(3)(48mg，0.5mmol)、对甲苯磺酸一水合物(190mg，1.0mmol)，冰醋酸(600mg,10.0mmol)和2mL溶剂二氯乙烷，80℃下搅拌反应8h。反应完毕后将反应液倒入分液漏斗中，并向其中加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液，振摇、静置、分离油水相，水相用二氯甲烷萃取(2×5mL)、分出有机相。有机相混合后用无水硫酸钠干燥、过滤。减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为二氯甲烷)，得到黄色固体为目标产物(1a)(90mg,收率70％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。(反应式2)
实施例2
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应时间24h。停止反应，经后处理得到目标产物1a(89mg,收率69％)。
实施例3
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应时间4h。停止反应，经后处理得到目标产物1a(44mg,收率34％)。
实施例4
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应温度为40℃。停止反应，经后处理得到目标产物1a(30mg,收率23％)。
实施例5
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应中对甲苯磺酸一水合物的加入量为142mg(0.75mmol)。停止反应，经后处理得到目标产物1a(68mg,收率53％)。
实施例6
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应中对甲苯磺酸一水合物的加入量为285mg(1.5mmol)。停止反应，经后处理得到目标产物1a(90mg,收率70％)。
实施例7
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应中冰醋酸的加入量为300mg(5mmol)。停止反应，经后处理得到目标产物1a(81mg,收率63％)。
实施例8
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应中冰醋酸的加入量为900mg(15mmol)。停止反应，经后处理得到目标产物1a(89mg,收率69％)。
实施例9
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，反应使用二甲基亚砜作为溶剂。停止反应，经后处理得到目标产物1a(23mg,收率18％)。
实施例10
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，吲哚衍生物2b中(R1＝R2＝Me,R3＝H)。停止反应，经后处理得到目标产物1b(75mg,收率77％)。
典型化合物表征数据
3-(1-二甲胺基-2-氰基乙基)-吲哚衍生物1a，白色固体，熔点110-111℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝7.8Hz,1H,4-H of indolyl),7.58(m,3H,aromatic CH),7.39(m,6H,CH＝CHCN and aromatic CH),5.73(d,J＝16.6Hz,1H,CH＝CHCN),3.64(s,3H,CH3).13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ145.3(Cq,C2of indolyl),144.3(CH＝CHCN),137.9,129.4,125.0,and 110.2(Cq each),120.5(Cq,CN),130.8,129.6,128.8,123.4,122.2,120.1,and110.4(aromatic CH),89.3(CH＝CHCN),31.2(CH3).分子式：C18H14N2；HRMS理论值：258.1157；测定值：258.1161。

Claims (9)

1.一种3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物的合成方法，3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物(1)结构式如下，
取代基R1、R2、R3分别为氢、C1-C3烷基、芳基C6H5-aXa，苄基CH2C6H5-aXa，萘基C10H7-bXb或五元杂环化合物C4H3-cXcY；其中X为芳环、萘环或五元杂环上取代基团，可以是卤素、硝基、氰基、酯基、酰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；Y为氧原子或硫原子；a为0-5的整数，b为0-7的整数，c为0-3的整数；
其特征在于：以吲哚衍生物(2)为起始原料，通过与3-二甲胺基丙烯腈(3)在酸性环境下进行连续的Friedel-Crafts反应/消除反应，生成3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物(1)；
合成路线如下述反应式所示，
2.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
反应溶剂为有机溶剂二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、***、四氢呋喃、1,4-二氧六环和甲苯中的一种或二种以上；反应中需要的酸为甲酸、乙酸、氯乙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸一水合物、对甲苯磺酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟化硼***中的一种或二种以上；吲哚衍生物(2)与酸的摩尔比为1:1-1:20；反应时间为1-24小时；反应温度为0-120℃；反应结束后按常规分离纯化方法进行产物分离，得到3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物(1)。
3.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：吲哚衍生物(2)与3-二甲胺基丙烯腈(3)在酸性环境下发生反应时，用到的酸最好为对甲苯磺酸一水合物/冰醋酸的混合酸。
4.按照权利要求3所述的合成方法，其特征在于：在反应过程中，对甲苯磺酸一水合物与冰醋酸的摩尔比是1:0.5-1:15。
5.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：在反应过程中，3-二甲胺基丙烯腈(3)与酸的最优摩尔比是1:2。
6.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：吲哚衍生物(2)与3-二甲胺基丙烯腈(3)反应时，其最优摩尔比是1:1；吲哚衍生物(2)的摩尔浓度为0.05-1.0M。
7.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：吲哚衍生物(2)的摩尔浓度为0.4M最优。
8.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：吲哚衍生物(2)与3-二甲胺基丙烯腈(3)反应时，最佳反应时间1-24小时。
9.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：吲哚衍生物(2)与3-二甲胺基丙烯腈(3)反应的最佳温度为0-80℃。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN111018771A (zh) * 2018-10-09 2020-04-17 中国科学院大连化学物理研究所 一种合成3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物的方法
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