CN108602847A - 多晶型及方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(1)的化合物的多晶型物，式(1)为：

Description

多晶型及方法
技术领域
本发明涉及3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷的多晶型物。
背景技术
特发性肺纤维化(IPF)代表了全球范围内巨大的健康压力。这是一种病因未知的慢性病，其中反复的急性肺损伤引起进展性纤维化，导致肺结构破坏、肺功能恶化，从而导致呼吸衰竭和死亡。尽管特发性肺纤维化(IPF)是肺纤维化典型的和最常见的原因，但许多呼吸***疾病可发展成肺纤维化，这通常表明较差的预后(prognosis)。从诊断到死亡的中间时间为2.5年，并且IPF的发病率和患病率持续上升。IPF仍然是少数没有有效疗法的呼吸疾病之一，并且没有可靠的生物标志物来预测疾病进展。导致肺纤维化的机制尚不清楚，但围绕尚未知晓的原因造成的重复的上皮损伤导致的伤口愈合异常。IPF的特征在于含有成纤维细胞/肌成纤维细胞的成纤维细胞灶(fibroblastic foci)对纤维化细胞因子(如转化生长因子-β1(TGF-β1))表现出增强的激活响应。治疗特发性肺纤维化的药物尚未满足巨大的需求。
发明内容
3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷是白色至灰白色(off white)的结晶固体，其中已经确定了6种多晶型物以及1种无定形物。
一方面，本发明涉及式(I)的化合物的多晶型物，式(I)为：
式(I)的化合物是3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷，并且具有如XRPD衍射图的峰列表所确定的多晶型1：
此外，在图1或图2的XRPD衍射图中可以确定3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷的多晶型1。
在本发明的另一方面，3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷的多晶型物被称为晶型1并且是水合晶型。水合物不是化学计量的而是通道水合物(channel hydrate)。合成时干燥晶型1，然而，它会吸收水分并在约3-5％的水含量下达到平衡。晶型1是稳定的并且不会随时间转变为其他晶型。此外，可以通过微粉化进一步加工晶型1，这在制备用于递送至肺部的干粉的组合物时特别有用，特别是肺组织的最窄部分，即细支气管和肺泡。
另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含本发明的多晶型物和任选地药学上可接受的添加剂。
又一方面，本发明涉及形成本发明的多晶型物的方法，包括将3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷悬浮或溶解在有机溶剂中，然后通过温度循环、激冷(crash cooling)或蒸发或它们的组合形成晶型1的步骤。
另一方面，本发明涉及制备式(I)的化合物的无定形物的方法
包括喷雾干燥3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷的有机溶剂溶液并收集式(I)的无定形化合物的步骤。
又一方面，本发明涉及用于治疗人肺纤维化的方法，包括向人肺组织的最窄部分施用有效治疗所述肺纤维化的量的本发明的多晶型物。
附图说明
图1是晶型1的XRPD衍射图；
图2是晶型1的XRPD衍射图；
图3是晶型2的XRPD衍射图；
图4是晶型3的XRPD衍射图；
图5是晶型4的XRPD衍射图；
图6是晶型5的XRPD衍射图；
图7是晶型6的XRPD衍射图；
图8是微粉化的晶型1的XRPD衍射图；
图9是微粉化的晶型1的XRPD衍射图；
图10是微粉化的晶型1的XRPD衍射图。
具体实施例
式(I)的化合物的化学名称(IUPAC)是3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷。
式(I)的化合物可以如US2014/0121179或WO2014/067986所述制备，其中制备了无定形固体。
本发明涉及式(I)的化合物的多晶型物，式(I)为：
在一个实施例中，式(I)的化合物是3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷，并且具有如XRPD衍射图的峰列表所确定的多晶型1：
式(I)的化合物是3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷，并且具有如图1的XRPD衍射图所确定的多晶型1。
式(I)的化合物是3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷，并具有如图2的XRPD衍射图所确定的多晶型1。
在另一个实施例中，式(I)的化合物是3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷的水合物。
在又一个实施例中，3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷水合物含有3-5％的水(重量％)。
在另一个实施例中，式(I)的化合物是3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷，分别选自如图3-7的XRPD衍射图所确定的晶型2、3、4、5或6。对晶型5(图6)特别有兴趣，因为其是稳定的并且适合用于肺部给药的喷雾器。
在又一个实施例中，多晶型物是干粉，例如微粉化的多晶型物。例如，微粉化的晶型1。
在另一个实施例中，将多晶型物(例如晶型1)微粉化至能够到达人肺组织的最窄部分(例如细支气管和肺泡)的尺寸。
另一方面，本发明涉及本发明的多晶型物用于治疗人肺纤维化的方法中。优选地，用于治疗肺纤维化的多晶型物选自晶型1和5，通常是晶型1。
又一方面，本发明涉及包含本发明的多晶型物和任选地药学上可接受的添加剂的药物组合物。通常，在组合物中使用的多晶型物是干粉状的晶型1，例如纯的微粉化的干粉或与添加剂(例如乳糖)混合。
另一方面，本发明涉及包含本发明的多晶型物(例如晶型1)的DPI。在一个实施例中，多晶型物(例如晶型1)被微粉化至能够到达人肺组织的最窄部分(如细支气管和肺泡)的尺寸。在另一个实施例中，包含多晶型物1的DPI用于治疗人肺纤维化的方法中。在又一个实施例中，DPI是单剂量或多剂量DPI吸入器。在一个具体的实施例中，干粉吸入器是RS01单剂量干粉吸入器(RS01Monodose Dry Powder Inhaler)(Plastiape)。
另一方面涉及形成本发明的多晶型物1的方法，包括将3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷悬浮或溶解在有机溶剂中，然后通过温度循环、激冷(crash cooling)或蒸发或其组合形成晶型1的步骤。由于上述方法将产生晶型1，因此用作起始物料的化合物3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷可以是无定形或任何结晶形式。在另一个实施例中，有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、甲苯、叔丁基甲基醚、己烷和二异丙醚以及它们的混合物。
另一方面涉及制备式(I)的化合物的无定形形式的方法，式(I)为：
包括喷雾干燥3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷的有机溶剂溶液并收集式(I)的无定形化合物的步骤。由于上述方法将由溶解的化合物产生无定形形式，因此用作起始物料的化合物3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷可以是任何结晶晶型。在另一个实施例中，有机溶剂选自丙酮和水的混合物，例如丙酮：水为50：50至80：20。在又一个实施例中，将溶解的化合物以0.5wt％-20wt％，例如1-10wt％，例如2-7wt％，例如约3.5wt％的进料浓度引入干燥室中。在另一个实施例中，在干燥室入口处干燥气体的温度为120-160℃，例如140-150℃，例如约144℃。在另一个实施例中，在干燥室出口处干燥气体的温度为60-90℃，例如70-80℃，例如约75℃。在另一个实施例中，在干燥室中的干燥时间为30-120分钟，例如45-75分钟，例如约50分钟。
在又一方面，本发明涉及用于治疗人肺纤维化的方法，包括向人肺组织的最窄部分施用有效治疗所述肺纤维化的量的本发明的多晶型物，例如晶型1或5。
在另一个实施例中，肺纤维化是特发性肺纤维化(IPF)。
在另一个实施例中，通过干粉吸入器进行施用。通常，使用单剂量或多剂量DPI吸入器。在一个具体的实施例中，干粉吸入器是RS01单剂量干粉吸入器(RS01Monodose DryPowder Inhaler)(Plastiape)。
当式(I)的化合物的多晶型物(通常是晶型1)配制成干粉时，其可以以合适的粒径存在，该粒径选自0.1-20μm之间的平均质量空气动力学直径(MMAD)，例如MMAD在0.5-10μm之间，例如在1-5μm之间，通常在2-3μm之间。所选择的范围不排除以这些范围之外的粒径存在的情况，但所选择的范围是那些提供如本文所述的理想的效果的范围。
在又一个实施例中，肺组织的最窄部分是细支气管和肺泡。
在另一个实施例中，每日一次的用量为0.15mg-50mg，例如0.15mg-0.50mg、0.50mg-0.75mg、0.75mg-1.25mg、1.25mg-1.5mg、1.5mg-1.75mg、1.75mg-2mg、2mg-2.25mg、2.25mg-2.5mg、2.5mg-2.75mg、2.75mg-3mg、3mg-5mg、5mg-7mg、7mg-8mg、8mg-10mg、10mg-20mg及20mg-50mg。1.5mg-20mg每日一次的用量导致式(I)的活性化合物在BAL液或巨噬细胞或两者中的浓度为1nM-500μM。特别地，1.5mg-20mg每日一次的用量导致式(I)的活性化合物在BAL液或巨噬细胞或两者中的浓度为1nM-100μM。1mg-10mg每日一次的用量，例如1mg-3mg或3mg-10mg，例如1mg-3mg，可以提供更优选的浓度10nM-10μM或更优选的浓度100nM-1μM。式(I)的活性化合物在BAL液中的其他优选的浓度为10nM-10μM，例如100nM-10μM，通常为500nM-10μM，例如多达4μM。式(I)的活性化合物在巨噬细胞中的其它优选的浓度为1μM-500μM，例如10μM-250μM，通常为50μM-200μM，例如多达100μM。
在又一个实施例中，治疗是慢性治疗。
本文使用的术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”是指管理和照顾患者以达到对抗病症(例如疾病或紊乱)的目的。该术语旨在包括针对患者所患病症的全部治疗方案，例如施用活性化合物以缓解症状或并发症，以延缓疾病、紊乱或病症的进展，以减轻或缓解症状和并发症，和/或治愈或消除疾病、紊乱或病症以及预防病症，其中预防应理解为管理和照顾患者以达到对抗疾病、病症或紊乱的目的，并且包括施用活性化合物以预防症状或并发症的发作。治疗以慢性方式进行。待治疗的患者是诊断为肺纤维化或其他类型的肺纤维化的人类受试者。
本文所用的本发明式(I)的化合物的“有效治疗肺纤维化的量”是指足以治愈、减轻或部分阻止肺纤维化及其并发症的临床表现的用量。用于各个目的的有效用量将取决于疾病或损伤的严重程度以及受试者的体重和一般状态。应当理解的是，使用常规实验，通过构建值矩阵并测试矩阵中的不同点，可以确定合适的剂量，这些是训练有素的医师或兽医的普通技能。
本文所用的“药学上可接受的添加剂”旨在包括但不限于载体、赋形剂、稀释剂、佐剂、着色剂、芳香剂、防腐剂等，本领域技术人员在配制本发明的化合物以制备药物组合物时将考虑使用这些添加剂。
就与式(I)的化合物和药物组合物中的其他成分相容而言，本发明的组合物中可以使用的佐剂、稀释剂、赋形剂和/或载体必须是药学上可接受的，并且对其接受者无害。优选地，组合物不应该含有任何可能引起不良反应(如过敏反应)的物质。在本发明的药物组合物中可以使用的佐剂、稀释剂、赋形剂和载体是本领域技术人员所熟知的。
如上所述，除了本文公开的化合物之外，本文公开的组合物，尤其是药物组合物，还包含至少一种药学上可接受的佐剂、稀释剂、赋形剂和/或载体。在一个实施例中，药物组合物包含纯的式I的化合物。在一些实施例中，药物组合物包含1-99wt％的所述至少一种药学上可接受的佐剂、稀释剂、赋形剂和/或载体和1-99wt％的本文公开的式I的化合物。活性成分和药学上可接受的佐剂、稀释剂、赋形剂和/或载体的组合量应不超过组合物(尤其是药物组合物)100wt％(100％w/w)。根据本发明，药物组合物可以由纯的式I的化合物组成(即100％w/w式I的化合物)或含有1-90％w/w，例如2-20％w/w，例如3％w/w式I的化合物的掺合物(blend)或10％w/w式I的化合物的掺合物。通常，3％w/w掺合物是包含3％w/w式I的化合物和97％w/w乳糖载体的药物组合物。通常，10％w/w掺合物是包含10％w/w式I的化合物和90％w/w乳糖载体的药物组合物。
对于本领域技术人员而言，众所周知的是，平均质量空气动力学直径(MMAD)在0.1-20μm(微米)之间的颗粒在末端细支气管和肺泡区域具有增加的沉积概率。该粒径范围对于许多适应症的肺部药物递送是理想的，因为一部分材料仍然会沉积在上呼吸道中。(参见Controlled Pulmonary Drug Delivery，Smith和Hickey编辑，Springer 2011，第13章)。
根据Controlled Pulmonary Drug Delivery，Smith和Hickey编辑，Springer2011，尤其是第13、14和15章，技术人员知晓如何配制用于肺部药物递送的化合物，例如式(I)的化合物。
众所周知，干粉吸入器(DPI)用于将药物施与到患者的肺部。用于本发明的优选的DPI是来自Plastiape(HQ，Osnago，Italy)的单剂量干粉吸入器，特别是RS01单剂量干粉吸入器。
现有的DPI设计包括预先-计量(pre-metered)和装置-计量(device-metered)吸入器，两种都可以通过患者吸气而单独驱动或借助某种类型的助力驱动。预先-计量DPI包含先前在一些类型的单元(例如在泡罩(blister)、胶囊或其他空腔中的单个或多个呈现)中测量的剂量或剂量分数(fraction)，随后在制造过程中或者在患者使用前***装置中。然后，剂量可以直接从预先计量单元中被吸入，或者其可以在患者吸入前转移到腔室。装置-计量DPI具有内部储存器，该储存器容纳用于多剂量的充足的制剂，在患者驱动期间由装置本身计量。各种各样的DPI设计，许多具有独特的设计特点，将对开发支持应用的信息方面发出挑战。无论DPI设计如何，最重要的属性是剂量和粒径分布的重现性。在有效期内保持这些品质并确保在患者使用条件下装置在使用寿命期间的功能性可能是最艰巨的挑战。
加压计量-剂量吸入器(pMDI)也可以是本发明式(I)的化合物的合适的递送装置，其描述在Controlled Pulmonary Drug Delivery，Smith和Hickey编辑，Springer 2011，第8章。
因此，本发明提供了几种类型的非雾化呼吸驱动的干粉吸入器。例如，Bacon的美国专利号5,503,144示出了一种呼吸驱动的干粉吸入器。该装置包括用于容纳干粉状药物的干粉储存器、用于以不连续的量从储存器中取出粉状药物的计量腔，以及在患者吸入时用于将取出的粉状药物夹带通过吸口的进气口。
美国专利号5,458,135公开了一种用于生产雾化剂量的药物以供患者随后吸入的方法和装置。该方法包括首先将预选量的药物分散在预定体积的气体中，通常是空气。分散物可以由液体或干粉形成。该方法依赖于整个雾化剂量基本上流入腔室中，该腔室最初充满空气并通过吸口与环境相通。在雾化药物已经转移到腔室中后，患者将一次性吸入全部剂量。
US 6,065,472公开了一种粉末吸入装置，该装置包括容纳药理活性化合物的外壳，具有延伸到外壳中的出口的导管(使用者可通过该出口吸入以产生通过导管的气流)，用于将一定剂量的化合物输送至导管的计量单元，以及布置在所述导管内的挡板以助于分解所述气流中夹带的粉末团聚物。
无论是使用雾化还是非雾化的吸入器，至关重要的是分送的干粉药物的颗粒足够小以确保吸入期间药物充分渗透到患者肺部的细支气管区域。然而，由于干粉药物由非常小的颗粒构成，并且常常提供在包含载体(如乳糖)的组合物中，因此在分送之前随机形成非限定的药物团聚物或聚集体。因此，已经发现优选的是提供呼吸驱动的干粉吸入器，其具有在药物吸入之前打碎药物或药物和载体的团聚物的装置。
Boehringer Ingelheim在1997年提供了一项名为Raspimat的新技术，其是软雾吸入器类型的机械式喷雾器(nebulizer)。这种机械式喷雾器是手动操作的，无需气体推进剂也无需电力。另一种机械式喷雾器是由马凯特大学(Marquette University)的一个团队开发的人力喷雾器。这种喷雾器可以通过电动压缩机操作，但其也适用于简单的机械泵，以便为患者肺部提供雾气。其他电子类型的喷雾器是基于由特别是PARI、Respironics、Omron、Beurer、Aerogen开发的振动筛网技术(vibrating mesh technology)的超声波喷雾器，或基于由特别是Omron和Beurer开发的电子振荡器的超声波喷雾器，所述电子振荡器产生高频超声波。另一种电子喷雾器是喷射式喷雾器，也称为雾化器(atomizer)。
在另一个实施例中，喷雾器选自机械式喷雾器，例如软雾吸入器或人力喷雾器。在另一个实施例中，喷雾器选自电子喷雾器(例如基于超声波振动筛网技术的喷雾器)、喷射式喷雾器或超声波喷雾器。特别合适的喷雾器基于振动筛网技术，例如来自PARI的eFlow。当治疗肺纤维化时，尤其是IPF时，重要的是要在肺组织最窄部分(包括细支气管和肺泡)获得足够高的局部治疗剂浓度。此外，重要的是治疗剂在肺组织中的作用部位获得足够的停留时间。然而，咳嗽是肺纤维化(尤其是IPF)患者的主要症状，如果将刺激物引入肺部则可能加重咳嗽症状。然而，使用喷雾器(例如电子喷雾器)递送化合物是特别有益的，因为它允许将化合物递送至肺中的最小隔室，而不引起对肺的任何刺激。这些相关的喷雾器***描述在公开的专利申请US20040089295、US20050056274、US20060054166、US20060097068、US20060102172、US20080060640、US20110155768和US20120167877中，所有这些专利申请通过引用并入本文。其他合适的喷雾器是来自联合治疗公司(United Therapeutics)的Tyvaso吸入***、来自吉利德(Gilead)的Allera喷雾器***、来自Pharmaxis的Bronchitol吸入器、来自葛兰素史克(GSK)的碟式吸入器(Diskhaler)、来自Actelion和ProfilePharma的喷射式和超声喷雾器。
方法的其他实施例在本文的实验部分描述，并且每个独立的方法以及每种起始物料构成可形成部分实施例的实施例。
除非明确指出实施例涉及本发明的某个或某些方面，否则应将上述实施例看作是指本文描述的任何一个方面(例如“治疗方法”、“药物组合物”、“用作药物的化合物”或“用于方法中的化合物”)以及本文描述的任何一个实施例。
本文引用的所有参考文献(包括出版物、专利申请和专利)均通过引用并入本文，其程度如同每个参考文献被单独且具体地指示为通过引用并入并且在此全部阐述。
本文使用的所有标题和小标题仅是为了方便，不应被解释为以任何方式限制本发明。
除非在本文中另有说明或者与上下文明显矛盾，否则上述元素在所有可能的变型中的任何组合都涵盖在本发明中。
除非在本文中另有说明或者与上下文明显矛盾，否则在描述本发明的内容中使用的术语“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”以及类似的参考对象解释为覆盖单数和复数。
除非在本文中另有说明，否则本文列举的数值范围仅仅旨在用作单独指代落入该范围内的每个单独的值的简写方法，并且每个单独的值并入说明书中，就像它们是在此单独地引用。除非另有说明，否则本文提供的所有确切的值代表相应的近似值(例如，关于特定因子或测量所提供的所有确切的示例性值可以被认为也提供了相应的近似测量值，在适当情况下由“约”修饰)。
除非在本文中另有说明或者与上下文明显矛盾，否则本文描述的所有方法可以以任何合适的顺序进行。
除非另外说明，否则本文中使用的任何和所有的实例或示例性语言(如，“例如”)仅旨在更好地说明本发明，而不是对本发明的范围进行限制。除非明确地说明，否则说明书中的任何语言都不应解释为是指任何元素对于本发明的实践是必不可少的。
本文中引用和并入的专利文献只是为了方便，并不是表达这些专利文献的有效性、专利性和/或可执行性的任何观点。
除非在本文中另有说明或者与上下文明显矛盾，否则在本发明的任何方面或实施例的说明中，有关元素而使用的术语(例如“包含(comprising)”、“具有(having)”、“包括(including)”或“包含(containng)”)旨在为本发明的类似方面或实施例提供支持，该类似方面或实施例“由...组成”、“基本上由...组成”或“基本上包含”该特定的元素(例如，本文所述的包含特定的元素的组合物应理解为也描述成由该元素组成的组合物，除非另有说明或者明显与上下文矛盾)。
在适用法律允许的最大范围内，本发明包括本文呈现的方面或权利要求中列举的主题的所有修改和等同物。
通过下面的实例进一步说明本发明，然而，这些实例不应被解释为限制保护范围。在前面描述和下面的实例中公开的特征可以以单独地或其任意组合的形式，成为以不同形式实现本发明的材料。
实验
制备3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷的多晶型1的现在的方法包括研磨或从乙醇中结晶以产生晶型1的最终的纯化步骤。
在以下步骤后，通过研磨可以制备3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷的晶型1：
·将结晶或无定形的3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷悬浮在乙醇(3.6体积)中；
·将悬浮液加热至70℃±5℃；
·在70℃±5℃搅拌混合物30分钟；
·将混合物冷却至20℃±5℃；
·过滤并用8份乙醇(8×0.75体积)冲洗；
·使空气通过滤饼至少15分钟；
·在70℃通过放气在真空中干燥滤饼，以得到纯化的3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷。
在以下步骤后，通过结晶可以制备3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷的晶型1：
·将结晶或无定形的3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷与乙醇(3.5体积)和水(1.5体积)混合；
·在60-90分钟内将混合物加热至45-50℃；
·在18-23℃用1μm过滤器澄清混合物；
·将温度调节至30-40℃(目标38℃)，并将混合物在减压下浓缩至约5体积；
·在30-40℃(目标38℃)的温度向混合物中加入乙醇(10体积)；
·将混合物重新浓缩至约5体积；
·将混合物加热至65-75℃(目标70℃)并搅拌30-40分钟；
·在至少90分钟将混合物冷却至18-23℃(目标20℃)；
·在18-23℃(目标20℃)搅拌混合物至少45分钟；
·在18-23℃(目标20℃)过滤并用乙醇清洗滤饼；
·在18-23℃干燥滤饼，以得到纯化的3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷。
使用通过最终的纯化步骤研磨产生的晶型1材料进行多晶型物筛选。多晶型物筛选的结果表明，3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷有6种潜在的多晶型物。表2表明了产生每种多晶型物(晶型1-6)的条件。
表2：产生3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷的6种多晶型物的条件
·晶型1是水合形式，可以通过在8种不同的溶剂(包括甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、甲苯、叔丁基甲基醚、正己烷和二异丙基醚)中进行温度循环、激冷和蒸发实验来制备。
·晶型2是通道水合物或吸湿型，可以通过在7种不同的溶剂(包括丙酮、丙酮：水(20％)、甲基乙基酮、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺)中进行温度循环、激冷、抗溶剂添加(anti-solvent addition)和蒸发实验来制备。
·晶型3是溶剂化物，可以通过在9种不同的溶剂(包括二氯甲烷、二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基异丁基酮、四氢呋喃、丙酮、丙酮：水(20％)和二甲基乙酰胺)中进行温度循环、抗溶剂添加和蒸发来制备。
·晶型4是溶剂化物，可以通过在2-丙醇中进行温度循环来制备。
·晶型5是水合物，可以通过在二甲亚砜、水、水：丙二醇(75:25)和水：PEG400：乙醇(65:25:10)中进行温度循环来制备。
·晶型6是水合物/溶剂化物，可以通过在二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮中进行温度循环和蒸发实验来制备。
使用水作为抗溶剂，通过微流化(湿式抛光)也制备了3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷的晶型5。
通过对丙酮：水溶液喷雾干燥制备了3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷的无定形物。
为了比较不同晶型用于吸入产品时的体外性能，通过新一代冲击器(NewGeneration Impactor)(NGI)，对通过微流化制备的晶型5材料和通过喷雾干燥制备的无定形物进行了空气动力学粒径测定(APSD)。将这些APSD与从微粉化的晶型1材料获得的APSD相比较。对于每个APSD测试，将20mg 3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷填充到3号HPMC胶囊中，并使用Plastiape单剂量(Plastiape Monodose)吸入器装置进行驱动。表3提供了NGI结果，表明所有三种晶型(晶型1、晶型5和无定形物)均具有可接受的体外雾化性能，并具有高于60％的细颗粒级分(Fine Particle Fraction)(FPF)和可吸入范围的MMAD值。
表3：3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷的晶型1、晶型5和无定形物的APSD结果
微粉化的晶型1在ICH条件下处于稳定状态，并且表3A的结果表明，晶型1是化学和物理稳定的。杂质没有增加且粒径和结晶形式保持不变。
表3A：微粉化的晶型1的稳定性结果
图8示出了在初始时间点的XRPD扫描图。
图9示出了在40℃/75RH 6个月时的XRPD扫描图。
图10示出了在25℃/60RH 12个月的XRPD扫描图。
实例：
制备晶型1
向300mg 3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷(例如无定形物)加入3mL甲醇，或向100mg 3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷(例如无定形物)加入900μl甲醇以形成浆液。将浆液在室温(RT)和40℃之间进行温度循环(4小时循环)约6或7天。过滤样品并在环境中干燥，然后真空干燥约2小时。
已经表明晶型1具有合适的特性，证明其能用于干粉吸入器(DPI)。
制备晶型2
向300mg 3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷(例如无定形物)加入3mL丙酮：水(20％)，或向100mg 3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷(例如无定形物)加入300μl丙酮：水(20％)以形成浆液。将浆液在RT和40℃之间进行温度(4小时循环)循环约6-7天。过滤样品并在环境下干燥，然后真空干燥约2小时。
制备晶型3
向300mg 3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷(例如无定形物)加入2.5mL甲基异丁基酮(MIBK)，或向100mg3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷(例如无定形物)加入900μl MIBK以形成浆液。将浆液在RT和40℃之间进行温度循环(4小时循环)约6-7天。过滤样品并在环境下干燥，然后真空干燥约2-3小时。
制备晶型4
向300mg 3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷(例如无定形物)加入2mL 2-丙醇，或向100mg 3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷(例如无定形物)加入500μl 2-丙醇以形成浆液。将浆液在RT和40℃之间进行温度循环(4小时循环)约6-7天。过滤样品并在环境下干燥，然后真空干燥约2-3小时。
制备晶型5
向300mg 3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷(例如无定形物)加入2.5mL水，或向100mg 3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷(例如无定形物)加入800μl水以形成浆液。将浆液在RT和40℃之间进行温度循环(4小时循环)约6-7天。过滤样品并在环境下干燥，然后真空干燥约2-3小时。
晶型5也可以通过微流化来制成粒径在可吸入范围的材料。将10g 3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷(例如无定形物)悬浮在190g水中。使用微流高压匀浆器(Microfluidics High PressureHomogenizer)处理悬浮液，微流高压匀浆器配备有200μm辅助处理模块(auxiliaryprocessing module)和100μm相互作用腔室(interaction chamber)。该该单元在约750bar的压力下运行。作为最后一步，将材料喷雾干燥以分离干燥的晶型5材料。
晶型5是稳定的并且特别适合用于通过喷雾器施用。
制备晶型6
向300mg 3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷(例如无定形物)加入1mL二甲基甲酰胺(DMF)，或向100mg 3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷(例如无定形物)加入200μl DMF以形成浆液。将浆液在RT和40℃之间进行温度循环(4小时循环)约0.5-1天。样品形成溶液并让其蒸发。样品真空干燥约2小时。或者，一旦在蒸发步骤期间观察到沉淀，将样品再温度循环约1天并真空干燥约1天。
制备无定形
表4提供了喷雾干燥条件的实例，用于制备无定形3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷。或者，喷雾干燥溶剂可以具有50：50至80：20的乙腈：水的其它比例。
表4：用于无定形3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷(API)的喷雾干燥条件

Claims (15)

1.式(1)的化合物的多晶型物，
2.根据权利要求1所述的多晶型物，其中所述式(1)的化合物是3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷，并且具有如XRPD衍射图的峰列表所确定的多晶型1：
3.根据权利要求1-2中任一项所述的多晶型物，其中所述式(I)的化合物是3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷，并且具有如图1的XRPD衍射图所确定的多晶型1。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的多晶型物，其中所述式(I)的化合物是3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷的水合物。
5.根据权利要求4所述的多晶型物，其中所述3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷水合物含有3-5％的水(重量％)。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的多晶型物，其中所述多晶型物被微粉化。
7.根据权利要求6所述的多晶型物，其中所述多晶型物被微粉化至能够到达人肺组织的最窄部分的尺寸，所述最窄部分例如细支气管和肺泡。
8.权利要求1-7中任一项所述的多晶型物，用于治疗人肺纤维化的方法中。
9.一种药物组合物，包含权利要求1-7中任一项所述的多晶型物和任选地药学上可接受的添加剂。
10.形成权利要求1-5中任一项的多晶型1的方法，包括将3,3'-二脱氧-3,3'-双-[4-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-***-1-基]-1,1'-硫烷二基-二-β-D-吡喃半乳糖苷悬浮或溶解在有机溶剂中，然后通过温度循环、激冷或蒸发或它们的组合形成晶型1的步骤。
11.一种用于治疗人肺纤维化的方法，包括向人肺组织的最窄部分施用有效治疗所述肺纤维化的量的权利要求1-5中任一项的多晶型物。
12.根据权利要求10-11中任一项所述的方法，其中通过干粉吸入器进行施用。
13.根据权利要求10-12中任一项的方法，其中通过单剂量干粉吸入器进行施用，例如RS01单剂量干粉吸入器(Plastiape)。
14.根据权利要求10-13中任一项所述的方法，其中所述肺组织的最窄部分是细支气管和肺泡。
15.根据权利要求10-14中任一项所述的方法，其中每日一次的用量为0.15mg-50mg，例如0.15mg-0.50mg、0.50mg-0.75mg、0.75mg-1.25mg、1.25mg-1.5mg、1.5mg-1.75mg、1.75mg-2mg、2mg-2.25mg、2.25mg-2.5mg、2.5mg-2.75mg、2.75mg-3mg、3mg-5mg、5mg-7mg、7mg-8mg、8mg-10mg、10mg-20mg及20mg-50mg。
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