CN108601865B - 高强度生物医学材料 - Google Patents

Abstract

公开了高强度生物医学材料以及用于制备其的方法。本公开内容中包括多纳米孔亲水性固体，其可以高纵横比挤出以制备具有光滑且生物相容的表面的高强度医用导管和其他装置。

Description

高强度生物医学材料

相关申请的交叉引用

本申请要求于2015年12月22日提交的美国临时申请序列号62/271,150的优先权，其在此通过引用并入本文。

技术领域

技术领域涉及多孔生物材料，包括用于医学装置的高强度亲水性多纳米孔生物材料。

发明内容

本文中公开了可用于制备医学装置的生物材料。本文中提供了用于制备用于多种医学装置应用的坚韧的、光滑的生物相容性生物材料的材料和方法。新的加工技术已被用于制备具有优异性能(例如强度和血液相容性)的生物材料。本文中包括了用于挤出亲水性聚合物以产生高强度的血液相容性的多纳米孔生物材料或其他材料的方法。这些方法可以在不使用化学交联剂或辐射交联的情况下进行。

一个实施方案是用于制备亲水性材料的方法，其包括将包含至少一种水溶性聚合物和溶剂的混合物加热至高于所述聚合物的熔点的温度，使混合物成型，并将混合物通入溶剂去除环境中。可以使用挤出来使所述混合物成型，其中当混合物通过模具时，所述混合物形成连续的多孔固体。可以制备在多孔固体的平衡含水量(EWC)下具有至少5MPa的杨氏模量的多纳米孔固体。可以使用挤出来形成具有高纵横比的高强度材料，包括用作导管的管件。

一个实施方案是包含亲水性多孔固体的聚合物材料，其中多孔固体在平衡含水量(EWC)下具有至少33％w/w的固体含量和至少5MPa的杨氏模量。可以形成具有高纵横比(例如大于10:1)的材料，包括形成作为导管的材料。

附图说明

图1是形成连续形式的挤出设备的示意图，其具有浴槽侧面的剖视图；

图2是图1设备的一部分的放大视图，描绘了以从浴槽外侧观察的透视角的模头(die head)。

图3是图1设备的一部分的放大视图，描绘了设置在浴槽中的模头；

图4是用图1的设备成型的连续多孔固体的一部分的纵截面；

图5是描绘聚合物材料的应力-应变曲线的图；

图6是用图1的设备制备的多孔固体的拉伸试验数据的图；

图7是多孔固体的表面的扫描电子显微照片(scanning electron micrograph，SEM)；

图8是图7的多孔固体的截面的SEM；

图9是多孔固体导管的脱水的数据图，其中y轴是重量，x轴是以分钟计的时间。

图10是根据实施例4制备的多孔固体的拉伸试验数据的图，其中与较低分子量聚合物(PVA28-99)相比，较高分子量聚合物(PVA 67-99)提供更大的模量和拉伸强度；

图11是根据实施例4制备的多孔固体的拉伸试验数据的图，其中相对于较低聚合物浓度(22％或18％)，聚合物的最高浓度(26％)提供了最大模量和拉伸强度的材料；

图12A至12F是并入不透射线剂(radioopaque agent)的多孔固体的照片：12A，对照(Bard POWERPICC)，12B，按重量计5.7％的未退火的碱式碳酸铋(bismuthsubcarbonate)，12C，按重量计12.1％的未退火的碱式碳酸铋，12D，按重量计12.1％的退火的碱式碳酸铋，12E，按重量计5.7％的退火的碱式碳酸铋，12F，按重量计4.2％的碱式碳酸铋；

图13是实施例7中所述的第一组测试样品的照片；

图14是实施例7中所述的第二组测试样品的照片；

图15A至15B是如实施例8中所述的挤出的多孔固体的横截面(15A)或纵截面(15B)的扫描电子显微照片(SEM)；

图16A至16D是如实施例9中所述制备的亲水性多纳米孔材料的SEM，以如通过比例尺表示的多种放大倍率提供；

图17A至17B是如实施例10中所述生成的样品的拉伸试验数据的图；

图18A至18B是实施例11中所述的聚合物的多种共混物的拉伸数据的图，其中数据以N/mm²表示。

图19是实施例12中所述的聚合物的多种共混物的拉伸数据的图，其中数据以N/mm²表示。

图20A至20C是实施例12中所述的PEG/PVA共聚物挤出物的照片，其描绘了PEG分子量为8k(20A)、20k(20B)或35K(20C)的表面；以及

图21A至21B提供了实施例15中所述的血液接触实验的结果作为相对血栓聚集的图(21A)或测试样品的照片(21B)。

具体实施方式

本文中针对包含医学上可接受的多孔固体的生物材料阐述了材料、方法和用途。这些材料可以制成具有光滑和生物相容性的表面的坚韧的高强度材料。本文中描述了具有特别高的杨氏模量和拉伸强度的多纳米孔和多微孔固体。多纳米孔材料是含有直径高达100nm的互连孔的固体。还描述了制备水凝胶的方法。亲水性聚合物可用于制备这些多种多孔固体，从而获得亲水性固体。在EWC下，多纳米孔或多微孔固体的含水量可以很高，例如50％w/w。原则上水凝胶的含水量可以更高，例如，高达90％w/w。多孔固体材料可用于制备多种装置，包括医用导管和植入物，其中生物组分对其表面的吸附和/或附着显著降低。

用于制备材料的方法可以包括挤出，以使得可以产生具有高纵横比的装置。用于制备材料的方法的一个实施方案涉及将包含至少一种水溶性聚合物和溶剂的混合物加热至高于聚合物溶液的熔点的温度，在去除溶剂的环境中使混合物成型，产生交联的基质，并继续去除溶剂直至交联的基质成为多微孔或多纳米孔固体材料。交联可以在冷却所述混合物的同时和/或在去除溶剂的环境中进行。

聚合物材料的挤出

用于制备固体塑料材料的多种技术是已知的。这些通常包括在这样的条件下迫使聚合物材料通过开口的方法，其中聚合物材料穿过开口时成型为固体塑料。通常，存在软化或熔化聚合物的加热阶段、其中聚合物处于可流动形式并在某种约束下的成形/成型阶段、以及其中成形/成型的聚合物被冷却至它保持其形状的温度的冷却阶段。塑料在通过开口后可能会发生一些变化，例如收缩、溶剂去除或交联，但是当它凝固时其形状是固定的。热塑性塑料(thermoplastics)可以重熔。一些热固性材料(thermoset)形成为非共价交联的强的链间和/或链内键，并且被称为物理交联，以将它们与共价键区分开。热固性材料可以通过共价交联不可逆的形成。成型过程的实例是热成型、模制过程和挤出过程。挤出过程通常涉及在压力下迫使聚合物材料通过成形模具。通常将聚合物的颗粒(pellet)供应到料斗中，该料斗进入螺杆挤出机，当聚合物被传送至模具时，螺杆挤出机压缩并熔化聚合物。在通过模具中的开口后，聚合物迅速冷却并凝固成固体形状。挤出还可以包括牵拉过程(drawing process)。用挤出过程可以形成许多复杂的形状，包括具有一个或更多个管腔(lumen)的管、涂层、分层的涂层、细丝、空心异形物体，具有圆形、正方形多边形或复杂的截面的物体以及包含在挤出机或模具中结合的多种聚合物的共聚挤出物。术语模具在本文中被广泛地用于包括在挤出过程中聚合物穿过以形成固体的开口，并且包括涉及一个或更多个芯棒(mandrel)的模具，模具的组合，端口孔模具，配合制备挤出产品的具有多个开口的模具，与芯配合的模具，与芯管、芯线、用作芯的吹制空气或气体配合的模具或缝模(slitdie)。芯可用于为连续挤出产品提供管腔，并且可以暂时用于具有空心管腔的装置或者在涂覆装置(例如涂覆线)的情况下永久地使用。只要所产生的形状具有连续的轮廓，就可以使用模具产生几乎任何形状。术语连续是本领域的一个术语，指的是理论上产生无限长的材料，其甚至通过可以使用的半连续的、间歇的或其他方法产生。

挤出过程通常涉及加热聚合物并在其是热的同时使其从模具中流出，使其快速冷却从而凝固成塑料形状。温度和条件的选择取决于例如聚合物的化学组成和分子量、熔化温度(Tm)、玻璃化转变温度(Tg)、交联作用的存在以及由溶剂(如果存在的话)造成的影响等因素。Tm标志着结晶或半结晶相到液态无定形相之间的转变。Tg标志着无定形相聚合物在冷却时经历从橡胶状黏性液体转变为脆性玻璃状无定形固体的温度。无定形聚合物具有Tg但不具有特定的熔点Tm。常规的挤出过程通常包括在高温下在聚合物处于挤出机中时处理聚合物，其中通常温度超过150℃。

本文中公开了一种提供挤出高强度材料的新方法。该方法的某些实施方案提供以下的一个或更多个步骤：当材料被挤出时，从亲水性聚合物-溶剂混合物中去除溶剂；在低温下挤出；挤出到溶剂去除环境中；以及在挤出后进一步去除溶剂一段时间。此外，还可以包括退火阶段。

图1至4描绘了制备材料的设备的一个实施方案。所描述的装置100具有注射器泵102以容纳至少一个注射器104、任选的用于加热注射器的加热套(未示出)、模头106、加热元件108和用于其的动力电缆109，其对于模头106按照所需提供加热(细节未在图1中示出)，用于芯管112的分配线管(dispensing spool)110，用于芯管的摄入线管(uptakespool)114和电动机(未示出)，挤出的材料117的浴槽116，其中浴槽具有用于冷却或加热的温度控制，描述为在浴槽116中包含热交换管120的热交换器118。模头106容纳通过其中的芯管110。从注射器到模头106的进料管线122向装置100提供进料。用于该实施方案的***还可包含称重站(weigh station)，用于加热和混合装载到注射器中的溶液的夹套式容器，以及用于使从浴槽116中移出的管进一步干燥的溶剂去除环境。该***还可以具有加热站(heating station)，用于在需要时用热量使管或其他挤出产品退火。由PTFE制成的芯管是有用的，并且线材、空气、非溶剂液体或其他材料可用于芯。

举例来说，在使用中，将聚合物在夹套式容器中的合适溶剂中加热并放入注射器104中。可以存在一种或更多种聚合物并且可以添加不透射线剂或其他添加剂。可以使用含有相同或不同混合物的一个或更多个注射器。将聚合物的注射器加热至不高于80至95℃的预定温度并在挤出之前脱气。将注射器104安装在具有包裹加热器(wrap heater)的注射器泵102上以在挤出过程中保持温度。芯112通过模头106(例如，加热的外置式模头)成环，该模头供料到挤出浴槽116中，然后连接到由电动机驱动的牵引轮114上。使用热交换器118(例如冷却器)控制浴温；挤出材料通常在-30℃至75℃的温度下挤出；可以使用其他温度，并且0℃是挤出中的通常有用的温度设定。技术人员会立即认识到明确规定的界限之间的所有范围和数值都是可以预期的，例如，以下任何一项都可用作上限或下限：-30、-25、-20、-15、-10、-5、0、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75℃。可以控制牵引轮114的电动机速度以调整围绕芯112的外径计量尺寸(gauge size)。调节模具尺寸、材料供给速率、管芯直径和牵拉器速度在调节最终管标准尺寸(tubing gauge)方面发挥作用，例如，在其中制备导管的实施方案中。聚合物进料速率是可调节的，例如，通过控制该实施方案中的注射器泵102。连接体122将一个或更多个注射器连接至模头106。用于可控地供给聚合物溶液的许多泵和其他工具是已知的。该设备和方法可以适用于牵拉过程，但是可以使用替代的供给方法。阅读本公开内容的技术人员将能够根据关于挤出或其他成型技术所已知的来调整其原理，以制备实现如本文所述的相同最终产品的替代方法和装置。该方法的一个规模扩大实施方案可以适合与例如多区域螺杆挤出机一起使用，其中通过合适的注射器或料斗提供溶剂混合物以及控制的区域以提供冷挤出。特征(例如注射器泵)可以由适当计量的和控制的液体或固体聚合物进料***代替。该***已被用于制备多种多孔固体产品，例如具有表1中所示性质的6F导管。使用13％w/w的85kDa PVA与0.1％w/w 450k PAA或1％w/w 20k PVP-碘制备样品。在所有情况下，将样品挤入0℃至15℃之间的冷却的乙醇中，在乙醇中浸泡过夜，然后干燥。然后将样品在120℃下的甘油中退火6至17小时，然后在进行测试前再水化。在水溶液中水化几天后将样品制备成平均外径为1.59mm(5F)，且PVA-PAA和PVP-碘的平均外径为1.86mm和2.01mm。这些6F导管由PVA制成。在平衡含水量(EWC)下评估几种制备物(formulation)的拉伸强度，并且与ISO-10555标准要求相比，显示可以容易地获得提高的强度。这些样品不仅符合ISO标准，而且超过ISO标准(参见表1)。

表1

从一批样品获得表1中的拉伸结果。对于OD在1.14至1.82mm之间的导管，ISO10555-1:2013要求的最小强度为2.25，以及对于大于1.82mm的导管为3.37lbs(15N)。使用最后确定的铸型(casting)过程(约12F)产生的样品的平均强度导致样品的拉伸强度比所需的最小拉伸强度大164％。导管等可以使用法式命名法来分级，法式命名法是指法式(French，F)内径。Fukumori等(2013),Open J.Organic Polymer Materials 3:110-116报道了一种制备杨氏模量为181MPa的聚(乙烯醇)(PVA)材料的冻融方法，在他们所测试的样品中至少约3个循环要求杨氏模量为约5MP或更高。制备这些凝胶的方法需要多次冻融循环。所得材料在干燥条件下进行测试，与EWC下测量的强度不相当。Fukumori等报道称，材料的结晶含量随着冻融循环次数而提高，并且材料的强度归因于随着冻融循环进行而形成的大晶体，较大的晶体形成优良的交联，这提高了材料的Tg。这些方法的性质产生干燥的材料。并且如下所述，冻融过程产生大孔(macropore)。

相反，本文中的方法没有冻融过程和/或没有冷冻过程和/或没有解冻过程。此外，所述方法可用于制备几乎不具有溶胀或不具有溶胀的固体多孔材料，例如甚至在不存在共价交联剂的情况下，在EWC下的0％至100％w/w溶胀。技术人员将立即认识到，明确规定的界限之间的所有范围和值之间是可预期的，例如，以下任何一项可用作上限或下限：0、5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、95、100％w/w，其中溶胀测量为溶胀百分比％＝100×(在EWC下的总重量-干重)/干重，其中干重为没有水的材料的重量。

图5示出了聚合物材料应力-应变曲线的不同区域。有三个主要区域：杨氏模量、应***化和断裂点。杨氏模量定义为材料线性弹性的斜率(应力变化/应变变化)。应***化定义为材料由于变形导致的强化。断裂点是最大伸长点。如图6中所示，对PVA(5F)样品的拉伸负荷和行程绘图。负荷曲线的形状代表经受拉伸测试的其他样品。当伸长发生时，急剧上升的初始斜率和最终的消除(leveling out)可表明挤出的PVA的黏弹性，其中材料应***化并且最终经历应***化直至破裂。该特定样品表现出最大拉伸负荷为14.9N，行程为115mm(454％伸长率)。用相同方法制成的平均直径为2.03(6.4F)的其他样品的平均最大拉伸强度为24.6N(5.52lb)。随着截面积稍微提高而拉伸强度显著提高表明由这些材料制成的导管将大大超过ISO 10555最低标准。挤出的样品具有水平链取向和沿着样品长度(在挤出方向上)的排列，如图7中提供的多纳米孔材料的SEM所支持的。通过挤出过程产生聚合链取向。图8是根据实施例1A制备的相同材料的截面的SEM图像，表明孔径为100nm或更小。

强度、不透射线性和对样品表面光洁度和对称性的定性观察结果非常好。样品表面基本上(但不是完全)没有缺陷。没有观察到严重的线条、凸起或其他瑕疵，挤出获得的结果优于当用于制备包含严重分界线(parting lines)的铸型样品时的相同成分。观察到挤出过程对于产生具有高纵横比的坚韧的高拉伸强度的管是有效和有用的，这是使用传统模具不可能的。也可以使用与挤出相似的牵拉过程。

实施例1A描述了用于挤出多孔固体的一般方法。出人意料的是，该方法很有效。创建了一种冷挤出(cold extrusion)过程，其中模具仅在13℃下保持在浴槽的挤出侧。聚合物在降低的温度下是亲水性和黏性的。冷挤出在制备非常坚固的材料方面是有效的，且具有其他良好的性能，包括光滑度、缺少缺陷和一致的孔径。使用实施例1A中使用的溶剂中聚合物以及水中的PVA的混合物来实现挤出。并且挤出到溶剂去除环境中，在该实施例中所述溶剂去除环境是醇浴，这有助于所需的性质。通常，具有以下一种或更多种的组合是有用的：在溶剂中的亲水性聚合物的挤出；冷挤出，以及挤出到迅速从挤出物中去除溶剂的浴中。此外，另外的溶剂去除和/或退火过程为制备所需的多孔固体提供了进一步的实用性。

实施例1A的方法产生多纳米孔固体。对多纳米孔材料的要求包括在具有高水平交联的聚合物-溶剂混合物中具有高于约10％w/w的高聚合物浓度。技术人员将立即认识到，在明确规定的界限之间的所有范围和数值都是可预期的，例如，以下任何一个可以用作为上限或下限：以所述聚合物-溶剂混合物的总重量计具有10、12、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、70、80、90、95、99％w/w的聚合物。聚合物基本上是溶剂化的，这意味着它是一种真正的溶液，或者至少一半聚合物被溶解，其余的至少是混悬的。聚合物的溶剂化有助于聚合物链在挤出过程中的排列以及聚合物之间的交联。不受限于特定理论，高浓度的起始聚合物-溶剂混合物可能有助于此。并且认为材料在通过模具时可能的链排列促进了更多的聚合物内与聚合物间的交联。认为进入脱溶剂环境的挤出物或其他方式形成的混合物(无论是气体还是液体)在浓稠聚合物完全交联之前会进一步使孔结构塌陷，从而改善链接近度(chain proximity)并促进另外的交联密度。将挤出的或其他方式形成的材料直接沉积到溶剂去除环境中是有帮助的。可以继续进行进一步的溶剂去除以使材料塌陷直至达到结构和/或性质方面所期望的终点。退火过程可以进一步促进强度。

在另一方面，冷冻方法依赖于通过强制超浓缩微区来增强强化，以同样实现链接近度并改善交联密度，但由于总体凝胶结构中存在冰晶，因此保持宏观孔隙度。去溶剂化产生不自然的超浓缩微区域，但这些微区域不会产生大孔隙。相反，在脱水或冷冻之前预先建立的凝胶本质上是由大孔形成的过程。此外，发明人的工作表明这样的多纳米孔固体具有比大孔材料更大的强度。

也可以通过在聚合物-溶剂混合物中使用较低的聚合物浓度来制备水凝胶，一般在聚合物-溶剂混合物中少于10％w/w的聚合物。技术人员将会立即认识到，明确规定的界限之间的所有范围和数值都是可预期的，例如以下任何一个可用作上限或下限：以聚合物-溶剂混合物的总重量计，2、5、7、8、9、10％w/w的聚合物。另外或可选地，聚合物-溶剂混合物不被挤出到溶剂去除环境中。

多微孔材料可以在多纳米孔固体和水凝胶中间的过程条件下制备。一个实施方案是使用与制备多纳米孔材料相当的条件制备材料，但在溶剂去除达到多纳米孔固体结构之前停止溶剂去除。

在溶剂中挤出亲水性聚合物(包括实施例1A的PVA)有助于制备高强度材料。至少，在挤出起始原料中使用溶剂是不常见的。通常，挤出使用已被加热至可流动温度的固体材料，然后挤出，稍后通过多种方法冷却。例如，认为可以挤出纯PVA。但是这样的挤出会缺乏制备多孔固体所需要的聚合结构，并且反而会表现的像传统塑料一样。根据操作理论，纯PVA挤出将缺乏在含水离子溶剂状态下发生的氢键结合的质量。适合于制备在挤出中可流动的PVA的温度将会在模头处产生不良黏合材料，从而不会形成连续的形状。难以制备挤出的PVA以形成高纵横比形状，例如管，并且难以在挤出过程中使用它们。PVA和其他亲水性聚合物的黏度高，并且难以溶解。观察到，窄的温度工作带是有用的，例如85-95℃。低于约85℃时，PVA不能真正熔化，因此不能完全变成无定形用于挤出。高于约95℃时，沸腾和蒸发的损失使该过程无效。这些温度范围可以通过将压力提高到大气压以上来弥补，但是加压***对于使用和扩大规模具有挑战性。该过程有效地在低于聚合物-溶剂材料的沸点的温度下进行。

当离开模具时，流动的聚合物-溶剂混合物的内聚强度较弱。使用芯来支撑模具处的混合物对于在模具处保持形状是有用的。这种情况与用作涂覆过程的典型芯挤出(例如用于移动电话充电器的涂覆线材)形成对比。避免使用溶剂或有效溶剂浓度的典型方法具有相对较高的内聚强度，使其离开能够容易容纳管的模具，并且不依赖于活性键合，例如当它从模具中移出时形成连贯形状的固体材料的亲水性聚合物中的氢键键合。

将成型的聚合物-溶剂混合物通入溶剂去除环境是有用的。在实施例1A中，例如，相对于传统的挤出，使用冷乙醇浴是非典型的。大多数挤出制品不使用等于或低于室温的浴温。此外，相对于常规方法，使用溶剂去除浴是典型的，浴或其他溶剂去除环境有助于充分固化挤出的材料，使其在芯上保持稳定和同中心，否则熔体将变成泪滴形状。它也会在挤出结束时在试图收集它时被破坏，因为它仍然是熔化的。含有水的常规浴会导致PVA或类似的亲水性聚合物材料由于溶胀、溶解或二者而失去形状。实施例1B针对模制方法，其涉及制备在模具中成型并随后通入溶剂去除环境的聚合物-溶剂混合物。这些方法不具有在挤出中观察到的链排列的优点。然而，适当控制的温度和溶剂去除可以产生具有高强度和可控孔结构的材料。

实施例2表明，该方法在并入不透射线的添加剂时是有效的，在这种情况下使用的材料是硫酸钡。在实施例3中，当在环境条件下暴露于空气时，多孔材料失水(图9)但仍保持其所需的性质并且可以有效地运输/储存在密封包装或溶液中，或留在环境条件下持续合理的储存时间或者在由用户出于最终用途解包之后可能需要的时间。实施例4表明，随着亲水性聚合物(PVA)分子量从140k提高到190k，强度(模量和最终断裂)提高(表3)。使用碱式碳酸铋作为不透射线剂。在同一实施例中，用于挤出的聚合物混合物中聚合物浓度的提高表现出相对于较低浓度，对于最高浓度的强度提高(表5和图10至11)。

多孔固体是高度润滑的并且可以以水化状态使用，并且可以方便地与其他材料结合。在导管的情况下，例如，延伸件、鲁尔锁件(luer lock)、缝合翼(suture wing)等是有用的。实施例5表明常规方法在其他材料与多孔材料结合中是有效的。实施例6和7示出了多孔固体适用于不透射线的医学装置，并且在压力测试中具有良好的***强度。接触跌落试验(Contact drop testing)(实施例8)示出多种多孔固体是亲水性的(经PVA测试的)。SEM图像(图15A至15B，实施例8)是多纳米孔固体的图像。实施例9针对多纳米孔固体(图16A至16D)。

对测试样品的观察表明，不受限于特定理论，由第一亲水性聚合物(PVA)提供的材料内的交联通过与第二聚合物(PAA或PEG)的链相互作用而提高，直到在材料中第二聚合物开始与自身形成结构域。这可能是由于并入了提供另外的材料强度的第二聚合物(PAA或PEG)的较高分子量物质。结果通常表明共聚物挤出在第二聚合物的0.1％至10％w/w或不超过第一聚合物10％w/w的范围内是有用的，不超过5％w/w也是有用的。技术人员会立即意识到明确规定的界限之间的所有范围和值都是可预期的，例如，以下任何一个可用作上限或下限：0.1、0.2、0.4、0.5、0.8、1、2、3、4、5、6、8、10％w/w。

如实施例10中所述评估多种盐对多孔固体性质的影响(图17A至17B)。盐对控制材料的强度是有用的。不受限于特定的理论，盐可能是物理交联的一部分，实际上充当聚合物链之间的小分子量交联剂。磷酸二氢钠导致最高的杨氏模量，以及磷酸产生最高的拉伸强度。硼酸提高杨氏模量和最大拉伸应力，而柠檬酸和磷酸彼此相当。硼酸形成高强度交联，但不是共价交联剂。

对于具有一定浓度的第一亲水性聚合物和相对较低浓度的第二亲水***(partner)的共挤出物进行另外的拉伸试验，实施例11。图18A描绘了具有低浓度的450kDaPAA(0.1、0.4或4.0％w/w PAA，16％w/w PVA，百分数是溶剂中聚合物w/w浓度)的PVA混合物。0.1至0.4％w/w PAA浓度具有较高的强度并支持上述实施例9和10所述的结论。测试了较高分子量(MW)的PAA(300万Da)(图18B)，但通常只有较低MW PAA的一半强度。拉伸强度随着PAA分子量的提高而降低可能是由于较长的300万MW链时，PVA和PAA之间的键合和/或缠结(tangling)相互作用降低。当三种不同MW的PEG与PVA共混时没有观察到强度的显著差异(8k、20k、35k PEG，图19和20A至20C，实施例12)。就非血栓形成性而言，不含不透射线剂的由PVA制成的多孔塑料优于对照导管(实施例13，图21A-12B)。

聚合物共混物的实施方案包括在如本文中所述挤出的溶剂中的至少一种第一亲水性聚合物和至少一种第二亲水性聚合物。实例包括PVA、PAA、PEG、PVP、聚烷烃(polyalkyene)、亲水性聚合物及其组合中的一种或更多种的组合。浓度的实例包括以第一亲水性聚合物的1份至10,000份存在的至少一种第二亲水性聚合物。技术人员会立即认识到，在明确规定的界限之间的所有范围和数值都是可预期的，例如，以下任何一个可以用作上限或下限：1、2、10、100、1000、1500、2000、2500、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10000份。聚合物-溶剂混合物中聚合物浓度的实例包括以第一浓度存在的第一聚合物和以第二浓度存在的一种或更多种另外的聚合物，其中第一聚合物浓度和另外的聚合物浓度独立地选自0.1至99％，例如，0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、33、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95％w/w。此外，可以存在嵌段聚合物中的非亲水性聚合物和/或非亲水性嵌段，这样的聚合物和/或这样的嵌段的浓度通常小于约10％w/w，例如，0.1、0.2、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10％w/w。

制备材料的处理***和参数

本文中提供了用于产生生物相容性多孔固体(例如具有低蛋白质吸附性质的多微孔或多纳米孔固体材料)的方法，并且为非生物结垢(non-biofouling)装置提供了基础。可以利用针对起始聚合物浓度、分子量、溶剂去除、成型过程和硬化/退火过程的修改来提供具有降低的蛋白质吸附的表面性质和其他性质。某些实施方案包括通过挤出聚合物混合物来产生多种连续形状。混合物可以进一步硬化和退火。这些方法可用于产生坚韧且高度润滑的材料。一些实施方案包括将聚合物混合物挤出成具有单个或多个管腔的形状，所述管腔具有不同的直径和壁厚。

用于制备多纳米孔固体材料的方法的一个实施方案包括加热包含聚合物和溶剂的混合物(聚合物混合物)，将混合物挤出到溶剂去除环境中，以及从交联的基质中去除溶剂直至形成多纳米孔固体材料。根据所述方法，可以组合这些动作中的一个或更多个。另外，当混合物流出模具时冷却混合物是有用的。不受限于特定操作理论，在交联聚合物通过模具期间最初似乎形成多孔基质，其不是真正的多纳米孔固体材料，因为尽管聚合物链之间有空间，但它没有孔结构。当在合适的条件下去除溶剂时，交联的结构变成多纳米孔固体。当聚合物混合物被通过模具挤出以及当混合物被冷却时，开始交联。在去除溶剂的同时交联可以继续进行。当溶剂被去除时发生形成多纳米孔材料的转换，并且通常认为其在该阶段完成或基本完成(意指90％或更多)。可通过在存在或不存在另外的溶剂或增塑剂的情况下进行退火而进一步处理所得材料。该方法以及本文中所述的其他挤出或其他成型方法和/或材料可以不含以下的一种或更多种：共价交联剂、促进共价交联的试剂、使聚合物链交联的辐射、冷冻、解冻、冷冻-解冻循环、多于一个冷冻-解冻循环、冰晶形成、发泡剂、表面活性剂、疏水聚合物、疏水聚合物链段、强化材料、线材、编织物、无孔固体和纤维。

多孔材料可以通过挤出过程制备，所述挤出过程包括使聚合物混合物经过模具通入冷却环境。冷却环境还可以是溶剂去除环境。当溶剂是水时，它是脱水环境。模具可以具有穿过其的芯，使得可以在芯周围形成聚合物混合物。可以使用另外的溶剂去除环境和/或退火环境。

聚合物-溶剂混合物的挤出方法可以冷挤出进行。术语冷挤出是指这样的方法，其包括使聚合物-溶剂混合物通过模具、并且在制备聚合物-溶剂混合物并挤出它的整个过程中不需要将聚合物-溶剂混合物加热至其沸点以上。因此，在冷挤出中，模头保持在聚合物-溶剂混合物的沸点以下。虽然可以使用许多种溶剂，但水通常是有用的溶剂，在这种情况下，模具保持在100℃或更低，但是如上所讨论的，较冷的温度可以是有用的。术语聚合物混合物是指在溶液中的、已溶解的或混悬在溶剂中的聚合物。溶剂可以是例如水、水溶液或有机溶剂。加热聚合物混合物可包括将混合物加热至高于聚合物熔点的温度。一般而言，当溶液达到熔点时，溶液从混浊状态转变为透明状态。

挤出是用于使材料成型的有用方法。可以使用另外的成型方法，例如模制、铸型或热成型聚合物-溶剂混合物。一般而言，在不沸腾情况下制备聚合物-溶剂混合物并且形成形状，所述形状暴露于可控的溶剂去除条件，以使用本文中提供的指导来制备多纳米孔或多微孔材料。可以包括退火过程。还可以制备非多微孔或多纳米孔材料的水凝胶。

可以在加热的聚合物混合物冷却时模制或以其他方式成型经加热的聚合物混合物，或模制/成型并立即冷却。成型是一个广泛的术语，指的是将材料从无定形熔化状态变为最终用户产品或中间形状以供进一步处理。成型包括铸型、分层、涂层、注塑、拉伸和挤出。成型可以使用注塑设置完成，其中模具由具有导热性能的材料组成，使其易于被加热以强化注射的聚合物混合物的流动，并且在冷却环境中被快速冷却。在另一些实施方案中，可以通过将聚合物混合物通过模具挤出以形成连续材料来完成模制过程。

例如，使聚合物材料通过模具的情况下，冷却聚合物混合物可以包括例如冷却挤出的材料。用于冷却的一个实施方案是温度比聚合物混合物沸点低至少20℃的液体浴，或者替代地低于聚合物混合物Tm，例如低于沸点或聚合物Tm 20、30、40、50、60、70、80、90、100、110℃，或者替代地浴或其他环境在-50至30℃的温度下；技术人员将立即意识到在明确规定的界限之间的所有范围和值都是可预期的，例如以下任何一项可用作上限或下限：-50、-45、-25、-20、-10、-5、-4、0、15、20、25、30℃。冷却可以在溶剂去除环境中进行。可以避免冷冻温度。不受限于特定的操作理论，聚合物链被冷却至促进交联和固定链运动的点。这可能在高达30℃的温度下发生，或者如果时间允许，可能会更高。该浴可以是含水的，并且可以通过用盐或其他渗透剂调整，可以以一定渗透值提供以通过渗透压和扩散在具有相对较低渗透值的含水材料上进行溶剂去除。浴也可以是冻结温度低于水的其他溶剂，因此可以使用低于0℃的温度而不会使溶剂或材料冻结。例如，在亲水性共聚物与PVA结合使用的情况下，高于20℃的温度可用作交联，链固定将在高得多的温度下发生。

溶剂去除环境是指与在环境条件下进行干燥相比，显著加速溶剂去除的环境。这样的环境可以是不加热的，这意味着它不高于环境温度，例如不高于20℃。这样的环境可以是真空，例如真空室、盐浴或移除聚合物混合物中的溶剂的浴。例如，可以将含水聚合物混合物引入乙醇浴中，用乙醇替换水。随后可以除去乙醇。盐浴可以是例如高盐浓度浴(1M至6M)。在溶剂去除环境和/或冷却过程中处理的时间可以独立地选择为1至240小时；技术人员将立即认识到，在明确规定的界限之间的所有范围和值都是可预期的，例如以下任何一项可用作上限或下限：1、2、5、10、24小时，1、2、5、7、10天。盐可以是离解以产生单、双或三电荷离子的盐。

可以使用一种或更多中溶剂去除环境，或者可以针对温度调整一种环境。因此可以使用冷却浴，接着在烘箱或真空烘箱中去除溶剂。可以在冷却或溶剂去除之前或之后进行洗涤步骤，例如通过浸入一系列不同浓度的溶剂、不同的盐溶液、不同比例的乙醇或其他溶剂中。

一个实施方案是已经通过溶剂去除过程(包括暴露于盐浴)的挤出材料，将材料浸泡在一系列diH₂O浴(新浴或经更换的)中一段时间(例如2至48小时，4至24小时)从铸型材料或最终用户装置中除去过量的盐。将材料从洗涤步骤中移出，并脱水以除去过量的水。可以使用例如20℃至60℃的温度进行脱水。一般在37℃下进行脱水24小时以上。

一个实施方案是已被挤出或以其他方式成型的聚合物混合物，然后将其暴露于高盐浓度浴(1M至6M)中维持反相关(inversely correlated)的时间段；高盐降低了浸泡所需的时间；例如，将其在6M NaCl溶液中浸泡16至24小时。浸泡后，将材料在无盐溶液下冲洗。现在这种材料变坚韧且可以从最初成型后一直使用的任何模具件中移除。或者，在盐或其他浴后，将材料浸泡在水浴中并脱水以除去多余的水。使用20至60℃的温度可以完成脱水。脱水可以在37℃下进行4小时以上，24小时以上，或4至150小时的范围内。技术人员会立即认识到，明确规定的界限之间的所有范围和值都是可预期的，例如，以下任何一项可用作上限或下限：4、6、8、10、12、16、24、48，72、96、120、144、150小时。例如，已经观察到在40℃下脱水6至24小时是有用的。

在另一个实施方案中，将NaCl以最终聚合物混合物体积的0.1至3M的浓度并入起始聚合物溶液中。在搅拌下将聚合物溶解在加热的溶液中，然后使其达到其熔点以上。在搅拌下向该溶液中缓慢地添加干燥NaCl直至完全溶解。然后将略微混浊的溶液吸入进料中以实现通过注塑、铸型、挤出和/或拉伸形成形状。在每个过程结束时进行淬火以快速降低温度并形成固体材料。在这个实施方案中，不需要另外的盐浸泡。在材料硬化之后，如果需要，将材料从任何模制过程部件中取出并在水中冲洗以除去盐并脱水。

如在半结晶聚合物或固体多孔材料的上下文中使用的术语退火是指在与多纳米孔材料中的聚合物的熔化温度相当的退火温度下的热处理。该温度通常小于熔化温度，以及在熔化温度的约0至15％内。增塑剂或其他材料可能会影响熔化温度，通常是通过压缩它来影响。例如，对于纯PVA，退火温度将在PVA的熔点的约10％以内；在存在其他材料的情况下，退火温度通常较低。一种操作理论是，退火是一种与所退火材料中结晶区域尺寸的提高相结合的、缓和应力的过程。与金属不同，退火提高了退火材料的强度。退火可以在以下一种或更多种情况下进行：在空气中或在气体中或者在不存在氧气的情况下或不存在水的情况下，例如在氮气中、在真空氮气中、在氩气下、使用除氧剂等。例如，已经以退火脱水的PVA多纳米孔材料进行了实验。利用退火来提高PVA网络中的结晶度，进一步减小PVA网络的孔径并降低最终凝胶表面的吸附性能。退火可以在例如100至160℃的温度下进行；在一个优选实施方案中，该步骤是将脱水凝胶浸入矿物油浴中进行的。

退火可以在环境压力、高压或低压(真空)压力下在气体或液体中进行。液体可以是低分子量聚合物(达2000Da)或其他材料(例如矿物油)。低分子量聚合物的实例是：甘油、多元醇和小于500MW的聚乙二醇。一个有用的实施方案是在例如140℃的甘油浴中退火1至3小时；甘油通过PVA网络的游离羟基末端基团的相互作用和中和作用起到进一步降低凝胶的结垢性质的作用。允许已退火的多纳米孔材料冷却，从退火浴中取出并使用一系列的长期浸泡液(extended soak)冲洗干净浴介质。然后将产品脱水以准备最终灭菌。

可以使用多种类型的模具，例如纵向的、角形的、横向的和螺旋挤出头以及用于挤出单个聚合物的单聚合物挤出头和用于同时挤出多个聚合物层或其他层的多层挤出头。可以使用连续操作头以及循环的操作头。多种材料可以并入层中，或者作为层：例如，强化材料、纤维、线材、编织材料、编织线、编织塑料纤维等等。同样，这些材料可以被挤出。此外，多孔固体可以制成具有某种性质，例如杨氏模量、拉伸强度、固体含量、聚合物组成、多孔结构或已知的溶剂含量，并且因此是可以测量的，不包括多种其他材料。因此，实施方案包括本文中公开的材料，其根据材料的性质进行描述，而不考虑多种其他并入的材料。例如，多纳米孔固体具有已知的一定的杨氏模量，即便该材料具有有助于进一步提高强度的强化线。芯可以与挤出模具一起使用。芯可以是空气、水、液体、固体、非溶剂或气体。阅读本公开内容的技术人员将认识到可以使用使用这些不同类型的芯的多种挤出过程。由聚四氟乙烯管(PTFE)制成的芯是有用的。

多腔管有贯穿其轮廓的多个通道。这些挤出制品可以定制设计以满足装置设计。多腔管具有可变的外径(Outer Diameter，OD)、多种定制内径(Inner Diameter，ID)和多种壁厚。这种管可以用作多种形状：圆形、椭圆形、三角形、正方形和新月形。这些管腔可用于导线、流体、气体、线材和多种其他需求。多腔管中的管腔的数量仅受OD尺寸的限制。在某些实施方案中，OD的尺寸大至0.5英寸，ID的尺寸可小至0.002英寸，网状物和壁厚度可薄至0.02英寸。紧密公差(tight tolerance)可以保持在+/-0.0005英寸。技术人员会立即理解，明确规定的界限之间的所有范围和数值都是可预期的，例如，以下任何一个都可用作OD和/或ID的上限或下限：0.002、0.003、0.004、0.007、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4和0.5英寸。公差可为例如0.0005至0.1英寸。技术人员将立即认识到，在明确规定的界限之间的所有范围和值都是可预期的，例如，以下任何一个可用作上限或下限：0.0005、0.001、0.002、0.003、0.006、0.01、0.02、0.03、0.06、0.8、0.9、1英寸。

编织强化管可以以多种结构制成。例如，可以使用小至0.001英寸的圆形或扁平的、单端或双端的线来编织。可以使用多种材料来制备编织的强化管，包括不锈钢、铍铜和银以及单丝聚合物。编织物可以在许多热塑性基底(例如尼龙或聚氨酯)上以每英寸多个纬数(pic)缠绕。编织的导管轴的优点是其高扭矩能力和抗扭结性。通过改变编织过程中的几个因素，可以改变管的特性以适应性能要求。在编织完成后，可在编织管的顶部施加二次挤出以封装编织物并提供光洁度。当需要编织强化管时，可以达到薄至0.007英寸的壁。

多孔、多微孔和多纳米孔材料

多孔固体是本文中广泛使用的术语，是指具有包含开口空间的固相的材料，并且用于描述真正的多孔材料以及具有开放式基质结构的水凝胶。一些与孔隙有关的术语在科学文献中略微宽松的使用，因此有助于提供本文中某些定义。术语多纳米孔材料或多纳米孔固体在本文中用于具体指具有直径高达约100nm的孔径的互连孔制成的固体。术语直径是广义的，并且包含任何形状的孔，如这些领域中的惯例。术语多微孔固体或多微孔材料在本文中类似地用于具体指由具有高达约10μm直径的孔径的互连孔制成的固体。这些纳米或多微孔材料的特点是互连的多孔结构。一些水凝胶(技术人员有时将其称为水凝胶海绵)也是真正的多孔材料，其具有通过空隙(其中空隙为孔)填充的连续且坚固的网状材料。然而，在许多水凝胶中发现的开放式基质结构不是真正的多孔结构，并且一般而言，尽管将方便地将它们称作多孔材料，或者在表征扩散性质或其他性质时使用孔的类似物，但这样的水凝胶不是如本文中使用的那些术语一样的多纳米孔或多微孔固体。开放式基质水凝胶的股线(strand)与基质的股线之间的空间不是互连的孔。水凝胶是具有类固体性质而不是真正固体的交联凝胶，尽管在本文中为了方便并且通常在这些领域中将它们称为固体，因为它们是交联的，不溶于溶剂，并且具有显著的机械强度。水凝胶可具有高含水量，例如在EWC下为25％w/w或更高。水凝胶领域的技术人员有时使用术语多孔来表征净分子量截断值或是指开口的水凝胶基质的股线之间的间隔，在这种情况下，水凝胶不具有真正的多孔结构并且不是如本文中使用的那些术语一样的多纳米孔或多微孔材料。本文中使用的多纳米孔材料和多微孔材料的定义还与有时遵循的惯例(其中多微孔物质被描述为具有小于2nm的孔径，大孔物质具有大于50nm的孔径，以及介孔类别位于中间)形成对比。

用于制备本发明材料的挤出方法具有一些优点。已经观察到挤出以使聚合物排列为平行取向，这有助于高拉伸强度。挤出并拉伸后，聚合物分子沿管或纤维的方向排列。分子之间强大的分子间作用力阻止了返回随机取向的任何趋势。此外，与注射成型或其他成型过程相比，挤出提供以产生具有高纵横比的材料或装置。而且，挤出提供了对尺寸的良好控制，从而可以控制壁厚、管腔或多个管腔的布置。使用溶剂中高浓度的聚合物(高于其熔点)可用于能够挤出。重要的是，其他人尝试使用类似的聚合物制备高强度材料时使用了不允许挤出的其他技术，这些技术效率较低，并且通常不适合制备实际的最终用户产品。

例如，在本文中使用聚(乙烯醇)(PVA)来制备特别是与常规使用的PVA医用材料相比具有优异性能的多纳米孔材料。事实上，PVA在整个医学装置行业中广泛使用，并具有良好的生物相容性行程记录(track record)。PVA是一种线性分子，作为生物相容性生物材料具有广泛的历史。PVA水凝胶和膜已被开发用于生物医学应用，例如隐形眼镜、人工胰腺、血液透析和合成玻璃体液，以及替代软骨和半月板组织的可植入医学材料。对于这些应用来说，它是一种有吸引力的材料，因为与其他水凝胶相比，它的生物相容性和低蛋白质吸附性能导致低的细胞黏附性。

其他人已试图改善用于生物医学目的的PVA的性质。例如，其他人已经试验了冻/融方法。并且已经显示由PVA形成水凝胶的技术，例如“盐析(salting out)”凝胶化以形成使用不同分子量和浓度的有用的聚合物水凝胶。也已经在通过组合两种溶液形成PVA凝胶中研究了Flory相互作用的控制(参见US 7,845,670，US 8,637,063，US 7,619,009)以使用PVA作为可注射原位形成凝胶来修复椎间盘。通常，在US 8,541,484中研究了用于制备坚韧PVA材料的现有方法。如US 6,231,605所示，之前也已经研究了在不使用辐射或化学交联剂的情况下这样做的方法。其他人的该PVA相关的工作都没有得到本文中所述的发明。这些其他材料中的一些在拉伸强度方面是有用的，但其本质上仍然是大孔。

相反，本文中的方法提供了具有真正多孔结构和其他有用特征(例如生物相容性和机械性能的出乎意料的良好组合)的高强度材料。提供了多孔固体材料的一些实施方案，其具有独立地选自孔径、拉伸强度、杨氏模量、固体浓度、交联类型和程度、内部排列、亲水性的结构特征以及材料组分的组合，并且进一步任选地独立地选择对于模制形状、管腔、多个管腔、具有同心(concentric)放置的管腔或厚度公差范围的管，或特定的医学装置具有所需纵横比的最终用户装置或中间材料：本文中进一步详述这些中的每一个。

一些实施方案包括孔径为100nm或更小，或者在10至100nm范围内的多纳米孔材料；技术人员将会立即认识到，明确规定的界限之间的所有范围和数值都是可预期的，例如以下任何一个可用作上限或下限：1、2、3、4、5、10、20、50、60、70、80、90、100nm。

一些实施方案包括在EWC下测量的断裂拉伸强度为至少约50MPa或1至300MPa的多纳米孔材料或多微孔材料。技术人员将立即认识到，在明确规定的界限之间的所有范围和数值都是可预期的，例如以下任何一个可用作上限或下限：10、20、30、40、50、60、70、100、200、300MPa。

一些实施方案包括在EWC下测量的至少约1MPa或1至100MPa的杨氏模量强度的多纳米孔材料或多微孔材料。技术人员将立即认识到，在明确规定的界限之间的所有范围和数值都是可预期的，例如，可以使用以下任何一项作为上限或下限：5、10、15、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100MPa。

一些实施方案包括在EWC下测量的至少约100％或50至500％的断裂伸长率的多纳米孔材料或多微孔材料或水凝胶。技术人员将会立即认识到，在明确规定的界限之间的所有范围和值都是可预期的，例如，可以使用下列任何一个作为上限或下限：50、60、70、80、90、100、200、300、400、450或500％。

一些实施方案包括在EWC下测量的至少20％的固体含量或20至90％w/w的固体含量的多纳米孔材料或多微孔材料或水凝胶；技术人员将立即认识到，在明确规定的界限之间的所有范围和值都是可预期的，例如以下任何一个可用作上限或下限：5、10、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、80、90％w/w固体百分比。通过比较在EWC下的总重量与干重来测量固体百分比。

拉伸强度、模量和伸长率值可以在根据本公开内容的指导范围的组合中进行混合和匹配。

一些实施方案包括具有物理交联或共价交联或其组合的多纳米孔材料或多微孔材料或水凝胶。物理交联是非共价的，例如物理交联是离子键、氢键、静电键、范德华力或疏水堆积(hydrophobic packing)。可以制备不含共价交联、共价交联剂和其化学产物的材料。如在聚合领域中已知的那样，可以在处理过程中添加化学品以产生共价交联。或者，这些过程和材料可以不含这些。

一些实施方案包括具有聚合物结构内部排列的多纳米孔材料或多微孔材料或水凝胶。排列可以使用沿挤出方向(即管的纵向)拍摄的SEM图像的截面可视化。排列是指大多数水平链取向和沿样品长度(在挤出方向上)。

一些实施方案包括具有亲水性表面和/或材料的多纳米孔材料或多微孔材料或水凝胶。由水溶性聚合物制成的材料是亲水性的。水溶性聚合物是以至少1g/100ml的浓度溶于水中的聚合物。如果表面上的水滴的接触角小于90度(接触角定义为穿过液滴内部的角度)，则表面是亲水性的。实施方案包括具有90至0度的接触角的亲水性表面；技术人员将立即明白，在明确规定的界限之间的所有范围和数值都是可预期的，例如，以下任何一项可用作上限或下限：90、80、70、60、50、40、30、20、10、5、2、0度。

用于该方法和/或生物材料的材料可以包括聚合物。亲水性聚合物是有用的，例如，一种或更多种聚合物可选自：聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚丙烯酸(PAA)、聚丙烯酰胺、羟丙基甲基丙烯酰胺、聚唑啉(polyoxazoline)、聚磷酸盐、聚磷腈和多糖及其与添加碘的变体(例如PVA-1，PVP-1)或与另外的侧基的变体，与PAA、PVA、PVP或PEG中的一种或更多种的共聚物、及其组合。两种或更多种亲水性聚合物可以混合在一起来形成多纳米孔材料。聚合物的分子量可影响生物材料的性质。较高的分子量倾向于提高强度、减小孔径并降低蛋白质吸附。因此，一些实施方案包括分子量为40k至5000k道尔顿的聚合物或亲水性聚合物；技术人员会立即认识到，在明确规定的界限之间的所有范围和值都是可预期的，例如以下任何一个可用作上限或下限：40k、50k、100k、125k、150k、250k、400k、500k、600k、750k、800、900k、100万、150万、200万、250万、300万分子量。

术语PEG是指所有聚环氧乙烷，不管分子量如何或聚合物是否用羟基封端。类似地，使用术语PVA、PVP和PAA，而不限于末端化学部分或MW范围。提及本文中描述的聚合物包括所有形式的聚合物，包括线性聚合物、支化聚合物、非衍生聚合物和衍生聚合物。支化聚合物具有线性主链和至少一个分支，因此是涵盖星状、刷状、梳状及其组合的术语。衍生聚合物具有这样的骨架，其包含指示的重复单元和一个或更多个统称为衍生部分的取代基或侧基。取代基是指将一个原子替换为另一个原子。侧基是连接至聚合物的化学部分，并且可以是与聚合物重复单元相同或不同的部分。因此，提及聚合物包括高度衍生的聚合物以及不超过0.01-20％w/w衍生部分的聚合物，以相对于聚合物总重量的这些部分的总MW计算。技术人员将立即认识到，在明确规定的界限之间的所有范围和值都是可预期的，例如，可以使用以下任何一项作为上限或下限：0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20％w/w。

多孔固体可以形成为单片材料，作为另一材料、装置或表面上的层，作为多个层，或作为多纳米孔材料或包含多纳米孔材料的材料的一层或更多层。因此，例如，可以挤出多个层，其中独立地选择这些层以形成以下的一种或更多种：多纳米孔材料、多微孔材料、水凝胶、单一聚合物材料、具有两种或更多种聚合物的材料和非多纳米孔材料。

制备材料的方法也会影响材料性能，包括在通过模具的聚合物混合物中聚合物的浓度。起始PVA或其他亲水性聚合物浓度可以是例如在水中5至70％重量-体积(w/w)；通常优选约10至30％(w/w)；技术人员将立即认识到，在明确规定的界限之间的所有范围和数值都是可以预期的，例如，可以使用以下任何一项作为上限或下限：5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70百分比。

本文中所述的方法可以在聚合物交联并被处理成为真正的多纳米孔材料之前的某个点处截断，或者适于避免多纳米孔结构的其他方式。一般而言，这样的材料具有较低的强度和韧性以及较低的固体含量。当以相对较低的固体含量使用亲水性聚合物时，这样的材料通常是水凝胶。因此，本文中构想这样的材料，甚至是水凝胶，并且可以制备与多纳米孔材料相比特性有所减少的材料，但是，尽管如此，其优于使用相同聚合物的常规方法和材料。类似地并概括地说，多微孔固体将具有接近多纳米孔材料性质的性质，并且将具有比水凝胶的强度更好的强度。

一些实施方案包括用于制备聚合物材料的方法，其包括将包含水溶性聚合物和溶剂的混合物加热至高于聚合物熔点的温度，挤出混合物，以及：在去除溶剂的同时冷却混合物和/或当它交联时冷却混合物。当多种聚合物存在于溶剂中时(无论具有或不具有其他添加剂)，溶剂中合并的聚合物的熔点可由技术人员容易地确定(例如，通过观察加热时的混合物以及其从混浊到明显更半透明的外观)。此外，在使用混合物的形成方法之后或作为其一部分，可以在冷却发生的同时从混合物中除去部分或全部溶剂。一些实施方案包括在少于60分钟(或少于1、2、5或10分钟)内去除至少50％w/w的溶剂。一些实施方案包括在少于60分钟内(或少于1、2、5、10或30分钟)除去至少90％w/w(或至少70％w/w或至少80％w/w)的溶剂。

产品

可以制成具有所需纵横比(例如，至少3:1)的产品(包括最终用户产品或中间产品)或材料，指的是本文中所述的材料，包括多纳米孔材料、多微孔材料和水凝胶。纵横比随着装置长度提高和宽度降低而提高。技术人员将立即认识到，在明确规定的界限之间的所有范围和值都是可预期的，例如以下任何一个可用作上限或下限：3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、50:1、100:1、1000:1。高纵横比对于某些装置(例如，许多类型的导管)是非常有利的。原则上，细管可以连续挤出而不受长度的限制。这样的装置包括例如具有正方形、多边形或圆形轮廓的管、棒、圆柱体和截面。一个或更多个管腔可以以其任一种方式提供。装置可以由单一材料、基本上单一材料或者包括已经讨论过的多层的多种材料或者强化材料、纤维、线材、编织材料、编织线、编织塑料纤维制成。

特别地，挤出过程提供了管腔的同心放置；同心与偏心相反，后者意指管腔是偏离中心的。在多个管腔的情况下，可以放置管腔以使得管腔被对称地放置：对称性与管腔的偏心放置(由于不良的控制过程造成的)相反。一些实施方案包括具有至少3:1的纵横比的上述装置，具有未偏心放置的管腔或与装置的纵轴同心的一个管腔。

多孔固体例如多纳米孔材料、多微孔材料和强水凝胶可用于制备导管或医用纤维。导管的实例为中心静脉、外周中心、中线、外周、隧道式、透析通道、尿、神经学、腹膜、主动脉内球囊泵、诊断的、介入的(药物递送等)，分流器、伤口引流管(外部包括心室、脑室腔和腹腔)和输液端口。多孔固体可用于制备可植入装置，包括永久或临时完全植入和经皮植入。多孔固体材料可用于制备血液接触装置或接触体液的装置，包括离体和/或体内装置，并且包括血液接触植入物。这样装置的实例包括药物递送装置(例如，胰岛素泵)、管、避孕装置、女性卫生用具、内窥镜、移植物(包括小直径<6mm)、起搏器、植入式心脏复律除颤器、心脏再同步装置、心血管装置导线、心室辅助装置，导管(包括耳蜗植入物、气管内导管、气管造口管、药物递送端口和管道、植入式传感器(血管内、透皮、颅内)、通气泵以及包括药物递送***的眼科装置)。导管可包括管状多纳米孔材料以紧固件(fastener)与其他装置(例如鲁尔紧固件或配件(fitting))配合。可以向材料、纤维或装置添加不透射线剂。术语不透射线剂是指通常用于医学装置工业中以向材料添加不透射线性的试剂，例如硫酸钡、铋或钨。

用多孔固体材料制成的医用纤维包括例如缝线、纱线、医用纺织品、编织物、网状物、针织或编织网状物、无纺织物(nonwoven fabrics)和基于其的装置的应用。纤维结实而柔韧。可以用这些纤维制成材料以使它们抵抗疲劳和磨损。

另外的定义

术语“医学上可接受的”是指高度纯化而不含污染物且无毒的材料。如在生物材料或医学装置的上下文中使用的术语“基本上由…组成”是指具有不超过3％w/w的其他材料或组分且所述3％不会使装置不适合于预期的医学用途的材料或装置。平衡含水量(equilibrium water content，EWC)是这样的术语，其指当水凝胶的湿重变得恒定时和在水凝胶降解之前材料的含水量。一般而言，观察到具有高固体含量的材料在24至48小时处于平衡含水量。生理盐水是指在37℃下具有7至7.4的pH和人体生理渗透压的磷酸盐缓冲溶液。为了测量平衡含水量，使用蒸馏水。术语w/v是指每体积的重量，例如g/L或mg/mL。术语生物材料和生物医学材料在本文中可互换使用，并且包括针对生物医学领域中的用途的生物医学可接受的材料，例如，作为植入物、导管、血液接触材料、组织接触材料、诊断测定、医学药盒、组织样品处理或其他医学目的。而且，虽然这些材料适用于生物医学用途，但它们不限于此，并且可以形成作为通用材料。

术语分子量(MW)以g/mol测量。除非另有说明，否则聚合物的MW是指重均MW。当聚合物是多孔固体的一部分时，术语MW是指交联之前的聚合物。当指定交联点之间的距离时，除非另有说明，否则其是交联点之间的重均MW。缩写k代表千，M代表百万，G代表十亿，这样50k MW表示50,000MW。道尔顿也是MW的一个单位，当用于聚合物时同样指重量平均值。

本文中引用的出版物、期刊文章、专利和专利申请在此并入本文用于所有目的，其中在冲突的情况下，以本说明书为准。如根据制备可操作过程或产品的需要的指导，可以混合和匹配本文中所述实施方案的特征。

实施例

实施例1A：PVA多孔固体的挤出

除非另有说明，否则当描述挤出时，实施例使用图1的设备。使用100ml去离子水和20g PVA(85kDa，Sigma-Aldrich)制备按重量计17％的PVA溶液。将水加热至水刚刚开始沸腾(100℃)，然后在适度混合(约40的混合器速度)的同时向水中缓慢添加干燥PVA(在约5至10分钟内)。在沸腾刚开始，停止加热从而阻止沸腾是一个没有沸腾的过程。一旦添加全部PVA并且溶液开始变稠，将热量降低至约90℃并且将搅拌速度提高至高到以确保聚合物完全溶解并充分混合。将PVA溶液搅拌约2小时。完成后，溶液变稠并略微不透明。将溶液倒入20cc注射器中并在90℃的烘箱中脱气；加热/脱气通常不会超过2小时。

使用速度为7的PTFE单丝牵拉器(ARDUINO特定电动机移动软件，84mm直径牵拉轮)将聚合物样品挤出到13℃乙醇(Fisher，190标准酒精度(proof))的浴中。一旦样品被挤出，在移动之前将其在冷乙醇中静置约30分钟。然后将样品移入乙醇的单独容器中并置于-25℃的冷冻箱中保持24小时。然后通过用钳子夹住单丝的边缘将单丝从样品中移出并将样品缓慢滑脱。将略小于样品内径(0.033英寸)的芯棒***样品中，并将样品在50℃的恒温箱中完全干燥约3小时。在完成干燥后，通过浸入在密闭容器中的120℃甘油(Sigma-Aldrich)中将样品在烘箱中退火24±4小时。退火后，从甘油中取出样品并用去离子水轻轻冲洗。然后将样品转移到新鲜的去离子水的容器中再水化约24小时。可以将样品脱水和再水化而不会对所观察的多孔固体产生负面影响或改变。这个过程产生了多纳米孔固体材料。

实施例1B：模制的PVA

通过称量10g的85k MW PVA(88％水解的)并在搅拌下添加100mL的diH₂O，加热至80℃来制备PVA凝胶。缓慢添加PVA并使其混合，之后将温度升至90℃。搅拌PVA溶液直至达到澄清。将约5mL的PVA溶液吸入注射器中并脱气以除去夹带的空气。将PVA溶液注射到60℃的预热模具中，然后使用冷冻的制冷源快速冷却。然后将PVA凝胶从模具完整地移动到芯棒上。

将PVA凝胶在6M NaCl溶液中淬火。使PVA凝胶在盐溶液中浸泡过夜(16至24小时)，然后移出。然后将硬化的凝胶以其水化状态从芯棒移出以除去过量的盐，并在diH₂O中再浸泡24小时。然后通过在25℃下干燥24小时将凝胶脱水以除去任何残留的水。

然后通过将一些凝胶浸入矿物油中并加热至140℃保持1小时使其退火。将凝胶彻底冲洗并浸入在油中以确保没有暴露任何部分。使凝胶冷却，用20mL的diH₂O冲洗，然后在37℃下在另外的20mL的diH₂O中再水化。通过浸入甘油中并加热至120至130℃保持3至24小时使其他凝胶样品退火。将凝胶彻底冲洗并浸入在甘油中以确保没有任何部分暴露在空气中。使凝胶冷却，用20mL的diH₂O冲洗，然后在37℃下在另外的20mL的diH₂O中再水化。

实施例2：PVA-钡的挤出

使用100ml的去离子水、16g的硫酸钡(Sigma-Aldrich)和4g的85kDa PVA(Sigma-Aldrich)制备PVA-钡聚合物溶液。将水加热直至刚开始沸腾(100℃)；首先缓慢添加干燥硫酸钡并混合直至不再观察到团块。然后在适度混合的同时向水中缓慢添加(约5分钟内)干燥PVA。一旦添加了全部PVA并且溶液开始变稠，将热量降低至约90℃并且将搅拌速度提高至高到以确保聚合物完全溶解并充分混合。将PVA-钡溶液剧烈搅拌约2小时。完成后，溶液为浓稠和白色。将溶液倒入20cc注射器中并在90℃的烘箱中脱气；脱气过程中的加热通常不会超过2小时。

一旦根据类似于实施例1中所述的那些方法挤出样品，在移动之前将其在冷乙醇中静置约30分钟。然后将样品移到乙醇的单独容器中并置于-25℃的冷冻装置中保持24小时。然后通过用钳子夹住单丝的边缘从样品中移出单丝，并使样品缓慢滑脱。将略小于样品内径的芯棒***样品中，并将样品在50℃的恒温箱中完全干燥约3小时。在完成干燥后，通过浸入在密闭容器中的120℃甘油(Sigma-Aldrich)中将样品在烘箱中退火24±4小时。

退火后，将样品从甘油中取出并用去离子水轻轻冲洗。然后将样品转移到新鲜的去离子水的容器中再水化约24小时。可以将样品脱水和再水化而不会观察到负面影响或改变。

实施例3：PVA多孔材料的再水化/脱水速率

在23小时内在如实施例1A中所述制备的PVA样品中观察到3.5法式导管的百分比损失为55％。下表2和图9中显示了环境空气中随时间的重量损失的图。

表2.在环境条件下PVA样品随时间的重量损失

时间(分钟)	重量(g)
		0.1	0.243
1	0.2026
		2	0.2021
3	0.2015
		4	0.2003
5	0.199
		10	0.1931
15	0.1872
		20	0.1824
25	0.1745
		55	0.1533
80	0.1409
		95	0.1345
100	0.1323
		130	0.1256
135	0.1248
		1405	0.1094

实施例4：拉伸试验实施例

通过在95℃夹套反应容器中加热17.6g的碱式碳酸铋和100g的6.2g/L磷酸二氢钠溶液的浆液，并使其加热至该温度，来制备PVA挤出的样品。在5分钟内向其中添加25.8g的PVA(Mowiol 28-99或Sekisui Selvol165，亦称67-99)，同时在70％运行设置(D.I.T.CV2混合器)下混合。在70％运行设置下将聚合物混合1至1.5小时。将聚合物在90℃下脱气少于2小时。然后在将聚合物挤出至5至10℃的190标准酒精度的乙醇中并在环境条件下储存至少30分钟。

将聚合物在55℃下干燥3小时，并在强制对流烘箱中在140℃下退火1.5小时。然后将样品在37℃在1×PBS中再水化2小时。

使用100N数字测力计(型号#M5-1006)在Mark 10拉伸测试仪(型号DC4060)上以牛顿为单位测量拉伸强度(应力)。使用卡尺(Mark 10型号#500-474)来测量外径以及使用针规装置(pin gauge set)来测量内径，确定样品的截面积。PVA 67-99表示67cP的标称黏度(作为4％的水溶液)，水解度大于99％。PVA 28-99表示28cP的标称黏度(作为4％的水溶液)，水解度大于99％。PVA的黏度与聚合物的分子量正相关。表3和图10示出了随着PVA黏度提高，杨氏模量以及最大拉伸应力的提高。

表3 PVA 28-99与PVA 67-99的应力-应变特性

	PVA 28-99	PVA 67-99
			碱式碳酸铋(w/w％固体)	40％	40％
批次中PVA％w/w	18％	18％
			外径(mm)	1.55
内径(mm)	0.69	0.76
			截面积(mm<sup>2</sup>)	1.52	1.22
最大应力(N/mm<sup>2</sup>)	22.7	43.4
			模量(MPa)	20.6	49.1
最大伸长	595％	705％

通过在95℃夹套反应容器中加热17.6g的碱式碳酸铋和100g的6.2g/L磷酸二氢纳溶液的浆液，并允许加热至该温度，来制备18％PVA挤出物样品。在5分钟的时间内向其中添加25.8g的PVA(MOWIOL 28-99)，同时在70％运行设置下混合(D.I.T.CV2混合器)。

通过在95℃夹套反应容器中加热23.3g的碱式碳酸铋和100g的6.2g/L磷酸二氢纳溶液的浆液，并允许加热至该温度，来制备22％PVA挤出物样品。在5分钟的时间内向其中添加35.0g的PVA(MOWIOL 28-99)，同时在70％运行设置(D.I.T.CV2 Mixer)下混合。

通过在95℃夹套反应容器中加热35.4g的碱式碳酸铋和115.9g的6.2g/L磷酸二氢纳溶液的浆液，并允许加热至该温度，来制备26％PVA挤出物样品。在5分钟时间内向其中添加53.2g的PVA(MOWIOL 28-99)，同时在70％运行设置(D.I.T.CV2混合器)下混合。

每组聚合物在70％运行设置下混合1.5至2小时。将聚合物在90℃下脱气少于2小时。然后将聚合物挤出至5℃至10℃的190标准酒精度的乙醇中并在环境条件下储存至少30分钟。

将聚合物在40℃的真空烘箱中干燥24小时并在140的硅油中退火1小时。将样品用190标准酒精度的的乙醇冲洗3次，然后在1×PBS中在37℃下再水化2小时。表4中描述了多种制备物。

表4：第一制备物

相对于一元(monobasic)盐溶液，表4混合物中的PVA在分批步骤中提高。PVA的增加提供了更高的最大拉伸强度和更高的杨氏模量。随着PVA与磷酸二氢钠比例的提高，可以制备更强的材料。图11和表5示出，与22％和18％的PVA 28-99相比，26％的PVA 28-99的杨氏模量和最大拉伸应力提高。

表5.批次中PVA的增加

实施例5：延伸管/鲁尔锁件与水凝胶的连接

鲁尔锁件通过氰基丙烯酸酯与聚氨酯(PU)延伸管结合。延伸管通过在PVA导管主体上滑动约0.5英寸与PVA导管主体配对。在约300°F下使用加热枪，PU/PVA重叠以0.5秒的间隔暴露10次，重复进行过程直到发生PU和PVA的注入结合。对多个样品评估拉伸数据：

表6：连接至PVA多孔材料的鲁尔锁件的拉伸数据

样品#	拉伸强度(1b)	OD(in)
			1	3.130	0.070
2	5.600	0.082
			3	6.090	0.095
4	6.810	0.095
			5	3.940	0.094
6	3.440	0.094
			7	2.830	0.080
8	4.360	0.079
			9	1.800	0.043
10	3.220	0.049
			11	4.660	0.060

另外的测试表明，用于将延伸件或其他装置连接至导管的常规乙烯乙酸乙烯酯(EVA)结合方法对于将这些装置结合与挤出的多孔PVA材料结合是有效的。表7示出了其中连接点超过PVA强度或以其他方式超过所有设计要求的结果。将标准的天然色EVA熔衬3(melt-liner)/16英寸O.D.与0.014英寸壁，以及聚烯烃RNF 0.25英寸热缩罩与PVA管(0.050英寸ID/0.063英寸至0.065英寸OD)和具有管组件的鲁尔轮毂(0.062英寸ID/0.101英寸OD)结合使用。使用温度设定在400°F的Steinel HG2310 LCD加热枪；(喷嘴为0.25英寸直径，通过压缩使改动的尖端为0.12英寸宽，以提供窄的加热区面积)并以0.050英寸不锈钢芯棒穿过鲁尔轮毂/管组件***PVA管的ID中。

在400°F下制备使用PE轮毂和PVA管对接焊接(butt weld)的三个样品。观察到这个接头非常坚固。

将透明的鲁尔轮毂和管组件在PVA挤出物上滑动约0.75英寸深，并在组件上添加乙烯乙酸乙烯酯熔衬和聚烯烃。在400°F下制成并接合熔体。一旦发现PVA挤出物和熔衬熔化时，采用更可控的收缩方法，其对熔化接头使用轻微手动滚压以使其成形光滑并防止PVA管熔化。

将PVA挤出物***毂和管内并使用上述方法连接。强度非常好。组件不能用手拉开。形成两个样品并用于水化和测试。在37℃下在PBS中条件化两小时后，对样品拉伸测试，结果示于表7中。

表7

样品	拉伸(N)	失效模式/点	移动距离(mm)
				PE延伸管1	12.07	导管	28.27
PE延伸管2	11.74	在EVA结合中	40.78
				PU延伸管1	10.53	导管	30.28
PU延伸管2	9.69	导管	91.38
				PU延伸管3	9.28	导管	85.96

缝合翼包覆成型件(overmold)的连接也是成功的。用EVA(含有20％碱式碳酸铋的Ateva 2803G)制备缝合翼的注塑模具。它结合了延长线(HTP Meds#2006-0335Rev A)和PVA管。断开PVA管和EVA缝合翼所需的最大断裂力为27N(6.1lbf)(Wagner Instruments#FDK30)。当组装的PICC被水化时，断裂力为28N(6.2lbf)。

实施例6：不透射线性

根据实施例2的方法制备样品。样品描绘于图12A至12F中：对照(12A，BARDPowerPICC)、按重量计5.7％未退火的碱式碳酸铋(21B)、按重量计12.1％未退火的碱式碳酸铋(12C)、按重量计12.1％的退火的碱式碳酸铋(12D)、按重量计5.7％的退火的碱式碳酸铋(12E)、按重量计4.2％的碱式碳酸铋(12F)。

所有样品B至E超过对照样品的不透射线性。4.2％碱式碳酸铋样品(12F)示出大约相同水平或更低的不透射线性并且被认为是样品的最小值。不透射线性测试在MountAuburn Hospital in Cambridge,MA进行。

实施例7：动力灌注(Power infusion)

压力测试表明，挤出的多孔塑料超过了所有设计要求。使用Medrad MARK V PLUSPOWER INJECTOR对并入根据实施例2制备的多纳米孔固体的PVA-RO(不透射线的)试剂的样品进行动力注入试验。将样品用硅酮管连接至倒钩/鲁尔管件上。

以5mL/秒注水1秒，样品未被堵塞(自由流动)并且通过而没有样品失效。然后使用相同的参数堵塞并测试用于相同PVA-RO制备物的另一相同样品；由于热收缩过程造成的预先损坏，样品在延伸管结合处失效。

然后将图13中所示的另一组样品连接至硅酮管上带有Loctite 4902的带倒钩配件上，并使用实施例5中所述的方法进行热收缩；将倒钩连接至样品的每个末端以允许用于封闭测试的封盖(capping)。使用5mL/秒的流速测试样品1和2，总液体体积在100PSI下为5ML；由于结合热暴露，样品在热收缩接头附近失效(图14中所示的失效位置)。

使用减小的注射速率和体积测试样品3，并对于以下循环，通过了3个循环中的2个：循环1使用0.4mL/秒的流和在100最大PSI下的1mL总体积，循环2使用相同的参数以及200最大PSI；两个循环都通过。循环3使用5.0mL/秒的流，1mL总体积，以及350最大PSI；从硅酮分离并热收缩的管发生失效；未观察到对水凝胶的损害，这表明使用适当的连接方法(即，包覆成型)，PVA挤出管能够承受动力注入。

实施例8：接触角

确定根据实施例2制备的并入PVA-RO的水凝胶的接触角。使用雕刻刀(exactoknife)从主线切下1cm节段的挤出材料；然后沿着节段的长向小心地切割样品。Loctite406用于小心地将样品贴附至载玻片上；一旦完全黏附，沿着样品边缘轻轻擦拭Loctite406，并用镊子将样品壁轻轻地推到载玻片上，直到达到平坦的结构。使用20μl移液器，将单个一小滴有色的水滴到材料的表面上；立即拍摄液滴的照片并输入图像浏览器以测量液滴的接触角。在测试之前，使所有的表面和相机都水平。如通过液滴测试所测量的，样品具有60°的接触角(通过液滴拍摄)。

实施例9：SEM结果

除非另有说明，否则图15A至15B是使用实施例1A的方法挤出的17％PVA溶液的SEM图像。样品在蒸馏水中在37℃下水化24小时，然后使用液氮快速冷冻以保存孔结构。然后将样品冻干48小时以除去水，并进行SEM分析。图15A示出了所挤出的PVA管的截面，显示在凝胶结构中没有大孔隙。图15B示出了挤出管在较高放大倍数下的纵截面，表明结构没有大孔隙。该材料具有高含水量并且是高度多孔的，孔直径不超过约10nm。

通过在95℃夹套反应容器中加热200g蒸馏水，并允许其加热至该温度，还制备了PVA挤出的样品。在以200RPM混合的同时，在5分钟的时间内向其中添加40g的PVA(Sigma，146k-186k)。将聚合物以300RPM混合1.5小时。聚合物在90℃下脱气少于2小时。然后用图1至3的装置将聚合物挤出到-23℃乙醇中，然后在冷冻箱中于-25℃下储存在乙醇中保持24小时。将样品干燥6小时。干燥后，将样品浸入120℃甘油中持续17小时。退火后，将样品取出并使其冷却，之后再用乙醇冲洗；冲洗后去除芯。样品在50℃下干燥12小时。两个SEM图像，图16A至16D示出了结果。图16C至16D以高放大率拍摄，显示纳米孔隙度。

实施例10：盐添加剂

在分批加工中使用了多种盐，指的是驱使聚合物进入聚合物-溶剂混合物溶液中以改变最大拉伸应力和杨氏模量的过程。使用多功能盐例如磷酸盐、硼酸盐和柠檬酸盐。以不同中和程度以钠盐和/或钾盐添加这些盐。

PBS(磷酸盐缓冲盐水)含有氯化钠、氯化钾和磷酸盐作为其主要成分。与PBS相比分析了三个中和点。用磷酸(Sigma Aldrich)、磷酸二氢钠(Sigma Aldrich)和磷酸氢二钠(Sigma Aldrich)的水溶液检查18％PVA(MW146k-186k，Sigma Aldrich#363065)、6％碱式碳酸铋(Foster)(基于固体20重量％)的混合物和这些磷酸盐溶液在51.7mM下的恒定摩尔浓度比。磷酸二氢钠导致最高的杨氏模量，其中磷酸产生最高的拉伸。图17A是与PBS、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和磷酸混合的18％PVA样品的拉伸强度图。还评估了其他多官能(两个或更多个中和位点)盐的作用，结果在图17B中所示。在18％PVA(Sigma Aldrich)、6％碱式碳酸铋(Foster)(基于固体的20重量％)下比较了硼酸(Sigma Aldrich)、柠檬酸(SigmaAldrich)和磷酸(Sigma Aldrich)与51.7mM的各自的酸溶液。硼酸提高了杨氏模量和最大拉伸应力二者，而柠檬酸和磷酸相对而言相同。

实施例11：PVA和PAA共混物分批和共聚物挤出

使用以下方法将PVA-PAA混合溶液分批；关于制备物组成，请参见表8。将100g的水和PVA添加到加热至90℃的高黏度夹套式容器中并在600RPM下混合。除非另有说明，否则将碱式碳酸铋浓缩物与剩余的水均化15分钟，然后将32g的浓缩物添加到90℃的夹套反应容器中。然后将PVA添加到容器中，同时在600RPM下混合。在混合1小时后将PAA添加到溶液中并持续0.5小时直至溶液完全均匀。然后将聚合物等分到20mL注射器中。

表8 PVA-PAA共混制备物组成

将聚合物再加热至90℃，并在90℃下脱气1小时。然后将聚合物挤入约10℃至约21℃的乙醇中。允许挤出物在单丝上置于乙醇中约0.5小时。然后将挤出物转移至室温乙醇中并使其脱水24小时，同时除去单丝。

将挤出物转移至真空烘箱中并在50℃下干燥48小时。干燥后，将样品注入120℃USP级矿物油，然后在对流烘箱中浸入在120℃矿物油中持续2小时。然后从矿物中取出样品并使其冷却至室温。漂洗/冲洗步骤用乙醇进行一次，用蒸馏水进行两次。在拉伸测试和表面评估之前，将样品转移至37℃PBS以水化。根据ISO-10555方案进行拉伸测试。拉伸值未归一化为样品截面积。

图18A是450k分子量PAA的PVA-PAA共混物制备物的比较。与浓度为11至13％的PVA挤出的在水中的浓度为0.1％和0.4％(w/w)的PAA制备物表现出比4.0％制备物更高的拉伸强度。更高的含水量可能与PAA百分比提高相关，PVA键之间的强度降低，因此降低了拉伸强度。此外，4.0％的450k PAA制备物表现出海绵状表面。图18B是3m分子量PAA的PVA-PAA共混物制备物的比较。浓度为0.3％和0.4％(相对于溶剂w/w)的3m分子量的PAA制备物表现出比0.2％制备物更高的拉伸强度。含3m分子量PAA的制备物表现出约含450k PAA制备物(不包括4.0％)约一半的拉伸强度。

实施例12：PVA和PEG共混物分批和共聚物挤出

使用以下方法将PVA-PEG共混物溶液分批；参见表9。PVA(Sigma，146k-186k)、碱式碳酸铋(Foster)、100g蒸馏水和PEG 8k(Sigma)，PEG 20k(Sigma)或PEG 35k(Sigma)。将碱式碳酸铋用水均化15分钟，然后添加到90℃的夹套反应容器中。然后向容器中添加PVA，同时在600RPM下混合2小时；然后向溶液中添加PEG并继续混合2小时直到溶液完全均匀。然后将聚合物等分到20mL注射器中。

表9 PVA-PEG共混制备物组成

将聚合物再加热至90℃并挤出到约3℃至21℃的乙醇中。允许挤出物在单丝上置于乙醇中约1小时。然后将挤出物转移至室温乙醇中并使其脱水24小时，同时除去单丝。

将挤出物转移到真空烘箱中并在50℃下干燥48小时。干燥后，将样品注入120℃USP级矿物油，然后在对流烘箱中浸入在120℃矿物油中2小时。然后从矿物中取出样品并使其冷却至室温。漂洗/冲洗步骤用乙醇进行一次，用蒸馏水进行两次。在拉伸测试和表面评估之前，将样品转移到蒸馏水中以水化。根据ISO-10555方案进行拉伸测试。图19描绘了结果并显示了不同MW PEG的PVA-1％PEG制备物的比较；需注意，拉伸值未归一化为样品截面积。PEG共混物挤出物产生光滑表面，不包括PEG 35k(其沿挤出物外部产生鳞状图案)。由于所有1％PEG共混物的标准偏差较宽，在8k、20k、35k PEG共挤出物的拉伸强度上没有观察到显著差异。图20A至20C分别是8k、20k、35k PEG共挤出物的照片。

实施例13：PVA凝胶的血栓形成评估

通过将200g蒸馏水加热至95℃夹套反应容器来制备PVA挤出物样品并使其加热至温度。在5分钟的时间内向其中添加40g的PVA(Sigma，146k-186k)，同时在200RPM下混合。聚合物在300RPM下混合1.5小时。聚合物在90℃下脱气少于2小时。然后将聚合物挤出到-23℃的乙醇中，然后在冷冻箱中在-25℃下储存在乙醇中24小时。样品干燥6小时。

干燥后，将样品浸入120℃甘油中17小时。退火后，取出样品并使其冷却，之后再用乙醇冲洗；冲洗后去除芯。样品在50℃下干燥12小时。

通过在90℃下的夹套反应容器中加热50g水来制备具有硫酸钡的PVA样品。在侧容器中，将4g硫酸钡和50g水在11k RPM下均化15分钟，然后添加至夹套容器中。将其混合10分钟以加热。加热后，添加16g的PVA(Sigma，146k-186k)并在360RPM下混合约2小时。

将PVA-RO聚合物混合物加热至90℃并挤出至-16℃乙醇中。使挤出物在-25℃下脱水24小时。取出芯并将样品在50℃的恒温箱中干燥约6小时。干燥后，将样品浸入在120℃甘油(Sigma)中17小时。退火后，取出样品并使其冷却，然后用蒸馏水冲洗。将样品在50℃下干燥12小时并包装用于测试。

在Thrombodyne,Inc.(Salt Lake City，UT)评估样品的抗血栓形成耐久性试验。将每个样品切成15cm长，每个样品组N＝5。在测试之前，使用12小时环氧乙烷暴露对样品进行灭菌；将样品在蒸馏水中水化约48小时，之后评估以表示临床用途。

将具有自体111In标记血小板的新鲜的肝素化的牛血分成测试样品部分和对照评估部分。将样品***0.25英寸ID聚氯乙烯管的体外血流回路约120分钟。血液保持在98℃，并在测试期间使用蠕动泵泵送通过血液回路。最初在血流循环中45分钟后检查样品的血栓，并在120分钟时取出。在实验结束时，将装置从管中移出，用盐水冲洗，并置于γ计数器中进行血栓定量。表10中给出了实验参数。每个实验由每个测试样品的独立流动***和/或来自相同动物的对照循环血液组成，以实现同时比较而没有交叉效应。

测量样品的放射性，并且还定性评估特定类型的血栓积聚(即黏附或纤维蛋白积聚)。计数结果在表10中提供。相对于每个循环的动物血液的所有测试组和对照组观察到的平均总血栓形成，计算血栓形成百分比。表11至12中提供了血栓积聚的结果，并在图21A中描述。图21B中示出了血栓形成的视觉评估，具有市售对照导管，17％PVA挤出物和17％PVA-硫酸钡挤出物。

表10：实验参数

肝素浓度	0.75EU/mL
		配制装置中的管的内径	0.25英寸.
血流速度	200mL/分钟
		实验时间	60至120分钟
重复次数(N)**	6

**来自不同动物的血液以不同的重复数使用

表11：6法式单位聚氨酯对照和水凝胶制备物的原始辐射数据

表12基于每只动物与平均值的百分比差异的相对血栓集聚

结果显示，与市售的PICC相比，PVA制备物的血栓减少。PVA-RO(钡作为RO试剂)制备物并不优于对照。可能的原因包括缺乏钡微粉化，且证据是挤出物表面上有较大的钡颗粒。

另外的公开内容

1.制备多孔固体材料的方法，其包括将包含至少一种水溶性聚合物和溶剂的混合物加热至高于所述聚合物-溶剂混合物中至少一种聚合物的熔点的温度，以及将所述混合物在溶剂去除环境中冷却以使所述聚合物交联从而制备交联的基质，以及继续去除所述溶剂直到交联的基质成为多微孔固体材料或直至其成为多纳米孔固体材料。

2.制备多孔固体材料的方法，其包括将包含至少一种水溶性聚合物和溶剂的混合物加热至高于所述混合物中至少一种聚合物的熔点的温度，使所述混合物成型，例如通过模制或将混合物通过模具挤出，以及使成型的混合物进入溶剂去除环境。所述方法还可包括以下的一个或更多个：例如，将所述混合物在溶剂去除环境中冷却，以及继续去除所述溶剂直至交联的基质为多纳米孔固体材料或直至其为多微孔固体材料。

3.制备多孔聚合物材料和/或亲水性多孔固体的方法，其包括将包含至少一种水溶性聚合物和溶剂的混合物加热至高于所述聚合物的熔点的温度，使所述混合物成型，例如将混合物通过模具挤出，以及使成型的混合物进入溶剂去除环境。在挤出的情况下，当聚合物通过模具时其形成连续的多孔固体。一些实施方案包括在少于60分钟(或少于1、2、5或10分钟)内去除至少50％w/w的溶剂。一些实施方案包括在少于60分钟(或少于1、2、5或10分钟)内除去至少90％w/w的溶剂。所得材料可以是例如水凝胶、多微孔材料或多纳米孔材料。挤出可以是冷挤出。

4.1至3中任一项所述的方法，其中盐在混合物中或在该过程中添加。盐可用于溶解聚合物和/或有助于交联。盐可以是例如阴离子、阳离子、二价的、三价的。此外，可以将作为盐的添加剂或者能够具有两个或更多个氢键受体和/或氢键供***点的其他添加剂添加到所述聚合物中。

5.1至4中任一项所述的方法，其中交联在冷却所述混合物的同时和/或在溶剂去除环境中发生。

6.1至5中任一项所述的方法，其中所述多孔固体通过作为共价交联或物理交联的键交联。这些实施方案包括在涉及物理交联的情况下不含共价键。

7.1至6中任一项所述的方法，其还包括使所述多孔固体退火。

8.1至7中任一项所述的方法，其还包括使所述连续多孔固体的聚合物链彼此基本平行排列。

9.8所述的方法，其中排列所述聚合物链包括使所述混合物通过模具。

10.1至9中任一项所述的方法，其中所述至少一种水溶性聚合物包含PVA、PAA、PEG、PVP-1或PVP。

11.1至10中任一项所述的方法，其中所述至少一种水溶性聚合物包含羟基或羧基侧基。

12.1至11中任一项所述的方法，其中所述混合物的混合物中至少一种聚合物的浓度为相对于所述混合物的5％至50％w/w的所述聚合物。

13.1至11中任一项所述的方法，其中所述混合物的混合物中至少一种聚合物的浓度为相对于溶剂的5％至50％w/w的所述聚合物。

14.12所述的方法，其中形成所述多孔固体的至少50％的固体材料是PVA、PAA、PEG或PVP。

15.1至14中任一项所述的方法，其中所述多孔固体在置于溶剂去除环境中的同时完成交联。

16.1至14中任一项所述的方法，其中所述多孔固体制备为管。

17.1至15中任一项所述的方法，其中暴露于溶剂去除环境在少于60分钟内去除至少一半的溶剂。

18.1至17中任一项所述的方法，其包括暴露于溶剂去除环境至少1小时。例如，暴露于脱水环境中，在此期间全部溶剂的至少约50％w/w被去除。

19.1至18中任一项所述的方法，其中所述多孔固体在EWC下具有至少5MPa的杨氏模量。

20.1至18中任一项所述的方法，其中所述多孔固体在EWC下具有至少200％的断裂伸长率、至少5MPa的杨氏模量和至少20MPa的拉伸强度。

21.1至20中任一项所述的方法，其中所述聚合物材料还包含与所述多孔固体接触的第二材料，例如所述第二材料是强化材料、纤维、线材或塑料纤维。

22.1至21中任一项所述的方法，其中所述混合物包含至少两种聚合物。

23A.1至22中任一项所述的方法，其中所述至少一种聚合物包含第一亲水性聚合物和第二亲水性聚合物。例如，其中所述第一聚合物和第二聚合物独立地选自PVA、PAA、PEG、PVP-1和PVP。和/或例如其中所述第一聚合物和第二聚合物以1份第二聚合物和1至100,000份第一聚合物w/w)的比例存在。

23B.1至22中任一项所述的方法，其中所述至少一种聚合物包含第一浓度的第一聚合物和第二浓度的第二聚合物，所述第一浓度为10％至60％w/w，所述第二聚合物为1％至10％w/w，其中w/w是相对于混合物中所有聚合物和溶剂的总重量的聚合物重量。

24.1至23中任一项所述的方法(23指的是23A和23B)，其中所述混合物还包含用于交联的盐或其他添加剂。

25.1至24中任一项所述的方法，其还包含能够具有两个或更多个氢键受体和/或氢键供***点的添加剂。

26.22至25中任一项所述的方法，其中共挤出至少两种聚合物，例如以下的两种或更多种：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮-碘、聚乙二醇和聚丙烯酸。

27.26所述的方法，其中所述共挤出的聚合物在模头中混合。

28.22至26中任一项所述的方法，其中所述水溶性聚合物是形成第一层的第一聚合物，并且还包含形成为第二层的第二聚合物。

29.22至28中任一项所述的方法，其中所述第一聚合物和所述第二聚合物同时作为单独的层被挤出。

30.28至29中任一项所述的方法，其中所述第一聚合物层形成为片材并且所述第二聚合物层形成为与所述片材接触。

31.1至31中任一项所述的方法，其还包括添加第三聚合物。

32.31所述的方法，其中所述第三聚合物是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮-碘、PEG或聚丙烯酸。

33.21至32中任一项所述的方法，其中所述第二材料是强化材料、纤维、线材、编织材料、编织线、编织塑料纤维或连接体的至少一部分。

34.21至32中任一项所述的方法，其还包括将所述第二材料或所述第二聚合物设置为所述材料上或内部的层。

35.21至34中任一项所述的方法，其中所述第二聚合物或所述第二材料包含聚乙二醇或多元醇，例如，其中所述多元醇为具有至少三个羟基的聚合物，或其中所述多元醇为甘油。

36.1至35中任一项所述的方法，其还包括添加与所述多孔固体接触的编织材料。

37.1至36中任一项所述的方法，其中制备所述混合物包括向溶剂中添加PVA。

38.1至37中任一项所述的方法，其中所述溶剂包含(或基本上由以下组成)：水、醇、乙醇、与水混溶的有机溶剂，或其组合。

39.1至38中任一项所述的方法，其中所述加热的溶剂在70至120℃的温度下。

40.1至39中任一项所述的方法，其中所述混合物中的PVA浓度为15％至25％w/w。

41.1至40中任一项所述的方法，其中所述混合物在成型后或在成型时冷却并且包括使所述混合物进入冷的浴槽、冰冷模具、冷冻模具或液氮中。

42.1至41中任一项所述的方法，其中所述溶剂去除环境是充满气体的室。例如，干空气或氮气或例如在低于大气压力下的气体。

43.1至41中任一项所述的方法，其中所述溶剂去除环境是包含乙醇或多元醇的溶液。

44.1至41中任一项所述的方法，其中所述溶剂去除环境包含渗量(osmolarity)超过所述混合物的渗量的溶液。

45.1至44中任一项所述的方法，其中所述溶剂去除环境或溶液包含以至少0.1摩尔每升的浓度存在的盐。

46.44至41中任一项所述的方法，其中所述溶剂去除环境或溶液包含以0.1至8摩尔每升的浓度存在的盐。

47.1至43中任一项所述的方法，其中所述溶剂去除环境或溶液还包含渗透剂，其中所述环境的渗透压值大于所述形成的混合物的渗透压值。

48.1至47中任一项所述的方法，其中所述溶剂去除过程在3至48小时的时间段内进行。

49.1至48中任一项所述的方法，其中所述溶剂去除过程在聚合物交联的同时进行。

50.49所述的方法，其中在溶剂去除过程完成之前完成所述交联。

51.1至50中任一项所述的方法，其还包括退火过程，所述退火过程包括将多孔固体材料加热至退火温度。

52.51所述的方法，其中所述退火温度为90至250℃。

53.51至52中任一项所述的方法，其中所述退火在不存在空气和/或氧气和/或水的情况下进行。

54.50至53中任一项所述的方法，其中所述退火至少部分在液体浴中进行。

55.54所述的方法，其中所述液体浴包含矿物油和/或多元醇和/或甘油。

56.50至55中任一项所述的方法，其中所述退火进行3小时至一周的时间。

57.1至56中任一项所述的方法，其中使所述混合物通过模具。

58.57所述的方法，其中所述混合物成型为具有至少一个管腔的管。

59.57所述的方法，其中所述管围绕芯成型。

60.59所述的方法，其中所述芯是空气、水、液体、固体或气体。

61.57至60中任一项所述的方法，其还包括将第二材料或第二聚合物作为交联基质上或内的层挤出。

62.57至61中任一项所述的方法，其中所述混合物是第一混合物，所述方法还包括含有另外的材料的第二混合物，所述第二混合物也通过挤出模具以形成第二管状层。

63.61所述的方法，其中所述第二材料是或包含强化材料、纤维、线材或塑料纤维。

64.57至63中任一项所述的方法，其中固体材料围绕所述芯并且包埋于所述管状水凝胶层内或当存在时包埋于所述第二管状层内。

65.64所述的方法，其中所述固体材料包括线材、编织物、金属线、塑料线、金属编织物、塑料编织物、网状物、织物网状物、金属网状物、塑料网状物。

66.1至65中任一项所述的方法，其中所述多孔固体形成为连续形式、管、片、实心圆柱体、具有多个管腔的管、或环。

67.1至66中任一项所述的方法，其中所述多孔材料具有至少4:1的纵横比(长度:直径)。或者，纵横比为从3:1至100:1。

68.1至67中任一项所述的方法，其中所述多孔材料是亲水性的。

69.包含医学上可接受的亲水性多孔固体的生物材料、聚合物材料或导管。

70.包含多孔聚合物固体的生物材料、聚合物材料或导管，所述多孔聚合物固体具有以下的一种或更多种：至少20MPa的拉伸强度、至少5MPa的杨氏模量、在EWC下固体含量为10％至50％w/w、在EWC下固体含量为至少10％w/w或至少33％，在EWC下固体含量为10、20、30、33、35、40、50、60％w/w。例如，包含亲水性多孔固体的聚合物材料，其中多孔固体在平衡含水量(EWC)下具有至少33％w/w的固体含量和至少5MPa的杨氏模量。并且，例如，以至少10:1的纵横比形成。例如，其中多孔固体包含至少一种聚合物的聚合物材料，并且所述至少一种聚合物包含第一亲水性聚合物和第二亲水性聚合物，相对于第一聚合物的10,000份，第二亲水性聚合物以1份至1,000份的量存在。

71.69或70所述的生物材料，其中多孔聚合物固体包含交联的亲水性聚合物。

72.70或71所述的生物材料，所述多孔聚合物固体在37℃的生理盐水中在平衡含水量(EWC)下具有至少33％w/w的固体含量。或者，固体含量为至少50％w/w或40％至99％w/w。

73.70至72中任一项所述的生物材料，其为具有至少20MPa的拉伸强度和/或至少5MPa的杨氏模量的多纳米孔材料，其中多纳米孔材料的固体含量为在EWC下至少50％w/w。

74.70至73中任一项所述的生物材料，其中孔径为100nm或更小。

75.70至74中任一项所述的生物材料，其具有聚合物结构的内部排列。

76.70至75中任一项所述的生物材料，当置于过量的生理盐水中并允许自由膨胀时，多孔材料在EWC下膨胀不超过50％w/w，且水凝胶的PVA含量为至少50％w/w。

77.70至76中任一项所述的生物材料，其为包含或基本上由以下的至少一种组成的多纳米孔材料或多微孔材料：亲水性聚合物、PVA、PAA、PEG或PVP、或其组合。

78.70至77中任一项所述的生物材料，其中所述多孔材料包含交联的亲水性聚合物的基质，其中所述水溶性聚合物包含羟基和/或羧基侧基。

79.70至78中任一项所述的生物材料，其中所述多孔材料包含交联前具有至少50kg/mol的分子量的交联聚合物。或者，以g/mol计从50k到1000k的分子量。

80.70至79中任一项所述的生物材料，其中形成所述多孔材料的至少50％的所述固体材料是PVA、PAA、PEG或PVP。

81.70至80中任一项所述的生物材料，其中所述多孔材料用共价交联进行交联或不含共价交联和/或不含共价交联剂。

82.70至81中任一项所述的生物材料，其中所述多纳米孔材料用物理交联进行交联。

83.82所述的生物材料，其中所述物理交联是离子键、氢键、静电键、范德华力或疏水堆积。

84.70至83中任一项所述的生物材料，其还包含第二材料或第二聚合物的层。

85.70至83中任一项所述的生物材料，其还包含封装在所述多孔固体内的第二材料。

86.85所述的生物材料，其中所述第二材料是强化材料、纤维、线材、编织材料、编织线、编织塑料纤维或连接体的至少一部分。

87.84至86中任一项所述的生物材料，其中所述第二材料的所述涂层或所述层或所述第二聚合物包含聚乙二醇或多元醇，例如其中所述多元醇为具有至少三个羟基的聚合物，或其中所述多元醇是甘油。

88.84至87中任一项所述的生物材料，其中所述第二材料的所述涂层或所述层或所述第二聚合物包含PVA、PAA、PEG或PVP。

89.70至88中任一项所述的生物材料，其还包含不透射线(RO)试剂。RO试剂可以是例如生物材料上或其中的涂层、层。

90.基本上由PVA组成或基本上由PVA组成的多孔材料组成的70至83中任一项所述的生物材料。

91.70至91中任一项所述的生物材料，其包括为管的形状。

92.一种包含70至92中任一项所述的生物材料的生物医学导管。

93.92所述的导管，其中所述导管是中心静脉导管、外周***式中心导管(PICC)、隧道式导管、透析导管、中心静脉、外周中心、中线、外周、隧道、透析通道、导尿管、神经导管、腹膜导管、主动脉内气囊泵、诊断导管、介入导管或药物递送导管。

94.92至93中任一项所述的导管，其包含多个管腔。

95.生物医学导管，其包含医学上可接受的材料，例如，1至94中任一项所述的材料。例如，亲水性多纳米孔材料、亲水性多微孔材料或水凝胶。

Claims (95)

1.制备亲水性材料的方法，其包括：

用包含至少一种水溶性聚合物和溶剂的聚合物混合物进行以下步骤，所述聚合物混合物具有的所述至少一种水溶性聚合物的浓度为至少10%w/w：

将所述聚合物混合物加热至高于所述聚合物混合物之熔点的温度，

将所述聚合物混合物挤出为管；以及

在高于所述溶剂凝点的温度下从所述管中去除所述溶剂，直到所述管成为多孔固体，其中所述管是包含所述至少一种水溶性聚合物的多孔固体，并且所述多孔固体管在不存在共价交联剂的情况下制成，所述共价交联剂在挤出以形成所述多孔固体的聚合物间形成共价交联，其中

在所述多孔固体管的平衡含水量（EWC）下，所述多孔固体管包括具有直径高至100 nm之孔径的互连孔和5至100 MPa的杨氏模量。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述混合物的成型包括将所述混合物通过模具挤出、或模制、或铸型、或热成型。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述至少一种水溶性聚合物包含聚(乙烯醇)，其中所述聚(乙烯醇)提供多孔固体的至少50% w/w的固体含量。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述多孔固体是亲水性多纳米孔固体，其中所述固体的孔具有100 nm或更小的尺寸。

5.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述多孔固体在所述多孔固体的平衡含水量（EWC）下具有30至90% w/w的固体含量。

6.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述聚合物混合物通过挤出成型，所述挤出包括经过模具。

7.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述聚合物混合物从不加热至高于所述混合物的沸点，并且所述混合物在低于所述聚合物混合物的熔点的温度下成型。

8.根据权利要求6所述的方法，其中所述聚合物混合物通过所述模具排出进入液体中，所述液体从所述混合物中去除溶剂，其中所述液体的温度不超过25℃。

9.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述多孔固体包含至少一个管腔。

10.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述至少一种水溶性聚合物包含聚(乙烯醇)、聚(丙烯酸)、聚乙二醇或聚(乙烯吡咯烷酮)。

11.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述至少一种水溶性聚合物包含第一浓度的第一聚合物和第二浓度的第二聚合物，其中所述第一浓度为10%至60% w/w，并且所述第二聚合物为1%至10% w/w，其中所述w/w为所述聚合物的重量相对于所述混合物中所有聚合物和溶剂的总重量。

12.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述混合物还包含能够具有两个或更多个氢键受体和/或氢键供***点的添加剂。

13.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述混合物通过模具挤出，并且还包含通过所述模具的芯，其中所述多孔固体围绕所述芯成型。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述芯是管、液体或气体。

15.根据权利要求1或2所述的方法，其在所述聚合物混合物中还包含不透射线剂。

16.根据权利要求1或2所述的方法，其还包括通过将所述多孔固体暴露于溶剂去除环境至少1小时来进一步去除所述溶剂。

17.根据权利要求1或2所述的方法，其还包括

使所述多孔固体在不高于溶剂中所述至少一种水溶性聚合物之混合物的熔点温度的温度下退火。

18.根据权利要求1或2所述的方法，其在所述至少一种水溶性聚合物不共价交联的情况下进行。

19.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述多孔固体具有管腔以及至少10:1的纵横比。

20.根据权利要求1或2所述的方法，其包括使所述多孔固体退火。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述退火温度为90至250℃。

22.根据权利要求20所述的方法，其中所述退火在不存在空气和/或氧和/或水的情况下进行。

23.根据权利要求20所述的方法，其中所述退火至少部分在液体浴中进行。

24.根据权利要求23所述的方法，其中所述液体浴包含矿物油和/或多元醇和/或甘油。

25.根据权利要求20所述的方法，其中所述退火进行3小时至一周的时间。

26.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述聚合物混合物从不加热至高于所述聚合物混合物的沸点。

27.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述聚合物混合物在低于所述聚合物混合物的熔点的温度下挤出。

28.根据权利要求1或2所述的方法，挤出包括将所述聚合物混合物围绕芯挤出。

29.根据权利要求1或2所述的方法，其包括从所述管中去除所述溶剂，直到所述管成为含有直径为100 nm或更小的互连孔的多孔固体。

30.根据权利要求1或2所述的方法，其包括在加热所述聚合物混合物的同时将所述至少一种水溶性聚合物与溶剂组合。

31.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述溶剂包含：水、可与水混溶的有机溶剂，或其组合。

32.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述溶剂包含醇。

33.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述溶剂包含乙醇。

34.根据权利要求1或2所述的方法，其中将所述管挤出到浴或充满气体的室中。

35.根据权利要求1或2所述的方法，其中将所述管挤出到烘箱中。

36.根据权利要求1或2所述的方法，其包括挤出所述固体多孔管以使得在EWC下所述管的外径为0.02至0.5英寸并且所述管的内径为0.01至0.4英寸，其中所述外径比所述内径大至少0.001英寸。

37.根据权利要求1或2所述的方法，其包括在少于60分钟内去除至少50% w/w的溶剂。

38.根据权利要求1或2所述的方法，其包括在少于1、2、5或10分钟内去除至少50% w/w的溶剂。

39.根据权利要求1或2所述的方法，其包括在少于60分钟内去除至少90% w/w的溶剂。

40.根据权利要求1或2所述的方法，其包括在少于1、2、5或10分钟内去除至少90% w/w的溶剂。

41.根据权利要求1或2所述的方法，其中在所述混合物中存在盐或在所述方法中添加盐。

42.根据权利要求41所述的方法，其中所述盐是阴离子的或阳离子的。

43.根据权利要求41所述的方法，其中所述盐是二价的或三价的。

44.根据权利要求41所述的方法，其中所述盐能够将两个或更多个氢键受体和/或氢键供***点添加到聚合物材料中。

45.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述混合物在成型后或在成型时冷却，并且包括使所述混合物进入冷的浴槽、冰冷模具、冷冻模具或低温液体中。

46.根据权利要求1或2所述的方法，其中溶剂去除环境是充满气体的室。

47.根据权利要求1或2所述的方法，其中溶剂去除环境是包含乙醇或多元醇的溶液。

48.根据权利要求1或2所述的方法，其中溶剂去除环境包含渗量超过所述混合物的渗量的溶液。

49.根据权利要求1或2所述的方法，其中溶剂去除环境包含以至少0.1摩尔每升的浓度存在的盐。

50.根据权利要求1或2所述的方法，其中溶剂去除环境包含以0.1至8摩尔每升的浓度存在的盐。

51.通过权利要求1至50中任一项所述的方法成型的多孔固体。

52.包含根据权利要求1至50中任一项所述的方法成型的所述多孔固体的导管，其中所述导管包含具有管腔的多孔固体并且是隧道式导管、中心静脉导管、外周中心导管、中线导管、外周导管、透析通道导管、诊断导管、介入导管或药物递送导管。

53.根据权利要求52所述的导管，其中所述导管是外周***式中心导管（PICC）。

54.根据权利要求52所述的导管，其中所述导管是透析导管、导尿管、神经导管、腹膜导管或主动脉内气囊泵导管。

55.聚合物材料，其包含

亲水性多孔固体管，其包含形成所述多孔固体管的至少一种交联的水溶性聚合物，所述多孔固体管包括具有直径高至100 nm之孔径的互连孔，其中所述多孔固体在平衡含水量（EWC）下具有至少33% w/w至90% w/w的固体含量和在平衡含水量（EWC）下5 MPa至100 MPa的杨氏模量，其中所述多孔固体管在形成所述固体管的聚合物之间不含共价交联。

56.根据权利要求55所述的聚合物材料，其具有至少10:1的纵横比。

57.根据权利要求55所述的聚合物材料，其中所述多孔固体包含至少一种聚合物，其中所述至少一种聚合物的至少50% w/w为聚(乙烯醇)。

58.根据权利要求55所述的聚合物材料，其中所述多孔固体在所述多孔固体的平衡含水量（EWC）下具有50至90% w/w的固体含量。

59.根据权利要求55所述的聚合物材料，其中所述多孔固体包含至少一种聚合物，其中所述至少一种聚合物包含聚(乙烯醇)、聚(丙烯酸)、聚乙二醇或聚(乙烯吡咯烷酮)。

60.根据权利要求55所述的聚合物材料，其中所述水溶性聚合物包含第一亲水性聚合物和第二亲水性聚合物，

其中相对于10,000份的所述第一亲水性聚合物，所述第二亲水性聚合物以1份至1,000份的量存在。

61.根据权利要求55所述的聚合物材料，其还包含与所述多孔固体接触的第二材料的层。

62.根据权利要求55所述的聚合物材料，其还包含在所述多孔固体中的第二材料，或者在所述多孔固体上的疏水材料的涂层。

63.根据权利要求62所述的聚合物材料，其中所述第二材料是纤维、线材或编织材料。

64.根据权利要求62所述的聚合物材料，其中所述第二材料是强化材料。

65.根据权利要求62所述的聚合物材料，其中所述第二材料是连接体的至少一部分。

66.根据权利要求62所述的聚合物材料，其中所述第二材料是编织线或编织塑料纤维。

67.根据权利要求55所述的聚合物材料，其还包含不透射线剂。

68.根据权利要求55所述的聚合物材料，其包含至少一种水溶性聚合物，所述至少一种水溶性聚合物经物理交联以形成亲水性多孔固体管，其中表面具有各自直径为100 nm或更小的孔。

69.根据权利要求55所述的聚合物材料，其中在EWC下所述杨氏模量为10至100 MPa。

70.根据权利要求55所述的聚合物材料，其中在EWC下所述多孔固体管的外径为0.02至0.5英寸并且所述多孔固体管的内径为0.01至0.4英寸，其中所述外径比所述内径大至少0.001英寸。

71.根据权利要求55所述的聚合物材料，其中所述多孔固体在EWC下具有50% w/w或更小的溶胀。

72.根据权利要求55所述的聚合物材料，其中所述多孔固体在EWC下具有至少200%的断裂伸长率、至少5 MPa的杨氏模量和至少20 MPa的拉伸强度。

73.根据权利要求55所述的聚合物材料，其中当置于过量的生理盐水中时所述多孔固体在EWC下溶胀不超过50% w/w。

74.根据权利要求55所述的聚合物材料作为生物医学材料或作为导管材料的用途。

75.亲水性多孔固体管，其包含：

通过物理交联形成的聚合物材料，

至少一种水溶性聚合物，所述至少一种水溶性聚合物经物理形成所述亲水性多孔固体管，其中所述亲水性多孔固体管包含各自直径为100 nm或更小的孔，

其中所述亲水性多孔固体管在平衡含水量（EWC）下具有33%至90%w/w的固体含量和在EWC下5至100 MPa的杨氏模量，并且其中所述多孔固体在形成所述亲水性多孔固体管的所述至少一种水溶性聚合物之间不存在共价交联。

76.导管，其包含：

亲水性多孔固体管，其通过对至少一种水溶性聚合物进行物理交联以形成所述亲水性多孔固体管来形成，其中所述亲水性多孔固体管包含各自直径为100 nm或更小的孔，

其中所述亲水性多孔固体管在平衡含水量（EWC）下具有33% w/w至90% w/w的固体含量以及在平衡含水量（EWC）下至少5 MPa的杨氏模量，其中所述亲水性多孔固体管在形成所述亲水性多孔固体管的所述至少一种水溶性聚合物之间不存在共价交联。

77.根据权利要求76所述的导管，其为亲水性多纳米孔固体，其中所述固体的孔具有100 nm或更小的尺寸。

78.根据权利要求76或77所述的导管，其中所述多孔固体包含至少一种交联聚合物，其中所述至少一种聚合物的至少50% w/w为聚(乙烯醇)。

79.根据权利要求76或77所述的导管，其中所述导管包含管腔并且是隧道式导管、中心静脉导管、***中心导管、中线导管、外周导管、透析通道导管、诊断导管、介入导管或药物递送导管。

80.根据权利要求79所述的导管，其中所述导管是外周***式中心导管（PICC）。

81.根据权利要求79所述的导管，其中所述导管是透析导管、导尿管、神经导管、腹膜导管或主动脉内气囊泵导管。

82.根据权利要求76或77所述的导管，其还包含连接至所述导管的连接体或延伸件。

83.根据权利要求76或77所述的导管，其中所述至少一种水溶性聚合物包含第一亲水性聚合物和第二亲水性聚合物，其中相对于10,000份的所述第一亲水性聚合物，所述第二亲水性聚合物以1份至1,000份的量存在。

84.根据权利要求83所述的导管，其中所述第一亲水性聚合物是聚(乙烯醇)并且所述第二亲水性聚合物是聚(乙烯醇)、聚(丙烯酸)、聚乙二醇或聚(乙烯吡咯烷酮)。

85.导管，其包含亲水性多孔固体管，所述亲水性多孔固体管通过对至少一种水溶性聚合物进行物理交联以形成所述亲水性多孔固体管来形成，所述多孔固体管含有直径高至100 nm的互连孔，并且在所述多孔固体管的平衡含水量（EWC）下具有33%至90%w/w的固体含量和在所述多孔固体管的EWC下5至100 MPa的杨氏模量，其中所述多孔固体管在形成所述固体管的聚合物之间不存在共价交联。

86.根据权利要求76至77和85中任一项所述的导管，其中在EWC下所述杨氏模量为10至100 MPa。

87.根据权利要求76至77和85中任一项所述的导管，其中在EWC下所述导管的外径为0.02至0.5英寸并且所述管的内径为0.01至0.4英寸，其中所述外径比所述内径大至少0.001英寸。

88.根据权利要求76至77和85中任一项所述的导管，其具有至少10:1的纵横比。

89.根据权利要求76至77和85中任一项所述的导管，其具有至少50:1的纵横比。

90.根据权利要求76至77和85中任一项所述的导管，其中所述至少一种水溶性聚合物包含第一亲水性聚合物和第二亲水性聚合物，其中相对于10,000份的所述第一亲水性聚合物，所述第二亲水性聚合物以1份至1,000份的量存在。

91.根据权利要求76至77和85中任一项所述的导管，其还包含不透射线剂。

92.根据权利要求76至77和85中任一项所述的导管，其由所述至少一种水溶性聚合物和不透射线剂组成。

93.根据权利要求76至77和85中任一项所述的导管，其在EWC下具有50% w/w或更小的溶胀。

94.抗血栓形成且多纳米孔的聚合物材料，其包含权利要求55至73中任一项中的聚合物材料。

95.生物医学导管，其包含权利要求55至73中任一项中的聚合物材料。

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