CN108586434A - 一种吲哚-2-酮类化合物在抗菌方面的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有式（Ⅰ）结构特征的吲哚‑2‑酮类化合物在抗菌方面的用途，属于化学医药领域。该类化合物在体外对部分革兰氏阳性菌，部分耐药革兰氏阳性菌及部分革兰氏阴性菌具有良好的活性，其中部分化合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的最小抑菌浓度（MIC）达到0.0625μg/mL。本发明为制备抗耐药菌的药物提供了一种选择。

Description

一种吲哚-2-酮类化合物在抗菌方面的用途
技术领域
本发明涉及吲哚-2-酮类化合物在抗菌方面的用途，属于生物医药技术领域。
背景技术
当今，致病菌造成的感染已经成为危害人类健康的最重要因素之一，每年大约有5万人死于致病菌的感染，越来越多的研究表明致病菌感染可以直接或间接的诱导产生慢性疾病，最典型且严重的就是诱导癌变。致病菌通常可以分为革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，革兰氏阳性菌感染给人类健康造成的危害极大，一般可引起斑丘疹，肺炎，***感染，菌血症等。如今，传统抗生素和合成抗菌药物的联合运用作为治疗细菌感染的首选，普遍存在着过度使用的现象，使得致病菌耐药问题越发的严重，耐药菌株的出现严重降低了已有抗菌药物的治疗效果，导致患者死亡率升高。细菌耐药可分为固有耐药和获得耐药，固有耐药是由细菌DNA决定的，不会改变，如肠道革兰氏阴性杆菌对青霉素天然耐药；获得耐药是由于细菌与抗生素接触后，由质粒介道，通过改变自身的代谢途径等，使其对抗生素不敏感，如金葡菌通过产生β-内酰胺酶而对β-内酰胺类抗生素耐药。耐药细菌又以下述6种耐药菌为主：屎肠球菌（Enterococcus faecium）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）、鲍氏不动杆菌（Acinetobacter baumannii）、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）和肠杆菌属（Enterobacter species），现今这6种菌属耐药情况颇为严峻，美国感染病学会的抗生素效益评估小组取它们的拉丁文首字母命名为“ESKAPE”。耐药菌的耐药机制主要有以下几种：产生灭活酶，抗菌药物作用靶点改变，细菌外膜通透性改变，影响主动流出***，形成细菌生物被膜以及交叉耐药，大多数耐药细菌都是由于产生基因突变导致耐药。
吲哚-2-酮类化合物在自然界中广泛分布，如动物体液及组织，植物，细菌及脊椎动物的代谢产物。吲哚-2-酮类化合物被报道具有多样的生理及药用活性，其中包括激酶抑制活性，抗癌活性，抗阿尔兹海默症活性，镇痛及抗炎活性，神经保护活性，抗氧化活性以及抗菌活性。在吲哚-2-酮的衍生物中，3-（取代亚甲基）吲哚-2-酮具有广泛的抗菌活性，其在抗革兰氏阳性菌如酿脓链球菌，金黄色葡萄球菌及抗革兰氏阴性菌如绿脓杆菌，根癌农杆菌等文献中被报道具有抑制活性。但文献中报道的吲哚酮类化合物对于上述菌株的最低抑制浓度(MIC)都在10μg/mL至64μg/mL之间，目前还没有MIC值低于1μg/mL的突出吲哚酮类化合物报道。
硝基咪唑类化合物被大量文献报道具有广谱的抗微生物作用，主要包括真核生物如毛滴虫类，鞭毛虫类，阿米巴虫类；原核生物如脆弱拟杆菌，艰难梭菌等厌氧或微需氧类细菌。但此类化合物目前仅有少量文献报道对于MRSA等需氧菌的抑制作用。
发明内容
本发明第一个目的在于提供一种吲哚-2-酮类化合物，第二个目的在于提供该类化合物在抗菌方面的用途。
本发明第一个目的提供化合物包含其顺反异构体以及药用盐。结构如式（Ⅰ）所示：
（Ⅰ）。
其中：R1可在1，2，3，4位，R1任选自：卤素；三氟甲基；三氟甲氧基；羟基；甲氧基；；。
式（Ⅰ）化合物选自以下化合物：
(E)-3-((1-甲基-5-硝基-1-H-咪唑-2-基)亚甲基)-5-硝基吲哚-2-酮
(E)-3-((1-甲基-5-硝基-1-H-咪唑-2-基)亚甲基)-5-溴吲哚-2-酮
(E)-N-(3-((1-甲基-5-硝基-1-H-咪唑-2-基)亚甲基)-2-氧化吲哚-5-基)-3-(哌啶-1-基)丙酰胺
(E)-3-((1-甲基-5-硝基-1-H-咪唑-2-基)亚甲基)-5-(吗啉磺酰基)吲哚-2-酮
(E)-3-((1-甲基-5-硝基-1-H-咪唑-2-基)亚甲基)-6-硝基吲哚-2-酮
(E)-3-((1-甲基-5-硝基-1-H-咪唑-2-基)亚甲基)-6-(三氟甲基)吲哚-2-酮
。
本发明的第二个目的在于提供该类化合物在抗革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌方面的用途。其中革兰氏阳性菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA），耐万古霉素肠球菌（VRE）。革兰氏阴性菌包括大肠埃希菌（E. coli），绿脓杆菌（P. aeruginosa）。
经抑制活性测定（MIC测定）结果发现，该类化合物对上述菌株具有突出的抑制活性，为将该类化合物开发成新的抗菌药物提供了新的思路。
具体实施方式。
实施例1：(E)-3-((1-甲基-5-硝基-1-H-咪唑-2-基)亚甲基)-5-硝基吲哚-2-酮（1-a）的制备：
在25mL的圆底烧瓶中加入8mL甲醇，然后依次加入5-硝基吲哚-2-酮（200mg， 1 eq.），1-甲基-5-硝基-1H-咪唑-2-甲醛（1.2 eq.），哌啶（1.5 eq.）。将上述反应液加热至回流，搅拌反应4小时。将反应液冷却至室温，然后将反应过滤，滤饼用甲醇（10mL）洗涤三次后真空干燥除去残留甲醇的到黄色固体266mg，产率75.2 %。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37(s, 1H), 9.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz,1H), 7.44 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz,DMSO-d6) δ 169.25, 149.89, 146.14, 142.49, 140.46, 134.00, 130.27, 128.41,123.68, 121.20, 119.53, 110.46, 34.20. HRMS (Q-TOF): calculated for C13H9N5O5[M]:315.0604. Found [M+H]+ : 317.1272。
实施例2：(E)-3-((1-甲基-5-硝基-1-H-咪唑-2-基)亚甲基)-5-溴吲哚-2-酮（1-b）的制备：
在25mL的圆底烧瓶中加入8mL甲醇，然后依次加入5-溴吲哚-2-酮（200mg， 1 eq.），1-甲基-5-硝基-1H-咪唑-2-甲醛（1.2 eq.），哌啶（1.5 eq.）。将上述反应液加热至回流，搅拌反应4小时。将反应液冷却至室温，然后将反应过滤，滤饼用甲醇（10mL）洗涤三次后真空干燥除去残留甲醇的到黄色固体253mg，产率76.8 %。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88(s, 1H), 9.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz,1H), 7.40 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz,DMSO-d6) δ 168.59, 146.49, 143.48, 140.29, 134.59, 134.08, 131.33, 130.48,122.99, 118.36, 113.65, 112.29, 34.15. HRMS (Q-TOF): calculated for C13H9BrN4O3[M]:347.9858. Found [M+H]+ : 348.9931。
实施例3：(E)-N-(3-((1-甲基-5-硝基-1-H-咪唑-2-基)亚甲基)-2-氧化吲哚-5-基)-3-(哌啶-1-基)丙酰胺（1-c）的制备：
在25mL的圆底烧瓶中加入8mL甲醇，然后依次加入N-(2-氧化吲哚-5-基)-3-(哌啶-1-基)丙酰胺（200mg， 1 eq.），1-甲基-5-硝基-1H-咪唑-2-甲醛（1.2 eq.），哌啶（1.5 eq.）。将上述反应液加热至回流，搅拌反应4小时。将反应液冷却至室温，然后将反应过滤，滤饼用甲醇（10mL）洗涤三次后真空干燥除去残留甲醇的到棕色固体209mg，产率70.7 %。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H),8.26 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.64 (m, 2H), 2.47 (m, 6H), 1.54 (m, 4H), 1.42 (m,2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 170.30, 168.98, 146.84, 140.35, 140.13,133.75, 133.58, 133.13, 124.27, 121.02, 120.33, 117.02, 110.12, 54.78, 54.00(2C), 34.10, 34.00, 25.97 (2C), 24.36. HRMS (Q-TOF): calculated for C21H24N6O4[M]:424.1859. Found [M+H]+ : 425.1935。
实施例4：(E)-3-((1-甲基-5-硝基-1-H-咪唑-2-基)亚甲基)-5-(吗啉磺酰基)吲哚-2-酮（1-d）的制备：
在25mL的圆底烧瓶中加入8mL甲醇，然后依次加入5-(吗啉磺酰基)吲哚-2-酮（200mg，1 eq.），1-甲基-5-硝基-1H-咪唑-2-甲醛（1.2 eq.），哌啶（1.5 eq.）。将上述反应液加热至回流，搅拌反应4小时。将反应液冷却至室温，然后将反应过滤，滤饼用甲醇（10mL）洗涤三次后真空干燥除去残留甲醇的到黄色固体231mg，产率77.8 %。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.25 (s, 1H), 9.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 2.0Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.65 (m, 4H),2.94 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 169.06, 148.13, 146.39, 140.46,134.02, 132.14, 130.92, 127.98, 127.67, 121.47, 119.22, 110.60, 65.89 (2C),46.44 (2C), 34.20. HRMS (Q-TOF): calculated for C17H17N5O6S [M]:419.0900. Found[M+H]+ : 420.0972。
实施例5：(E)-3-((1-甲基-5-硝基-1-H-咪唑-2-基)亚甲基)-6-硝基吲哚-2-酮（1-e）的制备：
在25mL的圆底烧瓶中加入8mL甲醇，然后依次加入6-硝基吲哚-2-酮（200mg， 1 eq.），1-甲基-5-硝基-1H-咪唑-2-甲醛（1.2 eq.），哌啶（1.5 eq.）。将上述反应液加热至回流，搅拌反应4小时。将反应液冷却至室温，然后将反应过滤，滤饼用甲醇（10mL）洗涤三次后真空干燥除去残留甲醇的到黄色固体290mg，产率82.0 %。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14(s, 1H), 9.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.54 m, 2H), 4.13 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.63, 149.21,145.99, 145.06, 140.54, 134.04, 130.16, 128.68, 126.93, 121.19, 117.24,104.61, 34.24. HRMS (Q-TOF): calculated for C13H9N5O5 [M]:315.0604. Found [M+H]+ : 317.1280。
实施例6：(E)-3-((1-甲基-5-硝基-1-H-咪唑-2-基)亚甲基)-6-(三氟甲基)吲哚-2-酮（1-f）的制备：
在25mL的圆底烧瓶中加入8mL甲醇，然后依次加入6-三氟甲基吲哚-2-酮（200mg， 1eq.），1-甲基-5-硝基-1H-咪唑-2-甲醛（1.2 eq.），哌啶（1.5 eq.）。将上述反应液加热至回流，搅拌反应4小时。将反应液冷却至室温，然后将反应过滤，滤饼用甲醇（10mL）洗涤三次后真空干燥除去残留甲醇的到黄色固体276mg，产率82.1 %。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.00 (s, 1H), 9.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.10 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ168.65, 146.22, 144.82, 140.35, 133.98, 131.44, 130.84, 128.71, 124.58,124.34, 119.61, 118.65, 106.38, 34.13. HRMS (Q-TOF): calculated for C14H9FN4O3[M]: 338.0627. Found [M+H]+ : 339.0965。
为评价本发明化合物的抗菌活性，对本发明化合物进行了细胞的药理活性测定。
实施例7：评价化合物对部分革兰氏阳性菌及部分革兰氏阴性菌的最低抑制浓度（MIC）。
受试菌株：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）ATCC 33591，甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）ATCC 25923，耐万古霉素肠球菌（VRE），大肠埃希菌（E. coli）ATCC 25922，绿脓杆菌（P. aeruginosa）ATCC 27853。
实验方法：MIC的测定根据Clinical and Laboratory Standards Institute的指导原则（CLSI guidelines）用肉汤微稀释法进行。菌落在含有钙离子和镁离子的MHB肉汤培养基里培养最终形成浓度为5*105 CFU/mL的接种物。化合物溶于DMSO中形成浓度为12.8mg/mL药液。MIC值在化合物与接种物在35℃共孵育20小时后进行测定。
测定结果：
表1：化合物对MSSA,MRSA,VRE,E. coli,P. aeruginosa的MIC
a: 菌株VRE B148为临床分离株。N.D: 未测试。

Claims (6)

1.一种吲哚-2-酮类化合物，包括顺反异构体以及其药用盐，其结构如式（Ⅰ）所示：
（Ⅰ）
其中：R1可在1，2，3，4位，R1任选自：卤素；三氟甲基；三氟甲氧基；羟基；甲氧基；；。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于包含单一Z/E构型化合物或Z/E构型混合物。
3.根据权利要求1及权利要求2所述的化合物，包含顺反异构体以及药用盐，其特征在于，式（Ⅰ）化合物选自以下化合物：
(E)-3-((1-甲基-5-硝基-1-H-咪唑-2-基)亚甲基)-5-硝基吲哚-2-酮
(E)-3-((1-甲基-5-硝基-1-H-咪唑-2-基)亚甲基)-5-溴吲哚-2-酮
(E)-N-(3-((1-甲基-5-硝基-1-H-咪唑-2-基)亚甲基)-2-氧化吲哚-5-基)-3-(哌啶-1-基)丙酰胺
(E)-3-((1-甲基-5-硝基-1-H-咪唑-2-基)亚甲基)-5-(吗啉磺酰基)吲哚-2-酮
(E)-3-((1-甲基-5-硝基-1-H-咪唑-2-基)亚甲基)-6-硝基吲哚-2-酮
(E)-3-((1-甲基-5-硝基-1-H-咪唑-2-基)亚甲基)-6-(三氟甲基)吲哚-2-酮
。
4.根据权利要求1、2、3所述的化合物，包含顺反异构体以及其药用盐，在抗菌方面的用途，其特征在于：所述化合物在体外对革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌具有抑制活性。
5.根据权利要4所述的用途，其特征在于：所述革兰氏阳性菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA），耐万古霉素肠球菌（VRE）。
6.根据权利要4所述的用途，其特征在于：所述革兰氏阴性菌为大肠埃希菌（E. coli），绿脓杆菌（P. aeruginosa）。
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