CN108559040B - 具有氧化还原响应和aie效应的聚合物药物载体、载药胶束及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种具有氧化还原响应和AIE效应的聚合物药物载体、载药胶束及其制备方法,该聚合物药物载体包括疏水内核和亲水外壳,疏水内核为聚天冬氨酸或聚谷氨酸通过二硫键链接四苯乙烯制得的聚氨基酸链接TPE嵌段,亲水外壳为聚磷酰胆碱嵌段。该聚合物药物载体,其疏水性内核为接枝了四苯乙烯的聚氨基酸嵌段,亲水性外壳为聚磷酸胆碱嵌段,其独特的仿生物膜结构为纳米载体提供了优异的生物相容性,在疏水性内核内包裹上抗癌药物,制得聚合物载药胶束,该聚合物载药胶束具有氧化还原响应,同时四苯乙烯的AIE(聚集诱导发光)成像性能实现药物在体内踪迹的监控。
Description
技术领域
本发明属于聚合物药物载体技术领域,具体涉及一种具有氧化还原响应和AIE(聚集诱导发光)效应的聚合物药物载体、载药胶束及其制备方法。
背景技术
常规的癌症治疗中使用的抗癌药物的给药方式会对人体正常组织造成很大的毒副作用,因此,研究安全、高效的抗癌药物载体对提高药物的治疗效果和减少药物的毒副作用具有重大意义。具有一定尺寸的纳米药物载体可以通过肿瘤组织处的增强渗透滞留效应(EPR效应),在肿瘤组织处靶向富集,有助于减少抗癌药物的副作用和提高疗效。
常规的纳米药物载体在癌细胞内药物释放缓慢,缺乏智能释放,限制了药物的治疗效果。同时,传统的胶束药物载体无法示踪药物在体内的分布,而传统的荧光分子团由于聚集诱导淬灭(ACQ)效应,限制了它们在生物成像上的应用。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题,本发明提供一种具有氧化还原响应和AIE效应的聚合物药物载体、载药胶束及其制备方法,其载药胶束抗癌效果好,安全性高,能同时具有氧化还原响应和聚集诱导发光成像功能。
为实现上述目的,本发明解决其技术问题所采用的技术方案是:
具有氧化还原响应和AIE效应的聚合物药物载体,包括疏水内核和亲水外壳,疏水内核为聚天冬氨酸或聚谷氨酸通过二硫键链接四苯乙烯制得的聚氨基酸链接TPE嵌段,亲水外壳为聚磷酰胆碱嵌段,该聚合物药物载体的结构式如式Ⅴ所示:
其中,聚氨基酸链接TPE嵌段的聚合度n为10-50,侧链C原子个数x为1或2,四苯乙烯的接枝率为50-100%;聚磷酰胆碱嵌段的聚合度m为15-100。
进一步地,聚氨基酸链接TPE嵌段的分子量为1000-10000;聚磷酰胆碱嵌段的分子量为1000-20000。
上述具有氧化还原响应和AIE效应的聚合物药物载体的制备方法,包括以下步骤:
(1)制备聚氨基酸苄酯大分子引发剂
在氮气保护下,以N-(2-氨基乙基)2-溴异丁酰胺为引发剂在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中引发L-谷氨酸-γ-苄酯-N-羧酸酐单体或L-天冬氨酸-γ-苄酯-N-羧酸酐单体开环聚合,室温下反应65-75h,反应产物经减压蒸馏浓缩后在***中沉析,最后真空干燥,得聚谷氨酸苄酯或聚天冬氨酸苄酯大分子引发剂,其化学结构式为如式Ⅱ所示,其中,N-(2-氨基乙基)2-溴异丁酰胺和L-谷氨酸-γ-苄酯-N-羧酸酐单体或L-天冬氨酸-γ-苄酯-N-羧酸酐单体的质量比为0.2-0.25:4-6;
其中,聚氨基酸苄酯嵌段的聚合度n为10-50;碳原子个数x为1或2;
(2)制备两嵌段聚合物前体
在惰性气体保护下,将步骤(1)所得物、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱单体、溴化亚铜和2,2-联吡啶混合,于35-45℃反应42-55h,制得两嵌段聚合物前体,其结构式如Ⅲ所示;其中,步骤(1)所得物和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱单体的质量比为1-3:1-3,步骤(1)所得物、溴化亚铜和2,2-联吡啶的摩尔比为1-2:1-2:2-4;
其中,聚磷酰胆碱嵌段的聚合度m为15-100;
(3)制备全亲水嵌段聚合物
在惰性气体保护下,将步骤(2)所得物和胱胺按质量比为0.8-1.5:1-2.5混合,室温下反应30-40h,制得全亲水嵌段聚合物,其结构式如式Ⅳ所示;
(4)制备聚合物药物载体
将步骤(3)所得物和对硝基苯基四苯乙烯酯按质量比为1-2:1-2混合,室温反应30-40h,制得聚合物药物载体,其结构式如式V所示;
进一步地,步骤(1)中N-(2-氨基乙基)2-溴异丁酰胺和L-谷氨酸-γ-苄酯-N-羧酸酐单体或L-天冬氨酸-γ-苄酯-N-羧酸酐单体的质量比为0.209:5。
进一步地,步骤(2)中步骤(1)所得物和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱单体的质量比为1:1,步骤(1)所得物、溴化亚铜和2,2-联吡啶的摩尔比为1:1:2。
进一步地,步骤(3)中步骤(2)所得物和胱胺的质量比为1:1.3。
进一步地,步骤(4)中步骤(3)所得物和对硝基苯基四苯乙烯酯的质量比为1:1。
采用上述聚合物药物载体制备载药胶束的方法,包括以下步骤:将聚合物药物载体和抗癌药物混合,室温搅拌6-12h,然后通过自组装滴加到蒸馏水或超纯水中,透析6-48h,制得;其中聚合物药物载体和抗癌药物的质量比为8-12:1-5。
进一步地,抗癌药物为阿霉素、紫杉醇或姜黄素。
上述方法制得的具有氧化还原响应和AIE效应的聚合物载药胶束,其结构式如式Ⅰ所示:
其中,聚氨基酸链接TPE嵌段的聚合度n为10-50,侧链C原子个数x为1或2,四苯乙烯的接枝率为50-100%;聚磷酰胆碱嵌段的聚合度m为15-100;R*基团为抗癌药物。
本发明提供的具有氧化还原响应和AIE效应的聚合物药物载体、载药胶束及其制备方法,具有以下有益效果:
(1)本发明中的聚合物药物载体,其疏水性内核为接枝了四苯乙烯的聚氨基酸嵌段,亲水性外壳为聚磷酸胆碱嵌段,其独特的仿生物膜结构为纳米载体提供了优异的生物相容性,在疏水性内核内包裹上抗癌药物,制得聚合物载药胶束,其粒径分布在10-200nm之间;通过体外细胞水平和体内动物水平,与自由药物对比,载药胶束在药效、生物安全性和循环时间方面均有明显提高,可以实现抗癌药物的高效低毒功能,具有氧化还原响应,同时四苯乙烯的AIE(聚集诱导发光)成像性能实现了抗癌药物在体内踪迹的监控。
附图说明
图1为聚合物药物载体的核磁氢谱图。
图2为聚合物载药胶束的粒径分布图。
图3为聚合物载药胶束的透射电镜图。
图4为聚合物载药胶束在生理盐水和10mM谷胱甘肽中的粒径变化结果图。
图5为聚合物载药胶束的体外药物释放结果图。
图6为聚合物载药胶束对乳腺癌细胞的抑制结果图。
图7为动物试验中聚合物载药胶束对肿瘤体积的影响结果图。
图8为动物试验中聚合物载药胶束对小鼠体重的影响结果图。
图9为聚合物载药胶束的聚集诱导发光成像结果图。
具体实施方式
实施例1
具有氧化还原响应和聚集诱导发光效应的聚合物药物载体,其制备方法包括以下步骤:
(1)制备聚氨基酸苄酯大分子引发剂
称取5g L-谷氨酸-γ-苄酯-N-羧酸酐单体,溶解于50mL无水N,N-二甲基甲酰胺中,然后加入0.209g N-(2-氨基乙基)-2-溴异丁酰胺作为引发剂,在氮气保护下,室温搅拌反应72h,反应结束后反应产物经减压蒸馏浓缩后再在***中沉析3次,最后真空干燥,得式Ⅱ所示的大分子引发剂;
其中,聚氨基酸嵌段的聚合度n为18;
(2)制备两嵌段聚合物前体
取步骤(1)所得物(0.9g,0.184mmol)与2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱单体(1.8g,6.102mmol)共溶于20mL甲醇和二甲亚砜的混合溶液,甲醇与二甲亚砜的体积比为1:1,体系充分除氧后,在氮气保护下加入1mmol溴化亚铜(26.5mg,0.184mmol)和2mmol 2,2-联吡啶(57.4mg,0.368mmol),于40℃反应48h,反应结束后将反应产物过中性三氧化二铝柱除去铜盐,浓缩后用冰***沉析,最后真空干燥,得到如式Ⅲ所示的两亲嵌段共聚物前体:
其中,聚磷酸胆碱嵌段的聚合度m为57;
(3)制备全亲水嵌段聚合物
称取步骤(2)所得物1g,溶于20mL甲醇和二甲亚砜的混合溶液,甲醇与二甲亚砜的体积比为1:1,体系充分除氧后,在氩气保护下加入加入1.3g胱胺,室温搅拌36h,旋转蒸发除去溶剂,透析48h后冻干,得到如式Ⅳ所示的全亲水嵌段聚合物:
其中,聚磷酰胆碱嵌段的聚合度m为57;
(4)制备聚合物药物载体
称取步骤(3)所得物0.4g,溶于N,N-二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶液,N,N-二甲基甲酰胺和甲醇的体积比为1.2:1,然后加入0.4g对硝基苯基四苯乙烯酯,在室温下反应36h,反应结束后浓缩,然后透析除去有机溶剂,最后冻干,得式Ⅴ所示的聚合物。
上述所得的式Ⅴ所示的聚合物的核磁氢谱图见图1,图1中a,f为聚磷酰胆碱嵌段上的甲基核磁特征峰,b,c,d,e为相对应的亚甲基峰;化学位移在7.0-7.5ppm之间的峰为四苯乙烯的特征峰;这些特征峰证明了两嵌段聚合物载体的正确结构。
实施例2
采用实施例1制得的具有氧化还原响应和AIE效应的聚合物药物载体制备聚合物载药胶束的方法,包括以下步骤:
称取实施例1所得物10mg,溶于N,N-二甲基甲酰胺和甲醇按体积比为1:1混合的混合溶液中,然后加入2mg的盐酸阿霉素和50μL的三乙胺,室温下搅拌12h,缓慢滴加到快速搅拌的超纯水中,搅拌6h,然后透析除去有机溶剂,得到聚合物载药纳米胶束,具体结构式如式Ⅰ所示:
其中,R*基团为阿霉素。
动态光散射仪(DLS)测定空白聚合物胶束与聚合物载药纳米胶束的粒径,结果见图2,透射电镜(TEM)图见图3。
由图2可知,空白胶束的粒径为87.3nm,粒径多分散性PDI为0.146;载药胶束的粒径为123.1nm,PDI为0.135,空白与载药胶束都具有较小的粒径及分散度。由图3可知,该聚合物载药胶束的形态是较为规则的球状。
实施例3
具有氧化还原响应和聚集诱导发光效应的聚合物药物载体,其制备方法包括以下步骤:
(1)制备聚氨基酸苄酯大分子引发剂
称取20mmol L-谷氨酸-γ-苄酯-N-羧酸酐单体,溶解于70mL无水N,N-二甲基甲酰胺中,然后加入0.1mmol N-(2-氨基乙基)-2-溴异丁酰胺作为引发剂,在氮气保护下,室温搅拌反应72h,反应结束后反应产物经减压蒸馏浓缩后再在***中沉析3次,最后真空干燥,得式Ⅱ所示的大分子引发剂;
其中,聚氨基酸苄酯嵌段的聚合度为15;
(2)制备两嵌段聚合物前体
取步骤(1)所得物0.5g与1g 2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱单体共溶于20mL甲醇和二甲亚砜的混合溶液,甲醇与二甲亚砜的体积比为1.5:1,体系充分除氧后,在氮气保护下加入15.5mg溴化亚铜和28mg 2,2-联吡啶,于35℃反应2天,反应结束后将反应产物过中性三氧化二铝柱除去铜盐,浓缩后用冰***沉析,最后真空干燥,得到如式Ⅲ所示的两亲嵌段共聚物前体:
其中,聚磷酰胆碱嵌段的聚合度为50;
(3)制备全亲水嵌段聚合物
称取步骤(2)所得物0.6g,溶于20mL甲醇和二甲亚砜的混合溶液,甲醇与二甲亚砜的体积比为1:1,体系充分除氧后,在氩气保护下加入加入0.95g胱胺,室温搅拌40h,旋转蒸发除去部分溶剂,透析48h后冻干,得到如式Ⅳ所示的全亲水嵌段聚合物:
(4)制备聚合物药物载体
称取步骤(3)所得物0.2g,溶于N,N-二甲基甲酰胺和甲醇的混合溶液,N,N-二甲基甲酰胺和甲醇的体积比为1.5:1,然后加入0.25g对硝基苯基四苯乙烯酯,在室温下反应48h,反应结束后浓缩,然后透析除去有机溶剂,最后冻干,得式Ⅴ所示的聚合物。
实施例4
采用实施例3制得的具有氧化还原响应和AIE效应的聚合物药物载体制备聚合物载药胶束的方法,包括以下步骤:
称取实施例3所得物20mg,溶于N,N-二甲基甲酰胺和甲醇按体积比为1:1混合的混合溶液中,然后加入5mg盐酸阿霉素和0.15mL的三乙胺,室温搅拌24h后,用注射器注入快速搅拌的超纯水中,继续搅拌5h,然后透析除去有机溶剂,得到聚合物载药纳米胶束,具体结构式如式Ⅰ所示。
试验例1载药纳米胶束的稳定性行为和响应性行为研究
将实施例2制得的聚合物载药胶束置于37℃,分别与生理盐水和10mM谷胱甘肽共孵育,每隔一段时间用动态光散射仪DLS测定其粒径变化,粒径变化结果见图4。
由图4可知,本发明制得的聚合物载药胶束在生理环境下很稳定,而在10mM谷胱甘肽环境下聚合物载药胶束结构迅速破坏,证明胶束载体能够快速响应较高浓度的谷胱甘肽,从而证明聚合物载药胶束可以实现在肿瘤组织部位高浓度谷胱甘肽环境下的氧化还原响应。
试验例2聚合物载药胶束体外药物释放行为
将实施例2制得的聚合物载药胶束溶于水中,制成浓度为1mg/mL的溶液,然后取2mL转移到截留分子量为2000的透析袋中,将透析袋密封后分别置于20mL生理盐水以及含有10mM谷胱甘肽的PBS溶液中,于37℃避光条件下持续震荡,在固定时间内取出2mL,用紫外-可见光分光光度计测药物释放量,结果如图5所示。
由图5可知,本发明制得的聚合物载药胶束在肿瘤组织高浓度谷胱甘肽环境下会实现药物的快速释放。
试验例3聚合物载药胶束对乳腺癌细胞的抑制作用
将实施例2制得的聚合物载药胶束稀释成一系列梯度的药物浓度,同时分别制备相同浓度的自由药物盐酸阿霉素作为对照。将聚合物载药胶束与自由药物盐酸阿霉素分别与乳腺癌细胞共培养24h,利用MTT法测定细胞相对活性,其结果见图6。
由图6可知,与自由药物盐酸阿霉素相比,本发明制得的聚合物载药胶束能够高效杀死癌细胞。
试验例4动物试验验证聚合物载药胶束抑制肿瘤生长
将实施例2制得的已知载药量的聚合物载药胶束冷冻干燥,再用生理盐水复溶,配置成一定浓度的储存液,并配置相同药物浓度的自由阿霉素储存液。以BALB/c小鼠作为动物模型,注射4T1细胞皮下建立乳腺癌细胞模型。肿瘤体积用公式V=0.5×(长×宽2),当肿瘤长至100mm2时,由尾静脉分别注射自由药物盐酸阿霉素、聚合物载药胶束或等体积的生理盐水。药物的药量为5mg阿霉素/Kg老鼠。每隔两天测量瘤体积以及小鼠体重,实验结果分别见图7和图8。
由图7和图8可知,与自由阿霉素相比,聚合物载药胶束具有更高的抑制肿瘤效果,同时毒性也更小。
试验例5聚合物载药胶束聚集诱导发光成像性能的研究
将实施例2制得的聚合物载药胶束与乳腺癌细胞共培养2h和4h,然后用生理盐水清洗细胞3次,然后在共聚焦显微镜下检测成像效果,实验结果见图9。
由图9可知,聚合物载药胶束可产生蓝色荧光,随着聚合物载药胶束与细胞共培养时间的延长,蓝色荧光加深,证明聚合物载药胶束被不断内吞进细胞。
Claims (10)
1.具有氧化还原响应和聚集诱导发光效应的聚合物药物载体,其特征在于,包括疏水内核和亲水外壳,疏水内核为聚天冬氨酸或聚谷氨酸通过二硫键链接四苯乙烯制得的聚氨基酸链接TPE嵌段,亲水外壳为聚磷酰胆碱嵌段,该聚合物药物载体的结构式如式Ⅴ所示:
其中,聚氨基酸链接TPE嵌段的聚合度n为10-50,p为接枝个数,侧链C原子个数x为1或2,四苯乙烯的接枝率为50-100%;聚磷酰胆碱嵌段的聚合度m为15-100,且m、p和n均为整数。
2.根据权利要求1所述的具有氧化还原响应和聚集诱导发光效应的聚合物药物载体,其特征在于,聚氨基酸链接TPE嵌段的分子量为1000-10000;聚磷酰胆碱嵌段的分子量为1000-20000。
3.如权利要求1或2所述的具有氧化还原响应和聚集诱导发光效应的聚合物药物载体的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)制备聚氨基酸苄酯大分子引发剂
在氮气保护下,将N-(2-氨基乙基)2-溴异丁酰胺和L-谷氨酸-γ-苄酯-N-羧酸酐单体或L-天冬氨酸-γ-苄酯-N-羧酸酐单体按质量比为0.2-0.25:4-6混合,室温反应65-75h,制得聚谷氨酸苄酯或聚天冬氨酸苄酯大分子引发剂,其结构式如式Ⅱ所示:
其中,聚氨基酸苄酯嵌段的聚合度n为10-50;碳原子个数x为1或2;
(2)制备两嵌段聚合物前体
在惰性气体保护下,将步骤(1)所得物、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱单体、溴化亚铜和2,2-联吡啶混合,于35-45℃反应42-55h,制得两嵌段聚合物前体,其结构式如Ⅲ所示;其中,步骤(1)所得物和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱单体的质量比为1-3:1-3,步骤(1)所得物、溴化亚铜和2,2-联吡啶的摩尔比为1-2:1-2:2-4;
其中,聚磷酰胆碱嵌段的聚合度m为15-100;
(3)制备全亲水嵌段聚合物
在惰性气体保护下,将步骤(2)所得物和胱胺按质量比为0.5-1.2:0.8-1.5混合,室温下反应30-40h,制得全亲水嵌段聚合物,其结构式如式Ⅳ所示;
(4)制备聚合物药物载体
将步骤(3)所得物和对硝基苯基四苯乙烯酯按质量比为1-2:1-2混合,室温反应34-48h,制得聚合物药物载体,其结构式如式V所示;
4.根据权利要求3所述的具有氧化还原响应和聚集诱导发光效应的聚合物药物载体的制备方法,其特征在于,步骤(1)中N-(2-氨基乙基)2-溴异丁酰胺和L-谷氨酸-γ-苄酯-N-羧酸酐单体或L-天冬氨酸-γ-苄酯-N-羧酸酐单体的质量比为0.209:5。
5.根据权利要求3所述的具有氧化还原响应和聚集诱导发光效应的聚合物药物载体的制备方法,其特征在于,步骤(2)中步骤(1)所得物和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱单体的质量比为1:1,步骤(1)所得物、溴化亚铜和2,2-联吡啶的摩尔比为1:1:2。
6.根据权利要求3所述的具有氧化还原响应和聚集诱导发光效应的聚合物药物载体的制备方法,其特征在于,步骤(3)中步骤(2)所得物和胱胺的质量比为1:1.3。
7.根据权利要求3所述的具有氧化还原响应和聚集诱导发光效应的聚合物药物载体的制备方法,其特征在于,步骤(4)中步骤(3)所得物和对硝基苯基四苯乙烯酯的质量比为1:1。
8.采用权利要求1或2所述的具有氧化还原响应和聚集诱导发光效应的聚合物药物载体制备载药胶束的方法,其特征在于,包括以下步骤:将聚合物药物载体和抗癌药物混合,室温搅拌6-12h,然后滴加到蒸馏水或超纯水中进行自组装,透析6-48h,制得;其中聚合物药物载体和抗癌药物的质量比为8-12:1-5。
9.根据权利要求8所述的具有氧化还原响应和聚集诱导发光效应的聚合物药物载体制备载药胶束的方法,其特征在于,抗癌药物为阿霉素、紫杉醇或姜黄素。
10.采用权利要求8或9所述的方法制得的具有氧化还原响应和聚集诱导发光效应的聚合物载药胶束。
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