CN108530515A - 天然产物be-43547环状母核的制备方法 - Google Patents

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CN108530515A CN201710119493.4A CN201710119493A CN108530515A CN 108530515 A CN108530515 A CN 108530515A CN 201710119493 A CN201710119493 A CN 201710119493A CN 108530515 A CN108530515 A CN 108530515A
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张泉
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Abstract

本发明涉及天然产物BE‑43547环状母核的制备方法。本发明以丙酰樟脑内磺酰胺为起始原料，经过15步线性步骤，不对称合成了BE‑43547环状母核，本发明提供的合成路线立体选择性高，成本低，易于工业化生产。

Description

天然产物BE-43547环状母核的制备方法
技术领域
本发明涉及一种天然产物BE-43547环状母核的合成制备方法，属于药物合成领域。
背景技术
BE-43547是由链丝菌Espy A43547（链丝菌属）产生的，具有抗癌活性的一系列化合物的总称。BE-43547系列化合物是一种包含17元环的环状脂肽类化合物。
根据R基团的差别将化合物命名为BE-43547A1、BE-43547A2、BE-43547B1、BE-43547B2、BE-43547B3、BE-43547 C1和BE-43547C2七个天然产物，结构通式见图1。BE-43547系列化合物与抗菌素Vinylamycin和具有抗癌活性化合物Rakicidins在结构上有类似性。这些化合物都是大环酯肽类天然产物，都含有一种非天然氨基酸4-氨基-2,4-戊二烯酰胺结构片段。报道称，BE-43547系列化合物对P388、colon26、DLD-1、PC-13和MKN-45等癌细胞有抑制活性。2016年，Poulsen等人探究了BE-43547A1、BE-43547A2和ent-BE-43547A1对胰腺癌细胞Panc-1的细胞活性，其中，在正常氧含量条件下IC50为1.6 ~ 3.2 μM，而在缺氧条件下的IC50提高到41 ~ 53 nM。以BE-43547A2为例，BE-43547A2对胰腺癌细胞Panc-1在缺氧下的细胞毒性是正常氧条件下的60倍。而缺氧是许多实体瘤的基本特征，并且与肿瘤的转移和化疗耐受相关。因此，研究像BE-43547这样的，具有低氧选择细胞毒性的化合物，对于癌症的治疗研究是非常重要的。BE-43547的来源限制了其在抗癌方面的进一步研究。
目前，文献 (Nature Chemistry, 2017, 9, 264–272)报道了BE-43547A1的对映异构体的合成方法。由于上述报道的文献方法的立体选择性差，且需要制备液相分离化合物，因此不适于放大合成。本发明的合成方法以丙酰樟脑内磺酰胺为起始原料，经过15步线性步骤，不对称合成了BE-43547环状母核，本发明提供的合成路线立体选择性高，成本低，易于工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种天然产物BE-43547环状母核的新的制备方法，合成路线如下：
其中，化合物11、12、13、7、15、6、16、4、3、2、1的R1为2个到20个碳烷基。
其中，化合物11、12、13、7、15、6、16、4、3、2、1的R1为2个到20个碳的烷基。
一种用于合成BE-43547的中间体6，
其中，化合物6中R1为2个到20个碳的烷基。
一种用于合成BE-43547的中间体16，
其中，化合物16中R1为2个到20个碳的烷基。
一种用于合成BE-43547的中间体3，
其中，化合物3中R1为2个到20个碳的烷基。
一种用于合成BE-43547的中间体2，
其中，化合物3中R1为2个到20个碳的烷基。
一种合成权利要求3所述的中间体16的方法，其特征在于，强碱的化合物6与氮氧杂三元环类化合物(II)，在强碱条件下于惰性溶剂中反应生成化合物16，强碱与化合物6的摩尔当量比为0.2 : 1 ~ 1.1 : 1，
其中，化合物6和16中R1为2个到20个碳的烷基。
上述的一种合成中间体16的方法，其特征在于，氮氧杂三元环类化合物(II)如图所示，其中式(II)中R2为苯磺酰基、取代苯磺酰基、甲基磺酰基、取代甲基磺酰基，R3为氢原子、苯基、取代苯基、烷基，R4为氢原子、苯基、取代苯基、烷基，
上述的一种合成中间体16的方法，其特征在于，所述强碱为六甲基二硅基胺基钾、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基锂、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、正丁基锂、叔丁基锂、氢氧化钾、氢氧化钠，所述惰性溶剂为四氢呋喃、***、1,6-二氧六环、甲基叔丁基醚。
一种合成所述中间体2的方法，其特征在于，按照如下步骤合成：
(1) 化合物3在强酸条件下于惰性溶剂中脱去叔丁基、叔丁基二甲基硅基和叔丁氧羰基这三个保护基，得到的粗品产物直接用于下一步反应，
(2) 上一步得到的粗品在缩合剂和有机碱存在的条件下于惰性溶剂中发生酸胺缩合的成环反应，得到成环产物2，
其中，化合物3和2中R1为2个到20个碳的烷基。
上述的一种合成中间体2的方法，其特征在于，所述强酸为三氟乙酸，甲基磺酸，对甲基苯磺酸，三氟甲基磺酸。
上述的一种合成中间体2的方法，其特征在于，所述惰性溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、***、1,6-二氧六环、甲基叔丁基醚。
上述的一种合成中间体2的方法，其特征在于，所述缩合剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺 (DIC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDCI)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (HATU)、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐 (HBTU)、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯 (BOP-Cl)。
上述的一种合成中间体2的方法，其特征在于，所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
附图说明
图1 天然产物BE-43547的结构通式
图2 化合物5的合成路线
图3 化合物16a的合成路线
图4 化合物BE-43547A2 (1a)的合成路线。
具体实施方式
为了理解本发明，下面以实施例进一步说明本发明，但不意于限制本发明的保护范围。
实施例：化合物1a的制备
化合物5的合成路线见图2
250 mL圆底烧瓶中，于氩气保护下，依次加入化合物S3 (10.27 g, 30.74 mmol)和二氯甲烷50 mL，置0摄氏度下搅拌。将化合物S2 (6.54 g, 21.55 mmol)溶解于二氯甲烷20mL滴加至反应体系，继续搅拌20分钟后，移至室温反应2 小时。将反应液浓缩，硅胶柱层析纯化得化合物S4 (14.75 g, 93%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91(dd, J = 15.7, 5.2Hz, 1H), 5.97(dd, J = 15.7, 1.7 Hz, 1H), 4.90(s, 1H), 4.35(s, 1H), 3.74(s,3H), 3.75 – 3.68(m, 2H), 1.45(s, 9H), 0.88(s, 9H), 0.05(d, J = 3.6 Hz, 6H).
100 mL圆底烧瓶中，依次加入化合物S4 (7.13 g, 19.83 mmol)和THF:H2O=3:1的混合溶液100 mL，置于室温下搅拌。将一水合氢氧化锂 (0.92 g, 21.81 mmol)加至反应体系，继续搅拌反应20 h。将反应液旋蒸除去THF，向得到的溶液中滴加1 M盐酸水溶液至溶液pH=3，用乙酸乙酯 (50 mL×3)萃取水溶液，将无水硫酸钠加入到盛有合并的有机相的锥形瓶中，充分晃动混匀，静置干燥后过滤，滤液使用旋转蒸发仪将溶液浓缩。得到的粗品用硅胶柱纯化，得到的产物S5为无色粘稠的油状物(4.45 g, 65%)。[α]20 D = - 1.1 (c = 1.0,CHCl3); ν max (KBr): 3676, 3302, 3168, 2939, 2898, 2860, 1707, 1548, 1464, 1394,1294, 1248, 1201, 1170, 1125, 844, 773, 667 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.03 (dd, J = 15.7, 5.0 Hz, 1H), 6.00 (dd, J = 15.7, 1.7 Hz, 1H), 4.97 (s,1H), 4.42 (s, 1H), 3.81 – 3.68 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (d,J = 3.3 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.9, 155.4, 149.1, 121.5, 80.1,64.7, 53.2, 28.5, 26.0, 18.4, -5.3, -5.4; HRMS (ESI) C16H30NO5Si- [M-H]- : 理论值344.1899, 测量值 344.1896.
100 mL圆底烧瓶中，依次加入化合物S5 (4.22 g, 12.21 mmol)、S6 (3.41 g, 24.43mmol)和二氯甲烷100 mL，置于室温下搅拌10 min。将HOBt (19.80 g, 14.65 mmol)、EDCI(4.34 g, 24.43 mmol)和DIPEA (6.5 mL, 36.63 mmol)依次加至反应体系，继续搅拌反应过夜。加入10 mL水至反应体系淬灭反应，然后分别用1%盐酸水溶液 (50 mL)、饱和碳酸氢钠 (50 mL)和饱和食盐水 (20 mL)各洗一次，将无水硫酸钠加入到盛有有机相的锥形瓶中，充分晃动混匀，静置干燥后过滤，滤液使用旋转蒸发仪将溶液浓缩。得到的粗品用硅胶柱纯化，得到的产物S7为无色粘稠的油状物(4.1 g, 78%)。旋转异构体比例约为4:1，NMR数据表征主要旋转异构体。[α]20 D = - 2.8 (c = 1.0, CHCl3); ν max (KBr): 3312, 2953,2860, 1750, 1710, 1665, 1623, 1518, 1401, 1366, 1253, 1211, 1173, 1115, 841,779 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.83 (dd, J = 15.2, 5.6 Hz, 1H), 6.46 (d,J = 15.1 Hz, 1H), 4.91 (brs, 1H), 4.35 (brs, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.77 – 3.68(m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 1.45 (s, 9H) 0.88 (s, 9H), 0.06 (d, J =2.6 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.8, 166.8, 155.4, 144.1, 120.8,79.9, 64.8, 53.5, 52.3, 49.7, 36.8, 28.5, 26.0, 18.4, -5.3, -5.4; HRMS(MALDI) C20H38N2O6SiNa+ [M + Na]+ :理论值 453.2391,测量值453.2395.
100 mL圆底烧瓶中，依次加入化合物S7 (3.90 g, 9.06 mmol)和THF:H2O=3:1的混合溶液50 mL，置于室温下搅拌。将一水合氢氧化锂 (0.49 g, 11.77 mmol)加至反应体系，继续搅拌反应3 h，TLC检测反应完全。将反应液旋蒸除去THF，向得到的溶液中滴加1 M盐酸水溶液至溶液pH=2，用EtOAc (50 mL×4)萃取水溶液，将无水硫酸钠加入到盛有合并的有机相的锥形瓶中，充分晃动混匀，静置干燥后过滤，滤液使用旋转蒸发仪将溶液浓缩，硅胶柱纯化得到的产物5为无色粘稠的油状物(3.4 g, 90%)。旋转异构体比例约为2:1，NMR数据表征主要旋转异构体。[α]20 D = + 7.3 (c = 1.0, CHCl3); ν max (KBr): 2936, 2861, 1711,1664, 1613, 1498, 1403, 1367, 1252, 1171, 1115, 840, 779 cm-1; 1H NMR (400MHz, MeOD) δ 6.81 – 6.70 (m, 1H), 6.59 (dd, J = 15.3, 1.7 Hz, 1H), 4.37 –4.13 (m, 3H), 3.67 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 0.91 (s,9H), 0.09 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 172.4, 168.9, 157.8, 145.1,121.8, 80.4, 65.9, 55.2, 50.6, 37.2, 28.8, 26.4, 19.1, -5.3, -5.3; HRMS (ESI)C19H35N2O6Si- [M-H]- : 理论值 415.2270, 测量值 415.2268.
化合物16a的合成路线见图3
氩气保护下，向化合物8 (22.0 g, 80.8 mmol)的二氯甲烷(150 mL)溶液依次加入Et3N (15.8 mL, 113 mmol) 和 TBSOTf (25.8 mL, 113 mmol)，于室温下搅拌反应过夜。旋转蒸发除去可挥发性试剂，向得到的残渣里加入正戊烷(80 mL)，搅拌20分钟。将上层的正戊烷层缓慢倾倒出后，旋蒸浓缩得到的粗品9，直接用于下一步反应。
氩气保护下，将醛10 (14.3 g, 67.3 mmol)的二氯甲烷(150 mL)溶液置于-78 ºC下搅拌。向反应液中加入四氯化钛的二氯甲烷溶液(74.0 mL, 74.0 mmol)。搅拌30分钟后，将上一步得到的化合物9溶解于二氯甲烷(40 mL)滴加至反应液。继续搅拌反应4 h后，加入饱和氯化铵水溶液(50 mL)萃灭反应。将反应体系升至室温，萃取分液，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品化合物11a，直接用于下一步反应。
氩气保护下，将上一步得到的醇11a溶解于二氯甲烷(225 mL)置于室温下搅拌。向反应液中依次加入2,6-lutidin (67.3 mmol)和TBSOTf (67.3 mmol)，室温下搅拌反应1 h。向反应液中加入甲醇(5 mL)淬灭反应，将反应液用5% NaHSO4水溶液洗涤，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到的粗品用硅胶柱纯化，得到无色油状化合物12a (29.1 g,三步反应产率60%)。[α]20 D = - 22.6 (c = 1.0, CHCl3); ν max (KBr): 2927, 2855, 1697,1463, 1382, 1333, 1260, 1210, 1165, 1130, 1058, 975, 945, 837, 776, 540 cm-1;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.17 – 4.06 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H),3.48 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.35 – 3.22 (m, 1H),2.10 – 1.82 (m, 5H), 1.45 – 1.33 (m, 4H), 1.29 – 1.19 (m, 22H), 1.14 (s, 3H),1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.91 – 0.83 (m, 12H), 0.08 (d, J =12.6 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.2, 72.7, 65.5, 53.3, 48.2, 47.9,46.6, 44.9, 38.7, 33.0, 32.3, 32.1, 29.9, 29.8, 29.8, 29.7, 29.1, 26.6, 26.1,25.0, 22.8, 21.0, 20.0, 18.3, 14.3, 10.4, -4.2, -4.9; HRMS (MALDI)C33H63NO4SSiNa+ [M + Na]+ : 理论值620.4139, 测量值 620.4145。
氩气保护下，化合物12a (29.4 g, 49.2 mmol)溶解于二氯甲烷(160 mL)置于-78 ºC下搅拌。向反应液中加入DIBAL-H (36.0 mL, 54.0 mmol, 1.5 M甲苯溶液)，继续反应30分钟。向反应液中加入甲醇(10 mL)淬灭反应，将反应体系温度升至室温后，加入2 N酒石酸钾钠水溶液(100 mL)，继续搅拌30分钟。得到的反应液用二氯甲烷萃取(2 × 60 mL)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到的粗品用硅胶柱纯化得到无色油状化合物13a(17.2 g, 90%)。
氩气保护下，将化合物8 (13.4 g, 49.2 mmol)的二氯甲烷(200 mL)溶液置于-78 ºC下搅拌。向反应液中加入1 M四氯化钛的二氯甲烷溶液(49.2 mL, 49.2 mmol)和DIPEA(8.10 mL, 49.2 mmol)。搅拌20分钟后，将上一步得到的化合物13a (17.2 g, 44.7 mmol)溶解于二氯甲烷(40 mL)滴加至反应液。继续搅拌反应3 h后，同时加入三乙胺(60 mL)和水(60 mL)萃灭反应。将反应体系升至室温，萃取分液，得到的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到粗品用硅胶柱纯化，得到白色固体化合物7a (22.0 g, 75%)。 [α]20 D = -60.7 (c = 1.0, CHCl3); ν max (KBr): 2928, 2856, 1677, 1462, 1388, 1330, 1246,1165, 1126, 1065, 967, 836, 774, 535 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.09 –4.01 (m, 1H), 3.88 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.56 –3.39 (m, 3H), 3.21 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.11 – 2.00 (m, 2H), 1.98 – 1.83 (m,3H), 1.83 – 1.71 (m, 1H), 1.48 – 1.32 (m, 4H), 1.25 (brs, 22H), 1.21 (d, J =7.1 Hz, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.93 – 0.84 (m, 12H), 0.80 (d, J =6.9 Hz, 3H), 0.05 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 178.0, 72.2, 72.1, 65.1,53.2, 48.5, 47.9, 44.8, 41.2, 40.9, 38.5, 33.0, 32.1, 30.6, 30.0, 29.9, 29.8,29.8, 29.5, 26.8, 26.6, 26.1, 22.9, 21.0, 20.0, 18.3, 14.3, 10.3, 9.6, -4.2,-4.4; HRMS (MALDI) C36H69NO5SSiNa+ [M + Na]+ : 理论值678.4558, 测量值 678.4562.
500 mL圆底烧瓶中，依次加入化合物7a (4.00 g, 6.09 mmol)和THF:H2O=3:1的混合溶液(150 mL)，置于室温下搅拌。将一水合氢氧化锂 (1.54 g, 36.6 mmol)加至反应体系，继续搅拌反应7 h。将反应液旋蒸除去THF，向得到的溶液中滴加1 N盐酸水溶液至溶液pH=1，用EtOAc (80 mL×4)萃取水溶液，将无水硫酸钠加入到盛有合并的有机相的锥形瓶中，充分晃动混匀，静置干燥后过滤，浓缩，得到的粗品直接用于下一步反应。
100 mL圆底烧瓶中，依次加入上一步得到的粗品化合物、甘氨酸叔丁酯14 (1.20 g,9.14 mmol)和二氯甲烷35 mL。将HOBt (0.98 g, 7.31 mmol), EDCI (1.40 g, 7.31mmol)和DIPEA (1.20 mL, 7.31 mmol)依次加至反应体系，继续搅拌反应3 h。加入10 mL水至反应体系淬灭反应，然后用50 mL二氯甲烷稀释反应液后，分别用1%盐酸水溶液 (30mL)、饱和碳酸氢钠 (30 mL)和饱和食盐水 (30 mL)各洗一次，将无水硫酸钠加入到盛有有机相的锥形瓶中，充分晃动混匀，静置干燥后过滤，浓缩。得到的粗品用硅胶柱纯化，得到的产物15a为无色油状物 (2.30 g, 两步产率70%)。[α]20 D = - 1.1 (c = 1.0, CHCl3); ν max (KBr): 2928, 2856, 1741, 1647, 1544, 1463, 1372, 1309, 1250, 1161, 1070, 972,837, 775 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.78 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.12 (s,1H), 4.03 – 3.81 (m, 3H), 3.74 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.46 (q, J = 7.2 Hz, 1H),1.83 – 1.72 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.43 – 1.34 (m, 2H), 1.24 (brs, 22H), 1.17(d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96 – 0.81 (m, 12H), 0.76 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.07 (d,J = 3.3 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 177.2, 169.2, 82.4, 74.9, 73.7,42.5, 42.1, 40.5, 32.8, 32.1, 30.0, 29.9, 29.8, 29.5, 28.2, 26.1, 25.6, 22.8,18.2, 14.3, 11.7, 10.1, -4.3, -4.3; HRMS (MALDI) C32H65NO5SiNa+ [M + Na]+ : 理论值594.4524, 测量值 594.4528。
100 mL圆底烧瓶中，依次加入化合物15a (1.96 g, 3.42 mmol)和30 ml二氯甲烷，于室温下搅拌。将Dess-Martin试剂(2.18 g, 5.13 mmol)添加至反应体系。反应体系于室温搅拌1 h。向反应液中加入10 mL饱和Na2S2O3和 10 mL饱和NaHCO3水溶液淬灭反应。萃取分液，水相用二氯甲烷萃取(4 × 30 mL)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。得到的粗品用硅胶柱纯化，得到无色油状化合物6a (1.82 g, 93%)。异构体比例为2:1，NMR数据表征主要异构体。ν max (KBr): 3303, 2927, 2856, 1745, 1653, 1536, 1462, 1368, 1297,1225, 1159, 1078, 1010, 945, 777, 725, 669, 592, 511 cm-1; 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 6.63 (brs, 1H), 4.03 – 3.79 (m, 3H), 3.65 – 3.53 (m, 1H), 2.97 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 1.50 – 1.34 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H),1.25 (s, 22H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 – 0.82 (m, 12H), 0.06 (d, J =6.6 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 211.3, 170.4, 168.7, 82.4, 74.0, 55.0,50.6, 42.3, 33.7, 32.1, 30.1, 29.8, 29.8, 29.8, 29.5, 28.2, 26.0, 26.0, 23.2,22.8, 18.2, 14.7, 14.3, 13.1, -4.4, -4.6; HRMS (MALDI) C32H63NO5SiNa+ [M + Na]+: 理论值592.4373, 测量值 592.4372。
氩气保护下，化合物6a (1.69 g, 2.96 mmol)用干燥THF (24 mL)溶解，于-78 ̊C低温下搅拌。将KHMDS (1 M的THF溶液, 3.11 mL, 3.11 mmol)滴加至反应液中，继续搅拌20min。将D-CSO (680 mg, 2.96 mmol)溶解于5 mL的无水THF中，滴加至反应体系。滴加完毕，继续反应6 h。向反应液加入5 mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，升至室温，并将反应液使用旋转蒸发仪将溶液浓缩，残渣用20 mL水和50 mL乙酸乙酯稀释，分液。水相用乙酸乙酯(3× 30 mL)萃取三次，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，硅胶柱层析纯化，得无色油状化合物16a (1.46 g, 84%)。[α]20 D = + 42.8 (c = 1.0, CHCl3);ν max (KBr): 3408,2926, 2856, 2737, 1742, 1680, 1519, 1462, 1367, 1251, 1160, 1007, 944, 778,722, 668, 599, 507 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (t, J = 5.4 Hz, 1H),5.12 (s, 1H), 4.00 – 3.84 (m, 3H), 3.66 – 3.53 (m, 1H), 1.63 – 1.57 (m, 1H),1.52 (s, 3H), 1.55 – 1.49 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.26 (s, 22H), 0.98 (d, J =6.8 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.04 (d, J = 23.4 Hz,6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 211.1, 171.1, 168.4, 82.4, 81.6, 74.3, 45.2,42.2, 33.2, 32.1, 30.1, 29.9, 29.8, 29.8, 29.5, 28.2, 26.0, 24.4, 23.0, 22.8,18.2, 14.3, 13.8, -4.4, -4.7; HRMS (MALDI) C32H63NO6SiNa+ [M + Na]+ : 理论值608.4317, 测量值608.4320。
化合物1a的合成路线见图4
250 mL圆底烧瓶中，将化合物16a (8.80 g, 15.0 mmol)溶解于THF(60 mL)中，加入TBAF (18.4 mL, 18.4 mmol, 1 M THF溶液)，继续搅拌反应2 h。加入饱和氯化铵水溶液(30 mL)淬灭反应，然后用120 mL乙酸乙酯和40 mL水稀释反应液，水相用乙酸乙酯(3 ×80 mL)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。得到的粗品用硅胶柱纯化，得到化合物4a (7.20 g, 99%)。 [α]20 D = - 35.5 (c = 0.6, CHCl3); ν max (KBr): 3537,3412, 3323, 2922, 2852, 1736, 1714, 1660, 1525, 1462, 1449, 1367, 1240, 1163,1123, 942, 904, 847, 751, 715, 618 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 18.0, 5.3 Hz, 1H), 3.83 (dd, J =18.0, 5.6 Hz, 1H), 3.65 – 3.53 (m, 2H), 2.56 (brs, 1H), 1.77 – 1.63 (m, 1H),1.58 (s, 3H), 1.62 – 1.53 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (brs, 22H), 1.08 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 213.1,171.1, 168.6, 82.7, 82.3, 75.1, 45.9, 42.3, 35.0, 32.1, 29.8, 29.8, 29.8,29.8, 29.7, 29.5, 28.2, 25.1, 24.0, 22.8, 15.4, 14.3; HRMS (MALDI) C26H49NO6Na+[M + Na]+ : 理论值494.3452, 测量值 494.3458。
50 mL圆底烧瓶中，加入化合物4a (396 mg, 0.83 mmol)和化合物5 (520 mg, 1.25mmol)，并用10 mL二氯甲烷溶解，于0 ºC搅拌。将DMAP(20 mg, 0.17 mmol)和DIC (260 μL,1.66 mmol)依次加至反应烧瓶中，反应体系于室温继续搅拌40 min。然后向反应液缓慢加入1 mL水淬灭反应，然后将反应液浓缩，残渣用10 mL***和5 mL的1%的盐酸水溶液稀释后，分液。有机相用饱和碳酸氢钠(5 mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，使用旋转蒸发仪将溶液浓缩，硅胶柱层析纯化，得无色油状化合物3a (510 mg, 70%)。旋转异构体比例约为4:1，NMR数据表征主要旋转异构体。 [α]20 D = - 6.6 (c = 1.0, CHCl3); ν max (KBr): 3334,2926, 2856, 1742, 1673, 1621, 1516, 1464, 1368, 1251, 1166, 1014, 975, 841,781, 669, 586, 509 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (t, J = 5.6 Hz, 1H),6.78 (dd, J = 15.1, 5.9 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H),5.21 – 5.10 (m, 1H), 4.95 – 4.88 (m, 1H), 4.39 – 4.25 (m, 1H), 4.10 – 3.56(m, 6H), 3.11 (s, 3H), 1.68 – 1.57 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.51 – 1.35 (m,19H), 1.23 (brs, 22H), 1.03 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.92 – 0.81 (m, 12H), 0.04(d, J = 2.7 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 210.1, 171.1, 168.4, 168.1,167.0, 155.4, 144.5, 120.7, 82.3, 81.2, 76.4, 64.8, 50.0, 43.7, 42.1, 37.0,32.0, 31.5, 29.8, 29.8, 29.8, 29.7, 29.6, 29.6, 29.5, 28.5, 28.1, 26.0, 24.8,23.6, 22.8, 18.4, 15.2, 14.2, -5.3, -5.4; HRMS (MALDI) C45H83N3O11SiNa+ [M + Na]+ : 理论值892.5689, 测量值 892.5695。
10 mL圆底烧瓶中，加入化合物3a (420 mg, 0.48 mmol)并用5 mL二氯甲烷溶解，于0 ̊C下搅拌。将三氟乙酸(3.3 mL)加至反应体系，反应体系继续搅拌30 min后，转移至室温反应6 h。向反应液加入5 mL甲苯稀释反应液，然后将反应液旋蒸除去有机溶剂，得到的残渣为白色固体，未经纯化直接用于下一步反应。
1000 mL圆底烧瓶中，加入HATU (2.76 g, 7.23 mmol)和500 mL无水THF，于室温下搅拌，然后将DIPEA (2.4 mL, 14.46 mmol)加入。将上一步得到的白色固体溶解于20 mL无水THF中，使用注射泵将溶液缓慢加至反应液中，滴加过程超过12 h。滴加完毕，继续搅拌2 h后，将反应液旋干，得到棕黄色残渣。将残渣用250 mL乙酸乙酯:甲醇=2:1的混合溶剂溶解，硅藻土过滤，滤液使用旋转蒸发仪将溶液浓缩后，溶解于250 mL乙酸乙酯中。然后分别用1%的盐酸水溶液(60 mL)、饱和碳酸氢钠水溶液和饱(60 mL)和食盐水(60 mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，得到白色固体化合物2a (132 mg, 两步产率47%)。 [α]20 D = + 38.9 (c = 0.35, CHCl3); ν max (KBr): 3638, 3352, 2953, 2921,2856, 2725, 1753, 1660, 1555, 1459, 1373, 1262, 1190, 1095, 1027, 850, 805,687, 561 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.69 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 15.1, 3.4 Hz, 1H), 6.16 (dd, J =15.1, 2.0 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.92 (td, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H),4.64 – 4.56 (m, 1H), 4.58 (d, J = 19.1 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 19.4 Hz, 1H),3.76 (dd, J = 16.8, 5.6 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 16.8, 6.2 Hz, 1H), 3.53 – 3.40(m, 2H), 3.38 – 3.32 (m, 1H),2.82 (s, 3H), 1.72 – 1.65 (m, 1H), 1.62 (s, 3H),1.57 – 1.47 (m, 1H), 1.23 (brs, 22H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.85 (t, J =6.5 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 212.4, 173.5, 168.8, 167.8, 166.9,142.9, 119.3, 80.0, 76.9, 63.0, 51.8, 50.1, 43.3, 43.1, 34.9, 31.3, 29.1,29.1, 29.0, 29.0, 28.8, 28.7, 24.4, 22.1, 21.1, 15.8, 14.0; HRMS (MALDI) cC30H51N3O8Na+ [M + Na]+ : 理论值604.3568, 测量值 604.3570。
100 mL圆底烧瓶中，加入化合物2a (630 mg, 1.08 mmol)并用28 mL无水THF溶解，于0̊C下搅拌。将(300 μL, 2.16 mmol)和MsCl (130 μL, 1.62 mmol)依次加至反应体系，反应体系继续搅拌30 min后。向反应液加入200 μL水，使用旋转蒸发仪将溶液浓缩，残渣用EtOAc (80 mL)溶解，无水硫酸钠干燥，浓缩得到残渣，未经纯化直接用于下一步反应。
50 mL圆底烧瓶中，加入上一步得到的白色固体并溶解于20 mL无水THF中，与室温下搅拌。然后加入DBU (650 μL, 4.32 mmol)，继续搅拌反应1 h。然后加入乙酸乙酯稀释后，用1%硫酸氢钠水溶液(100 mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50 mL)和饱和食盐水(50 mL)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，使用旋转蒸发仪将溶液浓缩至大致为30 mL的浓缩液，将浓缩液用硅胶柱纯化，得到的溶液使用旋转蒸发仪将溶液浓缩至大致为30 mL的浓缩液，加入20 mL叔丁醇稀释，继续使用旋转蒸发仪将溶液浓缩至大致为20 mL的浓缩液，用冷冻干燥机干燥，得到粉末状化合物1a (350 mg, 两步产率57%)。[α]20 D = + 14.1 (c = 0.25, CHCl3 :MeOH = 1 : 1); ν max (KBr): 2924, 2852, 2361, 1747, 1658, 1591, 1527, 1465,1262, 1193, 1102, 1023, 805, 670 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.79 (t, J =6.1 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 6.98 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.34 (d,J = 15.2 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.02 – 4.90 (m, 1H), 4.41 (d, J= 19.2 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 16.3, 5.6 Hz, 1H),3.69 (dd, J = 16.2, 6.5 Hz, 1H), 3.47 – 3.36 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.73 –1.64 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.58 – 1.44 (m, 1H), 1.23 (brs, 22H), 1.08 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 212.0,173.8, 168.8, 167.7, 166.4, 139.4, 137.3, 116.8, 114.2, 80.7, 76.5, 50.2,44.3, 43.5, 35.0, 31.3, 31.1, 29.0, 29.0, 28.9, 28.7, 24.5, 22.1, 20.9, 15.7,14.0; HRMS (MALDI) C30H49N3O7Na+ [M + Na]+ : 理论值586.3463, 测量值 586.3468。

Claims (13)

1.一种式1化合物的制备方法，
其中，化合物11、12、13、7、15、6、16、4、3、2、1的R1为2个到20个碳的烷基。
2.根据权利要求1，一种用于合成式1化合物的中间体6，
其中，化合物6中R1为2个到20个碳的烷基。
3.根据权利要求1，一种用于合成式1化合物的中间体16，
其中，化合物16中R1为2个到20个碳的烷基。
4.根据权利要求1，一种用于合成式1化合物的中间体3，
其中，化合物3中R1为2个到20个碳的烷基。
5.根据权利要求1，一种用于合成式1化合物的中间体2，
其中，化合物3中R1为2个到20个碳的烷基。
6.根据权利要求3，一种合成权利要求3所述的中间体16的方法，其特征在于，强碱的化合物6与氮氧杂三元环类化合物(II)，在强碱条件下于惰性溶剂中反应生成化合物16，强碱与化合物6的摩尔当量比为0.2 : 1 ~ 1.1 : 1，
其中，化合物6和16中R1为2个到20个碳的烷基。
7.根据权利要求6，所述的一种合成中间体16的方法，其特征在于，氮氧杂三元环类化合物(II)如图所示，其中式(II)中R2为苯磺酰基、取代苯磺酰基、甲基磺酰基、取代甲基磺酰基，R3为氢原子、苯基、取代苯基、烷基，R4为氢原子、苯基、取代苯基、烷基，
。
8.根据权利要求6，所述的一种合成中间体16的方法，其特征在于，所述强碱为六甲基二硅基胺基钾、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基锂、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、正丁基锂、叔丁基锂、氢氧化钾、氢氧化钠，所述惰性溶剂为四氢呋喃、***、1,6-二氧六环、甲基叔丁基醚。
9.根据权利要求5，一种合成所述中间体2的方法，其特征在于，按照如下步骤合成：
(1) 化合物3在强酸条件下于惰性溶剂中脱去叔丁基、叔丁基二甲基硅基和叔丁氧羰基这三个保护基，得到的粗品产物直接用于下一步反应，
(2) 上一步得到的粗品在缩合剂和有机碱存在的条件下于惰性溶剂中发生酸胺缩合的成环反应，得到成环产物2，
其中，化合物3和2中R1为2个到20个碳的烷基。
10.根据权利要求9，所述的一种合成中间体2的方法，其特征在于，所述强酸为三氟乙酸，甲基磺酸，对甲基苯磺酸，三氟甲基磺酸。
11.根据权利要求9，所述的一种合成中间体2的方法，其特征在于，所述惰性溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、***、1,6-二氧六环、甲基叔丁基醚。
12.根据权利要求9，所述的一种合成中间体2的方法，其特征在于，所述缩合剂为二环己基碳二亚胺 (DCC)、二异丙基碳二亚胺 (DIC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDCI)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (HATU)、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐 (HBTU)、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯 (BOP-Cl)。
13.根据权利要求9，所述的一种合成中间体2的方法，其特征在于，所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
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