CN108530302A - 2`,3`-二氢螺[环丙烷-1,1`-茚]-2-胺衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

2`,3`-二氢螺[环丙烷-1,1`-茚]-2-胺衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了式(I)2',3'‑二氢螺[环丙烷‑1,1'‑茚]‑2‑胺衍生物及其制备方法，包括：II经Witting反应，得到III，乙酸铑催化重氮乙酸乙酯与III环丙烷化反应得到IV和V，水解，Curtius重排，得到VI和VII，(1)VI或VII脱Boc，经还原氨化得到化合物VIII或IX；或(2)VI或VII与2‑氯‑1‑吗啉代乙烷‑1‑酮发生取代，得到X或XI；或(3)VI或VII与(4‑氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯经还原氨化，脱Boc得到化合物XII或XIII；或(4)VI或VII与取代的芳基硼酸经Suzuki偶联，脱Boc得到XIV或XV，经还原氨化得到VIII或IX。本发明式(I)衍生物对LSD1具有较好的抑制活性，同时对单胺氧化酶和LSD2等同源酶有较好的选择性，有望发展为急性髓系白血病等疾病的治疗药物。

Description

2’,3’-二氢螺[环丙烷-1,1’-茚]-2-胺衍生物及其制备方法 和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺衍生物及其制备方法和应用，作为选择性LSD1抑制剂可用于制备治疗急性髓系白血病药物。
背景技术
急性髓性白血病(AML)是造血组织中出现的异质性恶性肿瘤，以骨髓与外周血中原始和幼稚髓性细胞异常增生为主要特征，临床表现为贫血、出血、感染和发热、脏器浸润、代谢异常等，多数病例病情急重，预后凶险，如不及时治疗常可危及生命。AML的患病率为每10万人3.8例，在65岁以上的成年人中增加至每10万人17.9例。AML的标准治疗范例在40多年内变化不大，依赖常规细胞毒性药物，通过1-2周期的“诱导”化疗诱导缓解，诱导包括蒽环类与阿糖胞苷的组合。一些研究方案已经并入了第三种试剂，最常见的是硫鸟嘌呤或依托泊苷，但没有明显的总体生存优势。AML型化疗带有实质性毒性特征，最显著的是严重的骨髓毒性。
近年来通过对AML分子生物学的研究，发现了新的药物靶点，赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)。LSD1是2004年施杨课题组确定的第一个组蛋白去甲基化酶，由852个氨基酸组成，序列结构显示形成三个结构域：N端SWlRM(Swi3p、Rsc8p和Moira)结构域，C端胺氧化酶(Amine oxidase like,AOL)结构域和中心定位的Tower结构域。LSD1是FAD依赖的氨基氧化酶家族成员，能特异性去除H3K4和H3K9的单、双甲基，从而调节组蛋白和其他蛋白的相互作用，并影响基因转录的激活、抑制和染色体失活等过程。
LSD1已被报道为急性髓性白血病中的潜在药理学靶标。研究发现LSD1在90.4％的急性骨髓性白血病(AML)病例以及所有难治性AML的病例的骨髓中均过表达，而仅有4.7％的病例完全缓解。使用人MLL-AF9白血病的小鼠模型，Harris等证明LSD1作为MLL白血病中分化阻断的关键效应物，促进LSC(Leukemic stemcells)干性的维持，同时抑制其分化和凋亡。利用SiRNA和LSD1抑制剂分别处理，能够明显地下调LSD1水平，可促进LSC中的单核细胞向巨噬细胞分化，并进一步诱导凋亡的产生，从而起到抑制AML的效果(Harris WJetal.CancerCell,2012,21(4):473-487)。Binda等报道鼠急性早幼粒细胞白血病(APL)细胞对LSD1抑制剂较敏感，并描述了LSD1抑制剂与全反视黄酸(ATRA)协同作用于APL细胞诱导造血干细胞分化和减少肿瘤细胞迁移(BindaC etal.J.Am.Chem.Soc,2010,132(19):6827-6833)。
目前研究的小分子LSD1抑制剂主要包括反苯基环丙胺类，多胺类，嘧啶-硫脲类，苯甲酰肼类，嘧啶类。其中苯基环丙胺是研究最多的一类抑制剂，存在的缺点是抑制活性低，对单胺氧化酶和LSD2等同源酶的选择性不好。
本发明对现有抑制剂进行改进，以苯基环丙胺为母体，通过构象限制和结构修饰，提出一种结构新颖，对LSD1抑制活性高，且对LSD1同源酶选择性高的新抑制剂。
发明内容
本发明提供了一种结构新颖的2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺衍生物及其制备方法，包括：以II为原料经Witting反应，得到III，乙酸铑催化重氮乙酸乙酯与III环丙烷化反应得到IV和V，水解，Curtius重排，得到VI和VII，(1)VI或VII脱Boc，经还原氨化得到化合物VIII或IX；或(2)VI或VII与2-氯-1-吗啉代乙烷-1-酮发生取代，得到X或XI；或(3)VI或VII与(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯经还原氨化，脱Boc得到化合物XII或XIII；或(4)VI或VII与取代的芳基硼酸经Suzuki偶联，脱Boc得到XIV或XV，经还原氨化得到VIII或IX。本发明制备的2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺衍生物作为选择性LSD1抑制剂可用于制备治疗急性髓系白血病药物。
本发明的2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺衍生物，其结构如下式(I)所示：
其中，R1选自氢，卤素，芳基，取代芳基，杂环，取代杂环；
R2选自氢，烷基取代的芳基，甲氧基和烷基取代的芳基，卤素和烷基取代的芳基，卤素、甲氧基和烷基取代的芳基，烷基取代的杂芳环，甲氧基和烷基取代的杂芳环，卤素和烷基取代的杂芳环，环己胺，1-吗啉代烷基-1-酮。
优选地，R1选自氢，卤素，苯基，卤素取代的苯基，C1～C10烷基取代的苯基，C1～C10烷基取代的五元杂环，C1～C10烷基取代的六元杂环；
R2选自氢，C1～C10烷基取代的苯基，甲氧基和C1～C10烷基取代的苯基，卤素和C1～C10烷基取代的苯基，卤素、甲氧基和C1～C10烷基取代的苯基，C1～C10烷基取代的五元杂环，C1～C10烷基取代的六元杂环，甲氧基和C1～C10烷基取代的五元杂环，甲氧基和C1～C10烷基取代的六元杂环，卤素和C1～C10烷基取代的五元杂环，卤素和C1～C10烷基取代的六元杂环，环己胺，1-吗啉代烷基-1-酮。其中，所述五元/六原杂环为含N、O、S的杂环。
优选地，R1选自氢，溴，苯基，4-氟苯基；
R2为氢或以下基团：
进一步优选地，本发明2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺类化合物选自：
(1)(反)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(2)(顺)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(3)(反)-N-(吡啶-3-甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(4)(顺)-N-(吡啶-3-甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(5)(反)-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(6)(顺)-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(7)(反)-N-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(8)(顺)-N-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(9)(反)-N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(10)(顺)-N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(11)(反)-N-苄基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(12)(顺)-N-苄基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(13)(反)-N-(2-甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(14)(顺)-N-(2-甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(15)(反)-N-(2-氟苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(16)(顺)-N-(2-氟苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(17)(反)-N-(5-溴-2-甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(18)(顺)-N-(5-溴-2-甲氧基苄基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(19)(反)-N-(5-氟-2-甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(20)(顺)-N-(5-氟-2-甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(21)(反)-N-(2-氯-3,4-二甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(22)(顺)-N-(2-氯-3,4-二甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(23)(反)-N-(4-氟-2-甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(24)(顺)-N-(4-氟-2-甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(25)(反)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(26)(顺)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(27)(反)-N-2-((2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基)氨基)-1-吗啉代乙烷-1-酮
(28)(顺)-N-2-((2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基)氨基)-1-吗啉代乙烷-1-酮
(29)(反)-5'-苯基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(30)(顺)-5'-苯基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(31)(反)-5'-(4-氟苯基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(32)(顺)-5'-(4-氟苯基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(33)(反)-N-(5-氟-2-甲氧基苄基)-5'-苯基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(34)(顺)-N-(5-氟-2-甲氧基苄基)-5'-苯基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(35)(反)-N-(2-氯-3,4-二甲氧基苄基)-5'-苯基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(36)(反)-N-(5-氟-2-甲氧基苄基)-5'-(4-氟苯基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(37)(反)-N-(2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基)环己烷-1,4-二胺(异构体1)
(38)(反)-N-(2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基)环己烷-1,4-二胺(异构体2)
(39)(顺)-N-(2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基)环己烷-1,4-二胺(异构体3)
(40)(顺)-N-(2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基)环己烷-1,4-二胺(异构体4)。
本发明还提供了一种2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺衍生物的制备方法，所述方法如以下反应式(A)所示：
反应式(A)
其中，R1选自氢，卤素，芳基，取代的芳基，杂环，取代杂环；
R2选自氢，烷基取代的芳基，甲氧基和烷基取代的芳基，卤素和烷基取代的芳基，卤素、甲氧基和烷基取代的芳基，烷基取代的杂芳环，甲氧基和烷基取代的杂芳环，卤素和烷基取代的杂芳环，环己胺，1-吗啉代烷基-1-酮。
优选地，R1选自氢，卤素，苯基，卤素取代的苯基，C1～C10烷基取代的苯基，C1～C10烷基取代的五元杂环，C1～C10烷基取代的六元杂环；
R2选自氢，C1～C10烷基取代的苯基，甲氧基和C1～C10烷基取代的苯基，卤素和C1～C10烷基取代的苯基，卤素、甲氧基和C1～C10烷基取代的苯基，C1～C10烷基取代的五元杂环，C1～C10烷基取代的六元杂环，甲氧基和C1～C10烷基取代的五元杂环，甲氧基和C1～C10烷基取代的六元杂环，卤素和C1～C10烷基取代的五元杂环，卤素和C1～C10烷基取代的六元杂环，环己胺，1-吗啉代烷基-1-酮。其中，所述五元/六原杂环为含N、O、S的杂环。
优选地，R1选自氢，溴，苯基，4-氟苯基；
R2为氢或以下基团：
进一步优选地，本发明2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺类化合物选自：
(1)(反)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(2)(顺)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(3)(反)-N-(吡啶-3-甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(4)(顺)-N-(吡啶-3-甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(5)(反)-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(6)(顺)-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(7)(反)-N-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(8)(顺)-N-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(9)(反)-N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(10)(顺)-N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(11)(反)-N-苄基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(12)(顺)-N-苄基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(13)(反)-N-(2-甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(14)(顺)-N-(2-甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(15)(反)-N-(2-氟苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(16)(顺)-N-(2-氟苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(17)(反)-N-(5-溴-2-甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(18)(顺)-N-(5-溴-2-甲氧基苄基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(19)(反)-N-(5-氟-2-甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(20)(顺)-N-(5-氟-2-甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(21)(反)-N-(2-氯-3,4-二甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(22)(顺)-N-(2-氯-3,4-二甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(23)(反)-N-(4-氟-2-甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(24)(顺)-N-(4-氟-2-甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(25)(反)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(26)(顺)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(27)(反)-N-2-((2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基)氨基)-1-吗啉代乙烷-1-酮
(28)(顺)-N-2-((2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基)氨基)-1-吗啉代乙烷-1-酮
(29)(反)-5'-苯基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(30)(顺)-5'-苯基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(31)(反)-5'-(4-氟苯基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(32)(顺)-5'-(4-氟苯基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(33)(反)-N-(5-氟-2-甲氧基苄基)-5'-苯基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(34)(顺)-N-(5-氟-2-甲氧基苄基)-5'-苯基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(35)(反)-N-(2-氯-3,4-二甲氧基苄基)-5'-苯基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(36)(反)-N-(5-氟-2-甲氧基苄基)-5'-(4-氟苯基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(37)(反)-N-(2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基)环己烷-1,4-二胺(异构体1)
(38)(反)-N-(2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基)环己烷-1,4-二胺(异构体2)
(39)(顺)-N-(2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基)环己烷-1,4-二胺(异构体3)
(40)(顺)-N-(2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基)环己烷-1,4-二胺(异构体4)。
所述方法具体包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中，以式(II)化合物为原料，与甲基三苯基溴化膦Ph3PCH3Br和t-BuOK进行Witting反应，得到式(III)化合物；
步骤(1)中，所述有机溶剂选自THF、DMF；优选地，为THF。
步骤(1)中，所述Witting反应的温度为0℃-60℃；优选地，为25℃。
步骤(1)中，所述Witting反应的时间为10h-24h；优选地，为16h。
步骤(1)中，所述式(II)化合物与甲基三苯基溴化膦的物质的量范围为1:1.2～2.0；优选地，为1:1.5。
所述式(II)化合物与t-BuOK的物质的量范围为1:1.2～2.0；优选地，为1:1.5。
(2)在有机溶剂中，乙酸铑Rh2(OAc)2催化重氮乙酸乙酯N2＝CHCO2Et与式(III)化合物进行环丙烷化反应，得到式(IV)化合物和式(V)化合物；
步骤(2)中，所述有机溶剂选自DCM、甲苯；优选地，为DCM。
步骤(2)中，所述环丙烷化反应的温度为25℃-60℃；优选地，为45℃。
步骤(2)中，所述环丙烷化反应的时间为1h-5h；优选地，为3h。
步骤(2)中，所述式(III)化合物与重氮乙酸乙酯的物质的量的范围为1:1.2～2.0；优选地，为1:1.5。
步骤(2)中，乙酸铑Rh2(OAc)2是催化剂，所述式(III)化合物与乙酸铑Rh2(OAc)2的物质的量的范围为1:0.005～0.02；优选地，为1:0.01。
(3)式(IV)化合物和式(V)化合物进行水解反应，Curtius重排，得到式(VI)化合物和式(VII)化合物；
具体地，所述方法包括：
i)在EtOH和H2O的混合溶剂中，以式(IV)化合物和式(V)化合物为原料，在KOH的混合溶液下加热回流发生水解反应，得到羧酸。
步骤i)中，所述式(IV)化合物和式(V)化合物与KOH的物质的量的范围为1:2～4；优选地，为1:3。
步骤i)中，所述水解反应的时间为3h-6h；优选地，为4h。
ii)在有机溶剂中，以羧酸为原料，与叠氮磷酸二苯酯、三乙胺室温反应得到叠氮化物。
步骤ii)中，所述有机溶剂选自苯、甲苯、氯仿；优选地，为甲苯。
步骤ii)中，所述羧酸与叠氮磷酸二苯酯的物质的量的范围为1:1～3；优选地，为1:2。
步骤ii)中，所述羧酸与三乙胺的物质的量的范围为1:2～5；优选地，为1:3。
iii)在有机溶剂中，在叔丁醇中，叠氮化物与叔丁醇加热回流反应得到式(VI)化合物和式(VII)化合物；
步骤iii)中，所述有机溶剂优选地，为叔丁醇。
步骤iii)中，所述叠氮化物与叔丁醇的物质的量的范围为1:10～20；优选地，为1:15。
步骤iii)中，所述反应的温度为60℃-100℃；优选地，为90℃。
步骤iii)中，所述反应的时间为3h-8h；优选地，为6h。
式(VI)化合物/式(VII)化合物通过以下四种方法，得到所述2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺衍生物：
(4-1)式(VI)化合物/式(VII)化合物脱Boc保护基，经还原氨化，得到式(VIII)化合物/式(IX)化合物(其中，式(VI)化合物生成式(VIII)化合物,式(VII)化合物生成式(IX)化合物；
具体地，所述方法包括：
i)式(VI)化合物/式(VII)化合物室温下在4M HCl/EtOAc溶液脱除Boc保护基,得到盐酸盐。
ii)在有机溶剂中，盐酸盐与三乙胺、取代的吡啶醛或苯甲醛、还原剂经还原氨化反应,得到式(VIII)化合物/式(IX)化合物。
步骤ii)中，所述有机溶剂选自DCM、甲醇；优选地，为甲醇。
步骤ii)中，所述还原氨化反应的温度为0℃-60℃；优选地，为25℃。
步骤ii)中，所述还原氨化反应的时间为10h-20h；优选地，为16h。
步骤ii)中，所述还原剂选自NaBH4、NaBH(OAc)3；优选地，为NaBH4。
步骤ii)中，所述盐酸盐与取代的吡啶醛或苯甲醛的物质的量的范围为1:1.0～1.1；优选地，为1:1.0。
步骤ii)中，所述盐酸盐与还原剂的物质的量的范围为1:2～5；优选地，为1:3。
(4-2)式(VI)化合物/式(VII)化合物与2-氯-1-吗啉代乙烷-1-酮发生取代反应，然后脱除Boc保护基，得到式(X)化合物/式(XI)化合物；
具体地，所述方法包括：
i)在DMF中，以式(VI)化合物/式(VII)化合物为原料，与2-氯-1-吗啉代乙烷-1-酮和NaH室温反应，得到中间体。
步骤i)中，所述反应的时间为1h-4h；优选地，为2h。
步骤i)中，所述式(VI)化合物/式(VII)化合物与2-氯-1-吗啉代乙烷-1-酮的物质的量的范围为1:1.0～1.5；优选地，为1:1.2。
ii)室温下中间体在4M HCl/EtOAc溶液中脱除Boc保护基,得到式(X)化合物/式(XI)化合物。
(4-3)式(VI)化合物/式(VII)化合物与(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯发生还原氨化反应，然后脱Boc保护基，得到式(XII)化合物/式(XIII)化合物；
具体地，所述方法包括：
i)在DCE中，以式(VI)化合物/式(VII)化合物为原料，与(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯和醋酸、还原剂室温发生反应，得到中间体。
步骤i)中，所述反应的时间为3h-10h；优选地，为6h。
步骤i)中，所述式(VI)化合物/式(VII)化合物与(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯的物质的量的范围为1:1.0～1.5；优选地，为1:1.2。
步骤i)中，所述还原剂选自NaBH4、NaBH(OAc)3；优选地，为NaBH(OAc)3。
ii)室温下，中间体在4M HCl/EtOAc溶液中脱除Boc保护基，得到式(XII)化合物/式(XIII)化合物。
(4-4)式(VI)化合物/式(VII)化合物与取代的芳基硼酸发生Suzuki偶联反应，然后脱Boc保护基，得到式(XIV)化合物/式(XV)化合物，然后与取代的吡啶醛或苯甲醛发生还原氨化反应，得到式(VIII)化合物/式(IX)化合物；
具体地，所述方法包括：
i)在DMF中，以式(VI)化合物/式(VII)化合物为原料，与取代的苯硼酸、Pd(PPh3)4和Na2CO3反应，得到中间体。
步骤i)中，所述反应的温度为60℃-110℃；优选地，为80℃。
步骤i)中，所述反应的时间为5h-10h；优选地，为6h。
步骤i)中，所述式(VI)化合物/式(VII)化合物与取代的芳基硼酸的物质的量的范围为1:1.0～1.5；优选地，为1:1.2。
步骤i)中，Pd(PPh3)4是催化剂，所述式(VI)化合物/式(VII)化合物与Pd(PPh3)4的物质的量的范围为1:0.01～0.10；优选地，为1:0.05。
ii)室温下，中间体在4M HCl/EtOAc溶液中脱除Boc保护基，得到式(XIV)化合物/式(XV)化合物。
iii)在有机溶剂中，以式(XIV)化合物/式(XV)化合物为原料，与三乙胺、取代的吡啶醛或苯甲醛、还原剂经还原氨化反应，得到式(VIII)化合物/式(IX)化合物；
步骤iii)中，所述有机溶剂选自DCM、甲醇；优选地，为甲醇。
步骤iii)中，所述还原氨化反应的温度为0℃-60℃；优选地，为25℃。
步骤iii)中，所述还原氨化反应的时间为10h-20h；优选地，为16h。
步骤iii)中，所述还原剂选自NaBH4、NaBH(OAc)3；优选地，为NaBH4。
步骤iii)中，所述式(XIV)化合物/式(XV)化合物与取代的吡啶醛或苯甲醛的物质的量的范围为1:1.0～1.1；优选地，为1:1.0。
步骤iii)中，所述式(XIV)化合物/式(XV)化合物与还原剂的物质的量的范围为1:2～5；优选地，为1:3。
在本发明的一个具体实施方式中，所述2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺衍生物的制备方法如下反应式(B)所示：
反应式(B)
本发明还提供了所述2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺衍生物在作为LSD1的抑制剂中的应用。
本发明还提供了所述2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺衍生物在制备以LSD1为靶点的药物中的应用，从而实现对相关疾病的治疗。所述疾病包括但不限于白血病，如急性髓系白血病。
本发明的有益效果在于，本发明所述2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺衍生物的制备方法，以苯基环丙胺为母体，通过构象限制并进行结构修饰得到了一系列结构新颖2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺衍生物。本发明2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺衍生物通过改善与LSD1的结合，能够显著提高其对LSD1的抑制活性，对LSD1普遍表现出较高的抑制活性，同时对单胺氧化酶和LSD2呈现出较好的选择性。其中部分化合物对LSD1的抑制活性IC50值小于10nM，而且对同源酶的选择性较好。此外，本发明2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺衍生物对LSD1抑制活性优于阳性对照物ORY-1001。因此，本发明2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺衍生物，为进一步应用于研发治疗急性髓系白血病的药物奠定了基础。
LSD1是2004年施扬课题组发现的第一个组蛋白赖氨酸去甲基化酶，由852个氨基酸组成，编码LSD1蛋白的基因序号(Gene ID):23028。该基因编码含有SWIRM结构域，FAD结合基序和胺氧化酶结构域的核蛋白。LSD1通常与CoEST、BHC80、HDAC存在于同一个组蛋白去乙酰化酶复合物中，CoEST与染色质结合后招募LSD1，在非神经细胞抑制神经细胞特异性基因的表达。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
以下实施例所用的原料均为市售分析纯化学品。
本发明结合附表和实施例作进一步说明，而不是以任何方式限制本发明。
实施例1：2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺(1)的制备
(a)1-亚甲基-2,3-二氢-1H-茚(1a)的制备
将2,3-二氢-1H-茚-1-酮(4.00g，30.30mmol)和溴化三苯基甲基膦(16.24g，45.45mmol)加入到20mL THF，磁力搅拌下用恒压滴液漏斗加入1.0M叔丁醇钾的THF溶液(45.45mL，45.45mmol)，反应液室温下搅拌16小时，真空除去溶剂，残余物通过硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:1)，得到1a，无色油状物，3.42g(87％)。
(b)(反)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-羧酸乙酯(1b)和(顺)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-羧酸乙酯(1b')的制备
将1a(3.42g，26.30mmol)和乙酸铑二聚物(115mg，0.26mmol)加入到5.0mL二氯甲烷中，在回流状态下加入重氮基乙酸乙酯(2.0mL，39.45mmol)，将溶液在45℃下搅拌3小时，室温下搅拌过夜，真空除去溶剂，通过硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:1)，得到1b和1b'，无色油状物，3.35g(59％)，直接用于下一步反应。
(c)(反)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1c)和(顺)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基)氨基甲酸叔丁酯氨基甲酸叔丁酯(1c')的制备
将1b和1b'(3.35g，15.49mmol)加入到10mL EtOH中，磁力搅拌下向溶液加入KOH(2.61g，46.47mmol)，加热回流3小时后，冷却至室温，加入20mL乙酸乙酯，用水(3×30mL)萃取，合并水层。将10％盐酸水溶液加入到水层中，直到pH值降至5-6，乙酸乙酯(3×30mL)萃取，然后将合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩为油状物，直接用于下一步反应。氮气保护下，将油状物溶于20mL无水甲苯中，冰浴下加入三乙胺(6.4mL，46.47mmol)和叠氮磷酸二苯酯(6.7mL，30.98mmol)，升温至室温反应4小时。将反应混合物用水和饱和盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤得到叠氮化物，真空泵干燥，直接用于下一步反应。在氮气气氛下将叠氮化物溶于100mL无水叔丁醇中，加热回流6小时，将反应冷却至室温，真空浓缩，得到棕色油状物，溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30:1)，得到1c，白色固体，1.08g(27％)；得到1c'，白色固体，763mg(19％)。
(d)(反)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺(1)的制备
将1c(300mg，1.16mmol)溶于5mL4M HCl的乙酸乙酯溶液，在室温下搅拌过夜，过滤，所得固体用***洗涤并干燥，得到1，黄色固体，221mg(98％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25–7.20(m,1H),7.19–7.10(m,2H),6.79–6.73(m,1H),3.14(t,2H),2.88(dd,1H),2.35–2.19(m,2H),1.45–1.39(m,1H),1.31–1.25(m,1H).13C NMR(101MHz,CD3OD)δ145.4,144.8,128.2,128.0,125.5,120.0,35.3,31.9,31.5,29.4,19.9.
实施例2:(顺)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺(2)的制备
2的制备方法与实施例1中1的制备方法相同，不同之处在于用1c'(300mg，1.16mmol)替代1c，得到2，黄色固体，213mg(94％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32(d,1H),7.27–7.18(m,2H),7.10–7.03(m,1H),3.21–3.06(m,1H),3.02–2.92(m,1H),2.88(dd,1H),2.40–2.27(m,1H),1.99–1.94(m,1H),1.54–1.47(m,1H),1.43(t,1H).13C NMR(101MHz,CD3OD)δ147.5,140.4,128.7,127.7,126.3,121.9,36.6,35.0,33.1,31.5,15.7.
实施例3：(反)-N-(吡啶-3-甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺(3)的制备
室温下，将1(50mg，0.26mmol)溶于2.0mL MeOH中，加入三乙胺(39mg，0.39mmol)，产生游离胺。然后将烟酰醛(28mg，0.26mmol)加入到溶液中，磁力搅拌30min，加入4A型分子筛，搅拌15min，加入硼氢化钠(20mg，0.52mmol)，反应16小时。然后过滤混合物，真空除去溶剂，得到粗产物，溶解在乙酸乙酯中，饱和NaHCO3洗涤，收集有机相，无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)，得到3，黄色油状物，26mg(40％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(d,1H),8.42–8.37(m,1H),7.82–7.76(m,1H),7.35(dd,1H),7.16–7.10(m,1H),7.07–7.02(m,2H),6.62–6.57(m,1H),3.83(s,2H),3.05–2.83(m,2H),2.34–2.23(m,2H),2.12–2.03(m,1H),1.15(dd,1H),0.82(t,1H).13C NMR(101MHz,CD3OD)δ150.3,148.6,148.5,144.6,138.6,137.5,127.4,126.8,125.1,125.1,119.4,51.8,45.9,34.2,31.6,29.5,22.0.
实施例4：(顺)-N-(吡啶-3-甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺(4)的制备
4的制备与实施例3中3的制备相同，不同之处在于用2(50mg，0.26mmol)替代1，得到4，黄色油状物，38mg(60％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.32–8.29(m,1H),8.20(d,1H),7.52–7.47(m,1H),7.24–7.19(m,1H),7.16–7.05(m,4H),3.56(d,1H),3.26(d,1H),2.97–2.83(m,2H),2.41(dd,1H),2.21–2.11(m,1H),1.82–1.75(m,1H),1.08–1.00(m,2H).13C NMR(101MHz,CD3OD)δ150.0,148.4,146.3,144.5,138.3,137.4,126.9,126.6,125.0,124.8,123.0,51.4,46.0,36.7,34.8,31.5,19.6.
实施例5：(反)-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺(5)的制备
5的制备与实施例3中3的制备相同，不同之处在于用2-甲氧基烟碱醛(47mg，0.34mmol)替代烟碱醛，得到5，黄色油状物，59mg(61％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08–8.04(m,1H),7.47(d,1H),7.22–7.17(m,1H),7.12–7.07(m,2H),6.84–6.79(m,1H),6.62–6.57(m,1H),3.91(s,3H),3.84–3.72(m,2H),3.10–2.91(m,2H),2.41–2.34(m,1H),2.29–2.25(m,1H),2.21–2.07(m,3H),1.17–1.14(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.1,147.8,145.3,143.7,137.8,126.3,125.8,124.2,122.6,118.4,116.7,53.3,48.7,44.5,33.5,30.8,28.3,22.0.
实施例6：(顺)-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺(6)的制备
6的制备与实施例4中4的制备相同，不同之处在于用2-甲氧基烟碱醛(38mg，0.28mmol)替代烟碱醛，得到6，黄色油状物，39mg(50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,1H),7.28(d,1H),7.19–7.18(m,1H),7.15–7.09(m,3H),6.77(t,1H),3.91(s,3H),3.60–3.38(m,2H),3.05–2.89(m,2H),2.38(t,1H),2.23–2.10(m,1H),1.96(s,1H),1.88–1.79(m,1H),1.07–0.98(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.1,145.1,143.9,137.8,125.7,125.5,123.9,122.7,122.3,116.5,53.2,48.2,44.6,35.6,33.8,30.8,20.6.
实施例7：(反)-N-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺(7)的制备
7的制备与实施例3中3的制备相同，不同之处在于用2-氟烟碱醛(45mg，0.36mmol)替代烟碱醛，得到7，黄色油状物，21mg(22％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,1H),7.77–7.10(m,1H),7.21–7.16(m,1H),7.14–7.07(m,3H),6.63–6.58(m,1H),3.93–3.82(m,2H),3.10–2.91(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.16–2.08(m,1H),1.90(s,1H),1.17(dd,1H),0.86(t,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.0,160.7,147.4,146.0,143.7,140.6,126.1,124.3,122.2,121.4.118.4,46.9,44.4,33.6,30.8,28.3,22.0.
实施例8：(顺)-N-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺(8)的制备
8的制备与实施例4中4的制备相同，不同之处在于用2-氟烟碱醛(39mg，0.31mmol)替代烟碱醛，得到8，黄色油状物，25mg(30％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,1H),7.54–7.48(m,1H),7.20–7.15(m,1H),7.14–7.00(m,4H),3.70–3.45(m,2H),3.04–2.89(m,2H),2.41(dd,1H),2.23–2.13(m,1H),1.88–1.80(m,1H),1.76(s,1H),1.09–1.04(m,1H),1.01(t,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.0,160.6,145.8,145.1,143.5,140.8,125.7,124.0,122.1,121.9,121.3,46.4,44.5,35.4,30.7,29.7,20.5.
实施例9：(反)-N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺(9)的制备
9的制备与实施例3中3的制备相同，不同之处在于用3-氟吡啶甲醛(41mg，0.31mmol)替代烟碱醛，得到9，黄色油状物，41mg(47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39–8.37(m,1H),7.37–7.31(m,1H),7.22–7.17(m,2H),7.14–7.08(m,2H),6.64–6.60(m,1H),4.10–4.01(m,2H),3.08–3.02(m,2H),2.47–2.35(m,3H),2.20–2.12(m,1H),1.19(dd,1H),0.94(t,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.7,156.2,147.8,144.9,143.9,126.3,125.8,124.2,123.2,122.6,118.5,48.4,44.7,33.5,30.9,28.3,22.1.
实施例10：(顺)-N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺(10)的制备
10的制备与实施例4中4的制备相同，不同之处在于用3-氟吡啶甲醛(41mg，0.31mmol)替代烟碱醛，得到10，黄色油状物，52mg(59％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝4.8Hz,1H),7.26–7.20(m,1H),7.16–7.07(m,5H),3.84–3.70(m,2H),3.06–2.86(m,2H),2.45(dd,1H),2.21(s,1H),2.18–2.08(m,1H),1.89–1.81(m,1H),1.07–1.00(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.8,156.3,148.1,145.0,144.8,143.9,125.6,123.9,123.1,122.5,122.3,48.3,44.8,35.6,33.7,30.7,20.8.
实施例11：(反)-N-苄基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺(11)的制备
11的制备与实施例3中的3的制备相同，不同之处在于用苯甲醛(28mg，0.26mmol)替代烟碱醛，得到11，黄色油状物，27mg(42％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.27(m,1H),7.26–7.21(m,1H),7.21–7.16(m,1H),7.14–7.07(m,1H),6.64–6.58(m,1H),3.96–3.77(m,1H),3.08–2.92(m,1H),2.42–2.33(m,1H),2.17–2.09(m,1H),1.93(s,1H),1.16(dd,1H),0.87(t,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ147.8,143.8,140.4,128.4,128.2,127.0,126.3,125.7,124.2,118.4,53.9,44.8,33.6,30.9,28.4,22.0.
实施例12：(顺)-N-苄基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺(12)的制备
12的制备与实施例4中的4的制备相同，不同之处在于用苯甲醛(32mg，0.31mmol)替代烟碱醛，得到12，黄色油状物，29mg(39％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27–7.22(s,1H),7.22–7.17(m,1H),7.16–7.11(m,2H),3.59–3.39(m,2H),3.07–2.91(m,1H),2.44(dd,1H),2.23–2.14(m,1H),1.90–1.81(m,1H),1.09–1.00(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ145.2,143.9,140.5,128.3,128.2,126.8,125.7,125.6,124.0,122.3,53.5,44.8,35.5,33.8,30.8,20.4.
实施例13：(反)-N-(2-甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺(13)的制备
13的制备与实施例3中的3的制备相同，不同之处在于用2-甲氧基苯甲醛(36mg，0.26mmol)替代烟碱醛，得到13，黄色油状物，48mg(65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24–7.15(m,3H),7.11–7.05(m,2H),6.89–6.84(m,1H),6.82(d,1H),6.61–6.56(m,1H),3.89–3.73(m,5H),3.08–2.93(m,2H),2.44–2.35(m,1H),2.28(dd,1H),2.16–2.07(m,1H),1.13(dd,1H),0.86(t,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.6,148.0,143.8,129.9,128.4,128.2,126.2,125.6,124.1,120.3,118.4,110.2,55.1,49.2,44.7,33.5,30.9,28.3,22.0.
实施例14：(顺)-N-(2-甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺(14)的制备
14的制备与实施例4中的4的制备相同，不同之处在于用2-甲氧基苯甲醛(36mg，0.26mmol)替代烟碱醛，得到14，黄色油状物，46mg(62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22–7.15(m,2H),7.14–7.09(m,3H),7.04–7.01(m,1H),6.87–6.82(m,1H),6.78(d,1H),3.76(s,3H),3.62–3.43(m,2H),3.06–2.89(m,2H),2.39(dd,1H),2.19–2.10(m,1H),1.87–1.80(m,2H),1.04–0.97(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.6,145.1,144.2,130.0,128.6,128.0,125.5,125.5,123.9,122.4,120.2,110.0,55.1,48.7,44.7,35.7,33.7,30.8,20.7.
实施例15：(反)-N-(2-氟苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺(15)的制备
15的制备与实施例3中的3的制备相同，不同之处在于用2-氟苯甲醛(33mg，0.26mmol)替代烟碱醛，得到15，黄色油状物，40mg(52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31–7.25(m,1H),7.24–7.15(m,2H),7.12–6.97(m,4H),6.62–6.57(m,1H),3.92–3.80(m,2H),3.08–2.91(m,2H),2.42–2.28(m,2H),2.16–2.06(m,1H),1.80(s,1H),1.15(dd,1H),0.88–0.83(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.5,160.1,147.8,143.9,130.6,128.8,127.4,126.2,124.3,124.1,118.5,115.4),47.5,44.7,33.7,31.0,28.4,22.2.
实施例16：(顺)-N-(2-氟苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺(16)的制备
16的制备与实施例4中的4的制备相同，不同之处在于用2-氟苯甲醛(33mg，0.26mmol)替代烟碱醛，得到16，黄色油状物，42mg(60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22–7.08(m,6H),7.04–6.92(m,2H),3.67–3.47(m,2H),3.08–2.88(m,2H),2.41(dd,1H),2.21–2.12(m,1H),1.88–1.80(m,1H),1.65(s,1H),1.07–0.98(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.5,160.1,145.2,143.9,130.8,128.6,127.4,125.7,124.1,123.9,122.5,115.2,46.8,44.6,35.6,33.9,30.9,20.8.
实施例17：(反)-N-(5-溴-2-甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺(17)的制备
17的制备与实施例3中的3的制备相同，不同之处在于用5-溴-2-甲氧基苯甲醛(56mg，0.26mmol)替代烟碱醛，得到17，黄色油状物，53mg(57％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.28(m,2H),7.21–7.16(m,1H),7.12–7.07(m,2H),6.69(d),6.62–6.58(m,1H),3.87–3.67(m,5H),3.09–2.93(m,2H),2.40–2.32(m,1H),2.27(dd),2.16–2.07(m,1H),2.06–1.97(m,1H),1.15(dd,1H),0.86(t,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.6,147.8,143.8,132.4,130.8,130.7,126.3,125.7,124.2,118.4,112.7,111.9,55.4,48.6,44.6,33.6,30.8,28.3,22.0.
实施例18：(顺)-N-(5-溴-2-甲氧基苄基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺(18)的制备
18的制备与实施例4中4的制备相同，不同之处在于用5-溴-2-甲氧基苯甲醛(56mg，0.26mmol)替代烟碱醛，得到18，黄色油状物，62mg(67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26–7.22(m,1H),7.19–7.16(m,1H),7.14–7.06(m,4H),6.61(d,1H),3.72(s,3H),3.62–3.34(m,2H),3.06–2.89(m,2H),2.36(dd,1H),2.20–2.11(m,1H),1.88–1.79(m,2H),1.07–0.97(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.5,145.1,143.9,132.5,130.8,130.4,125.6,125.5,123.9,122.3,112.4,111.7,55.3,48.2,44.6,35.5,33.8,30.7,20.5.
实施例19：(反)-N-(5-氟-2-甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺(19)的制备
19的制备与实施例3中的3的制备相同，不同之处在于用5-氟-2-甲氧基苯甲醛(48mg，0.31mmol)替代烟碱醛，得到19，黄色油状物，60mg(65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20–7.16(m,1H),7.12–7.06(m,2H),7.00–6.94(m,1H),6.91–6.85(m,1H),6.73(dd,1H),6.62–6.57(m,1H),3.88–3.68(m,5H),3.09–2.92(m,2H),2.42–2.34(m,1H),2.28(dd,1H),2.16–2.07(m,1H),1.93(s,1H),1.14(dd,1H),0.86(t,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.1,155.7,153.6,147.9,143.8,130.3,126.0,124.2,118.5,116.5,113.6,110.9,55.6,48.8,44.6,33.6,30.9,28.3,22.0.
实施例20：(顺)-N-(5-氟-2-甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺(20)的制备
20的制备与实施例4中的4的制备相同，不同之处在于用5-氟-2-甲氧基苯甲醛(48mg，0.31mmol)替代烟碱醛，得到20，黄色油状物,64mg(70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25–7.20(m,1H),7.19–7.12(m,3H),6.90–6.79(m,2H),6.74–6.67(m,1H),3.76(s,3H),3.67–3.37(m,2H),3.11–2.93(m,2H),2.42(dd,1H),2.25–2.14(m,1H),1.90–1.77(m,2H),1.10–1.02(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.0,155.6,153.6,145.1,144.0,130.4,125.6,124.0,122.4,116.6,113.4,110.7,55.7,48.3,44.7,35.6,33.8,30.8,20.7.
实施例21：(反)-N-(2-氯-3,4-二甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺(21)的制备
21的制备与实施例3中的3的制备相同，不同之处在于用2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛(51mg，0.26mmol)替代烟碱醛，得到21，黄色油状物，51mg(64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23–7.18(m,1H),7.15–7.08(m,2H),7.02(d,1H),6.76(d,1H),6.64–6.59(m,1H),3.94–3.82(m,8H),3.11–2.93(m,2H),2.45–2.36(m,1H),2.31(dd,1H),2.19–2.09(m,1H),1.91(s,1H),1.17(dd,1H),0.89(t,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.8,146.7,144.6,142.7,129.7,127.2,125.3,124.7,123.9,123.2,117.4,109.2,59.5,55.1,50.3,43.4,32.6,29.8,27.3,21.0.
实施例22：(顺)-N-(2-氯-3,4-二甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺(22)的制备
22的制备与实施例4中的4的制备相同，不同之处在于用2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛(51mg，0.26mmol)替代烟碱醛，得到22，黄色油状物，54mg(68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21–7.17(m,1H),7.14–7.10(m,1H),6.81(d,1H),6.71(d,1H),3.83(s,3H),3.66–3.46(m,1H),3.09–2.90(m,1H),2.39(dd,1H),2.22–2.11(m,1H),1.90–1.81(m,1H),1.76(s,1H),1.06–0.99(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ152.6,145.4,145.1,144.0,130.9,128.2,125.7,125.6,125.1,123.9,122.5,110.2,60.6,56.1,50.7,44.5,35.6,33.8,30.8,20.8.
实施例23：(反)-N-(4-氟-2-甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺(23)的制备
23的制备与实施例3中的3的制备相同，不同之处在于用4-氟-2-甲氧基苯甲醛(39mg，0.26mmol)替代烟碱醛，得到23，黄色油状物，53mg(71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20–7.16(m,1H),7.15–7.06(m,3H),6.60–6.55(m,2H),6.54(s,1H),3.84–3.67(m,5H),3.09–2.91(m,2H),2.41–2.32(m,1H),2.25(dd,1H),2.15–2.06(m,1H),1.97(s,1H),1.13(dd,1H),0.85(t,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.1,160.7,157.6(d),146.9,142.7,129.6,125.3,124.6,123.1,117.4,105.3,97.7,54.3,47.5,43.6,32.5,29.8,27.2,20.9.
实施例24：(顺)-N-(4-氟-2-甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺(24)的制备
24的制备与实施例4中的4的制备相同，不同之处在于用4-氟-2-甲氧基苯甲醛(36mg，0.23mmol)替代烟碱醛，得到24，黄色油状物，46mg(66％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21–7.15(m,1H),7.15–7.05(m,3H),6.95–6.90(m,1H),6.55–6.45(m,2H),3.72(s,3H),3.61–3.34(m,2H),3.04–2.86(m,2H),2.37(dd,1H),2.21–2.10(m,1H),1.92(s,1H),1.86–1.77(m,1H),1.05–0.98(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.0,160.5,157.5,144.1,143.0,129.6,124.5,123.0,122.9,121.2,105.1,105.1,54.3,47.1,43.6,34.6,32.7,29.7,19.4.
实施例25：(反)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺(25)的制备
25的制备与实施例3中的3的制备相同，不同之处在于用3,4-二甲氧基苯甲醛(44mg，0.26mmol)替代烟碱醛，得到25，黄色油状物，38mg(46％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21–7.15(m,1H),7.13–7.07(m,2H),6.85–6.76(m,3H),6.64–6.58(m,1H),3.85(s,3H),3.79–3.73(m,5H),3.09–2.89(m,2H),2.38–2.28(m,2H),2.18–2.07(m,1H),1.96(s,1H),1.17(dd,1H),0.86(t,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.8,148.0,147.8,143.7,133.0,126.3,125.7,124.2,120.3,118.4,111.6,111.1,55.9,55.7,53.7,44.8,33.5,30.8,28.3,21.9.
实施例26：(顺)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺(26)的制备
26的制备与实施例4中的4的制备相同，不同之处在于用3,4-二甲氧基苯甲醛(44mg，0.26mol)替代烟碱醛，得到26，黄色油状物，42mg(51％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24–7.19(m,1H),7.17–7.12(m,3H),6.75(d,1H),6.69–6.65(m,2H),3.86–3.82(m,6H),3.56–3.24(m,2H),3.09–2.92(m,2H),2.46(dd,1H),2.27–2.17(m,1H),1.90–1.80(m,2H),1.11–1.03(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.8,147.9,145.2,143.8,132.9,125.7,125.4,124.0,122.2,120.3,111.7,110.8,55.9,55.7,53.3,44.8,35.5,33.8,30.8,20.0.
实施例27：(反)-N-2-((2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基)氨基)-1-吗啉代乙烷-1-酮(27)的制备
在℃下，1c(100mg，0.39mmol)溶于2.0mL无水DMF，向溶液中加入NaH,(28mg，0.59mmol，50％矿物油)，磁力搅拌0.5小时，向混合物中加入2-氯-1-吗啉代乙烷-1-酮(77mg，0.47mmol)，升温至室温搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，合并有机层，用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝60:1)，得到黄色固体，溶于5mL 4M HCl的乙酸乙酯溶液，室温下搅拌过夜，过滤，用***洗涤并干燥，得到27，黄色固体，60mg(48％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.28–7.09(m,3H),6.83–6.71(m,1H),4.31(s,2H),3.77–3.55(m,7H),3.48(s,2H),3.25–2.97(m,3H),2.46–2.25(m,2H),1.45(s,2H).13C NMR(101MHz,CD3OD)δ164.9,145.1,144.8,128.4,128.0,125.5,120.1,67.5,67.4,46.3,43.5,42.9,33.0,31.7,29.5,19.5.
实施例28：(顺)-N-2-((2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基)氨基)-1-吗啉代乙烷-1-酮(28)的制备
28的制备方法与实施例27中的27的制备方法相同。不同之处在于用1c'(100mg，0.39mmol)替代1c，得到28，黄色固体，56mg(45％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.36(d,J＝6.4Hz,1H),7.31–7.19(m,3H),4.18–3.74(m,2H),3.67–3.58(m,4H),3.57–3.52(m,2H),3.38–3.24(m,2H),3.23–3.13(m,1H),3.07(dd,1H),3.03–2.95(m,1H),2.40–2.31(m,1H),2.00–1.91(m,1H),1.74(dd,1H),1.52–1.42(m,6.8Hz,1H).13C NMR(101MHz,CD3OD)δ164.6,147.5,140.1,129.0,128.0,126.5,121.7,67.5,67.3,46.2,43.6,42.7,36.7,34.0,31.5,15.1.
实施例29：(反)-5'-苯基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺(29)的制备
(a)5-溴-1-亚甲基-2,3-二氢-1H-茚(29a)的制备
将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(4.00g，18.95mmol)和溴化三苯基甲基膦(10.08g，28.43mmol)加入到20mL THF，磁力搅拌下用恒压滴液漏斗加入1.0M叔丁醇钾的THF溶液(28.43mL，28.43mmol)，反应液室温下搅拌16小时，真空除去溶剂，残余物通过硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:1)，得到29a，无色油状物，3.37g(85％)。
(b)(反)-5'-溴-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-羧酸乙酯(29b)和(顺)-5'-溴-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-羧酸乙酯(29b')的制备
将29a(3.37g，16.12mmol)和乙酸铑二聚物(71mg，0.16mmol)加入到5.0mL二氯甲烷中，在回流状态下加入重氮基乙酸乙酯(2.0mL，39.45mmol)，将溶液在45℃下搅拌3小时，室温下搅拌过夜，真空除去溶剂，通过硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:1)，得到29b和29b'，无色油状物，2.90g(61％)，直接用于下一步反应。
(c)(反)-(5'-溴-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基)氨基甲酸叔丁酯(29c)和(顺)-5'-溴-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基)氨基甲酸叔丁酯(29c')的制备
将29b和29b'(2.90g，9.82mmol)加入到10mL EtOH中，磁力搅拌下向溶液加入KOH(1.65g，29.46mmol)，加热回流3小时后，冷却至室温，加入20mL乙酸乙酯，用水(3×30mL)萃取，合并水层。将10％盐酸水溶液加入到水层中，直到pH值降至5-6，乙酸乙酯(3×30mL)萃取，然后将合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩为油状物，直接用于下一步反应。氮气保护下，将油状物溶于20mL无水甲苯中，冰浴下加入三乙胺(4.1mL，29.46mmol)和叠氮磷酸二苯酯(4.2mL，19.64mmol)，升温至室温反应4小时。将反应混合物用水和饱和盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤得到叠氮化物，真空泵干燥，直接用于下一步反应。在氮气气氛下将叠氮化物溶于100mL无水叔丁醇中，加热回流6小时，将反应冷却至室温，真空浓缩，得到棕色油状物，溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30:1)，得到29c，白色固体，797mg(24％)；得到29c'，白色固体，730mg(22％)。
(d)(反)-5'-苯基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺(29)的制备
向无水2.5mLDMF中加入29c(150mg，0.44mmol)和四(三苯基膦)钯(25mg，0.022mmol)，磁力搅拌下加入苯基硼酸(65mg，0.53mmol)，随后加入Na2CO3水溶液(2M，0.4mLH2O)。在氮气气流下抽真空，然后将反应混合物在80℃下加热16小时，冷却后，将反应混合物过滤并用乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝25:1)中纯化，得到白色固体。然后将5mL 4M HCl的乙酸乙酯溶液加入到白色固体中，并在室温下搅拌过夜，过滤，用***洗涤并干燥，得到29，黄色固体，75mg(63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,3H),7.65–7.59(m,2H),7.51(s,1H),7.47–7.40(m,3H),7.37–7.31(m,1H),6.93(d,1H),3.18–3.02(m,2H),2.88–2.78(m,1H),2.38–2.29(m,1H),2.25–2.16(m,1H),1.36(d,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ144.4,144.3,140.4,139.0,128.9,127.2,126.6,125.4,122.5,119.8,33.6,30.3,30.1,28.3,18.8.
实施例30：(顺)-5'-苯基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺(30)的制备
30的制备与实施例29中的29的制备相同，不同之处在于用29c'(120mg，0.35mol)替代，29c得到30，黄色固体，60mg(62％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,2H),7.66–7.60(m,2H),7.57(s,1H),7.45(t,3H),7.38–7.31(m,2H),3.13–2.92(m,3H),2.89–2.82(m,1H),2.28–2.17(m,1H),2.03–1.93(m,1H),1.58–1.52(m,1H),1.35(t,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ146.8,140.5,139.9,139.4,129.1,127.5,126.8,125.1,123.2,122.2,35.1,34.0,31.2,30.5,16.0.
实施例31：(反)-5'-(4-氟苯基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺(31)的制备
31的制备与实施例29中的29的制备相同，不同之处在于用(4-氟苯基)硼酸(174mg，0.53mol)替代苯基硼酸，得到31，黄色固体，77mg(60％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,2H),7.69–7.62(m,2H),7.49(s,1H),7.40(d,1H),7.26(t,2H),6.92(d,1H),3.18–3.02(m,2H),2.86–2.79(m,1H),2.40–2.29(m,1H),2.25–2.15(m,1H),1.38–1.31(m,2H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ162.8,160.4,144.2,137.8,136.7,128.5,128.4,125.2,122.4,119.7,115.6,115.4,33.4,30.2,29.9,28.2,18.6.
实施例32：(顺)-5'-(4-氟苯基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺(32)的制备
32的制备与实施例30中的30的制备相同，不同之处在于用(4-氟苯基)硼酸(174mg，0.53mol)替代苯基硼酸，得到32，黄色固体，44mg(34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,2H),7.72–7.65(m,2H),7.56(s,1H),7.49–7.41(m,2H),7.28(t,2H),3.46(s,2H),3.13–2.92(m,2H),2.86(s,1H),2.28–2.16(m,1H),2.05–1.94(m,1H),1.66–1.58(m,1H),1.34(t,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ162.8,160.4,146.5,139.7,138.0,136.7,128.5,128.4,124.7,122.8,122.2,115.7,115.5,34.8,33.7,31.0,30.3,15.8.
实施例33：(反)-N-(5-氟-2-甲氧基苄基)-5'-苯基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺(33)的制备
室温下，将29(40mg，0.15mmol)溶于2.0mL MeOH中，加入三乙胺(23mg，0.23mmol)，产生游离胺。然后将2-甲氧基-5-氟苯甲醛(23mg，0.15mmol)加入到溶液中，磁力搅拌0.5小时，加入4A型分子筛，搅拌15min，加入硼氢化钠(23mg，0.60mmol)，反应16小时。然后过滤混合物，真空除去溶剂，得到粗产物，溶解在乙酸乙酯中，饱和NaHCO3洗涤，收集有机相，无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15:1)，得到33，黄色油状物，40mg(72％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57–7.53(m,2H),7.43–7.37(m,3H),7.35–7.27(m,2H),7.03–6.98(m,1H),6.93–6.86(m,1H),6.73(dd,1H),6.66(d,1H),3.91–3.70(m,6H),3.16–2.96(m,2H),2.48–2.39(m,1H),2.34(dd,1H),2.23–2.13(m,1H),1.20(dd,1H),0.92(t,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.0,154.7,152.6,146.1,143.5,140.6,138.2,127.6,126.0,125.8,124.5,122.1,117.7,115.6,112.7,109.9,54.6,47.7,43.6,32.4,29.8,27.5,21.0.
实施例34：(顺)-N-(5-氟-2-甲氧基苄基)-5'-苯基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺(34)的制备
34的制备与实施例33中的33的制备相同，不同之处在于用30(40mg，0.15mol)替代29，得到34，黄色油状物，30mg(55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61–7.56(m,2H),7.44–7.39(m,3H),7.38–7.34(m,1H),7.33–7.28(m,1H),7.17(d,1H),6.87–6.79(m,2H),6.66(dd,1H),3.72(s,3H),3.69–3.43(m,2H),3.10–2.93(m,2H),2.43(dd,1H),2.25–2.15(m,1H),1.97(s,1H),1.94–1.83(m,1H),1.11–1.02(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.9,155.6,153.5,145.7,143.4,141.7,139.0,130.2,128.6,127.1,126.8,124.7,122.7,116.6,113.5,110.7,55.6,48.4,44.8,35.7,33.7,30.8,20.8.
实施例35：(反)-N-(2-氯-3,4-二甲氧基苄基)-5'-苯基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺(35)的制备
35的制备与实施例中33的33的制备相同，不同之处在于用2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛(33mg，0.16mol)替代5-氟-2-甲氧基苯甲醛，得到35，黄色油状物，34mg(51％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.57–7.53(m,2H),7.43–7.36(m,4H),7.35–7.27(m,2H),7.06(d,1H),6.76(d,1H),6.66(d,1H),3.98–3.87(m,2H),3.84(s,6H),3.15–2.97(m,2H),2.49–2.40(m,1H),2.37(dd,1H),2.24–2.15(m,1H),1.21(dd,1H),0.96(t,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.0,146.9,145.6,144.5,141.6,139.3,130.1,128.7,128.4,127.1,126.8,125.6,125.3,123.1,118.7,110.4,60.6,56.1,51.1,44.2,33.4,30.9,28.6,21.9.
实施例36：(反)-N-(5-氟-2-甲氧基苄基)-5'-(4-氟苯基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺(36)的制备
36的制备与实施例中33的33的制备相同，不同之处在于用31(40mg，0.14mol)替代29，得到36，黄色油状物，25mg(54％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52–7.47(m,2H),7.36(s,1H),7.27(d,1H),7.12–7.05(m,2H),7.04–6.99(m,1H),6.93–6.88(m,1H),6.74(dd,1H),6.65(d,1H),3.93–3.75(m,2H),3.73(s,3H),3.14–2.96(m,2H),2.61(s,1H),2.49–2.40(m,1H),2.36(dd,1H),2.24–2.14(m,1H),1.20(dd,1H),0.97(t,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.4,161.0,158.0,155.7,153.7,147.0,144.6,138.3,137.7,128.5,125.4,123.0,118.8,116.8,115.5,114.0,111.0,110.9,55.7,48.6,44.4,33.3,30.9,28.5,21.8.
实施例37：(反)-N-(2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基)环己烷-1,4-二胺(异构体1)的制备
在0℃下将29c(110mg，0.63mmol)和乙酸(40mg，0.68mmol)加入到10mL 1,2-二氯乙烷，磁力搅拌下加入(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.72mmol)，室温搅拌10min，然后向反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(267mg，1.26mmol)，并在室温下搅拌6小时。反应完成后，加入50ml二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝9:1)，得到白色固体(中间体1和中间体2)。然后将5mL 4M HCl的1,4-二恶烷溶液加入到中间体1中，并在室温下搅拌过夜，过滤，用***洗涤并干燥，得到(异构体1)，黄色固体，20mg(14％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.37(d,1H),7.33–7.25(m,2H),6.88(d,1H),3.60-3.52(m,1H),3.21–3.11(m,2H),3.04–2.96(m,1H),2.40-2.26(m,2H),2.21-2.09(m,2H),2.03–1.83(m,5H),1.71–1.55(m,2H),1.47–1.39(m,1H).13C NMR(101MHz,D2O)δ143.91,143.85,127.48,127.05,124.72,119.19,56.48,46.44,39.47,30.76,30.19,28.13,25.49,25.46,23.35,22.80,18.35.
实施例38：(反)-N-(2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基)环己烷-1,4-二胺(异构体2)的制备
(异构体2)的制备与实施例中37的37的制备相同，不同之处在于，用中间体2替代中间体1脱Boc反应，得到(异构体2)，黄色固体，25mg(18％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.38(d,1H),7.34–7.25(m,2H),6.88(d,1H),3.45-3.39(m,1H),3.31-3.25(m,1H),3.22–3.11(m,2H),3.04-2.97(m,1H),2.48-2.43(m,1H),2.38–2.16(m,5H),1.74–1.51(m,5H),1.43-1.40(m,1H).13C NMR(101MHz,D2O)δ143.92,143.82,127.45,127.03,124.71,119.16,57.01,48.49,39.32,30.57,30.13,28.13,28.00,27.97,26.83,26.27,18.57.
实施例39：(顺)-N-(2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基)环己烷-1,4-二胺(异构体3)的制备
(异构体3)的制备与实施例中38的38的制备相同，不同之处在于用29c'(110mg，0.63mol)替代29c，得到白色固体(中间体3和中间体4)，将5mL 4M HCl的1,4-二恶烷加入到中间体3中，并在室温下搅拌过夜，过滤，用***洗涤并干燥，得到(异构体3)，黄色油状物，25mg(18％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ7.46(d,1H),7.41–7.31(m,2H),7.19(d,1H),3.40(s,1H),3.20–3.09(m,2H),3.06-3.00(m,1H),2.96-2.94(m,1H),2.48–2.33(m,1H),2.28-2.18(m,1H),2.04–1.94(m,2H),1.92–1.78(m,3H),1.76–1.65(m,3H),1.63-1.59(m,1H),1.54-1.48(m,2H).13C NMR(101MHz,D2O)δ146.58,139.16,128.15,126.84,125.75,120.22,56.14,46.60,39.30,35.07,32.25,30.10,25.17,25.01,23.37,22.78,13.44.
实施例40：(顺)-N-(2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基)环己烷-1,4-二胺(异构体4)的制备
(异构体4)的制备与同实施例39中的39的制备相同，不同之处在于，用中间体4替代中间体3脱Boc反应，得到(异构体4)，黄色固体，21mg(15％)。1HNMR(400MHz,D2O)δ7.46(d,1H),7.39-7.30(m,2H),7.15(d,1H),3.19–3.10(m,2H),3.09–2.99(m,2H),2.91-2.86(m,1H),2.43-2.34(m,1H),2.28-2.25(m,1H),2.17-2.13(m,1H),2.06–1.90(m,3H),1.68-1.65(m,1H),1.61-1.50(m,2H),1.46–1.26(m,3H).13C NMR(101MHz,D2O)δ146.52,139.21,128.04,126.71,125.61,120.33,57.01,48.32,38.96,35.07,32.14,30.08,27.87,27.85,26.46,25.96,13.73.
实施例41：本发明化合物对LSD1的抑制实验
实验方法：利用Perkin Elmer公司的LANCE Ultra LSD1Histone H3-Lysine4DemethylaseAssay试剂盒检测LSD1去组蛋白H3K4活性。反应体系:50mM Tris-HCl pH9.0，50mM NaCl，1mM DTT，0.01％Tween-20，10μM FAD，200nM生物素标记的H3K4me多肽底物，20nM GST-LSD1，每个梯度设置2复孔，不加酶的反应孔作为空白对照孔，ORY-1001作为阳性对照物，测试样品用10％DMSO进行稀释，从最高浓度500μM起始按照三倍梯度稀释。反应一个小时后加入Eu标记的H3K4本底抗体和ULight-Streptavidin，终浓度分别为2nM和50nM，最终检测体积为20μL。待反应结束后，放入Envision进行读数，激发波长为320nm，两个发射波长分别为620nm和665nm。初选择单浓度条件下，例如20μg/ml，对样品的活性进行测试。对于在一定条件下表现出活性的样品，例如抑率％Inhibition大50，测试活性剂量依赖关系，即IC50值，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到，计算所用软件为Graphpad Prism4，拟合所使用的模型为sigmoidaldose-response(varible slope)，将拟合曲线底部和顶部设定为0和100。
实施例42：单胺氧化酶的生物发光偶联测定(MAO Glo assay)
实验方法：1×反应缓冲液，10μM MAOA底物，MAOA蛋白浓度为100μU，测试化合物对用DMSO进行稀释，从最高浓度40μM起始，按照三倍梯度稀释，DMSO浓度为4％，TCP作为阳性对照物，反应60min后，加入后续甲酯酶和萤光素酶的混合物，反应20min后利用Envision读数。初筛选择单浓度条件下，例如20μg/ml，对样品的活性进行测试。对于在一定条件下表现出活性的样品，例如抑制率％Inhibition大于50，测试活性剂量依赖关系，即IC50值，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到，计算所用软件为Graphpad Prism 4，拟合所使用的模型为sigmoidaldose-response(varible slope)，将拟合曲线底部和顶部设定为0和100。
单胺氧化酶B活性测试方法同上。
表1化合物及阳性对照物ORY-1001对LSD1，MAOA，MAOB和LSD2的抑制活性数据。
αNT:not tested.
结果与评价：表1中活性数据显示，本发明制备的2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺衍生物对LSD1普遍表现出较高的抑制活性，同时对单胺氧化酶和LSD2呈现出较好的选择性。尤其是，实施例13,14,15,16,17,22,23,25对LSD1的抑制活性IC50值均小于10nM，而且对同源酶的选择性较好。此外，对LSD1抑制活性优于阳性对照物ORY-1001。因此，本发明2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺衍生物适用于制备以LSD1为靶点的治疗急性髓系白血病的药物。
综上所述，本发明提出的2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺衍生物作为LSD1抑制剂在治疗急性髓系白血病方面有潜在的药物研究价值，为寻找新型的治疗急性髓白血病的药物提供了新思路。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (13)

1.一种2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺衍生物，其特征在于，其结构如以下式(I)所示：
其中，R1为氢，卤素，芳基，取代芳基，杂环，取代杂环；
R2为氢，烷基取代的芳基，甲氧基和烷基取代的芳基，卤素和烷基取代的芳基，卤素、甲氧基和烷基取代的芳基，烷基取代的杂芳环，甲氧基和烷基取代的杂芳环，卤素和烷基取代的杂芳环，环己胺，1-吗啉代烷基-1-酮。
2.如权利要求1所述的2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺衍生物，其特征在于，
式(I)中，R1选自氢，溴，苯基，4-氟苯基；
R2为氢或以下基团：
3.如权利要求1所述的2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺衍生物，其特征在于，其选自以下：
(1)(反)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(2)(顺)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(3)(反)-N-(吡啶-3-甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(4)(顺)-N-(吡啶-3-甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(5)(反)-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(6)(顺)-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(7)(反)-N-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(8)(顺)-N-((2-氟吡啶-3-基)甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(9)(反)-N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(10)(顺)-N-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(11)(反)-N-苄基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(12)(顺)-N-苄基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(13)(反)-N-(2-甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(14)(顺)-N-(2-甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(15)(反)-N-(2-氟苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(16)(顺)-N-(2-氟苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(17)(反)-N-(5-溴-2-甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(18)(顺)-N-(5-溴-2-甲氧基苄基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(19)(反)-N-(5-氟-2-甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(20)(顺)-N-(5-氟-2-甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(21)(反)-N-(2-氯-3,4-二甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(22)(顺)-N-(2-氯-3,4-二甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(23)(反)-N-(4-氟-2-甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(24)(顺)-N-(4-氟-2-甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(25)(反)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(26)(顺)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(27)(反)-N-2-((2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基)氨基)-1-吗啉代乙烷-1-酮
(28)(顺)-N-2-((2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基)氨基)-1-吗啉代乙烷-1-酮
(29)(反)-5'-苯基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(30)(顺)-5'-苯基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(31)(反)-5'-(4-氟苯基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(32)(顺)-5'-(4-氟苯基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(33)(反)-N-(5-氟-2-甲氧基苄基)-5'-苯基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(34)(顺)-N-(5-氟-2-甲氧基苄基)-5'-苯基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(35)(反)-N-(2-氯-3,4-二甲氧基苄基)-5'-苯基-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(36)(反)-N-(5-氟-2-甲氧基苄基)-5'-(4-氟苯基)-2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺
(37)(反)-N-(2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基)环己烷-1,4-二胺(异构体1)
(38)(反)-N-(2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基)环己烷-1,4-二胺(异构体2)
(39)(顺)-N-(2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基)环己烷-1,4-二胺(异构体3)
(40)(顺)-N-(2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-基)环己烷-1,4-二胺(异构体4)。
4.一种2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在有机溶剂中，以式(II)化合物为原料，与甲基三苯基溴化膦Ph3PCH3Br和t-BuOK进行Witting反应，得到式(III)化合物；
(2)在有机溶剂中，乙酸铑Rh2(OAc)2催化重氮乙酸乙酯N2＝CHCO2Et与式(III)化合物进行环丙烷化反应，得到式(IV)化合物和式(V)化合物；
(3)式(IV)化合物和式(V)化合物进行水解反应，Curtius重排，得到式(VI)化合物和式(VII)化合物；
制备的式(VI)化合物/式(VII)化合物通过以下四种方式制备得到目标化合物：
(4-1)式(VI)化合物/式(VII)化合物脱Boc保护基，经还原氨化，得到式(VIII)化合物/式(IX)化合物(其中，式(VI)化合物生成式(VIII)化合物,式(VII)化合物生成式(IX)化合物)；或
(4-2)式(VI)化合物/式(VII)化合物与2-氯-1-吗啉代乙烷-1-酮发生取代反应，然后脱除Boc保护基，得到式(X)化合物或式(XI)化合物；或
(4-3)式(VI)化合物/式(VII)化合物与(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯发生还原氨化反应，然后脱Boc保护基，得到式(XII)化合物/式(XIII)化合物；或
(4-4)式(VI)化合物/式(VII)化合物与取代的芳基硼酸发生Suzuki偶联反应，然后脱Boc保护基，得到式(XIV)化合物/式(XV)化合物，然后与取代的吡啶醛或苯甲醛发生还原氨化反应，得到式(VIII)化合物/式(IX)化合物；
所述方法如以下反应式(A)所示：
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)具体包括以下步骤：
i)在EtOH和H2O的混合溶剂中，以式(IV)化合物和式(V)化合物为原料，在KOH的混合溶液下加热回流发生水解反应，得到羧酸；
ii)在有机溶剂中，以羧酸为原料，与叠氮磷酸二苯酯、三乙胺室温反应得到叠氮化物；
iii)在有机溶剂中，在叔丁醇中，叠氮化物与叔丁醇加热回流反应得到式(VI)化合物和式(VII)化合物。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述(4-1)具体包括以下步骤：
i)式(VI)化合物/式(VII)化合物室温下在4M HCl/EtOAc溶液脱除Boc保护基,得到盐酸盐；
ii)在有机溶剂中，盐酸盐与三乙胺、取代的吡啶醛或苯甲醛、还原剂经还原氨化反应,得到式(VIII)化合物/式(IX)化合物。
7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述(4-2)具体包括以下步骤：
i)在DMF中，以式(VI)化合物/式(VII)化合物为原料，与2-氯-1-吗啉代乙烷-1-酮和NaH室温反应，得到中间体；
ii)室温下中间体在4M HCl/EtOAc溶液中脱除Boc保护基,得到式(X)化合物/式(XI)化合物。
8.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述(4-3)具体包括以下步骤：
i)在DCE中，以式(VI)化合物/式(VII)化合物为原料，与(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯和醋酸、还原剂室温发生反应，得到中间体；
ii)室温下，中间体在4M HCl/EtOAc溶液中脱除Boc保护基,得到式(XII)化合物/式(XIII)化合物。
9.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述(4-4)具体包括以下步骤：
i)在DMF中，以式(VI)化合物/式(VII)化合物为原料，与取代的芳基硼酸、Pd(PPh3)4和Na2CO3反应，得到中间体；
ii)室温下，中间体在4M HCl/EtOAc溶液中脱除Boc保护基，得到式(XIV)化合物/式(XV)化合物；
iii)在有机溶剂中，以式(XIV)化合物/式(XV)化合物为原料，与三乙胺、取代的吡啶醛或苯甲醛、还原剂经还原氨化反应，得到式(VIII)化合物/式(IX)化合物。
10.如权利要求1～3之任一项所述的式(I)2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺衍生物在作为LSD1的抑制剂中的应用。
11.如权利要求1～3之任一项所述的式(I)2',3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚]-2-胺衍生物的应用，其特征在于，其用于制备以LSD1为靶点从而实现对疾病的治疗。
12.如权利要求11所述的应用，其特征在于，所述疾病为白血病。
13.如权利要求12所述的应用，其特征在于，所述疾病为急性髓系白血病。
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