CN108525018B - 一种基于三维网络支架的高强度水凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种基于三维网络支架的高强度水凝胶及其制备方法。该高强度水凝胶由水凝胶与三维网络支架相互贯穿、原位聚合而成。该方法包括：将三维网络支架浸没于水凝胶预聚体溶液中，水凝胶原位聚合成型后贯穿于三维网络支架中，其高分子长链通过支架网孔聚合缠绕，使水凝胶与支架间形成互穿网络结构。本发明的优点在于：所制备的高强度水凝胶具有对抗拉伸、压缩、剪切等各个方向力的机械强度，强度高达20～100MPa，能够满足使用部位生理环境下对替代体严苛的生物力学性能要求；有效调控复合体表面摩擦学性能，降低界面摩擦系数，实现对关节透明软骨自润滑功能的模仿。该方法操作步骤简单，能耗低，材料均具备良好的生物相容性，可进行大规模生产。

Description

一种基于三维网络支架的高强度水凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物材料技术领域，特别涉及一种基于三维网络支架的高强度水凝胶及其制备方法。
背景技术
水凝胶由于其柔软和潮湿的性质，与生物组织相似，因而引起了人们的极大关注。之前，水凝胶被认为是一类机械性能很弱的材料，并未在结构组织中引起重视，近些年随着对其机械强度的提高，水凝胶已经显示了它们作为结构生物材料的潜力。然而，已有力学强度的水凝胶虽然呈现出代替部分软骨的希望，但对于抗拉抗压强度高至上百帕的组织，我们需要研制出更高强度的水凝胶进行替代，因此，研究和制备出生物相容性好，机械强度极高的水凝胶具有重要的意义。
随着生物应用的需求，高强度水凝胶材料得到了广泛的研究。主要的高强度材料种类有：(1)滑环水凝胶 (2)纳米复合水凝胶 (3) Tetra－PEG水凝胶 (4)大分子微球水凝胶 (5)疏水缔合水凝胶 (6) 物理作用增强水凝胶 (7)互穿网络水凝胶，包括双网络水凝胶等。
其中，双网络水凝胶研究的最为广泛，自2003年，龚剑萍等人首先制备出了PAMPS/PAM双网络水凝胶，他们使用聚-2-丙烯酰胺-2- 甲基丙磺酸(PAMPS)为第一层网络，以聚丙烯酰胺(PAM)为第二层网络，机械性能相比于单网络的两种水凝胶有着明显的提升，双网络水凝胶显示出十分优异的抗压性能。此后，各种类型的双网络水凝胶被研究，如(1)GG/PAM水凝胶,结冷胶(GG)为阴离子多糖，可与离子交联剂的Ca2+离子交联形成第一网络，聚丙烯酰胺(PAM)共价交联成第二网络，具有较高的应力应变性能，且在外力卸载后可再回复；(2)SA/PAM水凝胶，海藻酸钠(SA)中的G区域可以与离子交联剂Ca2+离子交联形成第一网络，聚丙烯酰胺(PAM)共价交联成第二网络，在保持较高力学性能的同时有着优良的延展性，且缺口不敏感； (3)PVA/PAM水凝胶，聚乙烯醇(PVA)作为晶体聚合物，通过物理交联形成第一网络，聚丙烯酰胺(PAM)共价交联成第二网络，具有优异的力学性能且在离子体系中仍然保持力学性能；(4)Agar/PAM水凝胶，琼脂(agar)通过加热形成物理交联的第一网络，聚丙烯酰胺(PAM) 共价交联成第二网络，表现出极高的抗压强度和延展率，且有优良的形状记忆性；(5)PVP/PAM水凝胶，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚丙烯酰胺(PAM)两者的单体溶于溶液在合适条件下可以原位聚合形成氢键，无任何引发剂和交联剂，具有很高的抗拉和抗压强度，且合成新颖，简单；(6)BC/PAM水凝胶，聚丙烯酰胺(PAM)的单体在细菌纤维 (BC)悬浮液中原位聚合，通过氢键作用形成双网络结构，抗压强，伸长率高，且形状可回复；以及魔芋胶，卡拉胶复合聚丙烯酰胺等含自愈性能的双网络水凝胶，均在其单一凝胶基础上，大幅度增强其力学性能。
三维网络支架常用于组织工程中，例如(1)由PGA或其共聚物等结晶性聚合物纤维利用纺织技术构成的纤维支架，已成功地用于软骨等多种组织工程领域。(2)多孔泡沫或海绵支架，其致孔方法主要有粒子致孔法、热诱导相分离法、气体发泡法和烧结微球法等。(3)相连管状孔道支架。(4)快速成型网络支架，它采用离散/堆积成型原理，先由三维CAD软件设计出三维曲面或实体模型，然后根据工艺要求在微机控制下数控***以平面加工方式有序、连续地加工出每一个薄层，并使它们自动粘结而成型。三维打印(3-DP)和熔融堆积成型(FDM) 是目前用于多孔支架制备的两个主要的快速成型方法。其中，3D打印法制备多孔支架时，打印喷头依次“打印”出聚合物粉末和粘合剂，粘合剂将粉末粘合成一层，在计算机控制下按预定程序逐层打印，即可形成三维支架。3D打印可根据生物组织所需形状打印出相应要求的材料，常用高分子材料有丙烯腈－丁二烯－苯乙烯共聚物(ABS)、聚碳酸酯(PC)、聚酰胺(尼龙，PA)、聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚乳酸－羟基乙酸(PLGA)和聚对苯二甲酸乙二醇酯－1，4－环己烷二甲醇酯(PETG)以及与羟基磷灰石等各种材料的复合。(5)金属丝编织等手工成型三维网络支架。
虽然多种水凝胶增强机制使其力学性能达到明显改善，但据报道的高强度水凝胶的抗拉抗压强度大多约为1-20兆帕，无法满足人体纤维软骨的力学要求；而三维网络支架应用于人体组织时主要考虑其生物相容性及细胞在支架上的增殖和分化，某些复合材料的支架具备很高的力学性能，但其水润性，摩擦性等明显不适应于人体软组织环境。
发明内容
本发明针对现有技术的缺陷，提供了一种基于三维网络支架的高强度水凝胶及其制备方法。该水凝胶材料具有良好的生物相容性，极高的力学强度，可应用于人类组织中颞下颌关节盘等纤维软骨的替代品。
为了实现以上发明目的，本发明采取的技术方案如下：
一种基于三维网络支架的高强度水凝胶，由亲水性好的水凝胶与力学强度优异的三维网络支架相互贯穿，原位聚合而成，抗拉、抗压强度均高达20～100MPa；
所述亲水性好的水凝胶为滑环水凝胶、Tetra－PEG水凝胶、大分子微球水凝胶、疏水缔合水凝胶、纤维增强水凝胶和互穿网络水凝胶的任意一种；
所述力学强度优异的三维网络支架由丙烯腈－丁二烯－苯乙烯共聚物、聚碳酸酯、聚酰胺、聚乳酸、聚己内酯、聚乳酸－羟基乙酸和聚对苯二甲酸乙二醇酯－1的任意一种，与4－环己烷二甲醇酯以及与羟基磷灰石的一种或两种以上的组合形成；
或者所述力学强度优异的三维网络支架材料为铁丝或钛丝，金属编织成型。
进一步地，所述三维网络支架为通过纺织技术，粒子致孔法、热诱导相分离法、气体发泡法、烧结微球法和3D打印法的任意一种成型的支架，其材料根据生物组织所需形状打印或编织成相应要求的尺寸。
进一步地，水凝胶为单网络水凝胶，其材料为：环糊精、冠醚/ 聚乙二醇的滑环水凝胶、氧化石墨烯复合水凝胶、碳纳米管复合水凝胶、纳米纤维素复合水凝胶、无机粘土复合水凝胶、聚氨酯大分子微球水凝胶、甲基丙烯酸十八酯和甲基丙烯酸酯/丙烯酰胺的疏水缔合水凝胶的任意一种。
进一步地，所述基于三维网络支架的高强度水凝胶应用于人体颞下颌关节盘、半月板及椎间盘纤维软骨的修复或替代。
本发明还公开了一种基于三维网络支架的高强度水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，将水凝胶制备所需的水凝胶单体和水混合，或以水凝胶单体、引发剂、交联剂和水直接一次性混合，将所有物质溶解形成均相溶液，形成水凝胶的预聚体溶液；
步骤2，通过纺织技术，粒子致孔法、热诱导相分离法、气体发泡法和烧结微球法和3D打印的其中一种形成三维网络支架；
步骤3，将水凝胶预聚体溶液倒入到模具中，然后把三维网络支架浸泡于预聚体溶液中，溶液的加入量应使网络支架被完全覆盖，静置冷却到室温后，通过热、辐照和冷冻解冻途径引发聚合，得到贯穿于三维网络支架的高强度水凝胶，其中冷冻解冻次数为2-7次。
进一步地，步骤1中的单体含量占预聚体溶液的5％-20％、若使用引发剂和交联剂，其含量分别占单体含量的0.5％-1％和0.05％-0.1％；
步骤3中的辐照引发聚合的时间为1-3h；热聚合温度为50-90℃，热聚合时间为12-24h；冷冻解冻温度为-20℃。
与现有技术相比本发明的优点在于：
1.以三维网络支架和水凝胶预聚体溶液原位聚合而成，其力学强度可高达20-100MPa，远高于目前广泛研究的高强度水凝胶，且可通过改性网络支架进一步增强其力学性能。
2.三维网络支架优异的力学性能可以使之能够满足使用部位对替代体严苛的力学性能要求，水凝胶柔韧的特性及高含水率进而实现对关节透明软骨自润滑功能的模仿，被期待作为人体纤维软骨的替代材料。
3.其支架材料与水凝胶材料均可选用获得FDA批准的生物材料，可根据临床所需通过纺织技术，3D打印等制定所需形状的支架从而获得相应材料，同时其高刚度易于临床手术的进行。
4.操作步骤简单，能耗低，生物相容性高，易于大规模生产制作
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下举实施例，对本发明做进一步详细说明。
实施例1：称取聚乙烯醇1.579g置于锥形瓶中，加水30mL，90℃加热条件下磁力搅拌3h溶解，继续搅拌直至冷却到室温，搅拌过程中在瓶口缠上封口膜以防止水分蒸发；配制PCL浆料，利用3D打印制定出20*20*2mm3的PCL三维网络支架，将打印好的支架放于真空干燥箱中抽真空，使支架保持完全干燥；将准备好的支架放于模具中，冷却到室温的水凝胶预聚体溶液也倒入模具中，只倒入少量将支架表层覆盖即可。然后将模具放入-20℃冰箱中冷冻7h，再取出放于室温中解冻3h，经过5个冷冻-解冻循环后，即制得贯穿支架的复合水凝胶，将制得的贯穿支架的复合水凝胶材料冷冻保存。经测试表明，这种贯穿PCL三维网络复合PVA水凝胶材料的抗压强度为69.8MPa，含水量为81％。
实施例2：称取聚乙烯醇7.500g置于锥形瓶中，加水30mL，90℃加热条件下磁力搅拌3h溶解，继续搅拌直至冷却到室温，搅拌过程中在瓶口缠上封口膜以防止水分蒸发；配制PCL浆料，利用3D打印制定出40*40*2mm3的PCL三维网络支架，将打印好的支架放于真空干燥箱中抽真空，使支架保持完全干燥；将准备好的支架放于模具中，冷却到室温的水凝胶预聚体溶液也倒入模具中，只倒入少量将支架表层覆盖即可。然后将模具放入-20℃冰箱中冷冻7h，再取出放于室温中解冻3h，经过5个冷冻-解冻循环后，即制得贯穿支架的复合水凝胶，将制得的贯穿支架的复合水凝胶材料冷冻保存。经测试表明，这种贯穿PCL三维网络复合PVA水凝胶材料的抗压强度为78.2MPa，含水量为78％。
实施例3：称取聚乙烯醇1.579g置于锥形瓶中，加水30mL，90℃加热条件下磁力搅拌3h溶解，称取聚丙烯酰胺1.579g加于锥形瓶中，同时加入交联剂N,N'-亚甲基双丙烯酰胺0.001g，搅拌使其溶解,并加入引发剂过硫酸铵0.01g，继续搅拌直至冷却到室温，搅拌过程中在瓶口缠上封口膜以防止水分蒸发；配制PCL浆料，利用3D打印制定出 20*20*2mm3的PCL三维网络支架，将打印好的支架放于真空干燥箱中抽真空，使支架保持完全干燥；将准备好的支架放于模具中，冷却到室温的水凝胶预聚体溶液也倒入模具中，只倒入少量将支架表层覆盖即可。然后将模具放入-20℃冰箱中冷冻7h，再取出放于室温中解冻 3h，经过5个冷冻-解冻循环后，即制得贯穿支架的复合水凝胶，将制得的贯穿支架的复合水凝胶材料冷冻保存。经测试表明，这种贯穿PCL 三维网络复合PVA水凝胶材料的抗压强度为69.6MPa，含水量为89％。
实施例4：称取聚乙烯醇7.500g置于锥形瓶中，加水30mL，90℃加热条件下磁力搅拌3h溶解，称取聚丙烯酰胺1.579g加于锥形瓶中，同时加入交联剂N,N'-亚甲基双丙烯酰胺0.001g，搅拌使其溶解,并加入引发剂过硫酸铵0.01g，继续搅拌直至冷却到室温，搅拌过程中在瓶口缠上封口膜以防止水分蒸发；配制PCL浆料，利用3D打印制定出 20*20*2mm3的PCL三维网络支架，将打印好的支架放于真空干燥箱中抽真空，使支架保持完全干燥；将准备好的支架放于模具中，冷却到室温的水凝胶预聚体溶液也倒入模具中，只倒入少量将支架表层覆盖即可。然后将模具放入-20℃冰箱中冷冻7h，再取出放于室温中解冻 3h，经过5个冷冻-解冻循环后，即制得贯穿支架的复合水凝胶，将制得的贯穿支架的复合水凝胶材料冷冻保存。经测试表明，这种贯穿PCL 三维网络复合PVA水凝胶材料的抗压强度为79.8MPa，含水量为86％。
本领域的普通技术人员将会意识到，在本发明各方法实施例中，所述各步骤的序号并不能用于限定各步骤的先后顺序，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，对各步骤的先后变化也在本发明的保护范围之内。这里所述的实施例是为了帮助读者理解本发明的实施方法，应被理解为本发明的保护范围并不局限于这样的特别陈述和实施例。本领域的普通技术人员可以根据本发明公开的这些技术启示做出各种不脱离本发明实质的其它各种具体变形和组合，这些变形和组合仍然在本发明的保护范围内。

Claims (6)

1.一种基于三维网络支架的高强度水凝胶，其特征在于：由亲水性好的水凝胶与力学强度优异的三维网络支架相互贯穿，原位聚合而成，抗拉、抗压强度均高达20～100MPa；
所述亲水性好的水凝胶为滑环水凝胶、Tetra－PEG水凝胶、大分子微球水凝胶、疏水缔合水凝胶、纤维增强水凝胶和互穿网络水凝胶的任意一种；
所述力学强度优异的三维网络支架由丙烯腈－丁二烯－苯乙烯共聚物、聚碳酸酯、聚酰胺、聚乳酸、聚己内酯、聚乳酸－羟基乙酸和聚对苯二甲酸乙二醇酯－1的任意一种，与4－环己烷二甲醇酯以及与羟基磷灰石的一种或两种以上的组合形成；
或者所述力学强度优异的三维网络支架材料为铁丝或钛丝，金属编织成型。
2.根据权利要求1所述的一种基于三维网络支架的高强度水凝胶，其特征在于：所述三维网络支架为通过纺织技术，粒子致孔法、热诱导相分离法、气体发泡法、烧结微球法和3D打印法的任意一种成型的支架，其材料根据生物组织所需形状打印或编织成相应要求的尺寸。
3.根据权利要求1所述的一种基于三维网络支架的高强度水凝胶，其特征在于：水凝胶为单网络水凝胶，其材料为：环糊精、冠醚/聚乙二醇的滑环水凝胶、氧化石墨烯复合水凝胶、碳纳米管复合水凝胶、纳米纤维素复合水凝胶、无机粘土复合水凝胶、聚氨酯大分子微球水凝胶、甲基丙烯酸十八酯和甲基丙烯酸酯/丙烯酰胺的疏水缔合水凝胶的任意一种。
4.根据权利要求1、2和3的任意一项所述的一种基于三维网络支架的高强度水凝胶，其特征在于：应用于人体颞下颌关节盘、半月板及椎间盘纤维软骨的修复或替代。
5.根据权利要求1、2和3的任意一项所述的一种基于三维网络支架的高强度水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，将水凝胶制备所需的水凝胶单体和水混合，或以水凝胶单体、引发剂、交联剂和水直接一次性混合，将所有物质溶解形成均相溶液，形成水凝胶的预聚体溶液；
步骤2，通过纺织技术，粒子致孔法、热诱导相分离法、气体发泡法和烧结微球法和3D打印的其中一种形成三维网络支架；
步骤3，将水凝胶预聚体溶液倒入到模具中，然后把三维网络支架浸泡于预聚体溶液中，溶液的加入量应使网络支架被完全覆盖，静置冷却到室温后，通过热、辐照和冷冻解冻途径引发聚合，得到贯穿于三维网络支架的高强度水凝胶，其中冷冻解冻次数为2-7次。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤1中的单体含量占预聚体溶液的5％-20％、若使用引发剂和交联剂，其含量分别占单体含量的0.5％-1％和0.05％-0.1％；
步骤3中的辐照引发聚合的时间为1-3h；热聚合温度为50-90℃，热聚合时间为12-24h；冷冻解冻温度为-20℃。
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