CN108484705B - 一种西奈芬净类似物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)所示西奈芬净类似物，其制备方法和医药用途以及以其为有效成分的抗黄病毒药物组合物。更具体地讲，本发明涉及一类西奈芬净类似物，其中Ar代表取代苯基、吡啶基、萘基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基，W基团代表叔丁基，甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4‑氟苯基、4‑氯苯基、4‑溴苯基、4‑三氟甲基苯基、4‑三氟甲氧基苯基、4‑氰基苯基、4‑硝基苯基、4‑甲氧基苯基、3‑氟苯基、3‑氯苯基、3‑溴苯基、3‑三氟甲基苯基、3‑三氟甲氧基苯基、3‑氰基苯基、吡啶基、萘基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基。

Description

一种西奈芬净类似物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药化学领域，涉及具有抗黄病毒活性的核苷类化合物及其制备方法，以及含有它们的抗黄病毒药物组合物。
背景技术
黄病毒为一类主要依靠蚊、蜱等媒介传播的虫媒病毒。其中常见的有寨卡病毒、登革热病毒1-4(DENV 1-4)、黄热病毒(YFV)、西罗尼病毒(WNV)以及蜱传脑炎病毒(TBEV)、日本脑炎病毒(JEV)等70多种。这些病毒严重威胁人类健康，可引起多种疾病包括发烧，肝炎，出血热，严重时甚至致命。其中寨卡病毒最初于1947年被发现并命名，2013年以来寨卡病毒在中南美洲地区导致多次大规模流行；2015年巴西爆发大规模寨卡疫情；2016年2月1日，世界卫生组织宣布寨卡病毒的爆发和传播已经构成全球突发公共卫生事件。然而临床上目前尚没有用于克服黄病毒的药物，因此探索开发有效的治疗黄病毒感染的药物意义重大，迫在眉睫。
西奈芬净(Sinefungine，SIN)是由礼来公司于1973年从链丝菌NRL 3739的发酵液中分离得到的的天然产物，结构上与体内甲基化供体SAM相似，可视为甲基化供体SAM的甲硫基部分被氨甲基所取代的SAM衍生物。相关药理学研究表明，SIN可广泛作用于原核生物和真核生物的甲基转移酶，是SAM竞争性抑制剂，具有抗真菌，抗病毒以及抗肿瘤等多种生物活性。近年来Hongming和Ghosh等研究报道，SIN同样可作用于黄病毒甲基转移酶，对WNV,YFV,以及DENV-2均有效。甲基化活性测试显示，SIN对WNV和DENV-2 2’-O和N-7甲基化的IC50为0.7-14μm；抗病毒活性显示，SIN对WNV，DENV-2以及YFV的EC50为27-250μm，见表1。
表1.SIN结构及其抗黄病毒活性
Figure GDA0002559839850000021
本发明人，设计合成了一系列式I所示西奈芬净类似物，并评价了其抗寨卡病毒活性。最终发现，本发明的部分化合物具有优秀的抗寨卡病毒活性，与天然产物西奈芬净相比，具有优越的抗寨卡病毒活性。该类化合物对登革热病毒、西罗尼病毒的活性正在进一步评价中。
发明内容
1.本发明目的是提供一类通式(I)所示化合物，
Figure GDA0002559839850000022
其中：
Ar代表取代苯基(不含苯基)、吡啶基、萘基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基，并且任选地，这些基团的任何位置的氢原子可以被R基团取代；
所述R基团选自：具有1-4个碳原子的烷基、具有1-3个碳原子的烷氧基、卤素、-CF3、-OCF3、-NO2或-CN。
其中W代表甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环己基，环戊及，环丁基，苯基，吡啶基；
上述W基团为苯基时，其任意位置的氢原子可以被氧基、卤素、-CF3、-OCF3、-NO2或-CN取代。
本发明具体的化合物为：
1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-氟苯基)脲
1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-甲基苯基)脲
1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-甲氧基苯基)脲
1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-叔丁基苯基)脲
1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-三氟甲基苯基)脲
1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(3-三氟甲基苯基)脲
1-(叔丁基)-3-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-yl)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)脲
1-(环己基)-3-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-yl)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)脲
1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氯苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-氟苯基)脲
1-(3-((((2R，3S，4R，5R)-5-(6-((3-氯苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-甲基苯基)脲
1-(3-((((2R，3S，4R，5R)-5-(6-((3-氯苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-甲氧基苯基)脲
1-(3-((((2R，3S，4R，5R)-5-(6-((3-氯苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-叔丁基苯基)脲
1-(3-((((2R，3S，4R，5R)-5-(6-((3-氯苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-三氟甲基苯基)脲
1-(3-((((2R，3S，4R，5R)-5-(6-((3-氯苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(3-三氟甲基苯基)脲
1-(叔丁基)-3-(3-((((2R，3S，4R，5R)-5-(6-((3-氯苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-yl)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)脲
1-(环己基)-3-(3-((((2R，3S，4R，5R)-5-(6-((3-氯苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-yl)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)脲
2.本发明进一步提供本方所述式(I)化合物的制备方法，合成路线如下所示：
Figure GDA0002559839850000041
Reagents and conditions：a)amines，Et3N，EtOH，reflux；b)DIAD，phthalimide，Ph3PTHF，rt；c)85％NH2NH2.H2O，EtOH，reflux；d)NaCNBH3，acetone，AcOH，MeOH，rt；e)Methylacrylate，MeOH，microwave，80℃；f)LiAlH4，THF，0℃；g)isocyanate，DCM；h)TFA，DCM
以市购可获得的化合物2为起始原料，与胺发生亲核取代反应制得化合物3；随后经光延反应和肼解反应制得化合物5；化合物5与丙酮发生还原氨化反应的化合物6；化合物6与丙烯酸甲酯在微波条件下反应制得化合物7；化合物7经四氢锂铝还原制得羟基化合物8；化合物8经光延反应和肼解反应得化合物9；化合物9与异氰酸酯反应制得化合物10；最后，化合物10在三氟乙酸条件下水解脱丙叉基保护得目标化合物1。
3.本发明还提供含有如上所定义的式(I)化合物作为活性成分的抗黄病毒组合物。药物组合物含有的本发明化合物在组合物中的重量比为0.1～99.9％，药物可接受的载体在组合物中的重量比为0.1～99.9％。药物组合物以适合药用的制剂形式存在。本发明的药物组合物可以制备成任何可药用的剂型。优选的，药用的制剂为片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、缓释片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、缓释胶囊剂、散剂。
本发明的药物组合物，作为制剂形式，每剂中含有的本发明化合物的有效量为0.1～1000mg，所述每剂指的是，每一制剂单位，如片剂的每片，胶囊的每粒，也可指每次服用剂量，如每次服用100mg。
本发明的药物组合物在制备成粉剂、片剂、可分散粉剂、胶囊、扁囊剂形式的固体药物制剂时，可使用固体载体。可使用的固体载体优选为选自稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、膨胀剂等中的一种或多种物质，或可为包封物质。适宜的固体载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、可可脂等。由于它们易于给药，片剂，粉剂、扁囊剂和胶囊等代表最有利的口服固体制剂。
为了易于给药及剂量均一，将上述药物制剂配制成剂量单位形式是特别有利的。制剂的剂量单位形式指适于作为单一剂量的物理分离单位，每个单位含有产生所期望的治疗效果的计算好的预定量的活性成分。这种剂量单位形式可为包装形式，如片剂、胶囊或装在小管或小瓶中的粉剂。
虽然剂量单位形式中所含活性成分的量可以变化，但一般根据所选择活性成分的效力，调节在1～800mg范围内。
4.当本发明的式(I)活性化合物用于治疗黄病毒感染，包括寨卡病毒、登革热病毒以及西罗尼病毒。
具体实施方式
在以下实施例中，将更加具体地解释本发明。但应理解，下列实施例旨在说明本发明而不对本发明的范围构成任何限制。
实施例1. 1-(3-((((2R，3S，4R，5R)-5-(6-((3-氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4氟苯基)脲1aa
Figure GDA0002559839850000061
Reagents and conditions：a)amines，Et3N，EtOH，reflux；b)DIAD，phthalimide，Ph3P，THF，rt；c)85％NH2NH2.H2O，EtOH，reflux；d)NaCNBH3，acetone，AcOH，MeOH，rt；e)Methyl acrylate，MeOH，microwave，80℃；f)LiAIH4，THF，0℃；g)isocyanate，DCM；h)TFA，DCM
化合物1aa的制备路线如上式所示，氩气保护下下，向化合物2(3.0g，9.18mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入3-氟苄胺(2.6mL，22.79mmol)和三乙胺(4.0mL，28.7mmol)，40℃下搅拌6小时，浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)得化合物3a(3.1g，收率82％)。
室温下，向化合物3a(1g，2.4mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入邻苯二甲酰胺(1.06g，7.2mmol)，三苯基磷(1.89g，7.2mmol)，以及偶氮二甲酸二异丙酯(1.4mL，7.1mmol)，同温搅拌过夜，浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得粗品化合物4a。向粗品4a的乙醇(50mL)溶液中加入水合肼(85％水溶液，0.7mL),80℃搅拌过夜，过滤。滤液浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1.5)得化合物5a(0.8g,两步收率80％)。
室温下，向化合物5a(2.8g，6.7mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入丙酮(5mL)，氰基硼氢化钠(1.7g，27.4mmol)，以及醋酸(1.5mL)，同温搅拌3小时。冰浴下，向反应液中加入氢氧化钠水溶液(1N,20mL)，同温搅拌5分钟。向反应液中加入水(50mL)，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝200∶10∶1.5)得化合物6a(2.88g，93％)。
向化合物6a(2.6g，5.7mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入丙烯酸甲酯(5mL)，90℃微波反应10小时，浓缩。残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)得化合物7a(2.6g，84％)。
冰浴下，向化合物7a(900mg，1.6mmol)的四氢呋喃溶液中加入四氢锂铝(3.3mL,1N的四氢呋喃溶液)，同温搅拌3小时，向反应液中加入***(20mL),水(120μL),氢氧化钠水溶液(15％，120μL)，搅拌5分钟。向反应液中加入水(360μL),室温搅拌15分钟，向反应液中加入无水硫酸镁，过滤。滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)制得化合物8a(550mg,收率64％)。
室温下，向化合物8a(2g，3.9mmol)的四氢呋喃溶液中加入邻苯二甲酰胺(1.06g，7.2mmol)，三苯基磷(1.89g，7.2mmol)，以及偶氮二甲酸二异丙酯(1.4mL,7.1mmol)，同温搅拌过夜，浓缩，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得粗品中间体。向上述中间体的乙醇(50mL)溶液中加入水合肼(85％水溶液，0.7mL),80℃搅拌过夜，过滤。滤液浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1.5)得化合物9a(1.4g,两步收率70％)。
室温下，向化合物9a(130mg,0.25mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入对氟苯基异氰酸酯(44μL,)，同温搅拌1小时，浓缩。残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得化合物10aa(98mg，收率59％)。
冰浴下，向化合物10aa(90mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入水(0.5mL)和三氟乙酸(0.5mL)，同温搅拌1小时，浓缩。制备薄层析(二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝100∶5∶0.5)得目标化合物1aa(69mg，收率82％)，1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.28(s,1H),8.24(s,1H),7.35-7.29(m,3H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),7.15(d,J＝9.8Hz,1H),7.01-6.95(m,3H),6.02(d,J＝4.0Hz,1H),4.88(brs,2H),4.77(brs,1H),4.37-4.35(m,1H),4.25-4.22(m,1H),3.28-3.21(m,3H),3.08-2.76(m,4H),1.76-1.73(m,2H),1.15(s,3H),1.10(s,3H)；13C NMR(400MHz,MeOD)δ162.1(d,J＝244.5Hz),158.6(d,J＝240.1Hz),156.9,154.5,152.4,141.9,139.7,135.5,129.7(d,J＝8.3Hz),129.3,122.7(d,J＝2.8Hz),120.6(d,J＝7.7Hz),119.6,114.7(d,J＝22.6Hz),113.6(d,J＝20.6Hz),113.3(d,J＝20.3Hz),89.2,82.7,73.2,72.1,52.1,48.1,43.0,37.7,27.3,16.5,16.0.
实施例2. 1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-甲基苯基)脲1ab
Figure GDA0002559839850000081
室温下，向化合物9a(100mg,0.19mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入对甲基苯基异氰酸酯(44μL)，同温搅拌1小时，浓缩。残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得化合物10ab(60mg，收率48％)。
冰浴下，向化合物10ab(50mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入水(0.5mL)和三氟乙酸(0.5mL)，同温搅拌1小时，浓缩。制备薄层析(二氯甲烷∶甲醇∶氨水＝100∶5∶0.5)得目标化合物1aa(35mg，收率74％)，1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.28(s,1H),8.20(s,1H),7.36-7.30(m,1H),7.22-7.18(m,3H),7.13(d,J＝9.8Hz,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.96(t,J＝7.5Hz,1H),6.02(d,J＝4.0Hz,1H),4.88(brs,2H),4.77(brs,1H),4.41-4.38(m,1H),4.30-4.25(m,1H),3.44-3.41(m,1H),3.26-3.20(m,4H),2.92-2.90(m,2H),2.72(s,3H),1.82-1.78(m,2H),1.22(s,3H),1.17(s,3H)；13C NMR(400MHz,MeOD)δ162.1(d,J＝244.5Hz),157.3,154.6,152.4,141.9,139.8,136.5,131.7,129.8(d,J＝8.3Hz),128.7,122.7(d,J＝2.8Hz),119.7,113.6(d,J＝22.1Hz),113.3(d,J＝21.9Hz),89.7,81.5,73.1,72.0,52.0,48.3,43.0,37.2,19.3,16.1,15.7.
实施例3. 1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-甲氧基苯基)脲1ac
Figure GDA0002559839850000091
制备方法同实施例2，使用4-甲氧基苯基异氰酸酯代替4-甲基苯基异氰酸酯，收率84％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.92(s,1H),7.66(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,2H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),7.09(d,J＝9.5Hz,1H),6.95(t,J＝7.5Hz,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,2H),6.66(brs,1H),6.31(brs,1H),5.95(d,J＝3.3Hz,1H),4.84(brs,2H),4.65(brs,1H),4.51(brs,1H),4.32(brs,1H),3.72(s,3H),3.24-3.17(m,3H),2.97-2.83(m,2H),2.67(brs,2H),1.69-1.65(m,2H),1.07(d,J＝5.6Hz,3H),0.98(d,J＝5.6Hz,3H)；13C NMR(400MHz,CDCl3)δ162.1(d,J＝244.5Hz),157.4,155.8,154.6,152.9,148.4,141.2,139.0,131.8,130.1(d,J＝8.3Hz),123.1,122.3,120.1,114.4(d,J＝22.3Hz),114.3,114.1(d,J＝22.0Hz),89.8,82.0,74.1,72.5,51.9,48.4,43.8,38.1,29.7,26.8,17.9,16.2.
实施例4. 1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-叔丁基苯基)脲1ad
Figure GDA0002559839850000101
制备方法同实施例2，使用4-叔丁基苯基异氰酸酯代替4-甲基苯基异氰酸酯，收率80％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.94(s,1H),7.71(s,1H),7.29-7.24(m,5H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),7.09(d,J＝9.5Hz,1H),6.96(t,J＝7.5Hz,1H),6.66(brs,1H),6.36(brs,1H),5.95(d,J＝3.3Hz,1H),4.85(brs,2H),4.66(brs,1H),4.54(brs,1H),4.35(brs,1H),3.27(brs,2H),3.14-3.10(m,1H),2.97-2.83(m,2H),2.67(brs,2H),1.71-1.68(m,2H),1.27(s,9H),1.07(d,J＝5.6Hz,3H),0.98(d,J＝5.6Hz,3H)；13C NMR(400MHz,CDCl3)δ162.1(d,J＝244.5Hz),156.9,154.6,152.9,145.8,141.9,139.0,136.3,130.1(d,J＝8.3Hz),125.8,123.1(d,J＝2.8Hz),120.1,119.5,114.5(d,J＝21.6Hz),114.2(d,J＝20.8Hz),89.8,82.3,74.2,72.6,52.0,50.7,48.5,43.8,38.2,31.3,29.7,26.8,18.2,16.1.
实施例5. 1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-三氟甲基苯基)脲1ae
Figure GDA0002559839850000102
制备方法同实施例2，使用4-三氟甲基苯基异氰酸酯代替4-甲基苯基异氰酸酯，收率80％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),8.19(brs,1H),7.92(s,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,2H),7.40(d,J＝8.1Hz,2H),7.29-7.24(m,1H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),7.09(d,J＝9.5Hz,1H),6.96(t,J＝7.5Hz,1H),6.69(brs,2H),5.97(d,J＝3.3Hz,1H),4.83(brs,2H),4.64(brs,1H),4.49(brs,1H),4.35-4.32(m,1H),3.27(brs,2H),3.14-3.10(m,1H),2.97-2.83(m,2H),2.67(brs,2H),1.71-1.68(m,2H),1.07(d,J＝5.6Hz,3H),0.98(d,J＝5.6Hz,3H)；13C NMR(400MHz,CDCl3)δ162.1(d,J＝244.5Hz),156.1,154.6,152.9,148.2,142.6,140.9(d,J＝6.9Hz),138.6,130.1(d,J＝8.2Hz),126.0(d,J＝3.5Hz),124.2(q,J＝272Hz),123.5(q,J＝32.7Hz),123.0(d,J＝2.8Hz),120.04,114.5,114.2,89.8,82.3,74.3,72.8,52.0,51.343.8,38.4,31.9,26.3,18.1,16.0.
实施例6. 1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(3-三氟甲基苯基)脲1af
Figure GDA0002559839850000111
制备方法同实施例2，使用3-三氟甲基苯基异氰酸酯代替4-甲基苯基异氰酸酯，收率80％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),7.96(s,1H),7.78(s,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.29-7.24(m,1H),7.17-7.14(m,2H),7.09(d,J＝9.5Hz,1H),6.96(t,J＝7.5Hz,1H),6.75(brs,1H),6.50(brs,1H),5.99(d,J＝3.3Hz,1H),4.83(brs,2H),4.65(brs,2H),4.51(brs,1H),4.35-4.32(m,1H),3.32-2.87(m,7H),1.87(brs,2H),1.19(d,J＝5.6Hz,3H),1.07(d,J＝5.6Hz,3H)；13C NMR(400MHz,CDCl3)δ162.1(d,J＝244.5Hz),156.1,154.6,152.9,141.0,140.0,139.2,131.0(q,J＝32.5Hz),130.2(d,J＝8.4Hz),129.2,123.2(q,J＝272.1Hz),123.1,121.6,118.6,115.0,114.5(d,J＝21.7Hz),114.3(d,J＝21.5Hz),90.2,82.3,74.1,72.5,52.0,48.9,37.6,29.7,26.0,17.7,15.9.
实施例7. 1-(叔丁基)-3-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-yl)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)脲1ag
Figure GDA0002559839850000112
制备方法同实施例2，使用叔丁基异氰酸酯代替4-甲基苯基异氰酸酯，收率80％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),7.97(s,1H),7.29-7.24(m,1H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),7.09(d,J＝9.5Hz,1H),6.96(t,J＝7.5Hz,1H),6.52(brs,1H),5.99(d,J＝3.3Hz,1H),4.89(brs,2H),4.74(brs,1H),4.60(brs,1H),4.35-4.32(m,1H),3.27(brs,2H),3.14-3.10(m,1H),3.04(brs,1H),2.86(brs,1H),2.72(brs,2H),1.75-1.72(m,2H),1.32(s,9H),1.16(d,J＝5.6Hz,3H),1.03(d,J＝5.6Hz,3H)；13C NMR(400MHz,CDCl3)δ162.1(d,J＝244.5Hz),158.8,154.6,152.9,148.6,141.2(d,J＝6.9Hz),139.2,130.2,(d,J＝8.2Hz),123.0(d,J＝2.8Hz),120.3,114.5(d,J＝21.7Hz),114.3(d,J＝21.8Hz),90.0,82.6,74.0,72.3,51.8,50.3,48.6,43.8,38.6,29.7,26.7,18.6,15.8.
实施例8. 1-(环己基)-3-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-yl)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)脲1ah
Figure GDA0002559839850000121
制备方法同实施例2，使用环己基异氰酸酯代替4-甲基苯基异氰酸酯，收率80％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.31(s,1H),8.25(s,1H),7.40-7.34(m,1H),7.20(d,J＝7.5Hz,1H),7.15(d,J＝9.5Hz,1H),7.00(t,J＝7.5Hz,1H),6.04(d,J＝4.0Hz,1H),4.88(brs,2H),4.79(brs,1H),4.37(brs,1H),0.98(brs,1H),3.46-3.43(m,1H),3.24-2.72(m,7H),1.85-1.61(m,8H),1.23-1.10(m,10H)；13C NMR(400MHz,CDCl3)δ162.1(d,J＝244.5Hz),159.1,154.6,152.5,142.0,139.8,129.7(d,J＝8.2Hz),129.3,122.7(d,J＝2.8Hz),119.7,113.5(d,J＝22.2Hz),113.3(d,J＝22.4Hz),89.2,82.7,73.1,72.0,52.0,48.5,37.5,33.2,26.6,25.4,25.2,16.7,15.8.
实施例9. 1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氯苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-氟苯基)脲1ba
Figure GDA0002559839850000131
Reagents and conditions：a)amines，Et3N，EtOH，reflux；b)DIAD，phthalimide，Ph3P，THF，rt；c)85％NH2NH2.H2O，EtOH，reflux；d)NaCNBH3，acetone，AcOH，MeOH，rt；e)Methyl acrylate，MeOH，microwave，80℃；f)LiAIH4，THF，0℃；g)isocyanate，DcM；h)TFA，DcM
如上式所述，具体操作步骤参照实施例1，使用3-氯苄胺代替3-氟苄胺，制得化合物1ba，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.47(brs，1H)，8.43(s，1H)，8.22(s，1H)，7.39-7.35(m，3H)，7.33-7.25(m，3H)，7.06-7.01(m，2H)，6.13(brs，1H)，5.88(d，J＝6.9Hz，1H)，5.44(d，J＝7.4Hz，1H)，5.18(d，J＝5.8Hz，1H)，4.76-4.70(m，3H)，4.15(brs，1H)，3.93(brs，1H)，3.08-3.06(m，2H)，2.98-2.92(m，1H)，2.86-2.78(m，1H)，2.46-2.40(m，2H)，1.54-1.50(m，2H)，0.97(d，J＝6.3Hz，1H)，0.88(d，J＝6.3Hz，1H)；13C NMR(400MHz，DMSO-d6)δ157.2(d，J＝237.5Hz)，155.7，154.7，152.9，148.3，143.2，140.6，137.4，133.3，130.5，127.3，127.0，126.2，119.6(d，J＝7.4Hz)，115.6，115.3，87.8，84.3，72.8，72.1，50.2，50.7，48.1，42.8，37.8，29.4，19.4，17.1.
实施例10. 1-(3-((((2R，3S，4R，5R)-5-(6-((3-氯苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-甲基苯基)脲1bb
Figure GDA0002559839850000132
制备方法如上式所示，具体操作步骤参照实施例2，使用9b代替9a，制得化合物1bb，1H NMR(500MHz，MeOD)δ8.30(s，1H)，8.18(s，1H)，7.41(s，1H)，7.33-7.28(m，3H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，7.05(d，J＝8.8Hz，2H)，6.01(d，J＝4.0Hz，1H)，4.79(brs，2H)，4.78-4.76(m，1H)，4.49(brs，1H)，4.40(brs，1H)，3.38-3.35(m，3H)，3.28-3.17(m，4H)，2.28(s，3H)，1.92(brs，2H)，1.29(s，3H)，0.94(s，3H)；13C NMR(400MHz，MeOD)δ157.4，152.5，141.5，140.0，136.4，133.9，131.9，129.5，129.3，128.8，128.4，126.9，126.7，125.3，119.2，90.2，80.2，72.9，72.1，51.9，48.6，42.9，26.6，22.2，19.3.
实施例11. 1-(3-((((2R，3S，4R，5R)-5-(6-((3-氯苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4甲氧基苯基)脲1bc
Figure GDA0002559839850000141
制备方法同实施例10，使用4-甲氧基苯基异氰酸酯代替4-甲基苯基异氰酸酯，收率70％，1H NMR(500MHz，MeOD)δ8.29(s，1H)，8.22(s，1H)，7.41(s，1H)，7.33-7.28(m，3H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，6.02(d，J＝4.0Hz，1H)，4.79(brs，2H)，4.78-4.76(m，1H)，4.49(brs，1H)，4.34(brs，1H)，3.79(s，3H)，3.38-3.35(m，3H)，3.28-3.17(m，4H)，1.84(brs，2H)，1.29(s，3H)，0.94(s，3H)；13C NMR(400MHz，MeOD)157.7，155.7，152.5，141.5，139.9，133.9，131.8，129.5，129.3，126.9，126.7，125.3，121.4，113.6，89.9，73.0，72.1，54.4，51.9，48.5，42.9，31.6，26.6，25.4，22.3.
实施例12. 1-(3-((((2R，3S，4R，5R)-5-(6-((3-氯苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-叔丁基苯基)脲1bd
Figure GDA0002559839850000142
制备方法同实施例10，使用4-叔丁基苯基异氰酸酯代替4-甲基苯基异氰酸酯，收率88％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.27(s,1H),8.25(s,1H),7.41(s,1H),7.32-7.22(m,7H),6.02(d,J＝4.0Hz,1H),4.8(brs,2H),4.79-4.76(m,1H),4.35-4.32(m,1H),4.22-4.18(m,1H),3.29-3.20(m,2H),3.09(brs,1H),2.96(d,J＝12.9Hz,1H),2.79(brs,1H),2.62(brs,2H),1.70-1.68(m,2H),1.07(d,J＝5.7Hz,3H),1.02(d,J＝5.7Hz,3H)；13C NMR(400MHz,MeOD)157.0,152.4,144.9,141.4,139.6,136.6,133.9,129.5,126.9,126.7,125.3,125.1,125.0,118.8,89.0,83.2,73.2,72.0,52.1,50.6,42.9,39.0,33.5,30.4,27.8,17.0,16.2.
实施例13. 1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氯苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-三氟甲基苯基)脲1be
Figure GDA0002559839850000151
制备方法同实施例10，使用4-三氟甲基苯基异氰酸酯代替4-甲基苯基异氰酸酯，收率88％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.25(s,2H),7.52-7.48(m,4H),7.41(s,1H),7.33-7.27(m,3H),6.02(d,J＝4.0Hz,1H),4.88(brs,2H),4.79-4.76(m,1H),4.35-4.32(m,1H),4.22-4.18(m,1H),3.30-3.20(m,2H),3.09(brs,1H),2.96(d,J＝12.9Hz,1H),2.79(brs,1H),2.62(brs,2H),1.70-1.68(m,2H),1.08(d,J＝5.7Hz,3H),1.04(d,J＝5.7Hz,3H)；13C NMR(400MHz,MeOD)156.1,154.5,152.4,148.5,143.3,141.4,139.5,133.9,129.5,126.9,126.7,125.4(q,J＝3.8Hz),125.3,124.5(q,J＝273Hz),12.9(q,J＝32.3Hz),119.6,117.5,89.0,83.1,73.2,72.1,52.2,50.6,42.9,38.0,27.5,16.8,16.2.
实施例14. 1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氯苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(3-三氟甲基苯基)脲1bf
Figure GDA0002559839850000161
制备方法同实施例10，使用3-三氟甲基苯基异氰酸酯代替4-甲基苯基异氰酸酯，收率86％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.27(s,1H),8.25(s,1H),7.48(d,J＝2.9Hz,1H),7.42(s,1H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),7.33-7.30(m,2H),7.28(brs,1H),7.21(d,J＝7.3Hz,1H),6.02(d,J＝4.0Hz,1H),4.88(brs,2H),4.79-4.76(m,1H),4.35-4.32(m,1H),4.22-4.18(m,1H),3.30-3.20(m,2H),3.13(brs,1H),2.96(d,J＝12.9Hz,1H),2.84(brs,1H),2.66(brs,2H),1.74-1.70(m,2H),1.10(d,J＝5.7Hz,3H),1.05(d,J＝5.7Hz,3H)；13C NMR(400MHz,MeOD)156.3,154.5,152.4,141.4,140.5,139.6,133.9,130.5(q,J＝31.8Hz),129.5,128.9,126.9,126.7,125.3,124.2(q,J＝274.3Hz),121.3,119.6,117.3(q,J＝3.5Hz),114.5(q,J＝3.9Hz),89.0,83.0,73.2,72.1,52.2,50.7,42.9,37.9,27.5,16.8,16.1.
实施例15. 1-(叔丁基)-3-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氯苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-yl)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)脲1bg
Figure GDA0002559839850000162
制备方法同实施例10，使用叔丁基异氰酸酯代替4-甲基苯基异氰酸酯，收率84％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.31(s,1H),8.28(s,1H),7.43(s,1H),7.35-7.30(m,2H),7.28-7.25(m,1H),6.04(d,J＝4.0Hz,1H),4.88(brs,2H),4.81-4.80(m,1H),4.38-4.35(m,1H),4.22-4.18(m,1H),3.30-3.20(m,1H),3.13(t,J＝6.1Hz,1H),3.10-2.98(m,2H),2.72(brs,1H),1.69(brs,2H),1.29(s,9H),1.14(d,J＝5.7Hz,3H),1.08(d,J＝5.7Hz,3H)；)；13C NMR(400MHz,MeOD)159.1,154.5,152.4,141.5,139.1,133.9,129.5,127.0,126.7,125.3,119.7,89.2,82.5,73.1,72.0,52.0,49.3,42.9,37.2,28.3,27.6,16.7,15.8.
实施例16. 1-(环己基)-3-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氯苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-yl)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)脲1bh
Figure GDA0002559839850000171
制备方法同实施例10，使用环己基异氰酸酯代替4-甲基苯基异氰酸酯，收率82％，1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.31(s,1H),8.28(s,1H),7.43(s,1H),7.35-7.30(m,2H),7.28-7.25(m,1H),6.04(d,J＝4.0Hz,1H),4.88(brs,2H),4.81-4.80(m,1H),4.38-4.35(m,1H),4.22-4.18(m,1H),3.30-3.20(m,1H),3.16(t,J＝6.1Hz,1H),3.10-2.98(m,2H),2.69(brs,1H),1.86(brs,2H),1.70-1.60(m,6H),1.21-1.07(m,10H)；13C NMR(400MHz,MeOD)159.1,154.5,152.4,148.6,141.5,139.8,133.9,129.5,126.9,126.7,125.3,119.7,89.1,82.8,73.1,72.0,52.0,49.8,43.0,37.5,33.2,25.2,24.6,16.7,15.9.
生物实施例1
体外抗寨卡病毒活性试验
以vero细胞为寨卡病毒载体，测定目标化合物对寨卡病毒的抑制活性剂细胞毒性，并与天然产物西奈芬净作对照，结果见表1.
表1.实施例化合物对寨卡病毒的体外活性
Figure GDA0002559839850000172
Figure GDA0002559839850000181
组合物实施例
实施例1包衣片
片芯处方：
Figure GDA0002559839850000182
取上述成分混合均匀，制粒后过筛整粒，干燥、压片制成100片片芯。
包衣液处方：欧巴代(Opadry)5g，80％乙醇适量包衣。
实施例2胶囊
处方：
Figure GDA0002559839850000183
制备方法：
取处方量原辅料，分别过筛，加入5％聚乙烯吡咯烷酮醇液和吐温80制软材，用20目筛制粒，在室温15℃下晾干，加入十二烷基硫酸钠，混合均匀，按0.27g/S装入0号胃溶胶囊，取样化验，溶出限度为Q＝80％，含量应为标示量的90～110％。
实施例3颗粒剂
取实施例4的化合物100g，加入适量糊精、甜菊素，干式制粒，整粒，分装，即得。
实施例4注射剂
取实施例4的化合物150g加水溶解，另氯化钠、对羟基苯甲酸乙酯加热水溶解，混匀，调pH值5-7。注射用水稀释至1000ml,用中空纤维膜滤过，灌装，灭菌，即得。
实施例5冻干粉针
取实施例4的化合物150g加水溶解，另加甘露醇500g加热水溶解，混匀，注射用水稀释至5000ml,用中空纤维膜滤过，灌装，灭菌，冻干即得冻干粉针。
实施例6滴丸
取实施例4的化合物20g作为原料药备用；称取滴丸基质200g，加热至80℃融化，搅拌均匀；边搅拌边将原料加入辅料基质中，搅拌30min使之均匀，保持药液温度不低于60℃；将配制好的药液注入滴丸机中，滴成滴丸，即可。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (6)

1.式(I)所示化合物，
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式(I)
其中：
Ar代表取代苯基，其任何位置的氢原子可以被R基团取代；
所述R基团为卤素；
W选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-三氟甲基苯基。
2.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物，其特征在于，其中：
Ar代表：4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基。
3.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物，其特征在于，选自以下化合物：
1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-氟苯基)脲
1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-甲基苯基)脲
1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-甲氧基苯基)脲
1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-叔丁基苯基)脲
1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-三氟甲基苯基)脲
1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(3-三氟甲基苯基)脲
1-(叔丁基)-3-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-yl)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)脲
1-(环己基)-3-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氟苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-yl)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)脲
1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氯苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-氟苯基)脲
1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氯苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-甲基苯基)脲
1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氯苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-甲氧基苯基)脲
1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氯苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-叔丁基苯基)脲
1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氯苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(4-三氟甲基苯基)脲
1-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氯苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)-3-(3-三氟甲基苯基)脲
1-(叔丁基)-3-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氯苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-yl)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)脲
1-(环己基)-3-(3-((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-((3-氯苄基)氨基)-9H-嘌呤-9-yl)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)亚甲基)(异丙基)氨基)丙基)脲。
4.权利要求1所述的化合物在制备治疗黄病毒感染的药物中的应用。
5.根据权利要求4的应用，其特征在于，所述黄病毒包括寨卡病毒。
6.含有权利要求1所述化合物的药物组合物。
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