CN108484624B - 一种盐酸伊立替康杂质及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸伊立替康杂质,其结构如式(1)所示。此外,还公开了该杂质的合成方法和应用。该杂质结构新颖,有助于盐酸伊立替康原料药的质量控制;同时,该杂质的合成方法具有操作简单,所得样品纯度较高、可应用于对照品研究等特点。
Description
技术领域
本发明属于化学制药领域,具体涉及一种盐酸伊立替康杂质及其合成方法和应用。
背景技术
盐酸伊立替康(Irinotecan Hydrochloride),化学名(+)-(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶基哌啶)羰基]-1H吡喃并[3,4,6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉-3,14-(4H-12H)-二酮盐酸盐三水合物,是喜树碱类衍生物中上市的新型抗肿瘤药物之一。该药由日本Daiichi Seiy-aku公司和Yakult Honsha公司研制开发,是近40年来第一种治疗结肠直肠癌的新药,1994年在日本首次上市,现已在20个国家获得许可上市。盐酸伊立替康是通过抑制细胞存活中一种必需酶DNA拓扑来实现其细胞毒作用的,临床用于晚期大肠癌患者的治疗。与5-氟尿嘧啶和亚叶酸联合治疗既往未接受化疗的晚期大肠癌患者,作为单一用药,还可用于治疗经含5-氟尿嘧啶化疗方案治疗失败的患者。其结构式如下所示:
现有文献报道的盐酸伊立替康的杂质主要有:伊立替康有关物质A(式a)、伊立替康有关物质B(式b)、伊立替康EP杂质G(式c)、伊立替康有关物质C(式d)、伊立替康有关物质D(式e)等,结构如下所示:
发明内容
本发明人令人惊奇地发现了一种盐酸伊立替康相关的新杂质,该杂质结构新颖,有助于盐酸伊立替康原料药及其制剂的质量控制。同时,本发明还公开了该杂质的合成方法,该方法具有操作简单,所得样品纯度较高,可应用于对照品研究等特点。
本发明的目的是提供一种新的盐酸伊立替康杂质。
本发明的第二个目的是提供上述杂质的合成方法。
本发明的第三个目的是提供上述杂质作为对照品的应用。
在本发明的实施方案中,本发明提供了一种盐酸伊立替康杂质,所述杂质的结构式如下式(1)所示:
另一方面,本发明提供了上述式(1)杂质的合成方法,所述方法包括如下步骤:
(a)使式(2)化合物(即喜树碱)与丙醛在酸性、双氧水存在的条件下反应,得到式(3)化合物(即7-乙基喜树碱);
(b)将7-乙基喜树碱用双氧水氧化重排,得到式(4)化合物(即7-乙基-10-羟基喜树碱);
(c)将7-乙基-10-羟基喜树碱与式(5)化合物(即4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐)反应生成式(6)化合物(即伊立替康游离碱)与式(1)化合物的混合物;
(d)将步骤(c)得到的混合物采用柱层析法进行分离,得到式(1)所示的盐酸伊立替康杂质。
在本发明的优选实施方案中,本发明提供的上述式(1)杂质的合成方法,其中,步骤(a)为:将喜树碱与丙醛置于酸性条件下,向体系滴加双氧水,控制温度在-5~5℃,反应结束后将体系加入纯化水中,搅拌析晶,得到7-乙基喜树碱。这里,所述的酸性条件是指在冰醋酸和浓硫酸存在的条件下,冰醋酸与浓硫酸的重量比为1:0.4~0.5;相对于喜树碱当量数,丙醛当量为5.5~6.5eq,双氧水当量为3.8~4.2eq。
在本发明的优选实施方案中,本发明提供的上述式(1)杂质的合成方法,其中,步骤(b)为:7-乙基喜树碱在醋酸和醋酸酐存在条件下用双氧水氧化,浓缩,加入纯化水,搅拌析晶,得到7-乙基-10-羟基喜树碱。这里,醋酸与醋酸酐的重量比为1:0.09~0.12。
在本发明的优选实施方案中,本发明提供的上述式(1)杂质的合成方法,其中,步骤(c)为:将7-乙基-10-羟基喜树碱与4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐在二氯甲烷和适量三乙胺中、在4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化下,控制温度在10~40℃反应3~6h,反应结束后,滤除不溶物,浓缩滤液,得到伊立替康游离碱与式(1)化合物的混合物。这里,相对于7-乙基-10-羟基喜树碱当量数,4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐的当量为1.08~1.50eq。
在本发明的优选实施方案中,本发明提供的上述式(1)杂质的合成方法,其中,步骤(d)中:所述柱层析采用的洗脱液的体积配比(v/v)是:二氯甲烷:甲醇:三乙胺=100:2~5:1,优选100:2:1。
第三方面,本发明提供了上述式(1)所示杂质作为对照品在盐酸伊立替康有关物质及质量控制中的应用,可用于盐酸伊立替康原料药质量标准中有关物质检测。
具体实施方式
下面结合实例对本发明作进一步阐述,但是以下实例不对本发明构成任何限制。
以下实施例中所使用仪器:
NMR:Bruker DRX500核磁共振仪
HPLC:Agilent 1260高效液相色谱仪
HRMS:Agilent Technonlgies 6520Accuratr-Mass Q-TOF
实施例1
在5L反应釜中加入喜树碱80g、冰醋酸840g、浓硫酸368g,开启机械搅拌,待全溶后加入丙醛80g,再加入双氧水102g,控温0±5℃反应10min。将体系加入纯化水10kg,搅拌析晶2h,抽滤干燥得7-乙基喜树碱78.0g,收率90.2%。
在10L反应釜中加入7-乙基喜树碱75g、冰醋酸7.5kg、乙酸酐810g,机械搅拌条件下缓慢滴加双氧水750g,加毕升温至50℃反应。待反应完全,浓缩,将浓缩物加入纯化水5.0kg,搅拌析晶12h,抽滤干燥得7-乙基-10-羟基喜树碱61.8g,收率79.0%。
将7-乙基-10-羟基喜树碱50g、4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐40g、三乙胺36.4g、DMAP 1.0g、二氯甲烷530g加入1L三口烧瓶中,机械搅拌条件下升温至30℃反应6h。滤除不溶物,滤液加入100目硅胶100g浓缩至干,得到深红色沙状物170g,其中含伊立替康游离碱粗品70g,收率93.6%。
将上述沙状物采用柱层析方法收集产物点,柱层析洗脱液的体积配比:二氯甲烷:甲醇:三乙胺=100:2:1,浓缩除去溶剂,得到橙黄色固体0.70g,HPLC纯度99.5%。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm):0.96(t,3H,-CH3),1.24(t,3H,-CH3),1.50(m,12H,-CH2-),1.43-1.68(m,8H,-CH2-),1.96(q,2H,-CH2-),2.24(t,8H,-CH2-),2.59(q,2H,-CH2-),2.63(t,2H,CH),3.29-3.39(m,8H,-CH2-),4.22(s,2H,-CH2-),4.75(s,2H,-CH2-),6.74(s,1H,=CH-),7.06(s,1H,Ar-H),7.19(d,1H,Ar-H),7.98(d,1H,Ar-H);
13C NMR(DMSO-d6)δ(ppm):5.8,15.3,24.6,25.9,26.7,26.2,28.0,41.8,45.0,52.4,57.9,65.5,74.0,101.6,104.3,119.6,120.0,127.5,128.2,130.6,138.8,139.8,145.5,149.9,151.0,153.8,157.0,157.5,157.7,172.5;
MS-ESI(m/z)[M+H]+780.9。
实施例2
在10L反应釜中加入喜树碱160g、冰醋酸1680g、浓硫酸720g,开启机械搅拌,待全溶后加入丙醛160g,再加入双氧水200g,控温-5~5℃反应10min。将体系加入纯化水20kg,搅拌析晶2h,抽滤干燥得7-乙基喜树碱157.2g,收率90.9%。
在20L反应釜中加入7-乙基喜树碱150g、冰醋酸15.0kg、乙酸酐1.6kg,机械搅拌条件下缓慢滴加双氧水1.5kg,加毕升温至50℃反应。待反应完全,浓缩,将浓缩物加入纯化水10.0kg,搅拌析晶12h,抽滤干燥得7-乙基-10-羟基喜树碱125.6g,收率80.3%。
将7-乙基-10-羟基喜树碱100g、4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐80g、三乙胺72.8g、DMAP 2.0g、二氯甲烷1060g加入2L三口烧瓶中,机械搅拌条件下升温至35℃反应5h。滤除不溶物,滤液加入100目硅胶200g浓缩至干,得到深红色沙状物342g,其中含伊立替康游离碱粗品142g,收率94.5%。
将上述沙状物采用柱层析方法收集产物点,柱层析洗脱液的体积配比:二氯甲烷:甲醇:三乙胺=100:2:1,浓缩除去溶剂,得到橙黄色固体1.45g,HPLC纯度99.2%。
实施例3
在5L反应釜中加入喜树碱80g、冰醋酸840g、浓硫酸368g,开启机械搅拌,待全溶后加入丙醛80g,再加入双氧水102g,控温-5~5℃反应10min。将体系加入纯化水10kg,搅拌析晶2h,抽滤干燥得7-乙基喜树碱82.5g,收率95.4%。
在10L反应釜中加入7-乙基喜树碱75g、冰醋酸7.5kg、乙酸酐810g,机械搅拌条件下缓慢滴加双氧水750g,加毕升温至50℃反应。待反应完全,浓缩,将浓缩物加入纯化水5.0kg,搅拌析晶12h,抽滤干燥得7-乙基-10-羟基喜树碱62.5g,收率79.9%。
将7-乙基-10-羟基喜树碱50g、4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐40g、三乙胺36.4g、DMAP 1.0g、二氯甲烷530g加入1L三口烧瓶中,机械搅拌条件下升温至40℃反应5h。滤除不溶物,滤液加入100目硅胶100g浓缩至干,得到深红色沙状物168g,其中含伊立替康游离碱粗品68g,收率91.0%。
将上述沙状物采用柱层析方法收集产物点,柱层析洗脱液的体积配比:二氯甲烷:甲醇:三乙胺=100:2:1,浓缩除去溶剂,得到橙黄色固体0.72g,HPLC纯度99.3%。
实施例4
用稀释液溶解并制成每1ml中约含盐酸伊立替康2mg的溶液,作为供试品溶液;精密量取适量,加稀释液制成每1ml中含10μg的溶液,作为对照溶液。精密量取20μl混合溶液注入液相色谱仪,各杂质间分离度应不小于1.5,与主峰分离度应不小于2.0,主峰理论塔板数应不低于2500。取20μl对照溶液注入液相色谱仪进行预试,调节仪器灵敏度,使主成分的峰高约为满量程的20~30%。精密量取供试品溶液、对照溶液和杂质对照品溶液各20μl分别注入液相色谱仪,记录供试品溶液色谱图时间至主成分峰保留时间的2.5倍。
色谱条件与***适用性试验:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以缓冲盐溶液(含0.02mol/L磷酸二氢钾和0.008mol/L辛烷磺酸钠的水溶液)-甲醇-乙腈(59:24:17)为流动相;流速1.5ml/min;检测波长255nm;柱温40℃。
稀释液:缓冲盐溶液(含0.02mol/L磷酸二氢钾和0.008mol/L辛烷磺酸钠的水溶液,用稀磷酸调节pH至3.65±0.15)-甲醇-乙腈(59:24:17)。
在上述色谱条件下,式(1)所示杂质的相对保留时间为2.1,能与盐酸伊立替康主成分峰以及主要杂质盐酸伊立替康杂质A、杂质B、杂质C及喜树碱等有效分离,与其它各杂质间分离度大于1.5,并具有良好的准确度和耐用性。该杂质合成工艺和分析方法的建立,为监控盐酸伊立替康药物中杂质的含量提供了一种行之有效的手段,进一步保证了盐酸伊立替康的产品质量和患者的用药安全。
Claims (7)
1.一种盐酸伊立替康杂质的合成方法,所述杂质的结构式如下式(1)所示:
所述方法包括如下步骤:
(a)使式(2)化合物即喜树碱与丙醛在酸性、双氧水存在的条件下反应,得到式(3)化合物即7-乙基喜树碱;
(b)将7-乙基喜树碱用双氧水氧化重排,得到式(4)化合物即7-乙基-10-羟基喜树碱;
(c)将7-乙基-10-羟基喜树碱与式(5)化合物即4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐反应生成式(6)化合物即伊立替康游离碱与式(1)化合物的混合物;
(d)将步骤(c)得到的混合物采用柱层析法进行分离,得到式(1)所示的盐酸伊立替康杂质;
其中,步骤(c)为:将7-乙基-10-羟基喜树碱与4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐在二氯甲烷和适量三乙胺中、在4-二甲氨基吡啶催化下,控制温度在10~40℃反应3~6h,反应结束后,滤除不溶物,浓缩滤液,得到伊立替康游离碱与式(1)化合物的混合物;
步骤(d)中:所述柱层析采用的洗脱液的体积配比是:二氯甲烷:甲醇:三乙胺=100:2~5:1。
2.如权利要求1所述的合成方法,其中,步骤(a)为:将喜树碱与丙醛置于酸性条件下,向体系滴加双氧水,控制温度在-5~5℃,反应结束后将体系加入纯化水中,搅拌析晶,得到7-乙基喜树碱。
3.如权利要求2所述的合成方法,其中,步骤(a)中所述的酸性条件是指在冰醋酸和浓硫酸存在的条件下,冰醋酸与浓硫酸的重量比为1:0.4~0.5;相对于喜树碱当量数,丙醛当量为5.5~6.5eq,双氧水当量为3.8~4.2eq。
4.如权利要求1所述的合成方法,其中,步骤(b)为:7-乙基喜树碱在醋酸和醋酸酐存在条件下用双氧水氧化,浓缩,加入纯化水,搅拌析晶,得到7-乙基-10-羟基喜树碱。
5.如权利要求4所述的合成方法,其中,步骤(b)中醋酸与醋酸酐的重量比为1:0.09~0.12。
6.如权利要求1所述的合成方法,其中,步骤(c)中,相对于7-乙基-10-羟基喜树碱当量数,4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐的当量为1.08~1.50eq。
7.如权利要求1所述的合成方法,其中,步骤(d)中:所述柱层析采用的洗脱液的体积配比是:二氯甲烷:甲醇:三乙胺=100:2:1。
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