CN108484624B - 一种盐酸伊立替康杂质及其合成方法和应用 - Google Patents

一种盐酸伊立替康杂质及其合成方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN108484624B
CN108484624B CN201810490693.5A CN201810490693A CN108484624B CN 108484624 B CN108484624 B CN 108484624B CN 201810490693 A CN201810490693 A CN 201810490693A CN 108484624 B CN108484624 B CN 108484624B
Authority
CN
China
Prior art keywords
ethyl
formula
camptothecin
impurity
hydroxycamptothecin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201810490693.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108484624A (zh
Inventor
肖灿
徐浩宇
蔡伟
朱晓鹤
张海波
吕慧敏
胡涛
吴剑华
徐辰俊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd filed Critical Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority to CN201810490693.5A priority Critical patent/CN108484624B/zh
Publication of CN108484624A publication Critical patent/CN108484624A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108484624B publication Critical patent/CN108484624B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种盐酸伊立替康杂质，其结构如式(1)所示。此外，还公开了该杂质的合成方法和应用。该杂质结构新颖，有助于盐酸伊立替康原料药的质量控制；同时，该杂质的合成方法具有操作简单，所得样品纯度较高、可应用于对照品研究等特点。

Description

一种盐酸伊立替康杂质及其合成方法和应用
技术领域
本发明属于化学制药领域，具体涉及一种盐酸伊立替康杂质及其合成方法和应用。
背景技术
盐酸伊立替康(Irinotecan Hydrochloride)，化学名(+)-(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶基哌啶)羰基]-1H吡喃并[3,4,6,7]吲哚嗪[1,2b]喹啉-3,14-(4H-12H)-二酮盐酸盐三水合物，是喜树碱类衍生物中上市的新型抗肿瘤药物之一。该药由日本Daiichi Seiy-aku公司和Yakult Honsha公司研制开发，是近40年来第一种治疗结肠直肠癌的新药，1994年在日本首次上市，现已在20个国家获得许可上市。盐酸伊立替康是通过抑制细胞存活中一种必需酶DNA拓扑来实现其细胞毒作用的，临床用于晚期大肠癌患者的治疗。与5-氟尿嘧啶和亚叶酸联合治疗既往未接受化疗的晚期大肠癌患者，作为单一用药，还可用于治疗经含5-氟尿嘧啶化疗方案治疗失败的患者。其结构式如下所示：
Figure BDA0001667635580000011
现有文献报道的盐酸伊立替康的杂质主要有：伊立替康有关物质A(式a)、伊立替康有关物质B(式b)、伊立替康EP杂质G(式c)、伊立替康有关物质C(式d)、伊立替康有关物质D(式e)等，结构如下所示：
Figure BDA0001667635580000021
发明内容
本发明人令人惊奇地发现了一种盐酸伊立替康相关的新杂质，该杂质结构新颖，有助于盐酸伊立替康原料药及其制剂的质量控制。同时，本发明还公开了该杂质的合成方法，该方法具有操作简单，所得样品纯度较高，可应用于对照品研究等特点。
本发明的目的是提供一种新的盐酸伊立替康杂质。
本发明的第二个目的是提供上述杂质的合成方法。
本发明的第三个目的是提供上述杂质作为对照品的应用。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种盐酸伊立替康杂质，所述杂质的结构式如下式(1)所示：
Figure BDA0001667635580000031
另一方面，本发明提供了上述式(1)杂质的合成方法，所述方法包括如下步骤：
(a)使式(2)化合物(即喜树碱)与丙醛在酸性、双氧水存在的条件下反应，得到式(3)化合物(即7-乙基喜树碱)；
Figure BDA0001667635580000032
(b)将7-乙基喜树碱用双氧水氧化重排，得到式(4)化合物(即7-乙基-10-羟基喜树碱)；
Figure BDA0001667635580000033
(c)将7-乙基-10-羟基喜树碱与式(5)化合物(即4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐)反应生成式(6)化合物(即伊立替康游离碱)与式(1)化合物的混合物；
Figure BDA0001667635580000041
(d)将步骤(c)得到的混合物采用柱层析法进行分离，得到式(1)所示的盐酸伊立替康杂质。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的上述式(1)杂质的合成方法，其中，步骤(a)为：将喜树碱与丙醛置于酸性条件下，向体系滴加双氧水，控制温度在-5～5℃，反应结束后将体系加入纯化水中，搅拌析晶，得到7-乙基喜树碱。这里，所述的酸性条件是指在冰醋酸和浓硫酸存在的条件下，冰醋酸与浓硫酸的重量比为1:0.4～0.5；相对于喜树碱当量数，丙醛当量为5.5～6.5eq，双氧水当量为3.8～4.2eq。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的上述式(1)杂质的合成方法，其中，步骤(b)为：7-乙基喜树碱在醋酸和醋酸酐存在条件下用双氧水氧化，浓缩，加入纯化水，搅拌析晶，得到7-乙基-10-羟基喜树碱。这里，醋酸与醋酸酐的重量比为1:0.09～0.12。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的上述式(1)杂质的合成方法，其中，步骤(c)为：将7-乙基-10-羟基喜树碱与4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐在二氯甲烷和适量三乙胺中、在4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化下，控制温度在10～40℃反应3～6h，反应结束后，滤除不溶物，浓缩滤液，得到伊立替康游离碱与式(1)化合物的混合物。这里，相对于7-乙基-10-羟基喜树碱当量数，4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐的当量为1.08～1.50eq。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的上述式(1)杂质的合成方法，其中，步骤(d)中：所述柱层析采用的洗脱液的体积配比(v/v)是：二氯甲烷:甲醇:三乙胺＝100:2～5:1，优选100:2:1。
第三方面，本发明提供了上述式(1)所示杂质作为对照品在盐酸伊立替康有关物质及质量控制中的应用，可用于盐酸伊立替康原料药质量标准中有关物质检测。
具体实施方式
下面结合实例对本发明作进一步阐述，但是以下实例不对本发明构成任何限制。
以下实施例中所使用仪器：
NMR：Bruker DRX500核磁共振仪
HPLC：Agilent 1260高效液相色谱仪
HRMS：Agilent Technonlgies 6520Accuratr-Mass Q-TOF
实施例1
在5L反应釜中加入喜树碱80g、冰醋酸840g、浓硫酸368g，开启机械搅拌，待全溶后加入丙醛80g，再加入双氧水102g，控温0±5℃反应10min。将体系加入纯化水10kg，搅拌析晶2h，抽滤干燥得7-乙基喜树碱78.0g，收率90.2％。
在10L反应釜中加入7-乙基喜树碱75g、冰醋酸7.5kg、乙酸酐810g，机械搅拌条件下缓慢滴加双氧水750g，加毕升温至50℃反应。待反应完全，浓缩，将浓缩物加入纯化水5.0kg，搅拌析晶12h，抽滤干燥得7-乙基-10-羟基喜树碱61.8g，收率79.0％。
将7-乙基-10-羟基喜树碱50g、4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐40g、三乙胺36.4g、DMAP 1.0g、二氯甲烷530g加入1L三口烧瓶中，机械搅拌条件下升温至30℃反应6h。滤除不溶物，滤液加入100目硅胶100g浓缩至干，得到深红色沙状物170g，其中含伊立替康游离碱粗品70g，收率93.6％。
将上述沙状物采用柱层析方法收集产物点，柱层析洗脱液的体积配比：二氯甲烷:甲醇:三乙胺＝100:2:1，浓缩除去溶剂，得到橙黄色固体0.70g，HPLC纯度99.5％。
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.96(t,3H,-CH3),1.24(t,3H,-CH3),1.50(m,12H,-CH2-),1.43-1.68(m,8H,-CH2-),1.96(q,2H,-CH2-),2.24(t,8H,-CH2-),2.59(q,2H,-CH2-),2.63(t,2H,CH),3.29-3.39(m,8H,-CH2-),4.22(s,2H,-CH2-),4.75(s,2H,-CH2-),6.74(s,1H,＝CH-),7.06(s,1H,Ar-H),7.19(d,1H,Ar-H),7.98(d,1H,Ar-H)；
13C NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：5.8,15.3,24.6,25.9,26.7,26.2,28.0,41.8,45.0,52.4,57.9,65.5,74.0,101.6,104.3,119.6,120.0,127.5,128.2,130.6,138.8,139.8,145.5,149.9,151.0,153.8,157.0,157.5,157.7,172.5；
MS-ESI(m/z)[M+H]+780.9。
实施例2
在10L反应釜中加入喜树碱160g、冰醋酸1680g、浓硫酸720g，开启机械搅拌，待全溶后加入丙醛160g，再加入双氧水200g，控温-5～5℃反应10min。将体系加入纯化水20kg，搅拌析晶2h，抽滤干燥得7-乙基喜树碱157.2g，收率90.9％。
在20L反应釜中加入7-乙基喜树碱150g、冰醋酸15.0kg、乙酸酐1.6kg，机械搅拌条件下缓慢滴加双氧水1.5kg，加毕升温至50℃反应。待反应完全，浓缩，将浓缩物加入纯化水10.0kg，搅拌析晶12h，抽滤干燥得7-乙基-10-羟基喜树碱125.6g，收率80.3％。
将7-乙基-10-羟基喜树碱100g、4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐80g、三乙胺72.8g、DMAP 2.0g、二氯甲烷1060g加入2L三口烧瓶中，机械搅拌条件下升温至35℃反应5h。滤除不溶物，滤液加入100目硅胶200g浓缩至干，得到深红色沙状物342g，其中含伊立替康游离碱粗品142g，收率94.5％。
将上述沙状物采用柱层析方法收集产物点，柱层析洗脱液的体积配比：二氯甲烷:甲醇:三乙胺＝100:2:1，浓缩除去溶剂，得到橙黄色固体1.45g，HPLC纯度99.2％。
实施例3
在5L反应釜中加入喜树碱80g、冰醋酸840g、浓硫酸368g，开启机械搅拌，待全溶后加入丙醛80g，再加入双氧水102g，控温-5～5℃反应10min。将体系加入纯化水10kg，搅拌析晶2h，抽滤干燥得7-乙基喜树碱82.5g，收率95.4％。
在10L反应釜中加入7-乙基喜树碱75g、冰醋酸7.5kg、乙酸酐810g，机械搅拌条件下缓慢滴加双氧水750g，加毕升温至50℃反应。待反应完全，浓缩，将浓缩物加入纯化水5.0kg，搅拌析晶12h，抽滤干燥得7-乙基-10-羟基喜树碱62.5g，收率79.9％。
将7-乙基-10-羟基喜树碱50g、4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐40g、三乙胺36.4g、DMAP 1.0g、二氯甲烷530g加入1L三口烧瓶中，机械搅拌条件下升温至40℃反应5h。滤除不溶物，滤液加入100目硅胶100g浓缩至干，得到深红色沙状物168g，其中含伊立替康游离碱粗品68g，收率91.0％。
将上述沙状物采用柱层析方法收集产物点，柱层析洗脱液的体积配比：二氯甲烷:甲醇:三乙胺＝100:2:1，浓缩除去溶剂，得到橙黄色固体0.72g，HPLC纯度99.3％。
实施例4
用稀释液溶解并制成每1ml中约含盐酸伊立替康2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加稀释液制成每1ml中含10μg的溶液，作为对照溶液。精密量取20μl混合溶液注入液相色谱仪，各杂质间分离度应不小于1.5，与主峰分离度应不小于2.0，主峰理论塔板数应不低于2500。取20μl对照溶液注入液相色谱仪进行预试，调节仪器灵敏度，使主成分的峰高约为满量程的20～30％。精密量取供试品溶液、对照溶液和杂质对照品溶液各20μl分别注入液相色谱仪，记录供试品溶液色谱图时间至主成分峰保留时间的2.5倍。
色谱条件与***适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以缓冲盐溶液(含0.02mol/L磷酸二氢钾和0.008mol/L辛烷磺酸钠的水溶液)-甲醇-乙腈(59:24:17)为流动相；流速1.5ml/min；检测波长255nm；柱温40℃。
稀释液：缓冲盐溶液(含0.02mol/L磷酸二氢钾和0.008mol/L辛烷磺酸钠的水溶液，用稀磷酸调节pH至3.65±0.15)-甲醇-乙腈(59:24:17)。
在上述色谱条件下，式(1)所示杂质的相对保留时间为2.1，能与盐酸伊立替康主成分峰以及主要杂质盐酸伊立替康杂质A、杂质B、杂质C及喜树碱等有效分离，与其它各杂质间分离度大于1.5，并具有良好的准确度和耐用性。该杂质合成工艺和分析方法的建立，为监控盐酸伊立替康药物中杂质的含量提供了一种行之有效的手段，进一步保证了盐酸伊立替康的产品质量和患者的用药安全。

Claims (7)

1.一种盐酸伊立替康杂质的合成方法，所述杂质的结构式如下式(1)所示：
Figure FDA0002356667650000011
所述方法包括如下步骤：
(a)使式(2)化合物即喜树碱与丙醛在酸性、双氧水存在的条件下反应，得到式(3)化合物即7-乙基喜树碱；
Figure FDA0002356667650000012
(b)将7-乙基喜树碱用双氧水氧化重排，得到式(4)化合物即7-乙基-10-羟基喜树碱；
Figure FDA0002356667650000013
(c)将7-乙基-10-羟基喜树碱与式(5)化合物即4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐反应生成式(6)化合物即伊立替康游离碱与式(1)化合物的混合物；
Figure FDA0002356667650000021
(d)将步骤(c)得到的混合物采用柱层析法进行分离，得到式(1)所示的盐酸伊立替康杂质；
其中，步骤(c)为：将7-乙基-10-羟基喜树碱与4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐在二氯甲烷和适量三乙胺中、在4-二甲氨基吡啶催化下，控制温度在10～40℃反应3～6h，反应结束后，滤除不溶物，浓缩滤液，得到伊立替康游离碱与式(1)化合物的混合物；
步骤(d)中：所述柱层析采用的洗脱液的体积配比是：二氯甲烷:甲醇:三乙胺＝100:2～5:1。
2.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(a)为：将喜树碱与丙醛置于酸性条件下，向体系滴加双氧水，控制温度在-5～5℃，反应结束后将体系加入纯化水中，搅拌析晶，得到7-乙基喜树碱。
3.如权利要求2所述的合成方法，其中，步骤(a)中所述的酸性条件是指在冰醋酸和浓硫酸存在的条件下，冰醋酸与浓硫酸的重量比为1:0.4～0.5；相对于喜树碱当量数，丙醛当量为5.5～6.5eq，双氧水当量为3.8～4.2eq。
4.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(b)为：7-乙基喜树碱在醋酸和醋酸酐存在条件下用双氧水氧化，浓缩，加入纯化水，搅拌析晶，得到7-乙基-10-羟基喜树碱。
5.如权利要求4所述的合成方法，其中，步骤(b)中醋酸与醋酸酐的重量比为1:0.09～0.12。
6.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(c)中，相对于7-乙基-10-羟基喜树碱当量数，4-哌啶基哌啶甲酰氯盐酸盐的当量为1.08～1.50eq。
7.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(d)中：所述柱层析采用的洗脱液的体积配比是：二氯甲烷:甲醇:三乙胺＝100:2:1。
CN201810490693.5A 2018-05-21 2018-05-21 一种盐酸伊立替康杂质及其合成方法和应用 Active CN108484624B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810490693.5A CN108484624B (zh) 2018-05-21 2018-05-21 一种盐酸伊立替康杂质及其合成方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810490693.5A CN108484624B (zh) 2018-05-21 2018-05-21 一种盐酸伊立替康杂质及其合成方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108484624A CN108484624A (zh) 2018-09-04
CN108484624B true CN108484624B (zh) 2020-06-26

Family

ID=63354560

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810490693.5A Active CN108484624B (zh) 2018-05-21 2018-05-21 一种盐酸伊立替康杂质及其合成方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108484624B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111362960A (zh) * 2018-12-25 2020-07-03 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 一种伊立替康-y的制备方法
US10919905B2 (en) * 2019-05-16 2021-02-16 Scinopharm Taiwan, Ltd. Polymorphism for irinotecan free base

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1673226A (zh) * 2004-03-23 2005-09-28 中国科学院上海药物研究所 羟基喜树碱及其衍生物的羧酸酯前药、其制备方法与应用
US8546573B2 (en) * 2009-11-18 2013-10-01 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of 7-ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperdino] carbonyloxy-camptothecin hydrochloride trihydrate

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
7-乙基-10-羟基喜树碱制备工艺改进;雷英杰等，;《合成化学》;20001231;第8卷(第2期);第100-103页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN108484624A (zh) 2018-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102307874A (zh) 外周阿片样受体拮抗剂和其用途
CN108484624B (zh) 一种盐酸伊立替康杂质及其合成方法和应用
CN106478600B (zh) 一种兰索拉唑的精制方法
CN103396416A (zh) 一种莫西沙星杂质f的制备方法
CN113372315B (zh) 一种c-糖苷类衍生物的杂质的合成方法
CN118525005A (zh) 含吡啶多环类衍生物、其制备方法和应用
CN114940682A (zh) 芦比替定的晶型及其制备方法和用途
CN113024557B (zh) 一种Peganumine A生物碱结构简化物及其应用
CN109574919B (zh) 一种依托考昔的纯化及制备方法
CN114324636A (zh) 一种hplc法测定维生素b6及其有关杂质的方法
CN103588780A (zh) 斑蝥素酸钡及其制备方法
AU2005318227B2 (en) Stereoselective process and crystalline forms of a camptothecin
CN114685448A (zh) 一种佐匹克隆杂质吡嗪-2-羧酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺的合成方法
CN111925328A (zh) 一种氢溴酸依他佐辛原料药杂质b及其制备方法
CN112250658B (zh) 一种甲酰化双环醇及其制备方法
CN102718747B (zh) 盐酸奥普力农衍生物及其合成方法
CN102702197B (zh) 盐酸奥普力农衍生物及其制备方法
CN110577501A (zh) 吲哚胺2,3-双加氧酶调节剂，其制备方法及用途
CN103113369A (zh) 一种具有抗肿瘤活性的苯并[b][1,8]-萘啶-2-(1H)-亚胺衍生物及合成方法
CN107936021A (zh) 三个（R）‑四氢Angustine衍生物及制备和用途
CN111521714B (zh) 一种分离测定卡培他滨及其杂质的方法
CN108732276B (zh) 马昔腾坦有关物质的高效液相色谱分析方法
CN116120301A (zh) 一种化合物的甲磺酸盐晶型、药物组合物及用途
CN111925373A (zh) 一种叶酸ep杂质f的制备方法
CN117866019A (zh) 一种1,3-n,n-二乙基-加洛糖胺的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant