CN108463715A - 成分测定装置、成分测定方法以及成分测定程序 - Google Patents

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Abstract

本发明所涉及的成分测定装置是基于包含通过血液中的被测定成分与试剂的呈色反应而呈色的色素成分的混合物的光学特性测定上述血液中的被测定成分的成分测定装置，基于散射光的信息、和红血球中的还原血红蛋白与氧化血红蛋白的比率，修正测定波长下的上述混合物的吸光度的实测值。

Description

成分测定装置、成分测定方法以及成分测定程序
技术领域
本发明涉及成分测定装置、成分测定方法以及成分测定程序，特别是涉及测定血液中的被测定成分的成分测定装置、成分测定方法以及成分测定程序。
背景技术
以往，生物化学领域、医疗领域，作为测定作为检体的血液(全血)中所包含的目的成分(也称为被测定成分)的方法，已知有将血液分离为包含被测定成分的部分、和不包含被测定成分的部分，并测定被测定成分的量、浓度的方法。例如，为了测定血浆中的葡萄糖浓度(mg/dL)，有使用过滤器等，进行从血液分离血浆成分的工序，来测定血浆中的葡萄糖浓度的方法。
然而，由于难以在短时间完全地分离血液中的血浆成分，并且也有为了进行分离所使用的滤波器等的性能的偏差，所以有在分离出的血浆成分中包含一部分血球成分的可能性，而难以测定正确的葡萄糖浓度。除此之外，例如如专利文献1那样，也已知有使血液溶血后测定葡萄糖浓度的方法，但与上述的血浆分离相同，为了进行溶血而花费时间，并且有在溶血后的液体残留一部分血球成分的可能性。
与此相对，作为不从血液分离被测定成分，并且不使血液溶血，而测定血液中的被测定成分的一种方法，已知有使用了吸光光度法的全血测定。根据该方法，与进行上述的被测定成分的分离工序、溶血工序的方法相比较，能够缩短被测定成分的测定所需要的时间。但是，在血液中较多地包含与被测定成分不同的其它的成分的情况下，有其它的成分引起光吸收·光散射等光学现象，其结果作为测定上的干扰因素作用的情况。因此，为了维持被测定成分的测定精度，需要除去该干扰因素的影响，提出了各种除去干扰因素的影响的方法。
专利文献2公开了通过根据与测定波长相比长波长侧的长波长域的实测值，估计测定波长下的干扰因素的影响量，并使用估计出的干扰因素的影响量修正测定波长下的实测值，之后使用预测出的血细胞压积值进一步修正测定波长下的实测值，来测定血浆成分中的葡萄糖浓度的成分测定装置以及成分测定方法。
专利文献1：日本特公平7－34758号公报
专利文献2：国际公开第2015/137074号
根据专利文献2所记载的成分测定装置以及成分测定方法，能够不使包含作为被测定成分的葡萄糖的血浆成分从血液分离，而以较高的精度从血液测定血浆成分中的葡萄糖浓度。然而，对于血液中的血球成分等所引起的光散射、血液中的血红蛋白所引起的光吸收等干扰因素的影响量的估计的精度，还有进一步改善的余地。
发明内容
本发明的目的在于提供能够不使规定的被测定成分从血液分离，而高精度地测定规定的被测定成分的成分测定装置、成分测定方法以及成分测定程序。
作为本发明的第一方式的成分测定装置是基于包含通过血液中的被测定成分与试剂的呈色反应而呈色的色素成分的混合物的光学特性测定上述血液中的被测定成分的成分测定装置，基于散射光的信息、和红血球中的还原血红蛋白与氧化血红蛋白的比率，修正测定波长下的上述混合物的吸光度的实测值。
作为本发明的一个实施方式的成分测定装置，优选具备吸光度获取部和吸光度修正部，在将上述实测值设为第五实测值的情况下，上述吸光度获取部获取与属于与上述色素成分的吸收光谱中的峰值波长域的半值宽度对应的波长范围的上述测定波长相比属于长波长域的第一波长以及第二波长下的上述混合物的吸光度亦即第一实测值以及第二实测值、与属于与上述半值宽度对应的上述波长范围的上述测定波长相比属于短波长域的第三波长以及第四波长下的上述混合物的吸光度亦即第三实测值以及第四实测值、以及上述测定波长下的上述混合物的吸光度亦即上述第五实测值，上述吸光度修正部使用上述第一实测值～第四实测值修正上述第五实测值，上述成分测定装置使用还原血红蛋白与氧化血红蛋白的吸收系数之差在规定值以下的波长，作为上述第三波长，并且使用上述吸收系数之差比上述规定值大的波长，作为上述第四波长。
作为本发明的一个实施方式的成分测定装置，优选使用相对于还原血红蛋白的吸收系数的氧化血红蛋白的吸收系数的比率在规定的阈值以上的波长，作为上述第三波长，并且使用相对于还原血红蛋白的吸收系数的氧化血红蛋白的吸收系数的比率小于上述规定的阈值的波长，作为上述第四波长。
作为本发明的一个实施方式的成分测定装置，优选使用还原血红蛋白的吸收系数与氧化血红蛋白的吸收系数相等的波长，作为上述第三波长。即，优选使用相对于还原血红蛋白的吸收系数的氧化血红蛋白的吸收系数的比率为1的波长。
作为本发明的一个实施方式，优选上述第三波长属于520nm～550nm的范围或者565nm～585nm的范围。
作为本发明的一个实施方式，优选上述第四波长属于比550nm大，并且，小于565nm的范围，或者，属于比585nm大，并且，小于600nm的范围。
作为本发明的一个实施方式的成分测定装置，优选在将上述规定值设为第一规定值的情况下，使用还原血红蛋白与氧化血红蛋白的吸收系数之差在第二规定值以下的波长，作为上述第一波长，并且使用比上述第二规定值大的波长，作为上述第二波长。
作为本发明的一个实施方式的成分测定装置，优选在将上述规定的阈值设为第一阈值的情况下，使用相对于还原血红蛋白的吸收系数的氧化血红蛋白的吸收系数的比率在上述第一阈值以上，并且，在第二阈值以下的波长，作为上述第一波长，并且使用相对于还原血红蛋白的吸收系数的氧化血红蛋白的吸收系数的比率小于上述第一阈值的波长，或者，比上述第二阈值大的波长，作为上述第二波长。
作为本发明的一个实施方式的成分测定装置，优选使用还原血红蛋白的吸收系数与氧化血红蛋白的吸收系数相等的波长，作为上述第一波长。
作为本发明的一个实施方式，优选上述第一波长属于790nm～810nm的范围。
作为本发明的一个实施方式，优选上述第二波长属于上述色素成分的吸光度在上述测定波长下的上述色素成分的吸光度的10％以下的波长。
作为本发明的一个实施方式，优选上述第二波长是上述色素成分的吸光度成为上述测定波长下的上述色素成分的吸光度的0％的波长。
作为本发明的一个实施方式，优选上述测定波长属于600nm以上，并且，700nm以下的范围。
作为本发明的第二方式的成分测定方法是基于包含通过血液中的被测定成分与试剂的呈色反应而呈色的色素成分的混合物的光学特性测定上述血液中的被测定成分的成分测定方法，基于散射光的信息、和红血球中的还原血红蛋白与氧化血红蛋白的比率，修正测定波长下的上述混合物的吸光度的实测值。
作为本发明的第三方式的成分测定程序是用于基于包含通过血液中的被测定成分与试剂的呈色反应而呈色的色素成分的混合物的光学特性测定上述血液中的被测定成分的成分测定程序，使成分测定装置执行以下处理，即基于散射光的信息、和红血球中的还原血红蛋白与氧化血红蛋白的比率，修正测定波长下的上述混合物的吸光度的实测值。
根据本发明，能够提供能够不使规定的被测定成分从血液分离，而高精度地测定规定的被测定成分的成分测定装置、成分测定方法以及成分测定程序。
附图说明
图1是在作为本发明的一实施方式的成分测定装置安装了成分测定芯片的成分测定装置组的俯视图。
图2是图1的I-I剖视图中，安装成分测定芯片的位置附近的放大剖视图。
图3是图1所示的成分测定芯片的俯视图。
图4是图3的II-II剖视图。
图5是图1所示的成分测定装置的电气框图。
图6是图5所示的运算部的功能框图。
图7是表示通过分别使六种血液检体与试剂进行呈色反应得到的六种混合物的吸收光谱的图。
图8是表示七种血液检体各自的吸收光谱的图。
图9是表示还原血红蛋白的吸收系数以及氧化血红蛋白的吸收系数的图。
图10是表示相对于还原血红蛋白的吸收系数的氧化血红蛋白的吸收系数的比率的图。
图11是表示在通过回归分析估计的测定波长上的色素成分以外的吸光度，长波长域的占有率与短波长域的占有率的图表。
图12(a)是表示根据作为本发明的一实施方式的成分测定方法测定出的吸光度与真值的误差的图表，图12(b)是表示根据作为比较例的成分测定方法测定出的吸光度与真值的误差的图表。
图13是表示作为本发明的一实施方式的成分测定方法的流程图。
图14是表示两个色素成分的吸收光谱的图。
图15是表示在通过回归分析估计的测定波长上的色素成分以外的吸光度，长波长域的占有率与短波长域的占有率的图表。
图16(a)是表示根据作为本发明的一实施方式的成分测定方法测定出的吸光度与真值的误差的图表，图16(b)是表示根据作为比较例的成分测定方法测定出的吸光度与真值的误差的图表。
具体实施方式
以下，参照图1～图16对本发明所涉及的成分测定装置、成分测定方法以及成分测定程序的实施方式进行说明。此外，在各图中对共用的部件附加相同的附图标记。
首先，对本发明所涉及的成分测定装置的一个实施方式进行说明。图1是表示在本实施方式中的成分测定装置1安装了成分测定芯片2后的成分测定装置组100的俯视图。图2是沿着图1的I-I的剖面中，安装成分测定芯片2的位置附近的放大剖视图。
成分测定装置组100具备成分测定装置1、和成分测定芯片2。本实施方式的成分测定装置1是能够测定血液中的作为被测定成分的血浆成分中的葡萄糖的浓度(mg/dL)的血糖值测定装置。另外，本实施方式的成分测定芯片2是能够安装在作为成分测定装置1的血糖值测定装置的前端部的血糖值测定芯片。此外，这里所说的“血液”是指不按照成分进行分离，而包含全部的成分的全血。
成分测定装置1具备利用由树脂材料构成的壳体10、设在该壳体10的上表面的按钮组、以及设在壳体10的上表面的液晶或者LED(Light Emitting Diode：发光二极管的省略)等构成的显示部11、和在取下安装在成分测定装置1的状态的成分测定芯片2时进行操作的取下手柄12。此外，本实施方式的按钮组由电源按钮13、和操作按钮14构成。
壳体10具备在上表面(参照图1)设置上述的按钮组以及显示部11的俯视的外形为大致矩形的主体部10a、和从主体部10a向外侧突出地设置，并在上表面(参照图1)设置取下手柄12的芯片安装部10b。如图2所示，在芯片安装部10b的内部划分有将形成在芯片安装部10b的前端面的前端开口作为一端的芯片安装空间S。在针对成分测定装置1安装成分测定芯片2时，从外侧通过前端开口向芯片安装空间S内***成分测定芯片2，将成分测定芯片2压入到规定位置，从而成为成分测定装置1的芯片安装部10b卡住成分测定芯片2的状态，能够将成分测定芯片2安装于成分测定装置1。此外，通过成分测定装置1的成分测定芯片2的卡住例如能够通过在芯片安装部10b内设置能够与成分测定芯片2的一部分接合的爪部等各种构成实现。
相反，在从成分测定装置1取下安装于成分测定装置1的成分测定芯片2时，通过从壳体10的外部操作上述的取下手柄12，解除基于成分测定装置1的芯片安装部10b的成分测定芯片2的卡住状态，并且壳体10内的弹出销26(参照图2)联动地移动，而能够从成分测定装置1取下成分测定芯片2。
此外，本实施方式的壳体10虽然是具备在俯视(图1参照)时为大致矩形的主体部10a、和从主体部10a向外侧突出地设置的芯片安装部10b的构成，但只要具备能够安装成分测定芯片2的芯片安装部即可，并不限定于本实施方式的壳体10的形状。因此，除了本实施方式的壳体10的形状之外，也能够采用各种对于用户来说容易以单手进行把持的形状。
显示部11显示由成分测定装置1测定出的被测定成分的信息。在本实施方式中，能够在显示部11显示由作为成分测定装置1的血糖值测定装置测定出的葡萄糖浓度(mg/dL)。此外，也可以不仅是被测定成分的信息，在显示部11也能够显示成分测定装置1的测定条件、向用户指示规定的操作的指示信息等各种信息。用户能够一边确认显示在显示部11的内容，一边操作按钮组的电源按钮13、操作按钮14。
接下来，对成分测定芯片2单体进行说明。图3是表示成分测定芯片2的俯视图。另外，图4是沿着图3的II-II的剖视图。如图3以及图4所示，成分测定芯片2具备具有大致矩形板状的外形的基底部件21、该基底部件21所保持的作为试剂的显色试剂22、和覆盖基底部件21的罩部件25。
在基底部件21的厚度方向的一方侧的外表面形成有槽。基底部件21的槽通过被罩部件25覆盖，成为向与厚度方向正交的方向延伸的中空部，该中空部构成成分测定芯片2的流路23。在流路23的一端形成有能够从外侧供给血液的供给部24。另外，在流路23的内壁中基底部件21的槽的槽底部保持有显色试剂22，从外侧供给到供给部24的血液例如利用毛细现象沿着流路23移动，到达保持显色试剂22的保持位置，并与显色试剂22接触进行呈色反应，从而色素成分显色。
此外，虽然本实施方式的流路23由通过基底部件21和罩部件25划分的中空部构成，但流路并不限定于该构成。也可以仅通过形成在基底部件21的厚度方向的一方侧的外表面的槽形成流路。
作为基底部件21以及罩部件25的材质，为了光的透过而优选使用透明性的材料。例如，能够列举聚对苯二甲酸乙酯(PET)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，聚苯乙烯(PS)、环状聚烯烃(COP)、环状烯烃聚合物(COC)、聚碳酸酯(PC)等透明的有机树脂材料、玻璃、石英等透明性的无机材料。
作为试剂的显色试剂22与血液中的被测定成分反应，引起呈色为与被测定成分的血中浓度对应的颜色的呈色反应。本实施方式的显色试剂22涂覆在作为流路23的槽的槽底部。此外，本实施方式的显色试剂22与作为血液中的被测定成分的葡萄糖进行反应。作为本实施方式的显色试剂22，例如能够列举(i)葡萄糖氧化酶(GOD)、(ii)过氧化物酶(POD)、(iii)1－(4－磺苯基)－2，3－二甲基－4－氨基－5－吡唑啉酮、以及(iv)N－乙基－N－(2－羟基－3－磺丙基)－3，5－二甲基苯胺，钠盐，一水和物(MAOS)的混合试剂，或者葡萄糖脱氢酶(GDH)、四唑盐以及电子介体的混合试剂等。并且，也可以包含磷酸缓冲液那样的缓冲剂。此外，显色试剂22的种类、成分并不限定于这些。
但是，作为本实施方式的显色试剂22，使用通过血液中的葡萄糖与显色试剂22的呈色反应而呈色的色素成分的吸收光谱的峰值波长成为与起因于血球中的血红蛋白的光吸收特性的峰值波长不同的波长的试剂。本实施方式的显色试剂22是通过血液中的葡萄糖与显色试剂22的呈色反应呈色的色素成分的吸收光谱在650nm附近具有峰值波长的试剂，但并不限定于峰值波长在650nm附近的试剂。后述其详细。
如图2所示，在通过成分测定装置1测定被测定成分时，将成分测定芯片2安装在芯片安装部10b内。然后，若向设在成分测定芯片2的一端的供给部24供给血液，则血液例如由于毛细现象而在流路23内移动，到达流路23的保持显色试剂22的保持位置，并在该保持位置与显色试剂22进行反应。所谓的比色式的成分测定装置1朝向该显色试剂22的保持位置照射光，并检测其透过光量(或者反射光量)，得到与血中浓度对应的显色的强度相关的检测信号。然后，成分测定装置1能够通过参照预先生产的标准曲线，测定被测定成分。此外，本实施方式的成分测定装置1测定血液中的血浆成分中的葡萄糖浓度(mg/dL)。
图5是图1以及图2所示的成分测定装置1的电气框图。此外，为了方便说明，在图5一并示出安装于成分测定装置1的状态的成分测定芯片2的剖面(与图4相同的剖面)。另外，在图5中，在左上另外示出放大成分测定芯片2的附近后的图。以下，对成分测定装置1的进行更详细的说明。
如图5所示，成分测定装置1除了上述的壳体10、显示部11、取下手柄12、电源按钮13以及操作按钮14之外，还具备运算部60、存储器62、电源电路63、以及测定光学***64。
运算部60由MPU(Micro-Processing Unit：微处理器)或者CPU(CentralProcessing Unit：中央处理器)构成，通过读出储存于存储器62等的程序并执行，能够实现各部的控制动作。存储器62由易失性或者作为非易失性的非瞬时存储介质构成，能够读出或者写入为了执行这里示出的成分测定方法所需要的各种数据(包含程序)。电源电路63根据电源按钮13的操作，向包含运算部60的成分测定装置1内的各部供给电力，或者停止其供给。
测定光学***64是能够获取包含通过血液与作为试剂的显色试剂22的呈色反应而呈色的色素成分的混合物X的光学特性的光学***。具体而言，测定光学***64具备发光部66、发光控制电路70、受光部72、以及受光控制电路74。
本实施方式的发光部66具备五种光源67a、67b、67c、67d以及68。光源67a～67d以及68放射分光放射特性不同的光(例如，可见光、红外光)。以下，为了方便说明，将光源67a记载为“第一光源67a”，将光源67b记载为“第二光源67b”，将光源67c记载为“第三光源67c”，将光源67d记载为“第四光源67d”，并将光源68记载为“第五光源68”。
第一～第五光源67a、67b、67c、67d以及68的发光波长包含第一～第五波长λ1、λ2、λ3、λ4以及λ5，是发光波长不同的光源。作为多种光源67a～67d以及68，能够应用包括LED元件、有机EL(Electro－Luminescence：电致发光的省略)元件、无机EL元件、LD(LaserDiode：激光二极管的省略)元件的各种发光元件。
如图2、图5所示，本实施方式的受光部72由隔着成分测定芯片2与发光部66对置地配置的一个受光元件构成。受光部72接收从发光部66的第一～第五光源67a～67d以及68照射到成分测定芯片2的显色试剂22的保持位置，并透过成分测定芯片2的透过光。作为受光部72，能够应用包括PD(Photo Diode：光电二极管的省略)元件、光电导体(光敏元件)、光电晶体管(Photo Transistor的省略)的各种光电转换元件。
发光控制电路70通过向第一～第五光源67a～67d以及68分别供给驱动电力信号，使第一～第五光源67a～67d以及68点亮，或者使它们熄灭。受光控制电路74通过对从受光部72输出的模拟信号实施对数转换以及A/D转换来获取数字信号(以下，称为检测信号)。
图6是图5所示的运算部60的功能框图。运算部60实现指示测定光学***64的测定动作的测定指示部76、以及使用各种数据测定被测定成分的浓度的浓度测定部77的各功能。
浓度测定部77具备吸光度获取部78、和吸光度修正部84。
在图6中，在存储器62储存有通过测定光学***64测定出的第一波长λ1～第五波长λ5各自的混合物X的吸光度亦即第一实测值D1～第五实测值D5的实测值数据85、包含与第一波长λ1～第四波长λ4各自时的混合物X的吸光度相关的一组修正系数的修正系数数据86、表示利用修正系数数据86修正在第五波长λ5下实测出的混合物X的吸光度得到的混合物X中的色素成分的吸光度与各种物理量(例如，葡萄糖浓度)的关系的标准曲线，或者表示混合物X中的血红蛋白的吸光度与血细胞压积值的关系的标准曲线等标准曲线数据90。此外，“血细胞压积值”是以百分率示出血液中的血球成分的相对于血液(全血)的容积比的值。
以下，对作为本发明的一个实施方式的成分测定方法进行说明，该方法不从血液分离包含葡萄糖的血浆成分，而通过血液(全血)和显色试剂22进行血液中的作为被测定成分的葡萄糖与显色试剂22的呈色反应，并基于通过该呈色反应得到的混合物X整体的各种波长下的吸光度，估计通过葡萄糖与显色试剂22的呈色反应而呈色的色素成分的规定的测定波长下的吸光度。
首先，参照图7以及图8，说明基于使用了血液(全血)的吸光度测定估计血液中的被测定成分时的问题点。此外，在以下的实施例中，作为显色试剂22使用葡萄糖脱氢酶(GDH)、四唑盐(WST－4)以及电子介体的混合试剂。
图7示出通过分别使血细胞压积值以及葡萄糖浓度已知的六种血液检体与显色试剂22进行呈色反应得到的六种混合物X的吸收光谱。将这六种血液检体设为第一～第六检体。第一检体的血细胞压积值为20％，葡萄糖浓度为0mg/dL(在图7中记为“Ht20bg0)。第二检体的血细胞压积值为20％，葡萄糖浓度为100mg/dL(在图7中记为“Ht20bg100”)。第三检体的血细胞压积值为20％，葡萄糖浓度为400mg/dL(在图7中记为“Ht20bg400”)。第四检体的血细胞压积值为40％，葡萄糖浓度为0mg/dL(在图7中记为“Ht40bg0”)。第五检体的血细胞压积值为40％，葡萄糖浓度为100mg/dL(在图7中记为“Ht40bg100”)。第六检体的血细胞压积值为40％，葡萄糖浓度为400mg/dL(在图7中记为“Ht40bg400”)。
另外，图8示出血细胞压积值以及葡萄糖浓度已知的七种血液检体各自的吸收光谱。将这七种血液检体设为第一～第七检体。此外，第一～第六检体与图7所示的第一～第六检体相同。第七检体的血细胞压积值为70％，葡萄糖浓度为100mg/dL。另外，血细胞压积值相等的血液检体的吸收光谱大致一致，所以在图8中仅示出血细胞压积值不同的三个曲线。具体而言，仅示出血细胞压积值为20％(在图8中记为“Ht20”)、40％(在图8中记为“Ht40”)、以及70％(在图8中记为“Ht70”)的三种曲线。
一般而言，在样品中包含成为吸光度的测定对象的色素成分以外的成分时，有由于光学现象的产生而给予色素成分的测定结果影响的情况。例如，由于产生血液中的血球成分、成分测定芯片表面或者附着于成分测定芯片的尘埃等微粒子等所引起的“光散射”、与成为测定对象的色素成分不同的色素成分(具体而言，是血红蛋白)所引起的“光吸收”，而有测定到比真正的值大的吸光度的趋势。
具体而言，图8所示的血液检体的吸收光谱具有以540nm附近以及570nm附近为中心的两个峰值。这两个峰值主要起因于红血球中的氧化血红蛋白的光吸收。另外，在图8所示的血液检体的吸收光谱中，在600nm以上的波长域，随着波长变长，吸光度大致直线状地平缓地减少。该大致直线状的部分主要起因于血球成分、附着于成分测定芯片的尘土、灰尘等微粒子等的光散射。
换句话说，与600nm附近相比长波长侧的波长域的血液检体的吸光度由血球成分等所引起的光散射的影响支配。对于与600nm附近相比短波长侧的波长域的血液检体的吸光度来说，与血球成分等所引起的光散射的影响相比，血红蛋白所引起的光吸收的影响较大。
另一方面，在图7所示的混合物X的吸收光谱中，与图8所示的血液的吸收光谱相同，具有随着波长变长而吸光度逐渐变小的趋势曲线。但是，图7所示的混合物X的吸收光谱与图8所示的曲线相比较，在作为可见光的波长域的600nm～700nm周围吸光度增加。在该600nm～700nm周围增加的吸光度主要起因于通过血液中的葡萄糖与显色试剂22的呈色反应而呈色的色素成分的吸光特性。
这样，在使用除了成为测定对象的色素成分之外，还包含具有图8所示的吸光特性的血液的混合物X，正确地测定出自于色素成分的吸光度的情况下，需要从规定的测定波长(例如650nm)下的吸光度的实测值除去血球成分等所引起的光散射、血红蛋白所引起的光吸收等的影响(噪声)。
更具体而言，需要估计成为测定对象的色素成分的光吸收率较高的规定的测定波长(例如650nm)下的血球成分等所引起的光散射、血红蛋白所引起的光吸收等的影响(噪声)，并修正该测定波长下的吸光度的实测值。
以下，对通过成分测定装置1执行的成分测定方法的详细进行说明。
成分测定装置1基于包含通过血液与作为试剂的显色试剂22的呈色反应而呈色的色素成分的混合物X的光学特性，测定血液中的被测定成分。具体而言，在本实施方式中，测定血液中的血浆成分所包含的葡萄糖的浓度。
而且，成分测定装置1通过基于血液中的血球成分、成分测定芯片2的表面、或者附着于成分测定芯片2的尘埃等微粒子的光学特性、和红血球中的还原血红蛋白与氧化血红蛋白的比率，修正测定波长下的混合物X的吸光度的实测值，来计算血液中的葡萄糖浓度。换句话说，成分测定装置1的成分测定方法包含基于血液中的血球成分、成分测定芯片2的表面、或者附着于成分测定芯片2的尘埃等微粒子的散射光的信息、和红血球中的还原血红蛋白与氧化血红蛋白的比率，修正测定波长下的混合物X的吸光度的实测值的工序。
图9示出还原血红蛋白(在图9中记为“Hb”)的吸收系数以及氧化血红蛋白(在图9中记为“HbO2”)的吸收系数。红血球中的血红蛋白主要包含与氧结合的氧化血红蛋白、和在氧分压较小的位置氧解离后的还原血红蛋白。氧化血红蛋白实现还原血红蛋白通过肺与氧结合，并通过动脉将氧输送到体中的作用，能够在动脉血中较多地确认到。例如，在从指腹采取血液时，由于成为毛细血管的血液所以该氧化血红蛋白的量比较多。相反，还原血红蛋白能够在静脉血中较多地确认到。
作为现有的技术，一般而言并不考虑还原血红蛋白于氧化血红蛋白的比率，而例如利用血细胞压积值，修正成为测定对象的色素成分所对应的测定波长下得到的吸光度。然而，如图9所示，还原血红蛋白的吸收系数与氧化血红蛋白的吸收系数不一致，还原血红蛋白的吸收量与氧化血红蛋白的吸收量根据波长而不同。图10示出相对于还原血红蛋白的吸收系数的氧化血红蛋白吸收系数的比率。例如，在测定成为测定对象的色素成分的吸光度的测定波长为650nm时，还原血红蛋白的吸收系数大约为0.9，氧化血红蛋白的吸收系数大约为0.09。即，氧化血红蛋白的吸收系数相当于总血红蛋白的吸收系数的大约10％。为了更正确地估计出自于成为测定对象的色素成分的吸光度，考虑还原血红蛋白与氧化血红蛋白的比率较重要。
因此，在成分测定装置1中，将用于测定混合物X所包含的色素成分的吸光度的测定波长设为650nm，进行从在该测定波长下测定出的混合物X的吸光度的实测值除去血球成分等的光散射所带来的影响、进一步考虑还原血红蛋白与氧化血红蛋白的比率后的血红蛋白的光吸收所带来的影响的修正。由此，估计混合物X所包含的色素成分的吸光度，并使用表示该估计出的吸光度与葡萄糖浓度的关系的标准曲线导出葡萄糖浓度。
以下，对由成分测定装置1执行的成分测定方法进行更详细的说明。
首先，本实施方式所使用的显色试剂22使用通过与血液中的葡萄糖进行呈色反应而呈色的色素成分的吸光度在600nm附近具有峰值的试剂，在本实施方式中测定色素成分的吸光度的测定波长为650nm。
用于测定成为测定对象的色素成分的吸光度的测定波长使用色素成分的光吸收率相对较大的波长，并且，血红蛋白的光吸收所带来的影响比较小的波长即可。具体而言，是属于与成为测定对象的色素成分的吸收光谱中的峰值波长域的半值宽度对应，并且，相对于总吸光度的基于血红蛋白的光吸收的吸光度的比例比较小的波长范围W3(参照图7、图8)的波长即可。此外，“与峰值波长域的半值宽度对应”的波长范围是指在确定吸收光谱中的峰值波长域的半值宽度时，从表示短波长侧的半值的波长到表示长波长侧的半值的波长的范围。成为本实施方式的测定对象的色素成分的吸收光谱在600nm附近成为峰值波长，大约500nm～约700nm成为与半值宽度对应的波长范围。另外，总吸光度中的血红蛋白的光吸收所带来的影响在600nm以上的波长域比较小。因此，在本实施方式中，与成为测定对象的色素成分的吸收光谱中的峰值波长域的半值宽度对应，并且，相对于总吸光度的基于血红蛋白的光吸收的吸光度的比例比较小的波长范围W3在600nm以上，并且，在700nm以下。因此，作为测定波长，并不限定于本实施方式的650nm，也可以将属于600nm～700nm的范围的其它的波长作为测定波长。此外，由于在表示色素成分的吸光度的信号较强，且相对于总吸光度的基于血红蛋白的光吸收的吸光度的比例非常小的波长范围更能够正确地测定出自于色素成分的吸光度，所以优选将与色素成分的吸收光谱中的成为峰值波长的600nm附近相比稍微长波长的650nm附近作为测定波长。更具体而言，优选使测定波长为属于630nm～680nm的范围的波长，更优选为属于640nm～670nm的范围的波长，特别优选如本实施方式那样设为650nm。作为这样的色素成分的例子优选为四唑盐，例如最优选WST－4。
并且，在本实施方式中，使用色素成分的吸收光谱中的峰值波长域的半值宽度大约为500nm～约700nm那样的显色试剂22，但也可以使用峰值波长域的半值宽度与该范围不同的显色试剂。但是，如上述那样，期望考虑血红蛋白的吸光特性，使基于血红蛋白的光吸收的吸光度较大的波长域(600nm以下)不与色素成分的吸收光谱中的测定波长重叠。
以下，对用于估计作为本实施方式的测定波长的650nm下的色素成分的吸光度的方法进行说明。成分测定装置1分别实测与测定波长(650nm)不同的四个第一波长λ1～第四波长λ4下的混合物X的吸光度，并使用这四个第一实测值D1～第四实测值D4、和预先决定的修正系数数据86，修正测定波长下的混合物X的吸光度的第五实测值D5，估计测定波长下的色素成分的吸光度。此外，以下，为了方便说明，将测定波长记载为“第五波长λ5”。
具体而言，成分测定装置1利用与作为测定波长的第五波长λ5相比长波长侧的两个第一波长λ1以及第二波长λ2下的混合物X的吸光度的两个第一实测值D1以及第二实测值D2、和与作为测定波长的第五波长λ5相比短波长侧的两个第三波长λ3以及第四波长λ4下的混合物X的吸光度的两个第三实测值D3以及第四实测值D4，作为上述的四个第一实测值D1～第四实测值D4。
更具体而言，作为上述的四个第一实测值D1～第四实测值D4，利用与作为测定波长的第五波长λ5相比在长波长侧，且属于总吸光度中由血球成分等的光散射所带来的影响进行支配的波长域的两个第一波长λ1以及第二波长λ2下的混合物X的吸光度的两个第一实测值D1以及第二实测值D2、和与作为测定波长的第五波长λ5相比在短波长侧，且属于总吸光度中血红蛋白的光吸收所带来的影响较大的波长域的两个第三波长λ3以及第四波长λ4下的混合物X的吸光度的两个第三实测值D3以及第四实测值D4。
换句话说，成分测定装置1利用与属于与作为测定对象的色素成分的吸收光谱中的峰值波长域的半值宽度对应的波长范围(在本实施方式中是500～700nm)的测定波长相比属于长波长域的、例如属于与波长范围W3相比长波长侧的长波长域W1的第一波长λ1以及第二波长λ2下的混合物X的吸光度，作为上述的第一实测值D1以及第二实测值D2。
另外，成分测定装置1利用与属于与作为测定对象的色素成分的吸收光谱中的峰值波长域的半值宽度对应的波长范围(500～700nm)的测定波长相比属于短波长域的、例如属于与波长范围W3相比短波长侧的短波长域W2的第三波长λ3以及第四波长λ4下的混合物X的吸光度亦即第三实测值D3以及第四实测值D4，作为上述的第三实测值D3以及第四实测值D4。
成分测定装置1的吸光度获取部78获取上述的第一实测值D1～第五实测值D5。具体而言，从发光部66的第一～第五光源67a～67d以及68对混合物X照射包含第一波长λ1～第五波长λ5各自的发光波长的照射光。然后，受光部72接收各个照射光中透过混合物X的透过光。然后，运算部60根据照射光与透过光的关系计算各波长下的混合物X的吸光度，并将各波长下的混合物X的吸光度亦即第一实测值D1～第五实测值D5作为实测值数据85储存于存储器62。成分测定装置1的吸光度获取部78能够从存储器62获取实测值数据85。此外，吸光度获取部78获取第一实测值D1～第五实测值D5的方法并不限定于上述的方法，而能够通过各种公知的方法进行获取。
然后，成分测定装置1的吸光度修正部84使用第一实测值D1～第四实测值D4修正第五实测值D5，估计测定波长亦即第五波长λ5(在本例中是650nm)下的色素成分的吸光度。
特别是，根据图7以及图8可知，在由血球成分等的光散射支配的长波长域W1中，混合物X的吸收光谱大致为直线状，所以若能够获取第一波长λ1下的吸光度亦即第一实测值D1、和第二波长λ2下的吸光度亦即第二实测值D2，则通过求解第一实测值D1与第二实测值D2之间的斜率，能够在某种程度上估计测定波长亦即第五波长λ5下的色素成分的吸光度以外的噪声。成分测定装置1除了基于血液中的血球成分等的光学特性之外，还考虑红血球中的还原血红蛋白与氧化血红蛋白的比率，导出血液中的葡萄糖浓度。因此，在成分测定装置1中，能够通过利用根据还原血红蛋白与氧化血红蛋白的比率选择的两个波长(第三波长以及第四波长)进行精度更高的修正。
具体而言，使用还原血红蛋白与氧化血红蛋白的吸收系数之差在第一规定值以下的波长，作为第三波长λ3，并且使用还原血红蛋白与氧化血红蛋白的吸收系数之差比上述的第一规定值大的波长，作为第四波长λ4。更具体而言，使用相对于还原血红蛋白的吸收系数的氧化血红蛋白的吸收系数的比率(参照图10)在作为规定的阈值的第一阈值以上的波长，作为第三波长λ3，并且使用相对于还原血红蛋白的吸收系数的氧化血红蛋白的吸收系数的比率小于上述的第一阈值的波长，作为第四波长λ4。换句话说，利用相对于还原血红蛋白的吸收系数的氧化血红蛋白的吸收系数的比率在第一阈值以上的波长以及小于第一阈值的波长的两个波长，作为第三波长λ3以及第四波长λ4。由此，上述的吸光度修正部84在使用第一实测值D1～第四实测值D4修正第五实测值D5时，能够进行考虑了还原血红蛋白与氧化血红蛋白的比率的精度更高的修正。
此外，作为根据还原血红蛋白与氧化血红蛋白的比率选择的两个波长，优选还原血红蛋白与氧化血红蛋白的比率所引起的血红蛋白的光吸收之差较大的两个波长。因此，在本实施方式中，利用相对于还原血红蛋白的吸收系数的氧化血红蛋白的吸收系数的比率在0.8以上的波长，即、属于520nm～550nm的范围的波长，或者，属于565nm～585nm的范围的波长，作为第三波长λ3。另外，优选利用相对于还原血红蛋白的吸收系数的氧化血红蛋白的吸收系数的比率小于0.8的波长，即、属于比550nm大，并且，小于565nm的范围的波长，或者，属于比585nm大，并且，小于600nm的范围的波长，作为第四波长λ4。其中，为了能够同时估计血红蛋白整体的量、血细胞压积值，优选使用还原血红蛋白的吸收系数与氧化血红蛋白的吸收系数相等的波长，即、在本实施方式中530nm附近、545nm附近、570nm附近或者580nm附近的波长，并且特别优选使用从血红蛋白整体的吸收系数较大的540～545nm的范围选择的波长，作为第三波长λ3。另外，作为第四波长λ4，更优选在比550nm大，并且，小于565nm的范围内吸收系数之差最大的560nm附近，或者，在比585nm大，并且，小于600nm的范围内吸收系数之差最大的590nm附近。
这样，在根据还原血红蛋白与氧化血红蛋白的比率而血红蛋白整体的光吸收较大地变动的短波长域W2，通过利用血红蛋白整体的光吸收之差较大的第三波长λ3以及第四波长λ4，能够进一步考虑还原血红蛋白与氧化血红蛋白的比率精度良好地估计作为测定波长的第五波长λ5(在本实施方式中是650nm)下的色素成分的吸光度以外的噪声。因此，根据成分测定装置1，能够精度良好地进行作为测定波长的第五波长λ5下的色素成分的吸光度，并精度良好地进行被测定成分的测定(在本实施方式中是葡萄糖的浓度测定)。
此外，在本实施方式中，仅使第三波长λ3以及第四波长λ4为较大地考虑了还原血红蛋白与氧化血红蛋白的比率的影响的波长，但更优选除了第三波长λ3以及第四波长λ4之外，第一波长λ1以及第二波长λ2也利用相同的波长。
具体而言，使用还原血红蛋白与氧化血红蛋白的吸收系数之差在第二规定值以下的波长，作为由血球成分等的光散射支配的长波长域W1的第一波长λ1，并且同样地使用比第二规定值大的波长，作为长波长域W1的第二波长λ2。更具体而言，优选使用相对于还原血红蛋白的吸收系数的氧化血红蛋白的吸收系数的比率在上述的第一阈值以上，并且，在第二阈值以下的波长，作为第一波长λ1，并且同样地使用相对于还原血红蛋白的吸收系数的氧化血红蛋白的吸收系数的比率小于上述的第一阈值的波长，或者，比第二阈值大的波长，作为长波长域W1的第二波长λ2。此外，第二阈值是指比第一阈值大的其它的规定的阈值。换句话说，优选利用相对于还原血红蛋白的吸收系数的氧化血红蛋白的吸收系数的比率处在不同的范围的两个波长，作为第一波长λ1以及第二波长λ2。由此，上述的吸光度修正部84在使用第一实测值D1～第四实测值D4修正第五实测值D5时，能够进行进一步考虑了还原血红蛋白与氧化血红蛋白的比率的精度较高的修正。
特别是，在长波长域W1由血球成分等的光散射所带来的影响支配，但也与被测定成分的测定波长同等程度包含血红蛋白的光吸收所带来的影响，所以优选利用血红蛋白的光吸收根据还原血红蛋白与氧化血红蛋白的比率而比较大地变化的两个波长，作为第一波长λ1以及第二波长λ2。
因此，在本实施方式中，优选利用属于相对于还原血红蛋白的吸收系数的氧化血红蛋白的吸收系数的比率在0.8以上并且在1.5以下的范围的波长，作为第一波长λ1，优选利用属于790nm～850nm的范围的波长。其中，作为第一波长λ1，特别优选使用在长波长域W1比较大地显出血红蛋白的光吸收的、从还原血红蛋白的吸收系数与氧化血红蛋白的吸收系数相等的波长附近选择的波长，在本实施方式中特别优选使用从800～810nm的范围选择的波长。
另外，在本实施方式中，优选利用相对于还原血红蛋白的吸收系数的氧化血红蛋白的吸收系数的比率比0.8小的波长，或者比1.5大的波长，作为第二波长λ2。另外，由于根据波长而媒质(这里是血球)的折射率(散射特性)、血红蛋白的光吸收也变化，所以若利用接近测定波长的波长，作为第二波长λ2，则能够更正确地估计测定波长(在本实施方式中是650nm)下的血球成分等的光散射、血红蛋白的光吸收所带来的影响。即，在本实施方式中优选利用比第一波长λ1短的波长。更具体而言，在本实施方式中，优选利用属于比700nm大，并且，小于790nm的范围的波长，作为第二波长λ2。
并且，第二波长λ2是在长波长域W1，且第二波长λ2下的总吸光度所包含的色素成分的吸光度在测定波长下的总吸光度所包含的色素成分的吸光度的10％以下，优选在6％以下，更优选在3％以下，进一步优选实际为0％的波长。换句话说，特别优选利用成为色素成分的吸收光谱的峰值波长域的长波长侧的末端的波长以上的波长。由此，能够排除色素成分的光吸收所带来的影响，更正确地估计长波长域W1的血球成分等的光散射所带来的影响支配的噪声。因此，在本实施方式中，更优选利用属于在725nm以上，并且，小于790nm的范围的波长，作为第二波长λ2。而且，作为第二波长λ2，最优选更接近测定波长的波长，所以特别优选利用色素成分的吸光度为零的波长，即、成为色素成分的吸收光谱的峰值波长域的长波长侧的末端的波长，作为第二波长λ2。因此，在本实施方式中，特别优选将755nm作为第二波长λ2。此外，上述的“总吸光度所包含的色素成分的吸光度”的“总吸光度”是指混合物整体的吸光度。另外，上述的“总吸光度所包含的色素成分的吸光度”的“色素成分的吸光度”是指通过血液中的被测定成分与试剂中的色素成分进行呈色反应而产生的反应物的吸光度，即、出自于混合物中的色素成分的吸光度。
如以上那样，成分测定装置1能够使用第一波长λ1～第四波长λ4下的混合物X的吸光度的实测值亦即第一实测值D1～第四实测值D4修正测定波长下的混合物X的吸光度的实测值亦即第五实测值D5，来估计测定波长下的色素成分的吸光度。
以下，对成分测定装置1的吸光度修正部84的修正方法进行说明。
如上述那样，在成分测定装置1的存储器62储存有由测定光学***64测定出的第一波长λ1～第五波长λ5下的混合物X的吸光度亦即第一实测值D1～第五实测值D5的实测值数据85、与第一波长λ1～第四波长λ4下的混合物X的吸光度相关的一组修正系数数据86、以及根据修正系数数据86修正在第五波长λ5下实测出的混合物X的吸光度得到的表示混合物X中的色素成分的吸光度与各种物理量的关系的标准曲线数据90。
吸光度修正部84基于储存于存储器62的实测值数据85以及修正系数数据86，导出作为测定波长的第五波长λ5下的色素成分的吸光度。
这里，修正系数数据86是通过使用以下的[式1]所示的式子预先实施的回归分析导出的数据。
[式1]
B(λ5)＝b0+b1*B(λ1)+b2*B(λ2)+b3*B(λ3)+b4*B(λ4)
B(λ)是指波长λ下的色素成分的吸光度以外的噪声，使用多种血液检体根据上述[式1]所示的式子进行回归计算，导出系数b0、b1、b2、b3以及b4。具体而言，在本实施方式中，基于上述的第一～第四波长λ1～λ4的选定基准，使用810nm作为第一波长λ1，使用750nm作为第二波长λ2，使用545nm作为第三波长λ3，使用560nm作为第四波长λ4。另外，多种血液检体以成分组成不同的六种血液检体为基础，准备血细胞压积值分别调整为10％～70％的范围的血液检体，进行调整后的血液检体的吸收光谱测定，并使用回归分析，导出系数b0、b1、b2、b3以及b4。另外，这次进行的观测数全部为766次。然后，基于导出的这些系数b0～b4，导出与第一波长λ1～第四波长λ4下的混合物X的吸光度相关的一组修正系数。通过使用包含该修正系数的修正系数数据86，能够根据545nm、560nm、750nm、810nm的混合物X的吸光度的实测值，修正作为测定波长的650nm的混合物X的吸光度的实测值，并估计650nm下的色素成分的吸光度。
这里，通过上述回归计算得到的系数b0～b4分别能够决定为测定系固有的值，而并不是根据血细胞压积值而不同的值。因此，根据血细胞压积值，而回归计算所使用的B(λ1)～B(λ4)的数值(实测值)变动。
图11是表示在上述的回归计算中的，测定波长下的色素成分以外的吸光度(噪声)中的、长波长域W1的实测值的影响度(在图11中记为“W1”。)、和短波长域W2的实测值的影响度(在图11中记为“W2”。)的图。此外，这里所说的“影响度”是指数据的占有率。如图11所示，若考察通过上述的回归计算得到的实测数据的结果，则在使用第一实测值D1～第四实测值D4估计测定波长下的色素成分以外的吸光度(噪声)时，长波长域W1的第一波长λ1以及第二波长λ2下的第一实测值D1以及第二实测值D2随着血细胞压积值从10％增大到70％，而影响度从92％减少到90％(参照图11的“W1”)。另一方面，短波长域W2的第三波长λ3以及第四波长λ4下的第三实测值D3以及第四实测值D4随着血细胞压积值从10％增大到70％，而影响度从8％增加到10％(参照图11的“W2”)。这样，通过根据血细胞压积值而使用的长波长域W1和短波长域W2的影响度变化，能够更正确地估计测定波长下的色素成分以外的吸光度(噪声)，作为结果能够更正确地估计测定波长下的色素成分的吸光度。另外，在第一实测值D1～第四实测值D4包含色素成分的吸收的情况下，需要对第一实测值D1～第四实测值D4进行修正计算，来计算色素以外的吸光度(噪声)亦即B(λ)。
此外，在成分测定装置1中，在血红蛋白的光吸收所带来的影响压倒性地大的短波长域W2，使用还原血红蛋白的吸收系数与氧化血红蛋白的吸收系数相等的波长(在图9中是530nm、545nm、570nm或者580nm)，作为第三波长λ3的情况下，能够根据该第三实测值D3，或者，利用该第三实测值D3和使用了在血球成分等的光散射所带来的影响较大的长波长域W1，还原血红蛋白的吸收系数与氧化血红蛋白的吸收系数相等的波长(在图9中是800nm)的第一实测值D1，导出血细胞压积值。此外，能够根据储存于存储器62的血红蛋白的吸光度和血细胞压积值的标准曲线导出血细胞压积值。
接下来，在上述的成分测定装置1中，对基于包含血液中的血球成分等、尘埃等所引起的散射光的光学特性、和红血球中的还原血红蛋白与氧化血红蛋白的比率估计出的、测定波长下的色素成分的吸光度的精度说明验证实验的结果。检体(n＝6)使用将各血液的血细胞压积值调制为10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％后的检体。
图12(a)是表示在使用810nm作为上述的第一波长λ1，使用750nm作为第二波长λ2，使用545nm作为第三波长λ3，使用560nm作为第四波长λ4，并使用650nm作为测定波长亦即第五波长λ5的情况下，通过成分测定装置1的上述成分测定方法导出的测定波长下的色素成分以外的吸光度与该测定波长下的色素成分以外的吸光度的真值的误差的图表。此外，在本实施例中，第二波长λ2下的总吸光度所包含的色素成分的吸光度相当于测定波长下的吸光度的3％。与此相对图12(b)是表示作为比较例，仅使用上述的第一波长λ1～第四波长λ4中810nm以及750nm两个并通过相同的方法导出的测定波长(650nm)下的色素成分以外的吸光度与该测定波长下的色素成分以外的吸光度的真值的误差的图表。
对于图12(a)所示的误差来说，标准误差的两倍为0.0058，与此相对对于图12(b)所示的误差来说，标准误差的两倍为0.0109，可知图12(a)所示的误差比图12(b)所示的误差小。换句话说，根据由本实施方式的成分测定装置1执行的上述的成分测定方法，与仅根据长波长域W1的两个波长(在本验证实验中为810nm以及750nm)估计出的测定波长下的色素成分的吸光度相比，能够估计精度较高的吸光度。此外，在本实施例中，在设为血细胞压积40％时，吸光度误差0.001在血糖值上相当于1[mg/dL]的误差。使用了该成分测定方法的成分测定装置1能够针对血细胞压积10％～70％的宽度较宽的血细胞压积值的血液，使血糖值测定误差减少。
最后，参照图13对上述的成分测定装置1的成分测定方法进行总结说明。图13是表示由成分测定装置1执行的成分测定方法的流程图。
该成分测定方法包含：获取第一波长λ1下的混合物X的吸光度亦即第一实测值D1、第二波长λ2下的混合物X的吸光度亦即第二实测值D2、第三波长λ3下的混合物X的吸光度亦即第三实测值D3、第四波长λ4下的混合物X的吸光度亦即第四实测值D4、以及第五波长λ5下的混合物X的吸光度亦即第五实测值D5的步骤S1；利用第一实测值D1～第五实测值D5的至少一个导出血细胞压积值的步骤S2；使用第一实测值D1～第四实测值D4以及通过回归计算得到的修正系数修正第五实测值D5，获取测定波长下的色素成分的吸光度的步骤S3；以及根据测定波长下的色素成分的吸光度与导出的血细胞压积值计算血液中的被测定成分的步骤S4。
在步骤S1中，如上述那样，使用测定光学***64的发光部66以及受光部72，获取第一实测值D1～第五实测值D5。在本实施方式中，在步骤S2中，基于第三实测值D3，或者，基于第三实测值D3以及第一实测值D1，导出血细胞压积值。具体而言，在步骤S2中，根据第三实测值D3，或者，根据第三实测值D3以及第一实测值D1，估计血红蛋白的吸光度，并导出血细胞压积值。并且，在第三实测值D3，或者，在第三实测值D3以及第一实测值D1包含色素成分的吸收的情况下，分别根据对第三实测值D3，或者，对第三实测值D3以及第一实测值D1进行减去色素成分的吸收分的修正计算获取的修正值，导出血细胞压积值。在本实施方式中，根据储存于存储器62的表示混合物X中的血红蛋白的吸光度与血细胞压积值的关系的标准曲线导出血细胞压积值。在步骤S3中，实际上使用第一实测值D1～第四实测值D4以及通过回归计算得到的修正系数修正第五实测值D5，估计并获取测定波长下的色素成分的吸光度。最后，在步骤S4中，根据获取的测定波长下的色素成分的吸光度和导出的血细胞压积值，并使用表示与葡萄糖浓度的关系的标准曲线，计算葡萄糖浓度。
这里，对使用与上述的显色试剂22不同的其它的显色试剂的情况进行说明。上述的显色试剂22是葡萄糖脱氢酶(GDH)、四唑盐(WST－4)以及电子介体的混合试剂，但这里说明的显色试剂是以下的[化1]所示的四唑盐A。此外，在式中X＝Na。
[化1]
图14是表示使用葡萄糖浓度为300mg/dL的葡萄糖水作为检体的情况下的、作为上述的显色试剂22所包含的色素成分的WST－4的吸收光谱(在图14中记为“色素成分1”)、和这里说明的显色试剂所包含的色素成分亦即四唑盐A的吸收光谱(在图14中记为“色素成分2”)的图。
如图14所示，四唑盐A的吸收光谱与WST－4的吸收光谱相比较具有更大，并且，更明显的吸收峰值。因此，若利用包含四唑盐A的显色试剂的吸收峰值，则与利用包含WST－4的显色试剂22的吸收峰值的情况相比，能够容易检测表示色素成分的吸光度的信号，减少被测定成分的测定误差。另外，由于四唑盐A的峰值波长在650nm附近，所以与上述的例子相同，能够利用650nm作为测定波长亦即第五波长λ5。但是，如图14所示，四唑盐A的峰值波长域与WST－4的峰值波长域相比向长波长侧偏移。因此，若利用与上述的例子所使用的第二波长λ2相同的波长，则较大地受到四唑盐A的光吸收所带来的影响，所以容易产生被测定成分的测定误差。
因此，在使用包含四唑盐A的显色试剂作为色素成分的情况下，利用属于不容易受到显色试剂的光吸收的影响的波长范围的波长，作为第二波长λ2。具体而言，在使用包含四唑盐A的显色试剂的情况下的第二波长λ2是在长波长域W1，且第二波长λ2下的总吸光度所包含的色素成分的吸光度在测定波长下的总吸光度所包含的色素成分的吸光度的10％以下，优选在6％以下，更优选在3％以下，进一步优选实际为0％的波长。因此，在本例中，在使测定波长为650nm的情况下，优选利用790nm以上的波长，更优选利用810nm以上的波长，进一步优选利用830nm以上的波长，特别优选利用920nm以上的波长。
但是，考虑实际使用的LED元件等通用的光源的特性，优选是950nm以下的波长，更优选在940nm以下。
此外，对于第一波长λ1、第三波长λ3、第四波长λ4以及第五波长λ5，能够利用与上述的例子所示的波长范围相同的波长范围。而且，若使用第一波长λ1～第五波长λ5，执行与上述的例子相同的成分测定方法，则能够进行与基于血液中的血球成分等的光学特性、和红血球中的还原血红蛋白与氧化血红蛋白的比率对应的修正，所以能够得到精度较高的测定结果。
这里，在假定使用包含四唑盐A的显色试剂的基础上，基于上述的第一波长λ1～第四波长λ4的选定基准，使用810nm作为第一波长λ1，使用900nm作为第二波长λ2，使用545nm作为第三波长λ3，使用560nm作为第四波长λ4，并使用上述的例子所示的[式1]的式子执行了回归分析。此外，回归分析的方法与上述的例子所示的方法相同。
图15是表示在该回归计算中的，测定波长下的色素成分以外的吸光度(噪声)中的、长波长域W1的实测值的影响度(在图15中记为“W1”。)、和短波长域W2的实测值的影响度(在图15中记为“W2”。)的图表。此外，这里所说的“影响度”与上述相同，是指数据的占有率。如图15所示，若考察通过上述的回归计算得到的实测数据的结果，则可知能够得到与上述的例子相同的结果。具体而言，在使用第一实测值D1～第四实测值D4估计测定波长下的色素成分以外的吸光度(噪声)时，长波长域W1的第一波长λ1以及第二波长λ2下的第一实测值D1以及第二实测值D2随着血细胞压积值从10％增大到70％，而影响度从90％减少到88％(参照图15的“W1”)。另一方面，短波长域W2的第三波长λ3以及第四波长λ4下的第三实测值D3以及第四实测值D4随着血细胞压积值从10％增大到70％，而影响度从10％增加到12％(参照图15的“W2”)。这样，通过根据血细胞压积值而使用的长波长域W1和短波长域W2的影响度变化，能够更正确地估计测定波长下的色素成分以外的吸光度(噪声)，作为结果能够更正确地估计测定波长下的色素成分的吸光度。此外，在第一实测值D1～第四实测值D4包含色素成分的吸收的情况下，需要对第一实测值D1～第四实测值D4进行修正计算，计算色素以外的吸光度(噪声)亦即B(λ)。
接下来，对使用了包含四唑盐A的显色试剂后，基于血液中的血球成分等的光学特性、和红血球中的还原血红蛋白与氧化血红蛋白的比率估计出的测定波长下的色素成分的吸光度的精度说明验证实验的结果。检体(n＝6)使用将各血液的血细胞压积值调制为10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％后的检体。
图16(a)是表示在使用810nm作为上述的第一波长λ1，使用900nm作为第二波长λ2，使用545nm作为第三波长λ3，使用560nm作为第四波长λ4，并使用650nm作为测定波长亦即第五波长λ5的情况下，通过成分测定装置1的上述成分测定方法导出的测定波长下的色素成分以外的吸光度与该测定波长下的色素成分以外的吸光度的真值的误差的图表。此外，在本例中，第二波长λ2下的总吸光度所包含的色素成分的吸光度相当于测定波长下的总吸光度所包含的吸光度的1％。与此相对图16(b)是表示作为比较例仅使用上述的第一波长λ1～第四波长λ4中810nm以及900nm两个并通过相同的方法导出的测定波长(650nm)下的色素成分以外的吸光度与该测定波长下的色素成分以外的吸光度的真值的误差的图表。
对于图16(a)所示的误差来说，标准误差的两倍是0.0085，与此相对对于图16(b)所示的误差来说，标准误差的两倍是0.0140，可知图16(a)所示的误差比图16(b)所示的误差小。换句话说，不管显色试剂的种类，而根据由成分测定装置1执行的成分测定方法，与仅根据长波长域W1的两个波长(在本验证实验中是810nm以及900nm)估计出的测定波长下的色素成分的吸光度相比，能够估计精度较高的吸光度。此外，在本例中，在设为血细胞压积40％时，吸光度误差0.002在血糖值上相当于1[mg/dL]的误差。使用了该成分测定方法的成分测定装置1能够针对血细胞压积10％～70％的宽度较宽的血细胞压积值的血液使血糖值测定误差减少。
此外，如上述那样，本例所使用的第二波长λ2是900nm，与上述的例子所使用的第二波长λ2亦即750nm相比属于长波长侧的波长域。因此，使用包含四唑盐A的显色试剂的情况下的第二波长λ2的值与使用包含WST－4的显色试剂22的情况下的第二波长λ2的值相比较，远离作为测定波长的650nm。因此，在该观点下，成为容易产生测定误差的条件。然而，如图14所示，四唑盐A与WST－4相比吸收峰值较大，所以更容易检测表示色素成分的吸光度的信号。通过该信号的强度，能够抑制第二波长λ2远离测定波长所引起的测定误差的增加。其结果，即使利用远离测定波长的第二波长λ2，也能够减小被测定成分的测定误差。
本发明所涉及的成分测定装置、成分测定方法以及成分测定程序并不限定于上述的实施方式的具体的记载，在不脱离权利要求书所记载的发明的主旨的范围内能够进行各种变更。
在上述的实施方式中，测定葡萄糖浓度，作为被测定成分亦即葡萄糖的测定，但并不限定于浓度，也可以测定其它的物理量。另外，在上述的实施方式中，例示血浆成分中的葡萄糖，作为血液中的被测定成分，但并不限定于此，例如也能够将血液中的胆固醇作为被测定成分。因此，成分测定装置并不限定于血糖值测定装置。
并且，在上述的实施方式中，作为发光部66，例举多种第一～第五光源67a～67d以及68进行了说明，但也可以组合单一的光源、和配置在该光源的前方的多种光学过滤器(带通型)构成。或者，也可以组合单一的光源、和多种受光部构成。并且，在上述的实施方式中，作为接收透过成分测定芯片2的透过光的受光部72，但也可以作为接收从成分测定芯片2反射的反射光的受光部。
本发明涉及成分测定装置、成分测定方法以及成分测定程序，特别是涉及测定血液中的被测定成分的成分测定装置、成分测定方法以及成分测定程序。
附图标记说明
1：成分测定装置，2：成分测定芯片，10：壳体，10a：主体部，10b：芯片安装部，11：显示部，12：取下手柄，13：电源按钮，14：操作按钮，21：基底部件，22：显色试剂(试剂)，23：流路，24：供给部，25：罩部件，26：弹出销，60：运算部，62：存储器，63：电源电路，64：测定光学***，66：发光部，67a～67d：第一光源～第四光源，68：第五光源，70：发光控制电路，72：受光部，74：受光控制电路，76：测定指示部，77：浓度测定部，78：吸光度获取部，84：吸光度修正部，85：实测值数据，86：修正系数数据，90：标准曲线数据，100：成分测定装置组，D1～D5：第一实测值～第五实测值，S：芯片安装空间，W1：长波长域，W2：短波长域，W3：与半值宽度对应的波长范围，X：混合物，λ1～λ5：第一波长～第五波长。

Claims (15)

1.一种成分测定装置，是基于包含通过血液中的被测定成分与试剂的呈色反应而呈色的色素成分的混合物的光学特性测定上述血液中的被测定成分的成分测定装置，其中，
基于散射光的信息、和红血球中的还原血红蛋白与氧化血红蛋白的比率，修正测定波长下的上述混合物的吸光度的实测值。
2.根据权利要求1所述的成分测定装置，其中，
具备吸光度获取部和吸光度修正部，
在将上述实测值设为第五实测值的情况下，
上述吸光度获取部获取第一实测值以及第二实测值、第三实测值以及第四实测值、上述第五实测值，其中，上述第一实测值以及第二实测值分别是与属于与上述色素成分的吸收光谱中的峰值波长域的半值宽度对应的波长范围的上述测定波长相比属于长波长域的第一波长以及第二波长下的上述混合物的吸光度，上述第三实测值以及第四实测值分别是与属于与上述半值宽度对应的上述波长范围的上述测定波长相比属于短波长域的第三波长以及第四波长下的上述混合物的吸光度，上述第五实测值是上述测定波长下的上述混合物的吸光度，
上述吸光度修正部使用上述第一实测值～第四实测值修正上述第五实测值，
上述成分测定装置使用还原血红蛋白与氧化血红蛋白的吸收系数之差在规定值以下的波长作为上述第三波长，并且使用上述吸收系数之差比上述规定值大的波长作为上述第四波长。
3.根据权利要求2所述的成分测定装置，其中，
使用氧化血红蛋白的吸收系数相对于还原血红蛋白的吸收系数的比率在规定的阈值以上的波长作为上述第三波长，并且使用氧化血红蛋白的吸收系数相对于还原血红蛋白的吸收系数的比率小于上述规定的阈值的波长作为上述第四波长。
4.根据权利要求2或者3所述的成分测定装置，其中，
使用还原血红蛋白的吸收系数与氧化血红蛋白的吸收系数相等的波长作为上述第三波长。
5.根据权利要求2～4中任意一项所述的成分测定装置，其中，
上述第三波长属于520nm～550nm的范围或者565nm～585nm的范围。
6.根据权利要求5所述的成分测定装置，其中，
上述第四波长属于比550nm大并且小于565nm的范围，或者属于比585nm大并且小于600nm的范围。
7.根据权利要求2～6中任意一项所述的成分测定装置，其中，
在将上述规定值设为第一规定值的情况下，
使用还原血红蛋白与氧化血红蛋白的吸收系数之差在第二规定值以下的波长作为上述第一波长，并且使用比上述第二规定值大的波长作为上述第二波长。
8.根据权利要求3所述的成分测定装置，其中，
在将上述规定的阈值设为第一阈值的情况下，
使用氧化血红蛋白的吸收系数相对于还原血红蛋白的吸收系数的比率在上述第一阈值以上并且在第二阈值以下的波长作为上述第一波长，并且使用氧化血红蛋白的吸收系数相对于还原血红蛋白的吸收系数的比率小于上述第一阈值的波长或者比上述第二阈值大的波长作为上述第二波长。
9.根据权利要求7或者8所述的成分测定装置，其中，
使用还原血红蛋白的吸收系数与氧化血红蛋白的吸收系数相等的波长作为上述第一波长。
10.根据权利要求7～9中任意一项所述的成分测定装置，其中，
上述第一波长属于790nm～810nm的范围。
11.根据权利要求7～10中任意一项所述的成分测定装置，其中，
上述第二波长属于上述色素成分的吸光度在上述测定波长下的上述色素成分的吸光度的10％以下的波长。
12.根据权利要求11所述的成分测定装置，其中，
上述第二波长是上述色素成分的吸光度成为上述测定波长下的上述色素成分的吸光度的0％的波长。
13.根据权利要求1～12中任意一项所述的成分测定装置，其中，
上述测定波长属于在600nm以上并且在700nm以下的范围。
14.一种成分测定方法，是基于包含通过血液中的被测定成分与试剂的呈色反应而呈色的色素成分的混合物的光学特性测定上述血液中的被测定成分的成分测定方法，其中，
基于散射光的信息、和红血球中的还原血红蛋白与氧化血红蛋白的比率，修正测定波长下的上述混合物的吸光度的实测值。
15.一种成分测定程序，是用于基于包含通过血液中的被测定成分与试剂的呈色反应而呈色的色素成分的混合物的光学特性来测定上述血液中的被测定成分的成分测定程序，其中，
使成分测定装置执行以下处理，即基于散射光的信息、和红血球中的还原血红蛋白与氧化血红蛋白的比率，修正测定波长下的上述混合物的吸光度的实测值。
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