CN108449932B - 用于使水性制剂稳定化以抵抗微生物生长的金属氧化物和/或其水合物 - Google Patents

用于使水性制剂稳定化以抵抗微生物生长的金属氧化物和/或其水合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于使水性制剂稳定化以抵抗微生物生长的方法，稳定化以抵抗微生物生长的水性制剂以及至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源用于降低针对水性制剂中的至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的抗微生物剂的量的用途，包含至少一种抗微生物剂和至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源组合物作为水性制剂中的抗微生物组合物的用途，氧化镁、氢氧化镁、氧化钙、氢氧化钙、半烧白云石、煅烧白云石、氧化铍、氢氧化铍、氧化锶、氢氧化锶、氧化钡、氢氧化钡以及其混合物用于使水性制剂的pH提高至高于8的pH的用途，以及稳定化以抵抗微生物生长的水性制剂在纸、塑料、聚合物组合物、涂料、涂层、混凝土和/或农业应用中的用途。

Description

用于使水性制剂稳定化以抵抗微生物生长的金属氧化物和/ 或其水合物
本发明涉及一种用于使水性制剂稳定化以抵抗微生物生长的方法，稳定化以抵抗微生物生长的水性制剂以及至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源用于降低针对水性制剂中的至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的抗微生物剂的量的用途，包含至少一种抗微生物剂和至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源的组合物作为水性制剂中的抗微生物组合物的用途，氧化镁、氢氧化镁、氧化钙、氢氧化钙、半烧白云石、煅烧白云石、氧化铍、氢氧化铍、氧化锶、氢氧化锶、氧化钡、氢氧化钡以及其混合物用于使水性制剂的pH提高至高于8的pH的用途，以及稳定化以抵抗微生物生长的水性制剂在纸、塑料、聚合物组合物、涂料、涂层、混凝土和/或农业应用中的用途。
实际上，水不溶性固体如矿物、填料或颜料的水性制剂、并且特别是悬浮液、分散液或浆液广泛用于造纸工业、涂料工业、橡胶工业和塑料工业中作为造纸用涂层、填料、增量剂和颜料以及水性漆和涂料。例如，在造纸工业中大量使用碳酸钙、滑石或高岭土的悬浮液或浆液作为填料和/或作为制备涂布纸的组分。此外，此类水性制剂也用作混凝土和农业产业中的添加剂。水不溶性固体的典型水性制剂的特征在于它们包含水、水不溶性固体化合物以及任选的基于所述制剂的总重量水不溶性固体含量为0.1wt.-％至99.0wt.-％的悬浮液、浆液或分散液形式的其他添加剂，如分散剂。典型的水性制剂是固体含量为45.0wt.-％至78.0wt.-％的白色矿物分散液(WMD)。可在这种制剂中用作例如分散剂和/或研磨助剂的水溶性聚合物和共聚物例如在US5,278,248中进行了描述。
上述水性制剂常常经受微生物如真菌、酵母、原生动物和/或需氧和厌氧细菌的污染，从而导致制剂性质的变化，如粘度和/或pH的变化，变色或其他质量参数的降低，这不利地影响所述制剂的商业价值。此外，微生物的这种污染取决于物种，对人、动物和/或作物的风险。因此，此类水性制剂的制造商通常采用通过使用抗微生物剂来使悬浮液、分散液或浆液稳定的措施。但是，在所使用的量下此类抗菌剂也可能对环境和人或动物健康具有风险。此外，抗微生物剂在水性制剂中的使用受制于持续增加的限制，特别是关于抗微生物剂浓度的限制。因此，为了降低水性制剂中的抗微生物剂的量，通常添加无抗微生物性质的化学品，所述化学品增强抗微生物剂的性能。
为了确保水性制剂的可接受的微生物质量，防腐剂或杀生物剂通常在制剂的整个生命周期(生产、储存、运输、使用)中使用。在本领域中，已经提出了用于提高水性制剂的微生物质量的若干方法。例如，EP 1 139 741描述了含有杀微生物剂的矿物、填料和/或颜料的水性悬浮液或分散液，所述杀微生物剂呈部分中和形式的苯酚的溶液和衍生物形式。US5,496,398涉及一种通过低温加热和降低的杀微生物剂水平的组合来减少高岭土浆料中的微生物的方法。US 2006/0111410提及一种包含1,2-苯并异噻唑啉酮(BIT)和四羟甲基-乙炔二脲(TMAD)的混合物，所述混合物用于保护工业材料和产品免受微生物的攻击和破坏。此外，本领域建议向此类水性制剂中加入释放甲醛的物质以改进微生物质量。例如，US 4,655,815提及一种包含甲醛供体的抗微生物组合物。
WO 2004/040979 A1涉及含有1,2-苯并异噻唑啉酮(BIT)和苄基半缩甲醛(BHF)的协同抗微生物混合物。例如，使用相应的混合物用于颜料浆液。EP 1 661 587 A1涉及包含苯二醛作为活性成分的杀菌组合物。在EP 1 661 587 A1中指出，卤化物离子、碳酸盐和碳酸氢盐可增强苯二醛针对高度抗性枯草芽孢杆菌孢子的杀菌功效。US2001/0009682 A1涉及具有改进的杀生物活性的消毒剂浓缩物，所述消毒剂浓缩物可含有醛如戊二醛、乙二醇和基于锂的缓冲剂。在US2001/0009682 A1中描述了需要缓冲剂来将浓缩物及其稀释液两者的pH控制在所需的杀生物有效范围内。
EP 2 199 348 A1涉及一种使用至少一种锂离子中和的水溶性有机聚合物制造水性矿物材料悬浮液或干燥矿物材料的方法以及所述锂离子中和的水溶性有机聚合物在所述制造方法中作为分散和/或研磨增强剂的用途。EP 2 374 353 A1涉及一种用于保存矿物材料的水性制剂(例如，碳酸钙制剂)的方法。EP 2 596 702 A1涉及一种用于使水性矿物制剂稳定化的方法，所述方法包括向所述水性矿物制剂添加至少一种含醛的和/或释放醛的和/或酚和/或异噻唑啉杀生物剂的步骤。US 4,871,754涉及通过使用为1,2-苯并异噻唑啉-3-酮的锂盐的水性制剂的杀生物剂被保护免受微生物侵染的水溶液。EP 2 272 348 A1涉及一种包含98％的一种或多种无卤素异噻唑啉酮和按重量计(w/w)1-500ppm的铜(II)-离子的杀生物剂(I)。进一步描述了BIT可以其碱金属盐的形式提供。EP 1 843 794 A1和US2009/0120327 A1涉及通过使用浓度大于1x10-2摩尔/l的OH-离子来控制微生物污染的方法。本发明进一步说明了在较低OH-浓度下微生物控制的无效性。此外，本申请人意识到EP2 108 260 A2涉及一种用于细菌稳定化水性制剂例如碳酸钙浆液的方法和一种可用于对此类水性制剂进行杀生物处理的组合物。EP 2 108 260 A2不涉及使用金属氧化物如氧化镁的稳定化。
US 2004/0168614 A1涉及一种包含抗腐蚀颜料的涂料和/或涂覆组合物，其包含含金属阳离子和阴离子的金属盐以及金属氧化物或金属氢氧化物，其中总金属与阴离子的摩尔比在1:4至1:120的范围内。US 2005/0202102 A1涉及一种包含与水不混溶的酸性油、镁盐和胺的杀生物剂组合物以及一种用于生产所述杀生物剂的方法，所述方法包括以下步骤：将所述胺溶解在所述油中，且然后充分混合所述镁盐，直到获得均匀的悬浮液。WO 02/052941 A1涉及一种用于生产杀生物剂组合物的方法，所述方法包括以下步骤：将金属盐溶液与至少一种金属氧化物以介于4:1与1:2氧化物与盐之间的摩尔比混合并干燥所得混合物，从而形成粘固剂粉末。
WO 2004/032624 A2涉及区域去污产品及其使用方法，所述区域去污产品包含反应性纳米颗粒(例如，金属氧化物、氢氧化物以及其混合物)与一种或多种杀生物剂以及用于所述纳米颗粒和杀生物剂的液体载体。所述产品可作为喷雾剂、雾剂、气雾剂、糊剂、凝胶、擦剂或泡沫被配制用于区域去污，并且反应性纳米颗粒的存在增强不希望的化学或生物化合物或试剂的中和作用。所述纳米颗粒可来自由以下各项组成的组：碱金属、碱土金属、过渡金属、锕系元素和镧系元素氧化物和氢氧化物以及其混合物。Nicole Jones等人,“Antibacterial activity of ZnO nanoparticle suspensions on a broad spectrumof microorganisms”,FEMS Microbial Lett 279,2008,71-76公开了ZnO纳米颗粒在可见光中具有作为抑菌剂的潜在应用，并且未来可应用于衍生剂的开发以控制多种细菌菌株的传播和感染。Yao Kanga,“Controlled release of isothiazoline biocides fromindustrial minerals”,thesis,School of Chemical Engineering,University ofBirmingham,September 2010公开了诸如高岭土、蒙脱石、硅酸钙、硅藻土、无定形硅石和埃洛石的各种矿物可用于吸附异噻唑啉杀生物剂以用于控制释放和抗微生物目的。
然而，抗微生物剂在水性制剂中的使用受制于持续增加的限制，特别是关于抗微生物剂的浓度的限制。然而，在抗微生物剂浓度降低的情况下，与在同一抗微生物剂的较高浓度下观察到的抗微生物功效相比，相应抗微生物剂针对细菌、酵母和/或霉菌的功效通常不再令人满意，并且因此在降低的抗微生物剂浓度下所获得的抗微生物作用通常不足以使水性制剂稳定化以抵抗微生物生长。
因此，本领域仍需要用于使水性制剂如溶液、悬浮液、分散液和浆液针对抗微生物生长稳定化的适当方法。
因此，本发明的目的是提供一种用于使水性制剂稳定化以抵抗微生物生长的方法。具体地说，因此本发明的目的是提供一种通过减少抗微生物剂的有效量来使水性制剂稳定化以抵抗微生物生长的方法，所述抗微生物剂在许多情况下是毒性试剂并且在不使用其他毒性添加剂的情况下使用。本发明的另一个目的是提供一种方法，所述方法在降低的抗微生物剂浓度，即在低于在降低最小抑制浓度的化合物不存在下相应抗微生物剂的最小抑制浓度(MIC)的抗微生物剂浓度下，在水性制剂中提供足够的抗微生物活性。本发明的又一个目的是提供一种使水性制剂的pH稳定化或提高并因此使所述水性制剂稳定化以抵抗微生物生长的方法。
本发明的这些和其他目的可通过如本发明中所描述且如权利要求中所定义的方法、水性制剂和用途来解决。
根据本申请的一个方面，提供了一种用于使水性制剂稳定化以抵抗微生物生长的方法。所述方法包括以下步骤：
a)提供水性制剂，
b)提供至少一种抗微生物剂，所述至少一种抗微生物剂任选地包含至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株，
c)提供至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源，
d)使步骤a)的所述水性制剂与步骤b)的所述至少一种抗微生物剂接触，
e)在步骤d)之前和/或期间和/或之后使步骤a)的所述水性制剂与所述至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源接触，以使得所述水性制剂中所述至少一种金属氧化物和/或其水合形式的总量是相对于所述制剂中水的重量计算的至少100ppm。
根据本发明的另一方面，提供了一种可通过如本文所定义的方法获得的稳定化以抵抗微生物生长的水性制剂。
根据本发明的另一方面，提供了一种稳定化以抵抗微生物生长的水性制剂。所述水性制剂包含
a)至少一种抗微生物剂，所述至少一种抗微生物剂的量使得所述水性制剂中的所述至少一种抗微生物剂的总量是相对于所述水性制剂中水的重量计算的0.5ppm至6000ppm，以及
b)至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源，以使得所述水性制剂中所述至少一种金属氧化物和/或其水合形式的总量是相对于所述水性制剂中水的重量计算的至少100ppm。
根据本发明的另一方面，提供了至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源用于降低针对如本文所定义的水性制剂中的至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的抗微生物剂的量的用途，优选地所述至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源选自包括以下各项的组：氧化镁、氢氧化镁、氧化钙、氢氧化钙、半烧白云石、煅烧白云石、氧化铍、氢氧化铍、氧化锶、氢氧化锶、氧化钡、氢氧化钡以及其混合物，更优选氧化镁和/或氢氧化镁，其中所述水性制剂中的抗微生物剂的量低于所述至少一种抗微生物剂的最小抑制浓度(MIC)至少10％、优选至少25％、更优选至少50％且最优选至少75％，所述MIC是在所述金属氧化物和/或其水合形式不存在下针对所述至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株测定的。
根据本发明的另一方面，提供了组合物作为抗微生物组合物在任选地包含至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的水性制剂中的用途。所述组合物包含
a)至少一种抗微生物剂，所述至少一种抗微生物剂的量使得所述水性制剂中的所述至少一种抗微生物剂的总量是相对于所述水性制剂中水的重量计算的0.5ppm至6000ppm，以及
b)至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源，以使得所述水性制剂中所述至少一种金属氧化物和/或其水合形式的总量是相对于所述水性制剂中水的重量计算的至少100ppm。
根据本发明的另一方面，提供了氧化镁、氢氧化镁、氧化钙、氢氧化钙、半烧白云石、煅烧白云石、氧化铍、氢氧化铍、氧化锶、氢氧化锶、氧化钡、氢氧化钡以及其混合物，优选氧化镁和/或氢氧化镁用于将如本文所定义的水性制剂的pH提高至高于8、优选高于9、例如高于9.2、更优选高于9.4、甚至更优选高于9.6、仍然更优选高于9.8且最优选高于10、例如10至10.5的pH的用途。
根据本发明的另一方面，提供了如本文所定义的稳定化以抵抗微生物生长的水性制剂在纸、塑料、聚合物组合物、涂料、涂层、混凝土和/或农业应用中的用途。
根据本发明，所述水性制剂中的金属氧化物和/或其水合形式的含量可通过经由膜过滤(孔径0.2微米(μm))滤出悬浮液中的固体并通过本领域技术人员已知的X射线衍射(XRD)分析测量所述固体部分中的所述金属氧化物和/或其水合形式的含量来进行评估。
根据本发明，所述至少一种抗微生物剂在水相中的含量可通过HPLC(高压液相色谱法)来进行评估。如果必要，相应的抗微生物剂可在用HPLC评估前转化为衍生物。
术语“最小抑制浓度(MIC)”是指在水性制剂中，关于菌落形成单位(cfu)定义的用于预防或减少微生物生长所需的相应抗微生物剂的最低浓度，即当根据实施例部分中描述的用于确定MIC的方法测量的微生物浓度下降到低于100cfu/板时。
根据本发明，措辞“用于使水性制剂稳定化以抵抗微生物生长的方法”是指通过至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源来诱导或延长或增加或实现抗微生物剂的抗微生物活性以使得在所述金属氧化物和/或其水合形式存在下防止或减少微生物生长。
在本发明的含义中，可“有效”抵抗至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的抗微生物剂是指当以通常量(例如，如由抗微生物剂的供应商所提出)给药时能够使水性制剂稳定化，即预防或减少至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的微生物生长的抗微生物剂。
根据本发明，措辞“防止微生物生长”是指当存在抗微生物剂时，在水性制剂中未观察到至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的显著生长。使用本文实施例部分中描述的细菌计数方法，与就在处理前的制剂相比，这优选不会导致处理的水性制剂中的cfu值增加，更优选使得所述值降低至小于100cfu/板且甚至更优选使得所述值降低至小于80cfu/板。
根据本发明，措辞“减少微生物生长”是指当存在抗微生物剂时，在水性制剂中至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的生长较慢。使用本文实施例部分中描述的细菌计数方法，与在处理前无抗微生物剂的制剂相比，这优选产生处理的水性制剂中的较低cfu值，更优选产生小于100cfu/板的值且甚至更优选产生小于80cfu/板的值。
根据本发明，如果24小时之后的差异，即根据本文实施例部分中描述的细菌计数方法，至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的生长大于与测量技术相关以及通过在胰蛋白酶大豆琼脂(TSA)上铺板(其中将板在30℃下孵育并在48小时后评估)测量的误差，则观察到所述至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的“显著生长或积聚”。
在本说明书和权利要求书中使用术语“包含”时，其不排除其他要素。为了本发明的目的，术语“由……组成”被认为是术语“包含”的优选实施方案。如果在下文中将组定义为包括至少一定数量的实施方案，则这也应理解为公开了一组，所述组优选地仅由这些实施方案组成。
当提及单数名词时使用不定冠词或定冠词例如“一个/种(a/an)”或“所述”的情况下，除非另外特别说明，否则这包括所述名词的复数。
诸如“可获得”或“可定义”和“获得的”或“定义的”的术语可互换使用。这例如意味着，除非上下文另外明确指出，否则术语“获得的”并不意味着指示，例如实施方案必须通过例如在术语“获得的”之后的步骤顺序获得，尽管这种有限的理解总是由作为优选实施方案的术语“获得的”或“定义的”包括。
当在下文中提及用于使水性制剂稳定化以抵抗微生物生长的本发明方法的优选实施方案或技术细节时，应理解的是这些优选的实施方案或技术细节也涉及如本文所定义的本发明的水性制剂和本发明的用途(尽可能适用)。
根据本发明的一个实施方案，步骤a)的水性制剂包含(i)至少一种无机微粒材料，优选所述至少一种无机微粒材料选自包括以下各项的组：天然研磨碳酸钙、天然和/或合成的沉淀碳酸钙、表面改性的碳酸钙、白云石、高岭土、滑石、氢氧化铝、硅酸铝、二氧化钛、硫酸钡、羟基磷灰石以及其混合物，并且最优选所述至少一种无机微粒材料包含天然研磨碳酸钙和/或合成的沉淀碳酸钙；和/或(ii)至少一种有机材料，优选所述至少一种有机材料选自包括以下各项的组：碳水化合物如淀粉、糖、纤维素和基于纤维素的浆液、甘油、烃以及其混合物。
根据本发明的另一个实施方案，(i)步骤a)和/或步骤d)的水性制剂具有2至12、优选6至11.5且更优选7至10.5的pH值，和/或(ii)步骤e)的水性制剂具有高于8且优选高于9的pH值，和/或(iii)步骤a)和/或步骤d)和/或步骤e)的水性制剂具有基于水性制剂的总重量，达85.0wt.-％、优选10.0至82.0wt.-％且更优选20.0至80.0wt.-％的固体含量。
根据本发明的又一个实施方案，所述至少一种细菌菌株选自由以下各项组成的组：革兰氏阴性细菌、***以及其混合物。
根据本发明的一个实施方案，(i)所述至少一种细菌菌株选自包括以下各项的组：甲基杆菌属、沙门氏菌属、埃希氏菌属如大肠杆菌、志贺氏菌属、肠杆菌属、假单胞菌属(如门多萨假单胞菌、施氏假单胞菌、铜绿假单胞菌和/或恶臭假单胞菌)、伯克霍尔德菌属如洋葱伯克霍尔德菌、蛭弧菌属、土壤杆菌属、产碱杆菌属如粪产碱杆菌、黄杆菌属、苍白杆菌属如小麦苍白杆菌、考克氏菌属(Kocuria)如嗜根考克氏菌、根瘤菌属如放射型根瘤菌、鞘氨醇杆菌属、气单胞菌属、色杆菌属、弧菌属、生丝微菌属、纤毛菌属、微球菌属、葡萄球菌属如金黄色葡萄球菌、壤霉菌属、食酸菌属、丛毛单胞菌属如水生丛毛单胞菌、短波单胞菌属、鞘脂菌属如矢野鞘氨醇菌、陶厄氏菌属如谢尼希陶厄氏菌、热单胞菌属、嗜氢菌属、Teipidomonas属以及其混合物，和/或(ii)所述至少一种酵母菌株选自包括以下各项的组：酵母菌亚门、外囊菌亚门、裂殖酵母纲、担子菌门、伞菌亚门、银耳纲、柄锈菌亚门、微球黑粉菌纲、假丝酵母属(如白色假丝酵母、热带假丝酵母、类星形假丝酵母、光滑假丝酵母、克鲁斯假丝酵母、季也蒙假丝酵母、维斯假丝酵母、葡萄牙假丝酵母以及其混合物)、耶氏酵母属(如解脂耶氏酵母)、隐球菌属(如格特隐球菌和新型隐球菌)、接合酵母属、红酵母属(如粘质红酵母)、酵母属如酿酒酵母、毕赤酵母属如膜璞毕赤酵母以及其混合物，和/或(iii)所述至少一种霉菌菌株选自包括以下各项的组：枝顶孢属、链格孢属、曲霉属、枝孢菌属、镰孢菌属、毛霉菌属、青霉菌属、根霉菌属、葡萄状穗霉属、木霉属、暗色孢科、茎点霉属、散囊菌属、帚霉属、短梗霉属、念珠菌属、葡萄孢属、匍柄霉属、毛壳菌属、菌丝体、脉孢菌属、细基格孢属、拟青霉属、节担菌属、弯孢属以及其混合物。
根据另一个实施方案，当存在于水性制剂中时，步骤b)的至少一种抗微生物剂可有效抵抗至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株，或当在至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源存在下存在于水性制剂中时，步骤b)的至少一种抗微生物剂可有效抵抗至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株。
根据本发明的又一个实施方案，步骤b)的至少一种抗微生物剂选自包括以下各项的组：苯酚、卤代酚、含卤素化合物、释放卤素的化合物、异噻唑啉酮、含醛化合物、释放醛的化合物、胍、砜、硫氰酸酯、吡啶硫酮、抗生素如β-内酰胺抗生素、季铵盐、过氧化物、高氯酸盐、酰胺、胺、重金属、杀生物酶、杀生物多肽、唑类、氨基甲酸酯、草甘膦、磺胺以及其混合物。
根据本发明的一个实施方案，至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源包含元素周期表的第2族元素的氧化物和/或水合形式。
根据本发明的另一个实施方案，所述至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源选自包括以下各项的组：氧化镁、氢氧化镁、氧化钙、氢氧化钙、半烧白云石、煅烧白云石、氧化铍、氢氧化铍、氧化锶、氢氧化锶、氧化钡、氢氧化钡以及其混合物，优选氧化镁和/或氢氧化镁。
根据本发明的又一个实施方案，进行步骤e)：将至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源以使得水性制剂中至少一种金属氧化物和/或其水合形式的总量是相对于所述制剂中水的重量计算的100至5000ppm的量添加至所述水性制剂。
根据本发明的一个实施方案，在步骤d)之前进行步骤e)。
根据本发明的另一个实施方案，步骤d)和/或步骤e)被重复一次或多次。
根据本发明的又一个实施方案，进行步骤d)：将至少一种抗微生物剂(i)以低于在金属氧化物和/或其水合形式不存在下针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株测定的所述至少一种抗微生物剂的最小抑制浓度(MIC)至少10％、优选至少25％、更优选至少50％且最优选至少75％的量，和/或(ii)以使得水性制剂中所述至少一种抗微生物剂的总量是相对于所述水性制剂中水的重量计算的0.5ppm至6000ppm的量添加至所述水性制剂。
如上所述，本发明的用于使水性制剂稳定化以抵抗微生物生长的方法包括步骤a)、b)、c)、d)和e)。在下文中，参考本发明的进一步细节，并且特别是用于使水性制剂稳定化以抵抗微生物生长的本发明方法的前述步骤。本领域技术人员将理解，本文描述的许多实施方案可组合或者一起应用。
步骤a)的特征化：提供水性制剂
根据本发明方法的步骤a)，提供水性制剂。
应理解，本发明方法的步骤a)中提供的水性制剂可以是需要稳定化以抵抗微生物生长，即减少或防止至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的生长和/或累积的任何水性制剂。
因此，步骤a)中提供的水性制剂任选地包含至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株。
优选地，步骤a)中提供的水性制剂包含至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株。在此实施方案中，所述水性制剂优选需要减少至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的生长和/或累积。
或者，步骤a)中提供的水性制剂不含至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株。在此实施方案中，所述水性制剂优选需要防止至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的生长和/或累积。
术语“水性”制剂是指其中制剂的液相包含水、优选由水组成的***。然而，所述术语并不排除水性制剂包含选自包括以下各项的组的有机溶剂：醇如甲醇、乙醇、异丙醇、含羰基溶剂如酮(例如丙酮或醛)、酯如乙酸异丙酯、羧酸如甲酸、亚砜如二甲基亚砜以及其混合物。如果水性制剂包含有机溶剂，则所述水性制剂包含基于所述水性制剂的液相的总重量，达40.0wt.-％、优选1.0至30.0wt.-％且最优选1.0至25.0wt.-％的量的所述有机溶剂。例如，所述水性制剂的液相由水组成。如果水性制剂的液相由水组成，则待使用的水可以是任何可用的水，如自来水和/或去离子水。
步骤a)的水性制剂可以是水溶液或水性悬浮液。在本发明的一个实施方案中，步骤a)的水性制剂是水性悬浮液。
在本发明含义中，术语“水溶液”是指其中在溶剂中未观察到离散的固体颗粒的***，即在存在另一种材料(如至少一种有机材料)的情况下，形成具有水的溶液，其中另一种材料的可能的颗粒溶解在所述溶剂中。
在本发明的含义中，术语“水性悬浮液”是指包含溶剂和至少一种无机微粒材料和/或至少一种有机材料的***，其中所述至少一种无机微粒材料和/或所述至少一种有机材料的至少一部分颗粒作为不溶性固体存在于所述溶剂中。
步骤a)中提供的水性制剂优选地包含至少一种无机微粒材料。
在本发明的含义中，术语“至少一种”无机微粒材料是指所述无机微粒材料包含一种或多种无机微粒材料，优选由一种或多种无机微粒材料组成。
在本发明的一个实施方案中，所述至少一种无机微粒材料包含一种无机微粒材料，优选由一种无机微粒材料组成。或者，所述至少一种无机微粒材料包含两种或更多种无机微粒材料，优选由两种或更多种无机微粒材料组成。例如，所述至少一种无机微粒材料包含两种或三种无机微粒材料，优选由两种或三种无机微粒材料组成。优选地，所述至少一种无机微粒材料包含一种无机微粒材料，优选由一种无机微粒材料组成。
例如，所述至少一种无机微粒材料选自包括以下各项的组：天然研磨碳酸钙、天然和/或合成的沉淀碳酸钙、表面改性的碳酸钙、白云石、高岭土、滑石、氢氧化铝、硅酸铝、二氧化钛、硫酸钡、羟基磷灰石以及其混合物。
在本发明的一个实施方案中，所述至少一种无机微粒材料包含天然研磨碳酸钙和/或合成的沉淀碳酸钙和/或表面改性的碳酸钙。优选地，所述至少一种无机微粒材料包含天然研磨碳酸钙和/或合成的沉淀碳酸钙。
在本发明的含义中，“研磨碳酸钙”(GCC)是从天然来源(如石灰石、大理石或白垩)获得并且通过诸如研磨、筛选和/或通过湿法和/或干法分级的处理(例如通过旋风器或分级器)进行加工的碳酸钙。
在本发明的含义中，“沉淀碳酸钙”(PCC)是通常通过在二氧化碳和石灰在水性环境中反应后沉淀或通过在水中沉淀钙和碳酸根离子源而获得的合成材料。
“表面改性的碳酸钙”的特征可在于表面反应的GCC或PCC。表面反应的碳酸钙可通过提供呈水性悬浮液形式的GCC或PCC以及向所述悬浮液中加入酸来制备。合适的酸是例如硫酸、盐酸、磷酸、柠檬酸、草酸或其混合物。在下一步骤中，将碳酸钙用气态二氧化碳处理。如果强酸如硫酸或盐酸用于酸处理步骤，则二氧化碳将在原位自动形成。
或者或另外地，二氧化碳可从外部源供应。表面反应的碳酸钙例如描述于US2012/0031576 A1、WO 2009/074492 A1、EP 2 264 109 A1、EP 2 070 991 A1、EP 2 264108 A1、WO 00/39222 A1、WO2004/083316 A1或WO 2005/121257 A2中。
天然研磨碳酸钙和/或合成的沉淀碳酸钙和/或表面改性的碳酸钙可另外进行表面处理或可包含熟练技术人员所熟知的分散剂。例如，所述分散剂可以是基于丙烯酸酯的分散剂。
如果步骤a)中提供的水性制剂包含至少一种无机微粒材料，则所述至少一种无机微粒材料可具有如常规用于涉及待生产产品类型的材料的粒度分布。一般来说，90％的颗粒将具有小于5μm的esd(如使用Sedigraph 5100系列,Micromeritics通过熟知的沉降技术测量的当量球径)。粗无机微粒材料可具有通常(即，至少90wt.-％)在1至5μm范围内的颗粒esd。细微粒材料可具有通常小于2μm，例如50.0至99.0wt.-％小于2μm且优选60.0至90.0wt.-％小于2μm的颗粒esd。优选的是，水性制剂中的至少一种无机微粒材料具有0.1至5μm、优选0.2至2μm且最优选0.35至1μm，例如0.7μm的重量中值粒度d50值，如使用Micromeritics Instrument Corporation的SedigraphTM5100所测量。
为了保持分散在水性制剂中的此类无机微粒材料并因此确保所述制剂的粘度随时间推移保持基本相同，可使用添加剂，如分散剂。根据本发明的合适分散剂优选是由选自由以下各项组成的组的单体和/或共聚单体制成的均聚物或共聚物：丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸、巴豆酸、富马酸、马来酸酐酸、异巴豆酸、乌头酸(顺式或反式)、中康酸、芥子酸、十一碳烯酸、当归酸、canellic酸、羟基丙烯酸、丙烯醛、丙烯酰胺、丙烯腈、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、乙烯基吡咯烷酮、苯乙烯、丙烯酸和甲基丙烯酸的酯以及其混合物，其中聚(丙烯酸)和/或聚(甲基丙烯酸)的盐优选作为分散剂。
另外或可替代地，步骤a)的水性制剂包含至少一种有机微粒材料。例如，所述至少一种有机材料选自包括以下各项的组：碳水化合物如CMC或淀粉、糖、纤维素和基于纤维素的浆液、甘油、烃以及其混合物。
在本发明的一个实施方案中，步骤a)的水性制剂包含至少一种无机微粒材料，优选选自包括以下各项的组：天然研磨碳酸钙、天然和/或合成的沉淀碳酸钙、白云石、高岭土、滑石、氢氧化铝、硅酸铝、二氧化钛、硫酸钡以及其混合物，并且最优选包含天然研磨碳酸钙和/或合成的沉淀碳酸钙。
因此，步骤a)的水性制剂优选是水性悬浮液(或浆液)。
应理解，步骤a)中提供的水性制剂的固体含量可达85.0wt.-％。例如，基于水性制剂的总重量，所述水性制剂的固体含量是10.0至82.0wt.-％，并且更优选20.0至80.0wt.-％。
本申请含义中的总固体含量对应于如在至少3至5g样品中测量的在105℃下干燥3小时之后水性制剂的残余重量。
步骤a)中提供的水性制剂的pH可在广泛范围内变化，并且优选处于对于此类水性制剂通常观察到的pH范围内。因此应理解，步骤a)的水性制剂优选具有2至12的pH值。例如，步骤a)的水性制剂具有6至11.5且更优选7至10.5的pH值。
通常，步骤a)中提供的水性制剂具有优选在50至2 000mPa·s且优选80至800mPa·s范围内的粘度，如用100rpm的速度并配备有LV-3主轴的Brookfield DV-II粘度计所测量。
根据本发明的水性制剂可通过本领域中已知的方法制备，例如通过将水不溶性固体(优选无机微粒材料)与(在适当情况下)加入分散剂和(在适当情况下)其他添加剂分散、悬浮或成浆于水中来制备。
步骤b)的特征化：提供至少一种抗微生物剂
根据本发明方法的步骤b)，提供至少一种抗微生物剂。
在本发明的含义中，术语“至少一种”抗微生物剂是指所述抗微生物剂包含一种或多种抗微生物剂，优选由一种或多种抗微生物剂组成。
在本发明的一个实施方案中，所述至少一种抗微生物剂包含一种抗微生物剂，优选由一种抗微生物剂组成。或者，所述至少一种抗微生物剂包含两种或更多种抗微生物剂，优选由两种或更多种抗微生物剂组成。例如，所述至少一种抗微生物剂包含两种或三种抗微生物剂，优选由两种或三种抗微生物剂组成。优选地，所述至少一种抗微生物剂包含两种或更多种抗微生物剂，优选由两种或更多种抗微生物剂组成。
适用于本发明的抗微生物剂可以是在至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源不存在下可有效抵抗水性制剂中的微生物生长，即抵抗至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的生长的任何抗微生物剂。因此，当存在于水性制剂中时，步骤b)的至少一种抗微生物剂优选可有效抵抗至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株。
或者，所述抗微生物剂可以是仅在至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源存在下可有效抵抗水性制剂中的至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的生长的任何抗微生物剂。也就是说，所述抗微生物剂在至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源不存在下不显示抗微生物作用，但仅在其存在下显示抗微生物作用。
因此，当在至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源存在下存在于水性制剂中时，步骤b)的至少一种抗微生物剂优选可有效抵抗至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株。
根据本发明的优选抗微生物剂包括选自包括以下各项的组的抗微生物剂：苯酚、卤代酚、含卤素化合物、释放卤素的化合物、异噻唑啉酮、含醛化合物、释放醛的化合物、胍、砜、硫氰酸酯、羟基吡啶硫酮、抗生素如β-内酰胺抗生素、季铵盐、过氧化物、高氯酸盐、酰胺、胺、重金属、杀生物酶、杀生物多肽、唑类、氨基甲酸酯、草甘膦、磺胺以及其混合物。
本发明的苯酚抗微生物剂优选是2-苯基酚(OPP)(CAS NO90-43-7)和/或呈碱金属盐如钠盐(CAS NO 132-27-4)或钾盐(CAS NO13707-65-8)形式的2-苯基酚(OPP)。
例如，在至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源不存在下，此类苯酚抗微生物剂的商业供应商的剂量推荐通常是1 500至6 000ppm(w/w)活性抗微生物剂/具有75wt.-％碳酸钙固体含量的水性制剂。
本发明的卤化酚抗微生物剂优选是4-氯-3-甲基苯酚(CAS NO59-50-7)和/或4-氯-2-甲基苯酚(CAS NO 1570-64-5)。
例如，在至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源不存在下，这种卤化酚抗微生物剂的商业供应商的剂量推荐通常是3 900至25000ppm(w/w)活性抗微生物剂/具有75wt.-％碳酸钙固体含量的水性制剂。
为含卤素或释放卤素的化合物的抗微生物剂优选选自溴硝丙二醇(CAS NO 52-51-7)、布兰尼道克斯(bronidox)(CAS NO 30007-47-7)、2,2-二溴-3-硝基丙酰胺(DBNPA)(CAS NO 10222-01-2)、1,2-二溴-2,4-二氰基丁烷(CAS NO 35691-65-7)、一氯胺(CAS NO10599-90-3)、溴化铵(CAS NO 12124-97-9)、次氯酸钙(CAS NO 7778-54-3)、碘(CAS NO7553-56-2)、三碘化物(CAS NO 14900-04-0)、碘酸钾(CAS NO7758-05-6)以及其混合物。
根据本发明，“含卤素的抗微生物剂”是指具有一个或多个卤素基团的抗微生物剂。根据本发明，“释放卤素的抗微生物剂”是指能够释放或转移卤素基团的化合物。
例如，在至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源不存在下，这种含卤素或释放卤素的化合物(例如溴硝丙二醇)的商业供应商的剂量推荐通常是300至1 500ppm(w/w)活性抗微生物剂/具有75wt.-％碳酸钙固体含量的水性制剂。
异噻唑啉酮抗微生物剂优选选自包括以下各项的组：异噻唑啉酮(IT)(CAS NO1003-07-2)、苯并异噻唑啉酮(BIT)(CAS NO2634-33-5)、5-氯-2-甲基-2H-异噻唑啉-3-酮(CMIT)(CAS NO26172-55-4)、2-甲基-2H-异噻唑啉-3-酮(MIT)(CAS NO 2682-20-4)、辛基异噻唑啉酮(OIT)(CAS NO 26530-20-1)、二氯辛基异噻唑啉酮(DOIT)(CAS NO 64359-81-5)以及其混合物。例如，异噻唑啉酮抗微生物剂CMIT/MIT(CAS NO 55965-84-9)是3:1的重量比的5-氯-2-甲基-2H-异噻唑啉-3-酮(CMIT)和2-甲基-2H-异噻唑啉-3-酮(MIT)的混合物。
例如，在至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源不存在下，这种异噻唑啉酮抗微生物剂的商业供应商的剂量推荐通常是25至1500ppm(w/w)活性抗微生物剂/具有75wt.-％碳酸钙固体含量的水性制剂。例如，在至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源不存在下，苯并异噻唑啉酮(BIT)的商业供应商的剂量推荐通常是240至1500ppm(w/w)活性抗微生物剂/具有75wt.-％碳酸钙固体含量的水性制剂。例如，在至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源不存在下，2-甲基-2H-异噻唑啉-3-酮(MIT)的商业供应商的剂量推荐通常是75至450ppm(w/w)活性抗微生物剂/具有75wt.-％碳酸钙固体含量的水性制剂。如果5-氯-2-甲基-2H-异噻唑啉-3-酮(CMIT)和2-甲基-2H-异噻唑啉-3-酮(MIT)(3:1的重量比)的混合物用作抗微生物剂，则在至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源不存在下，所述混合物的商业供应商的剂量推荐通常是27至99ppm(w/w)活性抗微生物剂/具有75wt.-％碳酸钙固体含量的水性制剂。
含醛化合物优选选自包括以下各项的组：甲醛(CAS NO50-00-0)、乙醛、乙二醛、戊二醛(CAS NO 111-30-8)、2-丙烯醛、邻苯二甲醛以及其混合物，并且优选是甲醛、戊二醛或其混合物。
根据本发明，“含醛抗微生物剂”是指具有一个或多个醛基的抗微生物剂。
例如，在至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源不存在下，这种含醛化合物的商业供应商的剂量推荐通常是300至3 000ppm(w/w)活性抗微生物剂/具有75wt.-％碳酸钙固体含量的水性制剂。例如，在至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源不存在下，戊二醛的商业供应商的剂量推荐通常是300至3 000ppm(w/w)活性抗微生物剂/具有75wt.-％碳酸钙固体含量的水性制剂。
释放醛的抗微生物剂优选选自包括以下各项的组：释放甲醛的抗微生物剂、释放乙醛的抗微生物剂、释放丁二醛的抗微生物剂、释放2-丙烯醛的抗微生物剂以及其混合物，优选选自释放甲醛的抗微生物剂。释放甲醛的抗微生物剂优选选自包括以下各项的组：苯甲醇单(聚)半缩甲醛(CAS NO 14548-60-8)、四羟甲基-乙炔二脲(CAS NO 5395-50-6)、噻二嗪硫酮-四氢二甲基(DAZOMET)(CAS NO 533-74-4)、(亚乙基二氧基)二甲醇(EDDM)(CASNO 3586-55-8)、2-氯-N-(羟甲基)乙酰胺(CAS NO 2832-19-1)、二甲基噁唑烷(DMO)(CASNO51200-87-4)、六亚甲基四胺(CAS NO 100-97-0)、双[四(羟甲基)鏻]硫酸盐(THPS)(CASNO 55566-30-8)、1-(顺式-3-氯烯丙基)-3,5,7-三氮杂-1-氮鎓金刚烷氯化物(CAS NO51229-78-8)、六氢-1,3,5-三(羟乙基)-s-三嗪(CAS NO 4719-04-4)以及其混合物。
根据本发明，“释放醛的抗微生物剂”是指能够释放单-、二-和/或三-醛的化合物。
例如，在至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源不存在下，这种释放醛的化合物的商业供应商的剂量推荐通常是375至750ppm(w/w)活性抗微生物剂(例如对于DAZOMET)/具有75wt.-％碳酸钙固体含量的水性制剂。
胍抗微生物剂优选选自胍癸基一氯化物(CAS NO 13590-97-1)和/或聚乙氧基乙氧基乙基胍六氯化物(CAS NO 374572-91-5)。砜抗微生物剂优选是六氯二甲基砜(CAS NO3064-70-8)和/或4,4'-二氨基二苯基砜(CAS NO 80-08-0)。硫氰酸盐抗微生物剂优选是亚甲基双(硫氰酸酯)(CAS NO 6317-18-6)和/或(苯并噻唑-2-基硫代)硫氰酸甲酯(CAS NO21564-17-0)。为抗生素的抗微生物剂优选选自β-内酰胺抗生素如青霉素G(CAS NO 69-57-8)和/或氨苄青霉素(CAS NO 69-53-4)和/或比阿培南(CAS NO 120410-24-4)和/或头孢克肟(CAS NO79350-37-1)。酰胺抗微生物剂优选是2,2-二溴-3-次氮基丙酰胺(DBNPA)(CASNO 10222-01-2)。吡咯抗微生物剂可优选选自氯咪巴唑(CAS NO 38083-17-9)、咪康唑(CASNO 22916-47-8)、克霉唑(CASNO 23593-75-1)以及其混合物，包括呈盐形式的抗微生物剂如硝酸咪康唑(CAS NO 22832-87-7)。氨基甲酸酯抗微生物剂可优选选自丁基氨基甲酸碘代丙炔脂(CAS NO 55406-53-6)、涕灭威(CAS NO116-06-3)、呋喃丹(CAS NO 1563-66-2)以及其混合物。草甘膦抗微生物剂优选选自N-(膦酰基甲基)甘氨酸(CAS NO 1071-83-6)和/或呈盐如铵盐或异丙基铵盐(CAS NO 40465-66-5和CAS NO 38641-94-0)形式的N-(膦酰基甲基)甘氨酸。吡啶硫酮抗微生物剂优选是吡啶硫酮钠(CAS NO 3811-73-2)和/或吡啶硫酮锌(CAS NO 13463-41-7)。
例如，在至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源不存在下，这种吡啶硫酮抗微生物剂的商业供应商的剂量推荐通常是600至1500ppm(w/w)活性抗微生物剂/具有75wt.-％碳酸钙固体含量的水性制剂。
所述至少一种抗微生物剂可进一步优选选自季铵盐、过氧化物、高氯酸盐、三丁基锡、重金属、杀生物酶、杀生物多肽、磺胺以及其混合物。
在一个实施方案中，优选所述至少一种抗微生物剂是碱稳定的抗微生物剂。也就是说，所述至少一种抗微生物剂优选在碱性条件，如高于8、优选高于9且最优选高于10的pH下是稳定的。
例如，当存在于水性制剂中时，步骤b)的至少一种抗微生物剂可有效抵抗至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株，或当在8至8.5的pH、和/或8.5至9的pH、和/或8.5至9.5的pH、和/或9.5至10的pH、和/或10至10.5的pH下存在于水性制剂中时，步骤b)的至少一种抗微生物剂可有效抵抗至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株。
在本发明的一个实施方案中，所述至少一种抗微生物剂处于未稀释的、即浓缩的形式。在本发明的另一个实施方案中，在步骤d)中与水性制剂接触之前，将至少一种抗微生物剂稀释至合适的浓度。在稀释形式中，优选地将至少一种抗微生物剂溶解于水中，其中相应的稀释组合物优选包含基于组合物的总重量，达99.0wt.-％的至少一种抗微生物剂。更优选地，水中的组合物包含基于所述组合物的总重量，1.0至95.0wt.-％的所述至少一种抗微生物剂且最优选1.0至85.0wt.-％的所述至少一种抗微生物剂，由此所述组合物还可包含合适的稳定剂。
步骤c)的特征化：提供至少一种金属氧化物和/或其水合形式的至少一种来源
根据本发明方法的步骤c)，提供至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源。
在本发明的含义中，术语“至少一种”金属氧化物和/或其水合形式的来源是指所述来源包含一种或多种金属氧化物和/或其水合形式，优选由一种或多种金属氧化物和/或其水合形式组成。
在本发明的一个实施方案中，至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源包含一种金属氧化物或其水合形式，优选由一种金属氧化物或其水合形式组成。或者，至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源包含两种或更多种水金属氧化物和/或其水合形式，优选由两种或更多种水金属氧化物和/或其水合形式组成。例如，至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源包含两种或三种金属氧化物和/或其水合形式，优选由两种或三种金属氧化物和/或其水合形式组成。优选地，至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源包含两种或更多种金属氧化物和/或其水合形式，优选由两种或更多种金属氧化物和/或其水合形式组成。
应理解，本发明方法的步骤c)中提供的至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源可以是包含金属氧化物和/或其水合形式、优选由金属氧化物和/或其水合形式组成的任何材料。
在一个实施方案中，所述至少一种金属氧化物和/或其水合形式是水溶性的。或者，当至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源与水、例如与水性制剂接触时，所述至少一种金属氧化物和/或其水合形式转化为水溶性形式。
因此，本发明含义中的术语“水溶性”或“可溶于水”是指其中所述至少一种金属氧化物和/或其水合形式的至少一部分与水形成溶液，即所述至少一种金属氧化物和/或其水合形式的至少一部分颗粒溶解在溶剂中的***。
在本发明的含义中，术语至少一种金属氧化物和/或其水合形式的“来源”是指包含至少一种金属氧化物和/或其水合形式、优选由至少一种金属氧化物和/或其水合形式组成的化合物。
优选地，至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源包含基于至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源的总干重，至少20wt.-％、优选至少30wt.-％、更优先至少40且最优选至少50wt.-％，如70至100wt.-％或80至99.95wt.-％的量的至少一种金属氧化物和/或其水合形式。
在本发明的一个实施方案中，至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源包含元素周期表的第2族元素的氧化物和/或水合形式。
例如，至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源选自包括以下各项的组：氧化镁、氢氧化镁、氧化钙、氢氧化钙、半烧白云石、煅烧白云石、氧化铍、氢氧化铍、氧化锶、氢氧化锶、氧化钡、氢氧化钡以及其混合物。优选地，至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源选自包括以下各项的组：氧化镁、氢氧化镁、氧化钙、氢氧化钙、半烧白云石、煅烧白云石以及其混合物。
具体地说，半烧白云石、煅烧白云石以及其混合物尤其优选作为本发明的至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源。例如，至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源优选包含氧化镁、氢氧化镁、氧化钙和氢氧化钙的混合物。
在一个实施方案中，至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源是氧化镁和/或氢氧化镁。例如，至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源是氧化镁或氢氧化镁。或者，至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源是氧化镁和氢氧化镁。
金属氧化物可通过加热至不同的温度从它们的碳酸盐形式产生。例如，煅烧白云石例如可由白云石通过加热到1 000℃以上直到所有CO2从MgCO3和CaCO3中释放、从而留下CaO和MgO而产生。例如，半烧白云石可由白云石通过加热至约650℃直到所有CO2从MgCO3释放但不从CaCO3释放、从而留下MgO和CaCO3的组合而制备。作为其他实例，MgO和其他金属氧化物可通过添加限定量的MgCO3或其他碳酸盐并在可变温度下且持续可变时间将混合物燃烧至所需的金属氧化物含量而直接在矿物中产生。
应理解，金属氧化物和/或其水合形式也可作为另一种化合物的杂质提供，例如，与天然研磨碳酸钙组合。
通常，至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源可以水溶液、水性悬浮液或干燥材料的形式提供。如果以水溶液的形式提供至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源，则所述水溶液包含基于水溶液的总重量，1.0至45.0wt.-％、优选5.0至25.0wt.-％的量的至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源。
如果以水性悬浮液的形式提供至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源，则所述水性悬浮液包含基于水性悬浮液的总重量，1.0至60.0wt.-％、优选5.0至50.0wt.-％且更优选15.0至45.0wt.-％的量的至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源。
优选地，至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源以水性悬浮液的形式提供。
步骤d)的特征化：使水性制剂与至少一种抗微生物剂接触
根据本发明方法的步骤d)，使步骤a)的水性制剂与步骤b)的至少一种抗微生物剂接触。
因此应理解，当存在至少一种抗微生物剂时，所述至少一种抗微生物剂优选可有效抵抗水性制剂中的至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株。或者，当在至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源存在下存在于水性制剂中时，步骤b)的至少一种抗微生物剂可有效抵抗至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株。这防止至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的微生物生长，或者使得处理的水性制剂中cfu值(菌落形成单位)降低。
在本发明的一个实施方案中，所述至少一种细菌菌株选自由以下各项组成的组：革兰氏阴性细菌、***以及其混合物。
应理解，***和革兰氏阴性细菌是本领域中熟知的，并且例如描述于Biology of Microorganisms,“Brock”,Madigan MT,Martinko JM,Parker J,1997,第8版中。具体地说，此类细菌代表各自包含许多细菌家族的进化非常遥远相关的细菌类别。革兰氏阴性细菌的特征在于两个膜(外膜和内膜)，而***仅含有一个膜。通常，前者含有大量的脂多糖和薄的单层肽聚糖，而后者实际上不含脂多糖、具有多层厚的肽聚糖，并且包衣含有磷壁酸。对于这些差异，***和革兰氏阴性细菌对环境影响的反应不同。用于区分***和革兰氏阴性细菌的方法包括通过DNA测序技术或生物化学表征进行的物种鉴定。或者，可通过薄片透射电子显微术直接测定膜的数量。
在本发明的含义中，术语“至少一种细菌菌株”是指所述细菌菌株包含一种或多种细菌菌株，优选由一种或多种细菌菌株组成。
在本发明的一个实施方案中，所述至少一种细菌菌株包含一种细菌菌株，优选由一种细菌菌株组成。或者，所述至少一种细菌菌株包含两种或更多种细菌菌株，优选由两种或更多种细菌菌株组成。例如，所述至少一种细菌菌株包含两种或三种细菌菌株，优选由两种或三种细菌菌株组成。优选地，所述至少一种细菌菌株包含两种或更多种细菌菌株，优选由两种或更多种细菌菌株组成。
例如，所述至少一种细菌菌株选自包括以下各项的组：甲基杆菌属、沙门氏菌属、埃希氏菌属如大肠杆菌、志贺氏菌属、肠杆菌属、假单胞菌属(如门多萨假单胞菌、施氏假单胞菌、铜绿假单胞菌和/或恶臭假单胞菌)、伯克霍尔德菌属如洋葱伯克霍尔德菌、蛭弧菌属、土壤杆菌属、产碱杆菌属如粪产碱杆菌、黄杆菌属、苍白杆菌属如小麦苍白杆菌、考克氏菌属如嗜根考克氏菌、根瘤菌属如放射型根瘤菌、鞘氨醇杆菌属、气单胞菌属、色杆菌属、弧菌属、生丝微菌属、纤毛菌属、微球菌属、葡萄球菌属如金黄色葡萄球菌、壤霉菌属、食酸菌属、丛毛单胞菌属如水生丛毛单胞菌、短波单胞菌属、鞘脂菌属如矢野鞘氨醇菌、陶厄氏菌属如谢尼希陶厄氏菌、热单胞菌属、嗜氢菌属、Teipidomonas属以及其混合物。
例如，所述至少一种细菌菌株选自埃希氏菌属如大肠杆菌、葡萄球菌属如金黄色葡萄球菌以及其混合物。
另外或可替代地，所述至少一种酵母菌株选自包括以下各项的组：酵母菌亚门、外囊菌亚门、裂殖酵母纲、担子菌门、伞菌亚门、银耳纲、柄锈菌亚门、微球黑粉菌纲、假丝酵母属(如白色假丝酵母、热带假丝酵母、类星形假丝酵母、光滑假丝酵母、克鲁斯假丝酵母、季也蒙假丝酵母、维斯假丝酵母、葡萄牙假丝酵母以及其混合物)、耶氏酵母属(如解脂耶氏酵母)、隐球菌属(如格特隐球菌和新型隐球菌)、接合酵母属、红酵母属(如粘质红酵母)、酵母属如酿酒酵母、毕赤酵母属如膜璞毕赤酵母以及其混合物。
在本发明的含义中，术语“至少一种酵母菌株”是指所述酵母菌株包含一种或多种酵母菌株，优选由一种或多种酵母菌株组成。
在本发明的一个实施方案中，所述至少一种酵母菌株包含一种酵母菌株，优选由一种酵母菌株组成。或者，所述至少一种酵母菌株包含两种或更多种酵母菌株，优选由两种或更多种酵母菌株组成。例如，所述至少一种酵母菌株包含两种或三种酵母菌株，优选由两种或三种酵母菌株组成。优选地，所述至少一种酵母菌株包含两种或更多种酵母菌株，优选由两种或更多种酵母菌株组成。
另外或可替代地，所述至少一种霉菌菌株选自包括以下各项的组：枝顶孢属、链格孢属、曲霉属、枝孢菌属、镰孢菌属、毛霉菌属、青霉菌属、根霉菌属、葡萄状穗霉属、木霉属、暗色孢科、茎点霉属、散囊菌属、帚霉属、短梗霉属、念珠菌属、葡萄孢属、匍柄霉属、毛壳菌属、菌丝体、脉孢菌属、细基格孢属、拟青霉属、节担菌属、弯孢属以及其混合物。
在本发明的含义中，术语“至少一种霉菌菌株”是指所述霉菌菌株包含一种或多种霉菌菌株，优选由一种或多种霉菌菌株组成。
在本发明的一个实施方案中，所述至少一种霉菌菌株包含一种霉菌菌株，优选由一种霉菌菌株组成。或者，所述至少一种酵母菌株包含两种或更多种霉菌菌株，优选由两种或更多种霉菌菌株组成。例如，所述至少一种霉菌菌株包含两种或三种霉菌菌株，优选由两种或三种霉菌菌株组成。优选地，所述至少一种酵母菌株包含两种或更多种霉菌菌株，优选由两种或更多种霉菌菌株组成。
优选的是，当存在于水性制剂中时或当在至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源存在下存在于水性制剂中时，所述至少一种抗微生物剂可有效抵抗至少一种细菌菌株和至少一种酵母菌株和至少一种霉菌菌株。
或者，当存在于水性制剂中时或当在至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源存在下存在于水性制剂中时，所述至少一种抗微生物剂可有效抵抗至少一种细菌菌株或至少一种酵母菌株或至少一种霉菌菌株。
或者，当存在于水性制剂中时或当在至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源存在下存在于水性制剂中时，所述至少一种抗微生物剂可有效抵抗至少一种细菌菌株和至少一种酵母菌株或至少一种霉菌菌株，或当存在于水性制剂中时或当在至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源存在下存在于水性制剂中时，所述至少一种抗微生物剂可有效抵抗至少一种细菌菌株或至少一种酵母菌株和至少一种霉菌菌株。
一般来说，步骤a)的水性制剂和步骤b)的至少一种抗微生物剂可通过熟练的技术人员已知的任何常规手段进行接触。
应理解，优选通过将步骤b)的至少一种抗微生物剂添加至步骤a)的水性制剂中来进行接触步骤d)。
在本发明的一个实施方案中，进行使步骤a)的水性制剂与步骤b)的至少一种抗微生物剂接触的步骤：将所述至少一种抗微生物剂在混合下添加至所述水性制剂中。通过振荡水性制剂或通过搅拌可实现足够混合，这可提供更充分的混合。在本发明的一个实施方案中，接触步骤d)在搅拌下进行以确保水性制剂和至少一种抗微生物剂的充分混合。这种搅拌可连续地或不连续地进行。
在一个实施方案中，进行接触步骤d)：将至少一种抗微生物剂以使得水性制剂中至少一种抗微生物剂的总量是相对于所述水性制剂中水的重量计算的0.5至6 000ppm的量添加至所述水性制剂。优选地，使水性制剂与至少一种抗微生物剂接触，以使得所述至少一种抗微生物剂以相对于所述水性制剂中水的重量计算的0.5至6 000ppm的总量存在于所述水性制剂的水相中。
例如，进行接触步骤d)：将至少一种抗微生物剂以相对于所述水性制剂中水的重量计算的1ppm至5 000ppm的量添加至所述水性制剂。或者，进行接触步骤d)：将至少一种抗微生物剂以相对于所述水性制剂中水的重量计算的1ppm至4 000ppm的量添加至所述水性制剂。
另外或可替代地，进行接触步骤d)：将至少一种抗微生物剂以低于在金属氧化物和/或其水合形式不存在下针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株测定的所述至少一种抗微生物剂的最小抑制浓度(MIC)至少10％的量添加至所述水性制剂。
例如，进行接触步骤d)：将至少一种抗微生物剂以低于在金属氧化物和/或其水合形式不存在下针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株测定的所述至少一种抗微生物剂的最小抑制浓度(MIC)至少25％、优选至少50％且最优选至少75％的量添加至所述水性制剂。
在本发明的一个实施方案中，使水性制剂与至少一种抗微生物剂接触，以使得所述至少一种抗微生物剂以相对于所述水性制剂中水的重量计算的0.5至6000ppm、优选1ppm至5000ppm且最优选1ppm至4000ppm的量存在于所述水性制剂中，并且使得将至少一种抗微生物剂以低于在金属氧化物和/或其水合形式不存在下针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株测定的所述至少一种抗微生物剂的最小抑制浓度(MIC)至少10％、优选至少25％、更优选至少50％且最优选至少75％的量添加至所述水性制剂。
应理解，接触步骤d)可重复一次或多次。
在步骤d)中获得的水性制剂优选具有与步骤a)中提供的水性制剂的固体含量对应的固体含量。因此应理解，在步骤d)中获得的水性制剂优选具有达85.0wt.-％的固体含量。例如，基于在步骤d)中获得的水性制剂的总重量，在步骤d)中获得的水性制剂的固体含量是10.0至82.0wt.-％，并且更优选20.0至80.0wt.-％。
另外或可替代地，在步骤d)中获得的水性制剂的pH优选对应于在步骤a)中提供的水性制剂的pH。因此，在步骤d)中获得的水性制剂优选具有2至12的pH值。例如，在步骤d)中获得的水性制剂具有6至11.5且更优选7至10.5的pH值。
通常，步骤d)中获得的水性制剂具有优选在50至2000mPa·s且优选80至800mPa·s范围内的粘度，如用100rpm的速度并配备有LV-3主轴的Brookfield DV-II粘度计所测量。
步骤e)的特征化：使水性制剂与至少一种金属氧化物和/或其水合形式的至少一 种来源接触
根据本发明方法的步骤e)，在步骤d)之前和/或期间和/或之后使步骤a)的水性制剂与步骤c)至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源接触。
步骤a)的水性制剂和步骤c)的至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源可通过熟练的技术人员已知的任何常规手段进行接触。
应理解，优选通过在将步骤b)的至少一种抗微生物剂添加至步骤a)的水性制剂之前和/或期间和/或之后将步骤c)的至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源添加至步骤a)的水性制剂中来进行接触步骤e)。
例如，优选通过混合将至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源添加至水性制剂。通过振荡或通过搅拌可实现足够混合，这可提供更充分的混合。在本发明的一个实施方案中，接触步骤e)在搅拌下进行以确保水性制剂和至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源的充分混合。这种搅拌可连续地或不连续地进行。
在本发明的一个实施方案中，进行使步骤a)的水性制剂与步骤c)的至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源接触的步骤：在将至少一种抗微生物剂添加至所述水性制剂之前和期间和之后，将至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源添加至所述水性制剂。
或者，通过在将至少一种抗微生物剂添加至水性制剂之前和之后将步骤c)的至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源添加至所述水性制剂来进行接触步骤e)。或者，通过在将至少一种抗微生物剂添加至水性制剂之前和期间将步骤c)的至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源添加至所述水性制剂来进行接触步骤e)。或者，通过在将至少一种抗微生物剂添加至水性制剂期间和之后将步骤c)的至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源添加至所述水性制剂来进行接触步骤e)。
在将至少一种抗微生物剂添加至水性制剂之前和期间和之后或之前和期间或期间和之后或之前和之后将步骤c)的至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源添加至所述水性制剂的情况下，步骤c)的至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源优选地在使所述水性制剂与步骤c)的至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源接触所需的时间段内以若干部分和/或连续地添加。
如果步骤c)的至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源以若干部分添加，则步骤c)的至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源可以大约相等部分或不相等的部分添加至水性制剂。
在本发明的一个实施方案中，进行接触步骤e)：在将至少一种抗微生物剂添加至水性制剂之前或期间或之后将步骤c)的至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源添加至步骤a)的水性制剂。
例如，通过在将至少一种抗微生物剂添加至水性制剂之前或期间将步骤c)的至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源添加至所述水性制剂来进行接触步骤e)。或者，通过在将至少一种抗微生物剂添加至水性制剂之前或之后将步骤c)的至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源添加至所述水性制剂来进行接触步骤e)。或者，通过在将至少一种抗微生物剂添加至水性制剂期间或之后将步骤c)的至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源添加至所述水性制剂来进行接触步骤e)。
在本发明的一个实施方案中，通过在将至少一种抗微生物剂添加至水性制剂之前将步骤c)的至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源添加至所述水性制剂来进行接触步骤e)。或者，通过在将至少一种抗微生物剂添加至水性制剂期间将步骤c)的至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源添加至所述水性制剂来进行接触步骤e)。或者，通过在将至少一种抗微生物剂添加至水性制剂之后将步骤c)的至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源添加至所述水性制剂来进行接触步骤e)。
在通过在将至少一种抗微生物剂添加至水性制剂之前将步骤c)的至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源添加至所述水性制剂来进行接触步骤e)的情况下获得特别好的结果。因此，优选接触步骤e)在接触步骤d)之前进行。
或者，将步骤c)的至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源与步骤b)的至少一种抗微生物剂组合添加至水性制剂中作为成品混合物。在此实施方案中，步骤c)的至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源因此优选在进行接触步骤d)期间添加至水性制剂。例如，通过将包含步骤c)的至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源和步骤b)的至少一种抗微生物剂的成品混合物添加至步骤a)的水性制剂来进行本方法的接触步骤e)。
如果步骤b)的至少一种抗微生物剂和步骤c)的至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源以混合物的形式提供，则所述混合物可以任何适当的形式，例如以干材料的形式或以水溶液或水性悬浮液的形式存在。
如果在将至少一种抗微生物剂添加至水性制剂之前或期间或之后将步骤c)的至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源添加至水性制剂，则至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源优选在将所述至少一种抗微生物剂添加至所述水性制剂之前或期间或之后一次性和/或连续地添加。
因此，至少一种抗微生物剂和至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源可分开地(首先至少一种抗微生物剂，且然后至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源或反之亦然)或同时地(例如作为水性混合物)添加至水性制剂。此外，至少一种抗微生物剂和/或至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源可一次或若干次，例如以特定时间间隔添加至水性制剂。优选地，将至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源一次添加，并将至少一种抗微生物剂一次或若干次，例如以特定时间间隔添加至水性制剂。
应理解，接触步骤e)可重复一次或多次。
本发明的一个要求是，进行接触步骤e)以使得水性制剂中至少一种金属氧化物和/或其水合形式的总量是相对于所述水性制剂中水的重量计算的至少100ppm。更优选地，进行接触步骤e)，以使得至少一种金属氧化物和/或其水合形式以相对于所述制剂中水的重量计算的至少100ppm的总量存在于所述水性制剂的水相中。
例如，进行接触步骤e)，以使得水性制剂中至少一种金属氧化物和/或其水合形式的总量在相对于所述制剂中水的重量计算的100至10 000ppm、优选100至8 000ppm且最优选100至5 000ppm的范围内。优选地，进行接触步骤e)，以使得至少一种金属氧化物和/或其水合形式以相对于所述制剂中水的重量计算的在100至10 000ppm、优选100至8 000ppm且最优选100至5 000ppm范围内的总量存在于所述水性制剂的水相中。最优选地，进行接触步骤e)，以使得至少一种金属氧化物和/或其水合形式以相对于所述制剂中水的重量计算的在100至2 000ppm、优选100至1 500ppm且最优选100至1 000ppm范围内的总量存在于所述水性制剂的水相中。
应指出，上述数字反映了经由至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源添加至水性制剂中的金属氧化物和/或其水合形式的量并且不涵盖可自然存在于水性制剂中的任何溶解的金属离子。
添加至水性制剂中的至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源的量可根据待添加至水性制剂中的至少一种抗微生物剂而单独调节。具体地说，至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源的量取决于待用于水性制剂中的至少一种抗微生物剂的性质和出现。在限定范围内使用的最佳量可通过实验室规模的初步测试和测试系列以及通过补充操作测试来确定。
如上所述，至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源的金属氧化物和/或其水合形式实现有效抵抗水性制剂中的至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的至少一种抗微生物剂的最小抑制浓度的降低。
因此，所述水性制剂包含低于在至少一种金属氧化物和/或其水合形式不存在下同一抗微生物剂的最小抑制浓度(MIC)的量的至少一种抗微生物剂。
因此应理解，通过所述方法获得的水性制剂包含低于在金属氧化物和/或其水合形式不存在下针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株测定的至少一种抗微生物剂的最小抑制浓度(MIC)至少10％、优选至少25％、更优选至少50％且最优选至少75％的量的至少一种抗微生物剂。
通过所述方法获得的水性制剂优选是水性浆液。
所述水性制剂优选具有达85.0wt.-％的固体含量。例如，基于水性制剂的总重量，所述水性制剂的固体含量是10.0至82.0wt.-％，并且更优选20.0至80.0wt.-％。
应理解，步骤e)中获得的水性制剂优选具有高于步骤a)中提供的水性制剂和/或步骤d)中获得的水性制剂的pH的pH。
因此，步骤e)中获得的水性制剂优选具有高于8的pH值。优选地，所述水性制剂具有高于9、更优选高于9.2、甚至更优选高于9.4、甚至更优选高于9.6、仍然更优选高于9.8且最优选高于10，例如10至10.5的pH值。
例如，步骤e)中获得的水性制剂具有在9至12、优选9.2至12、更优选9.4至12、甚至更优选9.6至12、仍然更优选9.8至12且最优选10至12范围内的pH值。或者，步骤e)中获得的水性制剂具有在9至11.5、优选9.2至11.5、更优选9.4至11.5、甚至更优选9.6至11.5、仍然更优选9.8至11.5且最优选10至11.5范围内的pH值。或者，步骤e)中获得的水性制剂具有在9至10.5、优选9.2至10.5、更优选9.4至10.5、甚至更优选9.6至10.5、仍然更优选9.8至10.5且最优选10至10.5范围内的pH值。
在一个实施方案中，步骤e)中获得的水性制剂的pH优选高于步骤a)中提供的水性制剂和/或步骤d)中获得的水性制剂的pH≥0.1pH单位，更优选≥0.2pH单位，甚至更优选≥0.3pH单位，仍然更优选≥0.5pH单位，甚至更优选≥1.0pH单位且最优选≥2pH单位。
通常，通过所述方法获得的水性制剂具有优选在50至800mPa·s且优选80至600mPa·s范围内的粘度，如用100rpm的速度并配备有LV-3主轴的Brookfield DV-II粘度计所测量。
所述水性制剂优选通过本发明的方法获得，即如上定义的用于使水性制剂稳定化以抵抗微生物生长的方法。
因此，本发明的另一方面涉及一种可通过如本文定义的方法获得的稳定化以抵抗微生物生长的水性制剂。
本发明的另一方面涉及一种稳定化以抵抗微生物生长的水性制剂，所述水性制剂包含使得水性制剂中至少一种抗微生物剂的总量是相对于所述水性制剂中水的重量计算的0.5ppm至6 000ppm的量的至少一种抗微生物剂。
另外，所述水性制剂包含至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源，以使得所述水性制剂中所述至少一种金属氧化物和/或其水合形式的总量是相对于所述水性制剂中水的重量计算的至少100ppm。
关于水性制剂、至少一种抗微生物剂、至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源的定义以及其优选实施方案，当论述本发明的方法的技术细节时参考上文提供的陈述。
本发明的方法或水性制剂因此提供多种改进的性质。首先，至少一种抗微生物剂与至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源的组合的添加使水性制剂稳定化以抵抗微生物生长。因此本发明的方法允许在不使用毒性添加剂的情况下降低水性制剂中的抗微生物剂浓度，从而维持和/或改进抗微生物活性。此外，至少一种抗微生物剂与至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源的组合在降低的抗微生物剂浓度，即在低于在降低最小抑制浓度的化合物不存在下相应抗微生物剂的最小抑制浓度(MIC)的抗微生物剂浓度下，在水性制剂中提供足够的抗微生物活性。除此之外，水性制剂的pH可通过本发明的方法来稳定化。
在本发明方法或制剂中添加至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源使得减少或防止水性制剂中至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少有一种霉菌菌株的微生物生长，且因此降低了这些制剂的改变趋势，同时可维持所述制剂的低粘度、颜色的亮度和气味品质。此外，此类制剂的稳定化以抵抗水性制剂中的至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的攻击和破坏产生所述制剂的良好微生物学品质。
鉴于所获得的良好结果，本发明在另一方面涉及至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源用于减少针对水性制剂中的至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的抗微生物剂的量的用途。应理解，水性制剂中的抗微生物剂的量是低于至少一种抗微生物剂的最小抑制浓度(MIC)至少10％、优选至少25％、更优选至少50％且最优选至少75％，所述MIC是在金属氧化物和/或其水合形式不存在下针对至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株测定的。
在另一方面，本发明涉及一种组合物作为抗微生物组合物在任选地包含至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的水性制剂中的用途。所述组合物包含
a)至少一种抗微生物剂，所述至少一种抗微生物剂的量使得所述水性制剂中的所述至少一种抗微生物剂的总量是相对于所述水性制剂中水的重量计算的0.5ppm至6000ppm，以及
b)至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源，以使得所述水性制剂中所述至少一种金属氧化物和/或其水合形式的总量是相对于所述水性制剂中水的重量计算的至少100ppm。
在另一方面，本发明涉及氧化镁、氢氧化镁、氧化钙、氢氧化钙、半烧白云石、煅烧白云石、氧化铍、氢氧化铍、氧化锶、氢氧化锶、氧化钡、氢氧化钡以及其混合物，优选氧化镁和/或氢氧化镁用于将如本文所定义的水性制剂的pH提高至高于8、优选高于9、例如高于9.2、更优选高于9.4、甚至更优选高于9.6、仍然更优选高于9.8且最优选高于10、例如10至10.5的pH的用途。
例如，氧化镁、氢氧化镁、氧化钙、氢氧化钙、半烧白云石、煅烧白云石、氧化铍、氢氧化铍、氧化锶、氢氧化锶、氧化钡、氢氧化钡以及其混合物，优选氧化镁和/或氢氧化镁用于将如本文所定义的水性制剂的pH提高至在8至12、优选9至12、更优选高于9.2至12、甚至更优选9.4至12、甚至更优选9.6至12、仍然更优选9.8至12且最优选10至12范围内的pH值。或者，氧化镁、氢氧化镁、氧化钙、氢氧化钙、半烧白云石、煅烧白云石、氧化铍、氢氧化铍、氧化锶、氢氧化锶、氧化钡、氢氧化钡以及其混合物，优选氧化镁和/或氢氧化镁用于将如本文所定义的水性制剂的pH提高至在8至11.5、优选9至11.5、更优选高于9.2至11.5、甚至更优选9.4至11.5、甚至更优选9.6至11.5、仍然更优选9.8至11.5且最优选10至11.5范围内的pH值。或者，氧化镁、氢氧化镁、氧化钙、氢氧化钙、半烧白云石、煅烧白云石、氧化铍、氢氧化铍、氧化锶、氢氧化锶、氧化钡、氢氧化钡以及其混合物，优选氧化镁和/或氢氧化镁用于将如本文所定义的水性制剂的pH提高至在8至10.5、优选9至10.5、更优选高于9.2至10.5、甚至更优选9.4至10.5、甚至更优选9.6至10.5、仍然更优选9.8至10.5且最优选10至10.5范围内的pH值。
优选地，pH的提高是使得所获得的水性制剂的pH高于用相同方式处理但不使用氧化镁、氢氧化镁、氧化钙、氢氧化钙、半烧白云石、煅烧白云石、氧化铍、氢氧化铍、氧化锶、氢氧化锶、氧化钡、氢氧化钡以及其混合物，优选氧化镁和/或氢氧化镁的水性制剂的pH≥0.1pH单位，更优选≥0.2pH单位，甚至更优选≥0.3pH单位，仍然更优选≥0.5pH单位，甚至更优选≥1.0pH单位且最优选≥2pH单位。
根据另一方面，本发明涉及如本文所定义的稳定化以抵抗微生物生长的水性制剂在纸、塑料、聚合物组合物、涂料、涂层、混凝土和/或农业应用中的用途。
关于至少一种金属氧化物和/或其水合形式的来源、抗微生物剂、水性制剂、至少一种细菌菌株和/或至少一种酵母菌株和/或至少一种霉菌菌株的定义以及其优选实施方案，在论述本发明的方法的技术细节时参考上文提供的陈述。
以下实施例意在说明本发明而不限制其范围。
实施例
测量方法
以下测量方法用于评估在说明书、实施例和权利要求中给出的参数。
材料的BET比表面积
使用氮气经由根据ISO 9277的BET方法测量BET比表面积。
微粒材料的粒度分布(直径<X的颗粒质量％)和重量中值直径(d50)
经由沉降法，即重力场中沉降行为的分析来测定微粒材料的重量中值粒径和粒径质量分布。所述测量是使用Micromeritics Instrument Corporation的SedigraphTM5100进行的。
所述方法和仪器是熟练技术人员已知的并且通常用于测定填料和颜料的粒度。测量在0.1wt.-％Na4P2O7的水溶液中进行。使用高速搅拌器和超声波学将样品分散。
pH测量
通过使用标准pH计在大约25℃下测量水样品的pH。
布氏粘度
所有布氏粘度均使用配备有LV-3主轴的Brookfield DV-II粘度计在100rpm的速度和室温(20℃±3℃)测量。
添加剂的量
除非另有说明，否则以ppm引用的所有量都表示水性制剂中mg值/千克的水。在水性制剂的水中根据国际单位制单位，以mmol/kg(毫摩尔/千克)或mol/l(mol/升)进一步表示浓度。
细菌计数
以下表中所有引用的细菌计数是cfu/ml(菌落形成单位/毫升)或cfu/板(菌落形成单位/板)，其中cfu/ml是在铺板后2-5天并根据在“Bestimmung von aerobenmesophilen Keimen”,Schweizerisches Lebensmittelbuch,第56章,7.01节,1985年版,1988年的修订版中描述的技术方法测定的。除非另有说明，否则每个胰蛋白酶大豆琼脂板(TSA，使用BD 236950制备)接种0.1ml的在磷酸盐缓冲盐水(PBS；pH＝7.4，137mmol/lNaCl，2.7mmol/l KCl，10mmol/l Na2HPO4，1.8mmol/l KH2PO4)中的1:10稀释液。从10000cfu/ml至99 999cfu/ml的计数被报道为>10 000cfu/ml。100 000cfu/ml和以上的计数被报道为>100 000cfu/ml。cfu/板的计数方法是如下。用棉签(例如Applimed SA，No.1102245)充分搅拌水性制剂；通过轻轻将其浸入水性制剂容器的一侧而除去过量的水性制剂，从而在棉签上留下大约200mg的水性制剂。然后从右至左以及从上至下三次在胰蛋白酶大豆琼脂板(TSA，使用BD 236950制备)上制成三条均匀条纹。然后将TSA板在30℃下孵育48小时。然后计数菌落形成单位(cfu)并报告为cfu/板。每个板100至999cfu的计数被报道为>100cfu/板。每个板1 000cfu及以上的计数被报道为>1 000cfu/板。
固体含量
固体含量是使用Mettler-Toledo MJ33的水分分析仪测量的。所述方法和仪器是熟练的技术人员已知的。
细菌的制备
通过稀释划线到胰蛋白酶大豆琼脂板(TSA，Becton Dickinson no.236950)上并在35℃下孵育16至20小时来制备细菌的新鲜细菌培养物。细菌是来自碳酸钙浆液的环境克隆分离物，其通过16S rRNA测序鉴定为水生丛毛单胞菌、施氏假单胞菌、谢尼希陶厄氏菌、中间短波单胞菌、放射型根瘤菌、矢野鞘氨醇菌、热单胞菌属、嗜氢菌属和/或可商购的细菌大肠杆菌DSM 1576和金黄色葡萄球菌菌株DSM346。
为了制备细菌物种的过夜培养物，使用新鲜细菌来分别接种3-5ml TSB(Fluka22092)。将接种的TSB在30℃下以150转/分钟(rpm)搅拌下孵育16至20小时。为了制备单一细菌物种的新鲜适应培养物，将50g碳酸钙浆液与0.2ml过夜培养物一起接种并在30℃下孵育72小时。
为了制备由多种物种组成的适应性混合物培养物，以相等比率合并单一细菌物种的新鲜适应的培养物。
最小抑制浓度(MIC)
为了确定MIC，根据各个物种的要求，将测试的微生物，即细菌菌株和/或酵母菌株和/或霉菌菌株新鲜生长直到对数生长期结束至大约107-109个细胞/ml的密度。
例如，通过接种来自储存培养物的3ml液体生长培养基(胰蛋白酶大豆肉汤，例如Fluka目录号22092)并在30℃在150转/分钟(rpm)搅拌下孵育16至20小时、从而产生大约2×108个细胞/ml的细胞密度来制备细菌大肠杆菌(例如大肠杆菌DSM 1576)和金黄色葡萄球菌(例如金黄色葡萄球菌菌株DSMZ 346)的新鲜细菌培养物。
如所示，将金属氧化物和/或其水合形式添加至水性制剂(例如CaCO3浆液)中。
将待测试的抗微生物剂以从0ppm(＝不含抗微生物剂)开始的递增浓度添加至水性制剂中，例如具有或不具有金属氧化物的CaCO3浆液。浓度在高于供应商推荐的浓度至非常少量(低至1ppm或更低)的范围内。在每种抗微生物剂浓度中，将3ml水性制剂样品与20μl新鲜细菌培养物组合。
如果测试根治MIC，则在添加抗微生物剂和金属氧化物和/或其水合形式之前，将细菌添加至水性制剂中，每3ml水性制剂使用20μl新鲜细菌培养物或每3ml水性制剂使用0.1ml来自浆液的新鲜适应性培养物。
所有样品在30℃孵育24小时。在孵育后，如上所述在细菌计数下测定菌落形成单位(cfu)/板(cfu/板)。
细菌的MIC被定义为在所有测试的样品中在存在或不存在金属氧化物和/或其水合形式的情况下抗微生物剂的最低浓度，其中细菌浓度降至100cfu/板以下。酵母和霉菌的MIC被定义为在所有测试的样品中在存在或不存在金属氧化物和/或其水合形式的情况下抗微生物剂的最低浓度，其中微生物浓度降至20cfu/板以下。只有在无抗微生物剂的样品显示细菌超过100cfu/板并且酵母和霉菌超过20cfu/板的情况下所述测试才有效。如果含有相应抗微生物剂的样品没有一个细菌降低至100cfu/板以下并且酵母和霉菌降低至20cfu/板以下，则MIC被报道为>所测试的最高抗微生物剂浓度(例如>1 000ppm)。
实施例1：无机微粒材料的表征。
通过本领域技术人员已知的X射线衍射(XRD)分析来测定不同无机微粒材料的组成。简言之，用Bruker D8Advance粉末衍射仪遵循布拉格定律对样品进行分析。此衍射仪由2.2kW的X-射线管、样品支架、θ-θ测向器和
Figure BDA0001703013690000431
检测器组成。在所有实验中使用镍过滤的Cu Kα辐射。使用以2θ每分钟0.7°的扫描速度自动记录曲线图。使用合适的软件和数据库将所得粉末衍射图用于对材料内容物进行分离。在此研究中，使用基于ICDD PDF 2数据库的参考模式的DIFFRACsuite软件包EVA和SEARCH。用EVA软件进行定量计算，计算相对于背景区域的峰的定量量。
“煅烧白云石”由1.9wt.-％方解石(结晶形式的碳酸钙，CaCO3)、1.0wt.-％白云石(结晶CaMg(CO3)2)、55.2wt.-％石灰(氧化钙，CaO)、38.7wt.-％方镁石(氧化镁，MgO)、0.3wt.-％石英(SiO2)、2.6wt.-％无水石膏/烧石膏(CaSO4，/CaSO40.5H2O)和0.2wt.-％磁赤铁矿(Fe2O3)组成。所有wt.-％是基于煅烧白云石的总干重。
“半烧白云石”由70.7wt.-％方解石(碳酸钙的结晶形式，CaCO3)、0.5wt.-％白云石(结晶CaMg(CO3)2)和28.8wt.-％方镁石(氧化镁，MgO)组成。所有wt.-％是基于半烧白云石的总干重。
纯MgO(CAS No 1309-48-4)具有99.7wt.-％的纯度和186m2/g的BET比表面积以及d50 2.44μm的中值粒度。
实施例2：碳酸钙浆液的制备
除非另有说明，否则所使用的碳酸钙浆液具有基于所述浆液的总重量在75至78wt.-％范围内的固体含量。基于固体的总重量，所述浆液的固体由86.5wt.-％碳酸钙和13.5wt.-％白云石(结晶CaMg(CO3)2)，对应于6.17wt.-％MgCO3)组成，如通过XRD分析所确定。
这些碳酸钙水性浆液(奥地利大理石；d50＝10μm；21％<2μm)可如下制备。在200l立式球磨机中，相对于干燥固体材料使用0.6wt.-％的钠/钙中和的聚丙烯酸酯研磨剂(Mw 6000)将所述浆液在95℃下湿磨至d50＝0.7μm；90wt.-％<2μm的最终粒度分布。对于一些浆液，添加剂(如MgO或半烧白云石)在基于干重以1 000ppm研磨之前添加并与碳酸盐一起研磨。
实施例3：三次激发保存试验
将指示量的成分引入50g碳酸钙浆液样品(76.4wt.-％固体含量)。作为抗微生物剂，将甲基异噻唑啉酮(MIT，CAS No.2682-20-4)作为20wt.-％溶液给与。基于4mol MgO/l悬浮液(对应于161.23g MgO/或161.72g矿物/l)，如实施例1中所描述，从含有水和MgO(纯度为99.7wt.-％MgO)的悬浮液中给与纯MgO。从2mol MgO/l悬浮液(对应于80.6g MgO/l或208.3g煅烧白云石)下的悬浮液给与MgO含量为38.7wt.-％的煅烧白云石。在给与之前立即将悬浮液充分混合以确保固体的均匀分布。添加MgO和煅烧白云石的悬浮液。平行地，在不存在任何添加剂的情况下制备碳酸钙浆液的对照样品。将所有样品在30℃孵育3天以达到平衡。
然后将样品用1mL由水生丛毛单胞菌、施氏假单胞菌、谢尼希陶厄氏菌、中间短波单胞菌、放射型根瘤菌、矢野鞘氨醇菌、热单胞菌属和嗜氢菌属组成的适应性混合物培养物接种3次。在每次接种后，将样品在30℃下孵育24小时。此后，在磷酸盐缓冲盐水(PBS；pH＝7.4,137mmol/l NaCl，2.7mmol/l KCl，10mmol/l Na2HPO4，1.8mmol/l KH2PO4)中制备等分试样的1:10稀释液并将其接种在TSA板上。将这些板在30℃孵育并在5天后进行分析。在添加成分后3天进行第一次接种，5天进行第二次接种，以及10天进行第三次接种。
以下表1中概述了接种的结果。
表1.在具有不同量的MgO、CaO和/或MIT作为抗微生物剂的浆液中使用复杂细菌混合物作为接种物的三次激发保存试验。
Figure BDA0001703013690000451
1经由煅烧白云石或纯MgO给与的MgO的量。
2经由煅烧白云石给与的CaO的量。
3为了达到所指示的MgO和CaO浓度而添加的煅烧白云石的量。
实施例4：三次激发保存试验
将指示量的成分引入50g碳酸钙浆液样品(77.1wt.-％固体含量)。作为抗微生物剂，将甲基异噻唑啉酮(MIT，CAS No.2682-20-4)作为20％(w/w)溶液给与。基于4mol MgO/l悬浮液(对应于161.24g MgO/或161.73g矿物/l)下的总矿物含量，从含有水和MgO(纯度为99.7wt.-％MgO)的悬浮液中给与纯MgO。平行地，在不存在任何添加剂的情况下制备碳酸钙浆液的对照样品。将所有样品在30℃孵育3天以达到平衡。
然后将所有样品用1mL由水生丛毛单胞菌、施氏假单胞菌、谢尼希陶厄氏菌、中间短波单胞菌、放射型根瘤菌、矢野鞘氨醇菌、热单胞菌属和嗜氢菌属组成的适应性混合物培养物接种3次。在每次接种后，将样品在30℃下孵育24小时。此后，在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中制备等分试样的1:10稀释液并将其接种在TSA板上。将这些板在30℃孵育并在5天后进行分析。在添加成分后3天进行第一次接种，5天进行第二次接种，以及10天进行第三次接种。
以下表2中概述了接种的结果。
表2.在具有不同量的MgO和/或MIT作为抗微生物剂的浆液中使用复杂细菌混合物作为接种物的三次激发保存试验。
Figure BDA0001703013690000461
1给与的MgO的量。
实施例5：三次激发保存试验
将指示量的成分引入50g碳酸钙浆液样品(77.6wt.-％固体含量)。作为抗微生物剂，基于商业抗微生物剂的水性内容物，给与了由2.5wt.-％甲基异噻唑啉酮(MIT，CASNo.2682-20-4)、2.5wt.-％苯并异噻唑啉酮(BIT，CAS No.2634-33-5)、8.5wt.-％溴硝丙二醇(BrnP，CAS No.52-51-7)抗微生物活性剂组成的可商购的共混物。基于4mol MgO/l悬浮液(对应于161.24g MgO/或161.73g矿物/l)下的总矿物含量，从含有水和MgO(纯度为99.7wt.-％MgO)的悬浮液中给与纯MgO。
基于浆液的水性内容物，作为625ppm的研磨粉末给与煅烧白云石。基于浆液的水性内容物，作为1 250ppm的研磨粉末给与半烧白云石。
平行地，在不存在任何添加剂的情况下制备碳酸钙浆液的对照样品。将所有样品在30℃孵育3天以达到平衡。
然后将所有样品用1mL由水生丛毛单胞菌、施氏假单胞菌、谢尼希陶厄氏菌、中间短波单胞菌、放射型根瘤菌、矢野鞘氨醇菌、热单胞菌属和嗜氢菌属组成的适应性混合物培养物接种3次。在每次接种后，将样品在30℃下孵育24小时。此后，在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中制备等分试样的1:10稀释液并将其接种在TSA板上。将这些板在30℃孵育并在5天后进行分析。在添加成分后3天进行第一次接种，5天进行第二次接种，以及10天进行第三次接种。
以下表3中概述了接种的结果。
表3.在具有不同量的MgO、CaO和/或杀生物剂(BIT、MIT、溴硝丙二醇混合物)作为抗微生物剂的浆液中使用复杂细菌混合物作为接种物的三次激发保存试验。
Figure BDA0001703013690000481
1经由所指示的白云石给与的MgO和CaO的量。
2由2.5wt.-％MIT、2.5wt.-％BIT和8.5wt.-％溴硝丙二醇组成的杀生物剂
实施例6：单次激发保存试验
将指示量的成分引入3ml碳酸钙浆液样品(77.8wt.-％固体含量)。作为抗微生物剂，将2-苯基酚(OPP，CAS No.90-43-7)作为45％(w/w)溶液给与，溴硝丙二醇(BrnP，CASNO.52-51-7)作为30％(w/w)溶液给与，并且吡啶硫酮钠(NaPy，CAS NO.3811-73-2)作为40％(w/w)溶液给与。基于2mol MgO/l悬浮液(对应于80.6g MgO/或80.84g矿物/l)下的总矿物含量，作为含有水和MgO(纯度为99.7wt.-％MgO)的悬浮液给与纯MgO。平行地，在不存在任何添加剂的情况下制备碳酸钙浆液的对照样品。将所有样品在室温下孵育至少2小时以达到平衡。
然后将所用样品用0.02mL的所指示细菌的过夜培养物接种一次。将所有样品在30℃下孵育24小时。在孵育后，如上所述测定菌落形成单位(cfu)/板(cfu/板)。作为给定MgO浓度针对细菌菌株的最小抑制浓度(MIC)，定义了细菌浓度降至100cfu/板以下的杀生物剂的最低浓度。
接种的结果概述于以下表4、5、6和7中。
表4.在具有不同量的MgO和/或吡啶硫酮钠(NaPyr)作为抗微生物剂的浆液中在用大肠杆菌作为接种物接种后单次激发保存试验的cfu/板。
Figure BDA0001703013690000491
1以ppm给与的吡啶硫酮钠的量。2以ppm给与的MgO的量。
表5.在具有不同量的MgO和/或邻苯基酚(OPP)作为抗微生物剂的浆液中在用大肠杆菌作为接种物接种后单次激发保存试验的cfu/板。
Figure BDA0001703013690000492
Figure BDA0001703013690000501
1以ppm给与的邻苯基酚的量。2以ppm给与的MgO的量
表6.在具有不同量的MgO和/或吡啶硫酮钠(NaPyr)作为抗微生物剂的浆液中在用金黄色葡萄球菌作为接种物接种后单次激发保存试验的cfu/板。
Figure BDA0001703013690000502
1以ppm给与的吡啶硫酮钠的量。2以ppm给与的MgO的量。
表7.在具有不同量的MgO和/或溴硝丙二醇(BrnP)作为抗微生物剂的浆液中在用金黄色葡萄球菌作为接种物接种后单次激发保存试验的cfu/板。
Figure BDA0001703013690000503
Figure BDA0001703013690000511
1以ppm给与的溴硝丙二醇的量。2以ppm给与的MgO的量。
实施例7：其他镁来源
将指示量的成分引入3ml碳酸钙浆液样品(77.8wt.-％固体含量)。作为抗微生物剂，将吡啶硫酮钠(NaPy，CAS NO.3811-73-2)作为40％(w/w)溶液给与。从悬浮液或溶液给与盐(MgO、MgCl2或MgSO4，纯度>99％)。平行地，在不存在任何添加剂的情况下制备碳酸钙浆液的对照样品。将所有样品在室温下孵育至少2小时以达到平衡。
然后将所用样品用0.02ml的所指示细菌的过夜培养物接种一次。所有样品在30℃孵育24小时。在孵育后，如上所述测定菌落形成单位(cfu)/板(cfu/板)。
以下表8中概述了接种的结果。
表8.在具有不同量的镁盐(MgO、MgCl2或MgSO4)和吡啶硫酮钠(NaPyr)作为抗微生物剂的浆液中在用大肠杆菌作为接种物接种后单次激发保存试验的cfu/板。
Figure BDA0001703013690000521
1给与的吡啶硫酮钠的量。
2给与的镁盐(MgO、MgSO4或MgCl2)的量。
实施例8：三次处理后激发的根治试验
接收碳酸钙浆液的天然污染的工业样品(64.48wt.-％固体含量)以进行保存的根治处理(即除去细菌污染并保存以免再次污染)。这种浆液具有d50＝1.6μm的粒度分布，并且65wt.-％的所有颗粒具有<2μm的粒度。将指示量的成分引入50g碳酸钙浆液样品中。作为抗微生物剂，给与了由2.5wt.-％甲基异噻唑啉酮(MIT，CAS No.2682--20-4)、2.5wt.-％苯并异噻唑啉酮(BIT，CAS No.2634-33-5)、8.5wt.-％溴硝丙二醇(BrnP，CAS No.52-51-7)抗微生物活性剂组成的可商购的共混物。
基于4mol MgO/l悬浮液(对应于161.24g MgO/l或161.73g矿物/l)下的总矿物含量，从含有水和MgO(纯度为99.7wt.-％MgO)的悬浮液中给与纯MgO。
基于2mol MgO/l悬浮液(对应于80.62g MgO/l或278g矿物/l)下的总矿物含量，从含有水和29wt.-％MgO的悬浮液中给与半烧白云石。
平行地，在不存在任何添加剂的情况下制备碳酸钙浆液的对照样品。将所有样品在30℃下孵育24小时。此后，在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中制备等分试样的1:10稀释液并将其接种在TSA板上以计算在根治处理后的cfu/ml。将这些板在30℃孵育并在3天后进行分析。
然后将所有样品用1ml未处理的污染浆液接种三次以确定保存效率。在每次接种这三次处理后激发后，将样品在30℃孵育24小时。此后，在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中制备等分试样的1:10稀释液并将其接种在TSA板上。将这些板在30℃孵育并在3天后进行分析。在添加成分后4天进行第一次接种，7天进行第二次接种，以及18天进行第三次接种。
在产生cfu的污染浆液中存在的细菌中，鉴定了以下物种：头状葡萄球菌、藤黄微球菌、耐盐嗜碱芽孢杆菌、苍白杆菌属、小麦苍白杆菌以及嗜根考克氏菌。物种由BrukerDaltonics MALDI Biotyper(Billerica,Massachusetts,USA)鉴定。
以下表9中概述了接种的结果。
表9.含有天然存在的细菌混合物的浆液的三次处理后激发的根治试验。
用不同量的MgO和/或杀生物剂(BIT、MIT、溴硝丙二醇混合物)作为抗微生物剂处理浆液。
Figure BDA0001703013690000531
Figure BDA0001703013690000541
1经由所指示的矿物给与的MgO的量。
2由2.5wt.-％MIT、2.5wt.-％BIT和8.5wt.-％溴硝丙二醇组成的杀生物剂
实施例9：在研磨前组合所有矿物制备的浆液样品的三次激发保存试验。
使用不含添加剂的浆液样品(75wt.-％固体含量)作为对照。作为pH-对照，使用2mol/l NaOH的水溶液将不含添加剂的浆液调节至10.0+/-0.1的pH。
通过在研磨前基于总矿物含量(干重)的添加1 000ppm的具有97.7wt.-％MgO含量的MgO来制备含有MgO的浆液样品(75.4wt.-％固体含量)。在研磨后，pH是10.52。通过添加不含添加剂的浆液将pH调节至10.0+/-0.1的pH。
通过在研磨前基于总矿物含量(干重)将3 000ppm半烧白云石添加至碳酸盐中来制备含有半烧白云石的浆液样品(75.6wt.-％固体含量)。所述半烧白云石含有29wt.-％MgO。在研磨后，pH是10.8。通过添加不含添加剂的浆液将pH调节至10.0+/-0.1的pH。
在pH调节后，将抗微生物剂添加至所指示浆液样品的50g样品中。作为抗微生物剂，将甲基异噻唑啉酮(MIT，CAS No.2682-20-4)作为20％(w/w)溶液给与。作为另一种抗微生物剂，给与了由2.5wt.-％甲基异噻唑啉酮(MIT，CAS No.2682--20-4)、2.5wt.-％苯并异噻唑啉酮(BIT，CAS No.2634-33-5)、8.5wt.-％溴硝丙二醇(BrnP，CAS No.52-51-7)抗微生物活性剂组成的可商购的共混物。
平行地，在不存在任何添加剂的情况下制备碳酸钙浆液的对照样品。将所有样品在30℃孵育3天以达到平衡。
然后将所有样品用1mL由水生丛毛单胞菌、施氏假单胞菌、谢尼希陶厄氏菌、中间短波单胞菌、放射型根瘤菌、矢野鞘氨醇菌、热单胞菌属和嗜氢菌属组成的适应性混合物培养物接种3次。在每次接种后，将样品在30℃下孵育24小时。此后，在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中制备等分试样的1:10稀释液并将其接种在TSA板上。将这些板在30℃孵育并在2天后进行分析。在添加成分后3天进行第一次接种，5天进行第二次接种，以及10天进行第三次接种。
以下表10中概述了接种的结果。
表10.在具有使用MgO、半烧白云石或NaOH将pH调节至10+/-0.1和/或杀生物剂(BIT、MIT、溴硝丙二醇混合物)作为抗微生物剂的浆液中使用复杂细菌混合物作为接种物的三次激发保存试验。
Figure BDA0001703013690000551
Figure BDA0001703013690000561
1用于将pH调节至10+/-0.1的添加剂
2在添加MIT之间的pH
3由2.5wt.-％MIT、2.5wt.-％BIT和8.5wt.-％溴硝丙二醇组成的杀生物剂
实施例10：缓冲水性***中的单次激发保存试验
使用不含矿物的磷酸盐缓冲盐水(PBS，pH 7.4)作为对照，无pH调节。使用2mol/lNaOH的水溶液或纯MgO或煅烧白云石将PBS的样品调节至pH 10.1+/-0.1。MgO基于总矿物含量具有99.7wt.-％的纯度并且作为4mol MgO/l悬浮液(对应于161.24g MgO/l或161.73g矿物/l)给与。从2mol MgO/l悬浮液(对应于80.6g MgO/l或208.3g煅烧白云石/l)下的悬浮液给与MgO含量为38.7wt.-％的煅烧白云石。
在pH调节后，将抗微生物剂添加至所指示PBS样品的10ml样品中。作为抗微生物剂，将甲基异噻唑啉酮(MIT，CAS No.2682-20-4)作为20％(w/w)溶液给与。作为另一种抗微生物剂，给与了由2.5wt.-％甲基异噻唑啉酮(MIT，CAS No.2682--20-4)、2.5wt.-％苯并异噻唑啉酮(BIT，CAS No.2634-33-5)、8.5wt.-％溴硝丙二醇(BrnP，CASNo.52-51-7)抗微生物活性剂组成的可商购的共混物。
对于接种物的制备，制备细菌水生丛毛单胞菌、施氏假单胞菌、谢尼希陶厄氏菌、中间短波单胞菌、放射型根瘤菌、矢野鞘氨醇菌、热单胞菌属和嗜氢菌属的过夜培养物并且以相等比率组合(即0.1ml的每种过夜培养物)。将混合物在TSB中1:100进一步稀释。在稀释液中使用0.01ml来接种0.9ml的PBS样品。将接种的样品在30℃孵育24小时。在孵育后，将0.1ml直接接种到TSA板上，并将所述板在30℃下进一步孵育3天，之后计算cfu/ml。从10000cfu/ml至99 999cfu/ml的计数被报道为>10 000cfu/ml，并且从1 000cfu/ml至9999cfu/ml的计数被报道为>1 000cfu/ml
以下表11和12中概述了接种的结果。
表11.在使用MgO或NaOH将pH调节至10+/-0.1和/或MIT作为抗微生物剂的PBS中使用复杂细菌混合物作为接种物的单次激发保存试验。
Figure BDA0001703013690000571
1用于将PBS的pH调节至10+/-0.1的添加剂
2在添加MIT之间的pH。
表12.在使用MgO或NaOH将pH调节至10+/-0.1和/或杀生物剂(BIT、MIT、溴硝丙二醇混合物)作为抗微生物剂的PBS中使用复杂细菌混合物作为接种物的单次激发保存试验。
Figure BDA0001703013690000572
Figure BDA0001703013690000581
1用于将PBS的pH调节至10+/-0.1的添加剂
2在添加MIT之间的pH。
3由2.5wt.-％MIT、2.5wt.-％BIT和8.5wt.-％溴硝丙二醇组成的杀生物剂。

Claims (27)

1.一种用于使水性制剂稳定化以抵抗微生物生长的方法，所述方法包括以下步骤：
a)提供水性制剂，
b)提供至少一种抗微生物剂，其中所述至少一种抗微生物剂选自苯酚类、卤代酚、异噻唑啉酮、吡啶硫酮、溴硝丙二醇及其混合物，
c)提供至少一种金属氧化物的来源，其中所述至少一种金属氧化物的来源选自氧化镁、氧化钙、半烧白云石、煅烧白云石及其混合物，
d)使步骤a)的所述水性制剂与步骤b)的所述至少一种抗微生物剂接触，
e)在步骤d)之前和/或期间和/或之后使步骤a)的所述水性制剂与所述至少一种金属氧化物的来源接触，以使得所述水性制剂中所述至少一种金属氧化物的总量是相对于所述制剂中水的重量计算的至少100ppm，
其中所述至少一种金属氧化物的来源包括元素周期表第2族元素的氧化物，并且
其中步骤d)在将所述至少一种抗微生物剂以低于在所述金属氧化物不存在下针对至少一种细菌菌株测定的所述至少一种抗微生物剂的最小抑制浓度(MIC)至少10％的量添加至所述水性制剂中的条件下进行。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤a)的所述水性制剂包含
(i)至少一种无机微粒材料，其选自包括以下各项的组：天然研磨碳酸钙、天然和/或合成的沉淀碳酸钙、表面改性的碳酸钙、白云石、高岭土、滑石、氢氧化铝、硅酸铝、二氧化钛、硫酸钡、羟基磷灰石以及其混合物，和/或
(ii)至少一种有机材料，其选自包括以下各项的组：碳水化合物、甘油、烃以及其混合物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中
(i)步骤a)和/或步骤d)的所述水性制剂具有2至12的pH值，和/或
(ii)步骤e)的所述水性制剂具有高于8的pH值，
和/或
(iii)步骤a)和/或步骤d)和/或步骤e)的所述水性制剂具有基于所述水性制剂的总重量，达85.0wt.％的固体含量。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述水性制剂包含至少一种细菌菌株。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述至少一种细菌菌株选自由以下各项组成的组：革兰氏阴性细菌、***以及其混合物。
6.根据权利要求4所述的方法，其中
所述至少一种细菌菌株选自包括以下各项的组：甲基杆菌属、沙门氏菌属、埃希氏菌属、志贺氏菌属、肠杆菌属、假单胞菌属、伯克霍尔德菌属、蛭孤菌属、土壤杆菌属、产碱杆菌属、黄杆菌属、苍白杆菌属、考克氏菌属、根瘤菌属、鞘氨醇杆菌属、气单胞菌属、色杆菌属、弧菌属、生丝微菌属、纤毛菌属、微球菌属、葡萄球菌属、壤霉菌属、食酸菌属、丛毛单胞菌属、短波单胞菌属、鞘脂菌属、陶厄氏菌属、热单胞菌属、嗜氢菌属、Teipidomonas属以及其混合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述至少一种细菌菌株选自包括以下各项的组：大肠杆菌、门多萨假单胞菌、施氏假单胞菌、铜绿假单胞菌、恶臭假单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌、粪产碱杆菌、小麦苍白杆菌、嗜根考克氏菌、放射型根瘤菌、金黄色葡萄球菌、水生丛毛单胞菌、矢野鞘氨醇菌、谢尼希陶厄氏菌，以及其混合物。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其中当存在于所述水性制剂中时，步骤b)的所述至少一种抗微生物剂可有效抵抗所述至少一种细菌菌株，或当在所述至少一种金属氧化物的来源存在下存在于所述水性制剂中时，步骤b)的所述至少一种抗微生物剂可有效抵抗所述至少一种细菌菌株。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其中进行步骤e):将所述至少一种金属氧化物的来源以使得所述水性制剂中所述至少一种金属氧化物的总量是相对于所述制剂中水的重量计算的100至5 000ppm的量添加至所述水性制剂。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤d)之前进行步骤e)。
11.根据权利要求1或2所述的方法，其中将步骤d)和/或步骤e)重复一次或多次。
12.根据权利要求1或2所述的方法，其中进行步骤d):将所述至少一种抗微生物剂
(i)以低于在所述金属氧化物不存在下针对所述至少一种细菌菌株测定的所述至少一种抗微生物剂的最小抑制浓度(MIC)至少25％的量添加至所述水性制剂，和/或
(ii)以使得所述水性制剂中所述至少一种抗微生物剂的总量是相对于所述水性制剂中水的重量计算的0.5ppm至6000ppm的量添加至所述水性制剂。
13.根据权利要求12所述的方法，其中在步骤d)中将所述至少一种抗微生物剂以低于在所述金属氧化物不存在下针对所述至少一种细菌菌株测定的所述至少一种抗微生物剂的最小抑制浓度(MIC)至少50％的量添加至所述水性制剂。
14.根据权利要求12所述的方法，其中在步骤d)中将所述至少一种抗微生物剂以低于在所述金属氧化物不存在下针对所述至少一种细菌菌株测定的所述至少一种抗微生物剂的最小抑制浓度(MIC)至少75％的量添加至所述水性制剂。
15.根据权利要求2所述的方法，其中所述碳水化合物选自淀粉、糖、纤维素和基于纤维素的浆液。
16.一种稳定化以抵抗微生物生长的水性制剂，所述水性制剂可通过根据权利要求1至15中任一项所述的方法获得。
17.一种稳定化以抵抗微生物生长的水性制剂，所述水性制剂包含
a)至少一种抗微生物剂，所述至少一种抗微生物剂的量是使得所述水性制剂中的所述至少一种抗微生物剂的总量是相对于所述水性制剂中水的重量计算的0.5ppm至6 000ppm，其中所述至少一种抗微生物剂以低于在b)所述金属氧化物不存在下针对至少一种细菌菌株测定的所述至少一种抗微生物剂的最小抑制浓度(MIC)至少10％的量添加至所述水性制剂；以及
b)至少一种金属氧化物的来源，以使得所述水性制剂中所述至少一种金属氧化物的总量是相对于所述水性制剂中水的重量计算的至少100ppm，其中所述至少一种金属氧化物的来源包括元素周期表第2族元素的氧化物，其中所述至少一种抗微生物剂选自苯酚类、卤代酚、异噻唑啉酮、吡啶硫酮、溴硝丙二醇及其混合物，所述至少一种金属氧化物的来源选自氧化镁、氧化钙、半烧白云石、煅烧白云石及其混合物。
18.一种包括元素周期表第2族元素的氧化物的至少一种金属氧化物的来源用于降低针对如权利要求1至15中任一项所定义的水性制剂中的至少一种细菌菌株的抗微生物剂的量的用途，其中所述水性制剂中的所述抗微生物剂的量低于所述至少一种抗微生物剂的最小抑制浓度(MIC)至少10％，所述MIC是在所述金属氧化物不存在下针对所述至少一种细菌菌株测定的，其中所述至少一种抗微生物剂选自苯酚类、卤代酚、异噻唑啉酮、吡啶硫酮、溴硝丙二醇及其混合物，所述至少一种金属氧化物的来源选自氧化镁、氧化钙、半烧白云石、煅烧白云石及其混合物。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述来源包括氧化镁。
20.根据权利要求18所述的用途，其中所述水性制剂中的所述抗微生物剂的量低于所述至少一种抗微生物剂的最小抑制浓度(MIC)至少25％。
21.根据权利要求18所述的用途，其中所述水性制剂中的所述抗微生物剂的量低于所述至少一种抗微生物剂的最小抑制浓度(MIC)至少50％。
22.根据权利要求18所述的用途，其中所述水性制剂中的所述抗微生物剂的量低于所述至少一种抗微生物剂的最小抑制浓度(MIC)至少75％。
23.一种组合物作为水性制剂中的抗微生物组合物的用途，所述组合物包含
a)至少一种抗微生物剂，所述至少一种抗微生物剂的量是使得所述水性制剂中的所述至少一种抗微生物剂的总量是相对于所述水性制剂中水的重量计算的0.5ppm至6 000ppm，其中所述水性制剂中的所述抗微生物剂的量低于所述至少一种抗微生物剂的最小抑制浓度(MIC)至少10％，所述MIC是在b)所述金属氧化物不存在下针对至少一种细菌菌株测定的，以及
b)至少一种金属氧化物的来源，以使得所述水性制剂中所述至少一种金属氧化物的总量是相对于所述水性制剂中水的重量计算的至少100ppm，其中所述至少一种金属氧化物的来源包括元素周期表第2族元素的氧化物；
其中所述至少一种抗微生物剂选自苯酚类、卤代酚、异噻唑啉酮、吡啶硫酮、溴硝丙二醇及其混合物，所述至少一种金属氧化物的来源选自氧化镁、氧化钙、半烧白云石、煅烧白云石及其混合物。
24.根据权利要求23所述的用途，其中所述水性制剂中的所述抗微生物剂的量低于所述至少一种抗微生物剂的最小抑制浓度(MIC)至少25％。
25.根据权利要求23所述的用途，其中所述水性制剂中的所述抗微生物剂的量低于所述至少一种抗微生物剂的最小抑制浓度(MIC)至少50％。
26.根据权利要求23所述的用途，其中所述水性制剂中的所述抗微生物剂的量低于所述至少一种抗微生物剂的最小抑制浓度(MIC)至少75％。
27.一种根据权利要求16或17所述的稳定化以抵抗微生物生长的水性制剂的用途，所述水性制剂用于纸、塑料、聚合物组合物、涂料、涂层、混凝土和/或农业应用中。
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