CN108430488B - 血管生成抑制剂 - Google Patents

血管生成抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN108430488B
CN108430488B CN201580084717.1A CN201580084717A CN108430488B CN 108430488 B CN108430488 B CN 108430488B CN 201580084717 A CN201580084717 A CN 201580084717A CN 108430488 B CN108430488 B CN 108430488B
Authority
CN
China
Prior art keywords
angiogenesis
water
results
angiogenesis inhibitor
vegf
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201580084717.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108430488A (zh
Inventor
朱霞
猪狩直树
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiwa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daiwa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiwa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Daiwa Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN108430488A publication Critical patent/CN108430488A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108430488B publication Critical patent/CN108430488B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/899—Poaceae or Gramineae (Grass family), e.g. bamboo, corn or sugar cane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/06—Fungi, e.g. yeasts
    • A61K36/07—Basidiomycota, e.g. Cryptococcus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Abstract

通过例如无菌过滤，消毒和浓缩如下获得的产物获得有效抑制导致疾病的血管生成的血管生成抑制剂，即：将米糠用热水提取，过滤不溶物，通过用葡糖淀粉酶处理滤液来分解淀粉，由此得到水溶性多糖提取物；将硫酸铵加入通过培养担子菌纲香菇(Lentinula edodes)制备的培养滤液中，由此从沉淀物中获得酶复合物；将该酶复合物加入到水溶性多糖提取物中，使混合物在4.5的pH下反应30至60分钟，并进一步在6.0的pH下反应30至60分钟，从而生物修饰水溶性多糖提取物并获得产物。

Description

血管生成抑制剂
技术领域
本发明涉及抑制血管生成的血管生成抑制剂。
背景技术
已经尝试通过抑制血管生成来治愈诸如癌症的疾病。血管生成是一种生理现象，其中新血管从现有血管分支出来，并且在例如动物早期发育中的器官发生和黄体发育以及伤口愈合中起重要作用。已知这种血管生成的过量发生参与许多疾病，如恶性肿瘤，牛皮癣，风湿病，动脉粥样硬化和视网膜病(参见非专利文献1和2)。
血管发生的过程包括血管内皮细胞的生长，分化，迁移，管形成等。血管生成主要由几种不同的生长因子及其受体控制。在这些生长因子中，血管内皮生长因子(VEGF)可能是血管形成中最重要的控制因子。VEGF是特异于内皮细胞的二聚体糖蛋白。VEGF的过度表达发生在各种肿瘤中，并引起肿瘤的血管形成。VEGF的过度表达发生于其他病理状况，例如慢性类风湿性关节炎和视网膜新血管形成。
两种酪氨酸激酶受体即VEGF受体1(VEGFR1)和VEGF受体2(VEGFR2)的结合介入了VEGF的血管生成促进作用。由于VEGFR2的酪氨酸激酶活性高于VEGFR1，所以VEGFR2可能是血管生成的中心信号传导途径。
当VEGF与VEGFR2结合时，发生受体的二聚化和自磷酸化。这导致几种下游信号蛋白(包括Akt，ERK1/2和p38MAPK)的磷酸化和活化。这些信号蛋白在癌细胞的存活，生长，迁移和重组中发挥重要作用。
相关技术文献
非专利文献
非专利文献1：J.Folkman，″Angiogenesis in cancer，vascular，rheumatoid andother disease″，Nature Medicine，vol.1，pp.27-31，1995.
非专利文献2：N.Ferrara，”Role of vascular endothelial growth factorinthe regulation of angiogenesis″，Kidney International，vol.56，pp.794-814，1999.
发明内容
本发明要解决的问题
如上所述，血管生成参与各种疾病如恶性肿瘤的发展和进展，因此血管生成抑制剂已被开发并用于治疗和预防的目的。然而，已知目前正在开发的血管生成抑制剂具有诸如咯血，鼻血，血栓形成，高血压，蛋白尿和穿孔等副作用。由于血管生成抑制剂经常用于诸如恶性肿瘤，风湿病和动脉硬化等慢性疾病，所以血管生成抑制剂需要长时间服用，因此对安全的血管生成抑制剂的需求增加。然而，由于如上所述的副作用，血管生成抑制剂的使用受到限制。
本发明是为了消除上述问题而完成的，其目的在于提供一种有效抑制引起疾病的血管生成的药物。
解决问题的手段
根据本发明的血管生成抑制剂含有作为有效成分的产品，所述产品通过一种方法产生，所述方法包括第一步：通过使用葡糖淀粉酶分解从米糠中提取的淀粉获得水溶性多糖提取物，第二步：将硫酸铵加入通过培养担子菌纲的香菇(Lentinula edodes)制备的培养滤液中，并从沉淀物中获得酶复合物；以及第三步：通过将第二步得到的酶复合物加入到第一步得到的水溶性多糖提取物中，并使混合物在4.0至5.0的pH下反应30至60分钟并进一步在5.5至6.5的pH下反应30至60分钟，对第一步中获得的水溶性多糖提取物进行生物修饰，并用于抑制血管生成。
在上述血管生成抑制剂中，产物是多糖复合物。
本发明的效果
如上所述，本发明实现了显著的效果，即提供有效抑制引起疾病的血管生成的药物。
附图简述
图1A是显示通过使HUVEC和HDF共存并且不添加任何物质进行培养的结果的照片；
图1B是显示通过使HUVEC和HDF共存并加入VEGF进行培养的结果的照片；
图1C是显示通过使HUVEC和HDF共存并且除VEGF之外加入0.3mg/mL的血管生成抑制剂进行培养的结果的照片；
图1D是显示通过使HUVEC和HDF共存并且除了VEGF之外还加入1mg/mL的血管生成抑制剂进行培养的结果的照片；
图1E是显示通过使HUVEC和HDF共存并且除了VEGF之外还加入3mg/mL的血管生成抑制剂进行培养的结果的照片；
图2A是显示使HUVEC和HDF在不同条件下共存进行培养10天后获得的管的面积的定量测定的结果的图，所述定量测定是通过通过光学显微镜观察中的图像数据处理进行的；
图2B是显示使HUVEC和HDF在不同条件下共存进行培养10天后获得的管的长度的定量测定的结果的图，所述定量测定是表示通过光学显微镜观察中的图像数据处理进行的；
图2C是显示使HUVEC和HDF在不同条件下共存进行培养后10天获得的管的接头数目的定量测定的结果的图，所述定量测定是表示通过光学显微镜观察中的图像数据处理进行的；
图2D是显示使HUVEC和HDF在不同条件下共存进行培养10天后获得的管的枝数的定量测定的结果的图，所述定量测定是表示通过光学显微镜观察中的图像数据处理进行的；
图3是显示在实施例2的不同条件下进行培养的结果中，使用酶标仪对甲
Figure BDA0001667152580000031
产物进行测定的结果的图。
图4A是显示实施例3中不添加任何物质而进行培养的结果的照片。
图4B是显示实施例3中通过添加VEGF进行培养的结果的照片。
图4C是显示实施例3中除了VEGF以外还添加了的0.3mg/mL血管生成抑制剂进行的培养结果的照片。
图4D是显示在实施例3中除了VEGF以外还添加了的1mg/mL血管生成抑制剂进行的培养结果的照片。
图4E是显示在实施例3中除了VEGF以外还添加了的3mg/mL血管生成抑制剂进行的培养结果的照片。
图5是显示在实施例3的不同条件下通过光学显微镜观察细胞迁移状态进行的测定的图。
图6是显示实施例4中在不同HUVEC条件下对细胞提取物进行Western印迹分析的结果的照片；
图7A是显示实施例4的不同条件下VEGFR2的磷酸化的图。
图7B是显示实施例4的不同条件下Akt的磷酸化的图。
图7C是显示实施例4的不同条件下ERK1/2的磷酸化的图；和
图7D是显示在实施例4的不同条件下p38的磷酸化的图。
本发明的最佳实施方式
下面将解释本发明的一个实施方案。将解释本发明实施方案的血管生成抑制剂的制造。
首先，通过使用葡糖淀粉酶分解由米糠提取的淀粉获得水溶性多糖提取物。例如，在1,000克米糠中加入5升水，通过加热至100℃，进行60分钟的热水提取。之后，滤出不溶物质。在用热水从米糠中提取淀粉并且如上所述过滤出不溶物质后，通过用葡糖淀粉酶水解滤液中的淀粉获得米糠半纤维素提取物。只要材料是半纤维素，也可以使用米糠以外的材料。特别是，禾本科的半纤维素作为材料是优异的。
然后，通过培养担子菌纲(basidiomycetes)的香菇形成酶复合物。请注意，香菇通常也被称为香菇(Lentinus edodes)。下面的表1显示了培养基组成。
表1香菇的培养基组成
Figure BDA0001667152580000041
Figure BDA0001667152580000051
在上述培养基中进行培养后，将硫酸铵加入到培养滤液中以获得50％的饱和度，分离产生的沉淀，从而获得香菇的酶复合物(酶-LE)。
在如上所述获得酶-LE后，将3g获得的酶-LE添加到4.5L上述米糠半纤维素(水溶性糖)中。最初，将pH调节至4.5，并使混合物在40℃下反应30分钟。然后，将pH调节至6.0，使混合物反应30分钟，由此形成由香菇胞外酶修饰的米糠半纤维素(RBX-LE：产物)。请注意，第一个反应只需要在4.0到5.0的pH下进行30到60分钟。还要注意，第二反应只需要在5.5至6.5的pH下进行30至60分钟。所形成的产物是该实施方案的血管生成抑制剂的有效成分。通过分析发现，作为该有效组分的产品的主要组分是木聚糖，主要含有β-1，4吡喃木糖链。
如上所解释的，本发明的血管生成抑制剂包含如下产生的产物作为有效成分。即，由米糠获得的淀粉被葡糖淀粉酶分解，从而获得水溶性多糖提取物。向通过培养担子菌纲香菇得到的培养滤液中加入硫酸铵，由此从沉淀物中获得酶复合物。将所得到的酶复合物添加到水溶性多糖提取物中，在4.0～5.0的pH下反应30～60分钟，进一步在5.5～6.5的pH下反应30～60分钟，从而生物修饰水溶性多糖提取物并获得产物。该血管生成抑制剂用于抑制血管生成。该产品是一种多糖复合物。
例如，如上所述形成的产品可以通过无菌过滤，消毒和直接浓缩而用作液体血管生成抑制剂。也可以通过冷冻干燥或喷雾干燥粉末化产品，并将粉末用作片剂化或颗粒状血管生成抑制剂。
RBX-LE的物理化学性质如下表2所示。
表2
Figure BDA0001667152580000052
Figure BDA0001667152580000061
接下来，通过使用实施例来说明上述本实施方案的血管生成抑制剂的效果。
[实施例1]
首先，将解释实施例1。在实施例1中，使用人脐静脉内皮细胞(HUVEC)和人皮肤成纤维细胞(HDF)作为血管生成抑制模型的靶标。
<实验内容>
通过加入10ng/mL的VEGF，不添加VEGF，加入本实施方案的血管生成抑制剂，和不添加血管生成抑制剂，使HUVEC和HDF共存并培养。血管生成抑制剂的添加量为0.3mg/mL，1mg/mL和3mg/mL。
经过10天后，用光学显微镜观察各培养状态。图1A，1B，1C，1D和1E示出通过观察获得的照片。图1A是显示通过不加任何东西进行培养的结果的照片。图1B是显示通过加入VEGF进行培养的结果的照片。图1C是显示除VEGF外还添加0.3mg/mL的血管生成抑制剂的培养结果的照片。图1D是表示除了VEGF以外还添加1mg/mL的血管新生抑制剂的培养结果的照片。图1E是显示除了VEGF以外还加入3mg/mL的血管生成抑制剂进行培养的结果的照片。
此外，通过光学显微镜观察中的成像(图像)数据处理定量测定培养10天后的管形成结果(面积，长度，接头数量和枝数量)。该定量测定是通过处理图1A，1B，1C，1D和1E所示的图像数据而进行的。定量测定通过使用血管生成定量测定软件2.0版(可从KURABO获得)分析进行。图2A是表示该区域的定量测定结果的图。图2B是表示长度的定量测定结果的图。图2C是表示接头数量的定量结果的图。图2D是表示枝数的定量测定结果的图。在每个图中，“对照”表示通过不加任何东西进行培养的结果。
<实验结果>
如图2A，2B，2C和2D所示，定量测定结果表明，当添加本实施方案的血管生成抑制剂时，在血管面积，长度，接头数量，和的枝的数量任一种中以浓度依赖性抑制管形成。当添加本实施方案的血管生成抑制剂时，发现：对于面积当添加量为3mg/mL时，和对于长度，接头数量和枝数量当添加量为1mg/mL和3mg/mL时，与仅添加VEGF的情况存在显著差异。
[实施例2]
接下来，将解释实施例2。在实施例2中，HUVEC被用作血管生成抑制模型的靶标。
<实验内容>
HUVEC培养24小时后，通过加入10ng/mL的VEGF，不加VEGF，加入本实施方案的血管生成抑制剂，和不添加血管生成抑制剂，进一步培养HUVEC 72小时。血管生成抑制剂的添加量为0.3mg/mL，1mg/mL和3mg/mL。另外，向每个培养的样品中加入10μL MTT，经过4小时后用酶标仪测量甲
Figure BDA0001667152580000071
产物。
<实验结果>
如图3所示，测量结果表明本实施方案的血管生成抑制剂以浓度依赖性方式抑制HUVEC的生长。血管生成抑制剂的添加量越大，HUVEC的生长受到抑制越多。当血管生成抑制剂的添加量为1mg/mL和3mg/mL时，与添加VEGF但没有添加血管生成抑制剂的情况(对照)相比，发现显著差异。
[实施例3]
将在下面解释实施例3。在实施例3中，使用HUVEC作为靶标，并且测量了细胞迁移状态，作为血管生成抑制模型。
<实验内容>
为了测量细胞的迁移，培养进行24小时以在胶原包被的容器中生长单层HUVEC。通过这种培养，HUVEC在容器底部生长成片状。以片状生长的这层HUVEC被无菌划伤，从而形成没有细胞的部分。除去由于划痕浮起的细胞，通过加入10ng/mL的VEGF，不添加VEGF，加入本实施方案的血管新生抑制剂，不添加血管新生抑制剂，培养21小时。血管生成抑制剂的添加量为0.3mg/mL，1mg/mL和3mg/mL。
用光学显微镜观察每个培养样品的划痕部分中的细胞数量。图4A，4B，4C，4D和4E显示样品的光学显微照片。图4A是显示通过不加任何东西而进行的培养结果的照片。图4B是显示通过加入VEGF进行培养的结果的照片。图4C是显示除VEGF以外还添加0.3mg/mL的血管生成抑制剂进行培养结果的照片。图4D是显示除VEGF以外还添加1mg/mL的血管生成抑制剂进行培养结果的照片。图4E是显示除了VEGF以外还添加3mg/mL的血管生成抑制剂进行培养结果的照片。
<实验结果>
如图5所示，迁移状态的测量结果表明血管生成抑制剂以浓度依赖性方式抑制HUVEC的迁移。血管生成抑制剂的添加量越大，HUVEC的迁移被抑制越多。当血管生成抑制剂的添加量为1mg/mL和3mg/mL时，与添加VEGF并且不添加血管生成抑制剂的情况(对照)相比，发现显著差异。
[实施例4]
下面将解释实施例4。在实施例4中，使用HUVEC作为血管生成抑制模型的靶标。
<实验内容>
通过western印迹分析HUVEC以检查血管生成抑制剂的作用是否参与抑制VEGFR2及其下游信号蛋白。通过加入血管生成抑制剂(3mg/mL)并且不添加血管生成抑制剂，将HUVEC预培养30分钟。将VEGF(10ng/mL)添加到各获得的材料中，并将材料培养15分钟。将HUVEC溶解并离心分离，收集上清液，从而提取蛋白质。通过western印迹分析提取的蛋白质。用图像捕获设备“Ez-Capture MG AE-9300(可从ATTO获得)”捕获图像，并通过分析软件“CS Analyzer 3.0(可从ATTO获得)”分析图像。图6显示了图像捕获的结果。图7A，7B，7C和7D显示分析结果。
<实验结果>
HUVEC分析结果显示，VEGF的加入增加了作为血管内皮生长因子受体的VEGFR2，作为丝氨酸/苏氨酸激酶的Akt，作为促***原活化蛋白激酶的ERK1/2和p38的磷酸化。分析结果还表明，血管生成抑制剂的预处理抑制参与血管生成的上述信号蛋白的磷酸化。请注意，如图6中的“β-肌动蛋白”所示，应用的HUVEC提取物样品中的总蛋白质量是相等的。
如上所解释的，本发明的血管生成抑制剂在抑制导致疾病的血管生成方面是有效的。

Claims (2)

1.一种通过以下方法生产的产品在制备用于抑制血管生成的血管生成抑制剂中的用途，其中所述方法包括：
第一步：通过使用葡糖淀粉酶分解从米糠中提取的淀粉得到水溶性多糖提取物；
第二步：向通过培养担子菌纲的香菇(Lentinula edodes)而制备的培养滤液中加入硫酸铵，并从沉淀物中获得酶复合物；和
第三步：通过将第二步骤中获得的酶复合物添加到第一步中获得的水溶性多糖提取物中，并使混合物在4.0至5.0的pH下反应30至60分钟并进一步在5.5至6.5的pH下反应30至60分钟，生物修饰在第一步中获得的水溶性多糖提取物。
2.根据权利要求1的用途，其中所述产品是多糖复合物。
CN201580084717.1A 2015-11-26 2015-11-26 血管生成抑制剂 Active CN108430488B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP2015/083238 WO2017090157A1 (ja) 2015-11-26 2015-11-26 血管新生抑制剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108430488A CN108430488A (zh) 2018-08-21
CN108430488B true CN108430488B (zh) 2021-03-12

Family

ID=58764170

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580084717.1A Active CN108430488B (zh) 2015-11-26 2015-11-26 血管生成抑制剂

Country Status (6)

Country Link
US (2) US20180325976A1 (zh)
EP (1) EP3381460A4 (zh)
JP (1) JP6521276B2 (zh)
CN (1) CN108430488B (zh)
TW (1) TWI606831B (zh)
WO (1) WO2017090157A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020166063A1 (ja) * 2019-02-15 2020-08-20 大和薬品株式会社 フレイル改善方法およびフレイル改善食品

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5560914A (en) * 1995-07-12 1996-10-01 Daiwa Pharmaceutical Co., Ltd. Immunopotentiator and method of manufacturing the same
US5997875A (en) * 1998-03-27 1999-12-07 Zhou; James H. Herbal composition and treatment methods
HUP0104509A3 (en) * 1998-07-06 2002-05-28 Scripps Research Inst Angiogenesis inhibiting nitroaryl-derivatives process for their preparation and their use
KR20030030636A (ko) * 2001-10-12 2003-04-18 주식회사 싸이제닉 버섯 자실체의 발효를 이용하여 고활성 항암 단백다당체를제조하는 방법
AU2006309551B2 (en) * 2005-11-07 2012-04-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Use of combination of anti-angiogenic substance and c-kit kinase inhibitor
JP5358219B2 (ja) * 2009-02-26 2013-12-04 大和薬品株式会社 腸疾患治療剤

Also Published As

Publication number Publication date
US20180325976A1 (en) 2018-11-15
CN108430488A (zh) 2018-08-21
JPWO2017090157A1 (ja) 2018-07-26
US10709753B2 (en) 2020-07-14
JP6521276B2 (ja) 2019-05-29
EP3381460A4 (en) 2019-07-17
US20190255137A1 (en) 2019-08-22
TW201720449A (zh) 2017-06-16
TWI606831B (zh) 2017-12-01
WO2017090157A1 (ja) 2017-06-01
EP3381460A1 (en) 2018-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105203671B (zh) 海洋生物源多肽的高效液相色谱和凝胶渗透色谱分离纯化方法
CN108546300A (zh) 结合egfr和c-met iii型纤连蛋白域的分子
CN110475569A (zh) 通过施用抗her3抗体-药物偶联物实现的egfr-tki耐受性的非小细胞肺癌的治疗方法
CN109293740A (zh) 一种牡蛎来源的ace抑制及抗肿瘤活性肽
CN105669857B (zh) 一种es-2肽的季铵化壳寡糖修饰物及其制备方法与应用
CN110049771A (zh) 癌症干细胞的外泌体
CN108430488B (zh) 血管生成抑制剂
US5565200A (en) Pharmaceutical preparations derived from korean mistletoe
CN113876946B (zh) 一种pd-1抗体和绿脓杆菌的联合制药用途及药物组合物
EP3173420B1 (en) Polypeptide and polypeptide complex for suppressing tumor metastasis and treating leukemia as well as preparation method therefor and application thereof
US5547674A (en) Pharmaceutical preparations derived from European mistletoe
Li et al. Inhibitory effect of icaritin on proliferation, migration, and invasion of human nasopharyngeal carcinoma cell CNE2 by regulating STAT3 activation
Subramanian et al. Marine algal secondary metabolites promising anti-angiogenesis factor against retinal neovascularization in CAM model
WO2017008736A1 (zh) 抗体依赖性细胞介导的细胞毒性增强的奥法木抗体
CN106512022A (zh) 羟基红花黄色素a‑红细胞黏附硫酸软骨素a受体蛋白多肽复合物在制备抗肿瘤药物的应用
CN106119192B (zh) 组合物及其在cik细胞培养中的应用
Babu et al. In silico and In vitro Evaluation of Anti-urolithiatic Activity of Ethanolic Extract of Syzygium cumini Stem Bark
CN105601724B (zh) 一种具有抗癌活性的opb寡肽及其表达载体和应用
CN111592580A (zh) 一种具有免疫检查点ctla-4抑制活性的多肽及其应用
CN108283635A (zh) 补骨脂宁用作hsp90ab1抑制剂的医药用途
Zheng et al. Centipede Scolopendra suppresses cell growth in human epidermoid carcinoma cell A431
JP2018083807A (ja) 免疫チェックポイント阻害機能を有する抗癌剤耐性抑制剤及びその製造方法
Abdallah Antioxidant and colorectal anticancer potential of camel whey immunoglobulins
WO2005099722A1 (en) A composition containing beta-glucan for prevention and treatment of osteoporosis
Wang et al. Inhibitory effect of dimeric β peptide on the recurrence and metastasis of hepatocellular carcinoma in vitro and in mice

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1253292

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant