CN108430468B - 通过使用牛膝、杜仲和石榴提取物的复合物缓解骨关节炎的方法 - Google Patents
通过使用牛膝、杜仲和石榴提取物的复合物缓解骨关节炎的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108430468B CN108430468B CN201680072371.8A CN201680072371A CN108430468B CN 108430468 B CN108430468 B CN 108430468B CN 201680072371 A CN201680072371 A CN 201680072371A CN 108430468 B CN108430468 B CN 108430468B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- extract
- osteoarthritis
- composition
- pomegranate
- eucommia ulmoides
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 208
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 title claims abstract description 203
- 235000014360 Punica granatum Nutrition 0.000 title claims abstract description 117
- 239000000284 extract Substances 0.000 title claims abstract description 112
- 240000000031 Achyranthes bidentata Species 0.000 title claims abstract description 16
- 241000208689 Eucommia ulmoides Species 0.000 title claims abstract 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 244000294611 Punica granatum Species 0.000 title description 106
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims abstract description 80
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 65
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 15
- 206010023230 Joint stiffness Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 241000219991 Lythraceae Species 0.000 claims abstract 11
- 229940082446 achyranthes bidentata root extract Drugs 0.000 claims description 113
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 241000427159 Achyranthes Species 0.000 claims description 44
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims description 24
- 229940117724 eucommia ulmoides bark extract Drugs 0.000 claims description 21
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 14
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 14
- AFSDNFLWKVMVRB-UHFFFAOYSA-N Ellagic acid Chemical compound OC1=C(O)C(OC2=O)=C3C4=C2C=C(O)C(O)=C4OC(=O)C3=C1 AFSDNFLWKVMVRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 12
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 12
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 12
- ZJSJQWDXAYNLNS-UHFFFAOYSA-N (+) pinoresinol-4,4'-di-O-beta-D-glucopyranoside Natural products COC1=CC(C2C3C(C(OC3)C=3C=C(OC)C(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)=CC=3)CO2)=CC=C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O ZJSJQWDXAYNLNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ZJSJQWDXAYNLNS-FUPWJLLWSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[4-[(3s,3ar,6s,6ar)-6-[3-methoxy-4-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyphenyl]-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrofuro[3,4-c]furan-3-yl]-2-methoxyphenoxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound COC1=CC([C@@H]2[C@@H]3[C@@H]([C@H](OC3)C=3C=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)=CC=3)CO2)=CC=C1O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ZJSJQWDXAYNLNS-FUPWJLLWSA-N 0.000 claims description 11
- NKDFYOWSKOHCCO-YPVLXUMRSA-N 20-hydroxyecdysone Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@@](C)(O)[C@H](O)CCC(C)(O)C)CC[C@]33O)C)C3=CC(=O)[C@@H]21 NKDFYOWSKOHCCO-YPVLXUMRSA-N 0.000 claims description 11
- HXWZQRICWSADMH-SEHXZECUSA-N 20-hydroxyecdysone Natural products CC(C)(C)CC[C@@H](O)[C@@](C)(O)[C@H]1CC[C@@]2(O)C3=CC(=O)[C@@H]4C[C@@H](O)[C@@H](O)C[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C HXWZQRICWSADMH-SEHXZECUSA-N 0.000 claims description 11
- DCEFCUHVANGEOE-UHFFFAOYSA-N Ecdysterone Natural products CC(CC(C)(C)O)C(O)C(C)(O)C1CCC2(O)C3=CC(=O)C4CC(O)C(O)CC4(C)C3CCC12C DCEFCUHVANGEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- NKDFYOWSKOHCCO-UHFFFAOYSA-N beta-ecdysone Natural products C1C(O)C(O)CC2(C)C(CCC3(C(C(C)(O)C(O)CCC(C)(O)C)CCC33O)C)C3=CC(=O)C21 NKDFYOWSKOHCCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 claims description 11
- ATJXMQHAMYVHRX-CPCISQLKSA-N Ellagic acid Natural products OC1=C(O)[C@H]2OC(=O)c3cc(O)c(O)c4OC(=O)C(=C1)[C@H]2c34 ATJXMQHAMYVHRX-CPCISQLKSA-N 0.000 claims description 10
- 229920002079 Ellagic acid Polymers 0.000 claims description 10
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 claims description 10
- 229960002852 ellagic acid Drugs 0.000 claims description 10
- 235000004132 ellagic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- FAARLWTXUUQFSN-UHFFFAOYSA-N methylellagic acid Natural products O1C(=O)C2=CC(O)=C(O)C3=C2C2=C1C(OC)=C(O)C=C2C(=O)O3 FAARLWTXUUQFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 239000012675 alcoholic extract Substances 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003848 cartilage regeneration Effects 0.000 abstract description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 83
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 72
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 71
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 54
- 241000208688 Eucommia Species 0.000 description 39
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 37
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 29
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 20
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 19
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 19
- 210000000281 joint capsule Anatomy 0.000 description 19
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 17
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 17
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 17
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 16
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 16
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 16
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 16
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 16
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 15
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 15
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 15
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 14
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 14
- 230000008859 change Effects 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 12
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 12
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 11
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 11
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 11
- 244000237330 gutta percha tree Species 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 10
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 9
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 9
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 8
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 8
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 7
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 7
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 7
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 6
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 6
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 6
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 5
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 5
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 5
- 230000022159 cartilage development Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 5
- -1 etc. Chemical class 0.000 description 5
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 5
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 5
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 4
- 102000016284 Aggrecans Human genes 0.000 description 4
- 108010067219 Aggrecans Proteins 0.000 description 4
- 101000711846 Homo sapiens Transcription factor SOX-9 Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100034204 Transcription factor SOX-9 Human genes 0.000 description 4
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 4
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 4
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-3-[[methyl-[2-[methyl-[[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]indol-3-yl]methyl]amino]ethyl]amino]methyl]chromen-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1OC2=CC(C)=C(C)C=C2C(=O)C=1CN(C)CCN(C)CC(C1=CC=CC=C11)=CN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 3
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010059820 Polygalacturonase Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 3
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 108010093305 exopolygalacturonase Proteins 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 2
- 206010007710 Cartilage injury Diseases 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001264 anterior cruciate ligament Anatomy 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 238000010150 least significant difference test Methods 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 230000003349 osteoarthritic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013525 pomegranate juice Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JMSVCTWVEWCHDZ-UHFFFAOYSA-N syringic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC(OC)=C1O JMSVCTWVEWCHDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000219317 Amaranthaceae Species 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 108010059892 Cellulase Proteins 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241000208686 Eucommiaceae Species 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 239000001512 FEMA 4601 Substances 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000000899 Gutta-Percha Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 240000000342 Palaquium gutta Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 240000006711 Pistacia vera Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241001083505 Punica Species 0.000 description 1
- 244000184734 Pyrus japonica Species 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N Rebaudioside A Natural products O=C(O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)[C@@]1(C)[C@@H]2[C@](C)([C@H]3[C@@]4(CC(=C)[C@@](O[C@H]5[C@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)(C4)CC3)CC2)CCC1 HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002300 anti-fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940071162 caseinate Drugs 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 229940106157 cellulase Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002648 chondrogenic effect Effects 0.000 description 1
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N entered according to Sigma 01432 Natural products C1CC2C3(C)CCCC(C)(C(=O)OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)C3CCC2(C2)CC(=C)C21OC(C1OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229920000588 gutta-percha Polymers 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 1
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000000874 microwave-assisted extraction Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940109529 pomegranate extract Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000019203 rebaudioside A Nutrition 0.000 description 1
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 210000003019 respiratory muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000000194 supercritical-fluid extraction Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- YIBXWXOYFGZLRU-UHFFFAOYSA-N syringic aldehyde Natural products CC12CCC(C3(CCC(=O)C(C)(C)C3CC=3)C)C=3C1(C)CCC2C1COC(C)(C)C(O)C(O)C1 YIBXWXOYFGZLRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000004353 tibial menisci Anatomy 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000002137 ultrasound extraction Methods 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7032—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a polyol, i.e. compounds having two or more free or esterified hydroxy groups, including the hydroxy group involved in the glycosidic linkage, e.g. monoglucosyldiacylglycerides, lactobionic acid, gangliosides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/21—Amaranthaceae (Amaranth family), e.g. pigweed, rockwort or globe amaranth
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/46—Eucommiaceae (Eucommia family), e.g. hardy rubber tree
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/306—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on bone mass, e.g. osteoporosis prevention
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/20—Natural extracts
- A23V2250/21—Plant extracts
- A23V2250/2132—Other phenolic compounds, polyphenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2300/00—Processes
- A23V2300/14—Extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2236/00—Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
- A61K2236/10—Preparation or pretreatment of starting material
- A61K2236/19—Preparation or pretreatment of starting material involving fermentation using yeast, bacteria or both; enzymatic treatment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Botany (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及用于预防和缓解骨关节炎的组合物,其包含石榴浓缩物、杜仲提取物和牛膝提取物作为活性成分。更具体地,根据本发明,石榴浓缩物、杜仲提取物和牛膝提取物的复合组合物被认为具有对骨关节炎缓解的协同作用,并且特别是对关节展现出直接保护或缓解作用,如软骨保护、软骨再生或关节僵硬缓解,从而作为健康产品等具有很高的利用率。
Description
技术领域
本申请要求于2015年12月9日提交的韩国申请号10-2015-0175161的较早提交日期和优先权的权益,其内容通过引用整体并入本文。
本发明涉及用于预防和治疗骨关节炎的组合物。更具体地,本发明涉及用于预防和治疗骨关节炎的组合物,其含有源自天然物质的活性成分,能够通过损伤关节软骨的再生以直接治疗骨关节损伤,而不是缓解骨关节炎的症状。
背景技术
骨关节炎(OA)是一种特征在于丧失蛋白聚糖(PG)的疾病,PG是关节软骨的主要成分,其通过致使关节软骨的细胞和组织破坏以导致关节功能障碍 [Felson和Zhang,1998]。已知MMP-3,MMP-9,MMP-13等的表达在骨关节炎中增加,MMP增加通过损伤构成软骨的胶原基质而加重退行性关节炎。
目前,非甾体类抗炎药(NSAID)、镇痛药、透明质酸(透明质烷)、葡糖胺和软骨素主要用于治疗骨关节炎(OA)。然而,它们只能缓解症状,而不能治愈疾病。特别是,甚至已知一些NSAID通过抑制关节软骨中蛋白聚糖的合成来加重OA的症状[Tamura和Ohmori,2001]。因此,迫切需要可以保护关节软骨本身或可以直接治疗损伤的替代疗法。在这方面,正在各方面努力寻找源自天然物质的改善骨关节炎(OA)的药剂。尤其是,最近正在努力寻找一种新的复合组合物,其具有通过组合源自天然物质的食品或成分来改善骨关节炎(OA) 的协同增强作用[Tamura和Ohmori,2001;Qin等,2013;Na等,2014;Nam 等,2014]。
到目前为止,已知一些功能性食品或成分在适当组合时提供协同作用[Lee 等,2008;Choi等,2014ab;Choi等,2015;Kang等,2015]。但是,从来没有研究过石榴浓缩粉、杜仲皮和牛膝根提取物的复合组合物的改善骨关节炎的作用。
发明内容
技术问题
本发明涉及提供一种含有天然物质作为有效成分的用于预防或改善骨关节炎的组合物,以及通过施用该组合物来预防或改善骨关节炎的方法。特别是,本发明旨在开发一种用于改善骨关节炎的组合物,其具有使损伤关节软骨再生或直接治疗骨关节损伤而不是缓解骨关节炎症状的作用。
技术方案
本发明提供了一种用于预防或改善骨关节炎的组合物,其包含石榴浓缩物、杜仲皮提取物和牛膝根提取物作为活性成分,以及其制备方法。
更具体地,在示例性实施方式中,本发明提供了用于预防或改善骨关节炎的组合物,其含有重量比为2:1-4:1的杜仲皮提取物和牛膝根提取物,通过施用该组合物预防或改善骨关节炎的方法或该组合物用于预防或改善骨关节炎的用途。
在另一个示例性实施方式中,本发明提供了用于预防或改善骨关节炎的组合物,其含有重量比为5:2:1-5:4:1的石榴浓缩物、杜仲皮提取物和牛膝根提取物,通过施用该组合物预防或改善骨关节炎的方法或该组合物用于预防或改善骨关节炎的用途。
在另一个示例性实施方式中,本发明提供了用于预防或改善骨关节炎的组合物,其中石榴浓缩物通过用淀粉降解酶处理石榴果肉并随后在加热下浓缩而获得,通过施用该组合物预防或改善骨关节炎的方法或该组合物用于预防或改善骨关节炎的用途。
在另一个示例性实施方式中,本发明提供了用于预防或改善骨关节炎的组合物,其中杜仲皮提取物或牛膝根提取物的提取溶剂为水、C1-C4醇或其混合物,通过施用该组合物预防或改善骨关节炎的方法或该组合物用于预防或改善骨关节炎的用途。
在另一个示例性实施方式中,本发明提供了用于预防或改善骨关节炎的组合物,其中石榴浓缩物含有0.5-2mg/g鞣花酸,通过施用该组合物预防或改善骨关节炎的方法或该组合物用于预防或改善骨关节炎的用途。
在另一个示例性实施方式中,本发明提供了用于预防或改善骨关节炎的组合物,其中杜仲皮水提取物含有0.5-3mg/g的松脂醇二葡糖苷,通过施用该组合物预防或改善骨关节炎的方法或该组合物用于预防或改善骨关节炎的用途。
在另一个示例性实施方式中,本发明提供了用于预防或改善骨关节炎的组合物,其中杜仲皮醇提取物含有0.8-4mg/g的松脂醇二葡糖苷,通过施用该组合物预防或改善骨关节炎的方法或该组合物用于预防或改善骨关节炎的用途。
在另一个示例性实施方式中,本发明提供了用于预防或改善骨关节炎的组合物,其中牛膝根水提取物含有0.1-0.5mg/g的蜕皮甾酮,通过施用该组合物预防或改善骨关节炎的方法或该组合物用于预防或改善骨关节炎的用途。
在另一个示例性实施方式中,本发明提供了用于预防或改善骨关节炎的组合物,其中牛膝根醇提取物含有0.2-2.5mg/g的蜕皮甾酮,通过施用该组合物预防或改善骨关节炎的方法或该组合物用于预防或改善骨关节炎的用途。
在另一个示例性实施方式中,本发明提供了用于预防或改善骨关节炎的组合物,其中该组合物具有保护软骨、再生软骨或改善关节僵硬的作用,通过施用该组合物预防或改善骨关节炎的方法或该组合物用于预防或改善骨关节炎的用途。
在另一个示例性实施方式中,本发明提供了用于预防或改善骨关节炎的组合物,其中该组合物是保健功能产品或药物组合物,通过施用该组合物预防或改善骨关节炎的方法或该组合物用于预防或改善骨关节炎的用途。
在另一方面,本发明提供了制备用于预防和治疗骨关节炎的组合物的方法,所述组合物含有石榴浓缩物、杜仲皮提取物和牛膝根提取物作为活性成分,该方法包括:
通过向石榴果肉中添加淀粉降解酶并在加热下浓缩以制备石榴浓缩物的步骤;
通过向杜仲皮中添加水、C1-C4低级醇或其混合物溶剂以制备杜仲皮提取物的步骤;
通过向牛膝根中添加水、C1-C4低级醇或其混合物溶剂以制备牛膝根提取物的步骤;以及
混合并搅拌石榴浓缩物、杜仲皮提取物和牛膝根提取物的步骤。
在下文中,将详细描述本发明。
[石榴浓缩物、杜仲皮提取物和牛膝根提取物]
本发明的发明人已经发现石榴浓缩物(PCP)、杜仲皮提取物(EC)和牛膝根提取物(AR)的复合物在预防和改善骨关节炎中具有协同生物学活性。
石榴(Punica granatum L)是一种原产于亚洲西南部、印度西北部和美国加利福尼亚的植物,目前广泛分布在亚热带和热带地区。从很久以前,石榴(特别是红石榴)被称为补品。已知它具有预防高血压和动脉硬化的良好作用。它含有38-47%的大量水溶性糖,还含有各种维生素和矿物质。
具体而言,本发明中使用的石榴可以是红石榴,但不限于此。具体而言,可以使用来自伊朗、加利福尼亚、台湾、乌兹别克斯坦、土耳其或韩国的红石榴。例如,土耳其石榴栽培品种包括Hicaznar石榴品种,Cekirdeksiz VI石榴品种,Silifke Asisi石榴品种,Katirbasi石榴品种,Lefan石榴品种等,但不限于此。根据本发明的石榴提取物可以根据石榴的地区、收获时间等而变化。
在本发明中,术语“浓缩物”包括通过下述方法获得的浓缩物和可从浓缩获得的所有形式的浓缩物,包括浓缩物的稀释溶液,通过干燥浓缩物获得的干燥产物,浓缩物的粗提纯产物或提纯产物,其混合物等。
具体而言,可以使用石榴果肉以制备本发明的石榴浓缩物。
根据本发明的石榴浓缩物可以如下制备。例如,洗涤石榴后,将果皮和种子完全去除。在短时间的高温杀菌后,通过添加淀粉降解酶将石榴中含有的多糖如淀粉降解。然后,通过添加诸如明胶、二氧化硅、膨润土、二氧化硅溶胶、丹宁酸、纤维素、酪蛋白酸钾等的添加剂任选地控制石榴浓缩物的浊度、颜色、粘度等之后,可以通过在加热下浓缩以制备石榴浓缩物。另外,在各个步骤之间可以包括过滤步骤。例如,在去除果皮和种子的步骤和在高温下杀菌的步骤之间、在用淀粉降解酶处理的步骤和浓缩步骤之间或在浓缩步骤之后可以包括一个或多个过滤步骤。
更具体而言,可以通过以下步骤制备浓缩物:
S1)去除石榴的果皮和种子并获得仅石榴果肉的步骤;
S2)将石榴果肉在100-105℃下灭菌50-80秒并然后冷却至48-55℃的步骤;
S3)在48-55℃下用淀粉降解酶处理冷却的石榴果肉的步骤;以及
S4)依次在70-100℃和400-850mbar的高温和高压下浓缩两次或更多次以及在40-80℃和100-350mbar的低温和低压下浓缩一次或多次,从而在加热下浓缩降解的石榴果肉的步骤。
可选地,可以在步骤S1和步骤S2之间、在步骤S3和步骤S4之间或者在步骤S4之后包括过滤步骤。
在下文中,更详细地描述每个步骤。
S1)去除石榴的果皮和种子并获得仅石榴果肉
本发明提供了使用不含石榴果皮和石榴种子的仅石榴果肉的提取物。石榴的果皮和种子可能导致副作用。例如果皮中含有的石榴某些生物碱类可能不利地影响身体功能并且毒素可能通过影响呼吸***和肌肉而引起癫痫、惊厥、木僵等。而且,石榴种子提取物可能引起过敏性副作用,如某些人的舌头肿胀。
S2)将石榴果肉在100-105℃下灭菌50-80秒并然后冷却至48-55℃
将石榴果肉灭菌并然后冷却。在100-105℃下灭菌50-80秒,更特别是快速 55-70秒,并且特别是在48-55℃下进行冷却。
S3)在48-55℃下用淀粉降解酶处理冷却的石榴果肉
用淀粉降解酶处理冷却的石榴果肉。可以特别地在48-55℃下进行处理 10-60分钟,更特别地在48-55℃下20-40分钟。至于淀粉降解酶,可以使用本领域已知的各种淀粉降解酶而没有特别的限制。例如可以使用果胶酶、蛋白酶、淀粉酶、纤维素酶等。特别地,可以使用果胶酶。
S4)依次在70-100℃和400-850mbar的高温和高压下浓缩两次或更多次以及在40-80℃和100-350mbar的低温和低压下浓缩一次或多次,从而加热浓缩降解的石榴果肉
依次在高温高压和低温低压下加热浓缩降解的石榴果肉。
具体而言,可以在高温高压下加热浓缩2次以上,更特别是3次以上,并且可以在低温低压下加热浓缩1次以上,更特别是2次以上,以达总共三次或更多次。
高温和高压下的加热浓缩在70-100℃和400-850mbar下进行。在上述温度和压力范围内,温度和压力可以在加热条件下针对每次浓缩改变而不受限制。具体而言,加热浓缩可以第一在70-85℃和400-550mbar、第二在85-92℃和 550-750mbar以及第三在92-100℃和750-850mbar下进行。更具体而言,加热浓缩可以第一在78-82℃和450-500mbar、第二在85-90℃和600-650mbar以及第三在92-98℃和800-850mbar下进行。
低温和低压下的加热浓缩是在40-80℃和100-350mbar下进行。在上述温度和压力范围内,温度和压力可以在加热条件下对每次浓缩改变而不受限制。具体而言,加热浓缩可以第四在60-80℃和250-350mbar以及第五在40-60℃和 100-250mbar下进行。更具体而言,加热浓缩可以第四在65-72℃和300-330mbar 以及第五在45-55℃和100-150mbar下进行。
基于石榴浓缩物的总重量,根据本发明的石榴浓缩物含有0.5-3mg/g的鞣花酸。更具体而言,基于石榴浓缩物的总重量,其含有0.5-2mg/g的鞣花酸。据认为,根据本发明的石榴浓缩物含有高含量的鞣花酸的原因是由于区域、使用仅果肉、制备方法(例如浓缩方法、加热温度和压力)的差异等。然而,本发明不限于此。
杜仲皮是指去除了周皮的杜仲(Eucommia ulmoides Oliver(杜仲科))的茎皮。它是板状的,边缘部分有些向内弯曲。长度和宽度不均匀,厚度为3-7mm。外表面是浅棕色或灰棕色。有些具有不同的褶皱图案或垂直分割图案,有些相对较薄。当粗糙的皮未被破坏时观察到不同的皮孔。内表面光滑,棕色或深棕色,并有垂直褶皱。表面很脆弱,很容易破裂。当它破裂时,出现细密、密实、银色和弹性橡胶线。当在显微镜下观察横截面时,厚的落皮层位于最外侧。落皮层内,规则排列几层木栓细胞。这些细胞的细胞壁是木质的,栓内层位于下面。韧皮部占据了大部分石细胞环的区域,横向排列5-7排,每个环3-5个石细胞。髓射线由2-3排细胞组成,位于木栓层附近,有时偏向一侧。在髓心附近可以观察到包括白色杜仲皮胶在内的薄壁细胞。这些薄壁细胞在韧皮部内突变丰富。
牛膝根是Achyranthes japonica Nakai或Achyranthes bidentata Blume(苋科家族)的根。它是圆柱形的主根,有许多侧根,长5-20厘米且直径3-5毫米,顶部有根茎的短残留物。外表面呈灰黄色至浅黄色。质地坚硬且脆,断裂表面呈喇叭状,淡黄色至黄棕色。
在本发明中,术语“提取物”包括从提取获得的提取物和可从提取物获得的所有形式的提取物,包括提取物的稀释或浓缩溶液,通过干燥提取物获得的干燥产物,提取物的粗提纯产物或提纯产物,其混合物等。
在对本发明的目的没有不利影响的范围内,除了每种植物的特定部分之外,根据本发明的提取物可以含有其叶、茎、树皮、根、花、花芽、果实、种子、液和整个植物。
根据本发明的提取物可以通过本领域普通技术人员使用本领域已知的任何合适方法来制备。例如,其可以通过溶剂提取制备。溶剂提取物可以通过粉碎整个植物或其任何部分(例如使用捣碎器)然后用提取溶剂处理来获得。粉碎之前可以进行干燥过程。此外,可以通过附加过程如减压蒸馏、冷冻干燥、喷雾干燥等将溶剂提取物制备成粉末。
提取溶剂没有特别限制,可以使用本领域已知的任何溶剂。提取溶剂的非限制性实例包括:水;C1-C4低级醇,如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等;多元醇如甘油、丁二醇、丙二醇等;烃类溶剂如乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、苯、己烷、***、二氯甲烷等;或其混合物。具体而言,水或低级醇可以单独或组合使用。可以通过使用溶剂进行一次或多次提取来制备溶剂提取物,并且可以通过在减压下进行蒸馏然后冷冻干燥或喷雾干燥来将溶剂提取物制备成干燥的提取物。
提取溶剂的量可以根据所使用的提取溶剂而变化。例如,基于相应植物的干重,其可以以1-20倍或5-20倍,更特别是5-10倍,最特别是5-8倍的量使用。
溶剂提取可以在100-150℃和0.1-0.3MPa下进行5-10小时,但不限于此。
此外,可以单独或组合使用现有技术中已知的各种提取过程,如浸渍、灌注、渗滤、消化、煎、热连续提取、水-酒精提取、逆流提取、微波辅助提取、超声波提取、超临界流体提取、冷媒提取(如使用氢氟烃溶剂)等。
根据本发明的杜仲皮提取物含有松脂醇二葡糖苷。特别地,基于杜仲皮水提取物总重量,杜仲皮水提取物含有0.5-3mg/g的松脂醇二葡糖苷,并且基于杜仲皮醇提取物总重量,杜仲皮醇提取物含有0.8-4mg/g的松脂醇二葡糖苷。据认为,本发明杜仲皮提取物含有上述浓度的松脂醇二葡萄糖苷的原因在于区域、使用部分、制备方法(例如提取溶剂)等中的差异。然而,本发明不限于此。
根据本发明的牛膝根提取物含有蜕皮甾酮。特别地,基于牛膝根水提取物总重量,牛膝根水提取物含有0.1-0.5mg/g的蜕皮甾酮,并且基于牛膝根醇提取物总重量,牛膝根醇提取物含有0.2-2.5mg/g的蜕皮甾酮。据认为,本发明牛膝根提取物含有上述浓度的蜕皮甾酮的原因在于区域、使用部分、制备方法(例如提取溶剂)等中的差异。然而,本发明不限于此。
[组合物]
本发明提供了用于预防或改善骨关节炎的组合物。更具体地,本发明提供了用于预防和治疗骨关节炎的组合物,其含有石榴浓缩物、牛膝根提取物和杜仲皮提取物作为活性成分。
根据本发明的组合物含有石榴浓缩物、牛膝根提取物和杜仲皮提取物作为活性成分。
在本发明中,“含有作为活性成分”是指其加入量能够显示出用根据本发明的组合物改善或治疗骨关节炎的作用。另外,可以添加用于递送至靶细胞的各种佐剂成分、稳定剂等以配制成各种形式。
在根据本发明的组合物中,可以按以下比例包含各自成分。
杜仲皮提取物与牛膝根提取物的重量比可以为2:1-4:1。在上述重量比范围内实现优异的协同效应。
或者,石榴浓缩物、杜仲皮提取物与牛膝根提取物的重量比可以为5:2:1-5:4:1。在上述重量比范围内实现最优异的协同效应。
另外,可以在最终组合物中在约0.0001-90%、0.001-90%、0.01-90%、0.1-90%、0.1-90%、0.1-80%、0.1-70%、0.1-60%、0.1-50%、0.1-40%、0.1-30%、0.1-20%或0.1-10%的范围内包含根据本发明的组合物的每种提取物(和浓缩物)。
而且,根据本发明的组合物可以在约0.0001%、0.001%、0.01%、0.1%、1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、60%、65%、70%、 75%、80%、85%、90%或99%或更高的范围内含有本发明的复合物。
%可以计算为基于组合物的总重量的重量或基于组合物的总体积的体积,并且浓度可以根据组合物或使用该组合物的产品的所需作用来控制。
根据本发明的组合物可以通过混合石榴浓缩物、杜仲皮提取物和牛膝根提取物来制备。另外,可以引入另外的工艺来改善组合物的储存、分布和稳定性。
根据本发明的组合物可以制备成各种产品。例如,可以将其制成药物组合物等。
本发明提供了含有上述组合物之一的药物组合物。本发明提供了通过施用上述组合物之一来预防、改善或治疗骨关节炎的方法。
根据本发明的药物组合物可以单独含有药学上有效量的石榴浓缩物、牛膝根提取物和杜仲皮提取物,并且可以进一步含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
术语“药学上可接受的”是指生理上可接受的无毒组合物,并且当施用于人时,通常不会引起过敏反应如胃肠道紊乱和头晕或与其相似的反应,同时不会不利地影响活性成分的作用。
载体、赋形剂或稀释剂的实例可以包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、***胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁、矿物油等。此外,药物组合物还可以含有填料、抗凝剂、润滑剂、润湿剂、香料、乳化剂、防腐剂等。
“药学上有效量”是指显示出与阴性对照组相比的期望作用的量,特别是指足以改善、预防和/或治疗骨关节炎的量。
此外,本发明的药物组合物可以制备成使用本领域已知的方法将其施用于哺乳动物后活性成分能够快速、持续或延迟释放的制剂。该制剂可以是粉剂、颗粒剂、片剂、乳剂、糖浆剂、气雾剂、软或硬明胶胶囊、灭菌注射溶液或灭菌粉剂。
尽管施用途径不限于此,本发明的药物组合物可以口服或胃肠外施用。肠胃外施用途径的实例可以包括透皮、鼻内、腹内、肌内、皮下或静脉内途径。对于口服施用,组合物可以配制成片剂、胶囊剂、扁囊剂、软明胶胶囊剂、溶液剂、混悬剂等。片剂或胶囊剂可以通过常用方法与药学上可接受的赋形剂一起制备,所述赋形剂例如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素),填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙),润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅),崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠) 或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。可以根据本领域公知的方法将片剂进行包衣。口服施用的液体制剂可以是溶液剂、糖浆剂或混悬剂,但不限于此。在使用之前,它可以以无水形式存在与水或其它合适的媒介物混合。可以通过常规使用的方法使用药学上可接受的添加剂如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪),乳化剂(例如卵磷脂或***胶),非水性载体(例如杏仁油、油性酯、乙醇或分级分离的植物油)或防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)制备液体制剂。根据场合需要,制剂可以含有缓冲盐、风味剂、着色剂或甜味剂。可以制备口服施用的制剂以提供活性成分的缓慢、受控或持续释放以治疗骨关节炎。
尽管其取决于患者的病症和体重、疾病的程度、组合物类型、施用途径和施用时间段而变化,本领域技术人员可以适当地确定本发明组合物的优选施用剂量。
本发明的组合物可以单独使用或与手术、放疗、激素疗法、化疗或使用生物反应调节剂的方法组合使用。例如,本发明的药物组合物可以施用或与已知具有改善、预防和/或治疗骨关节炎作用的化合物组合。
本发明提供了含有上述组合物之一的产品。本发明还提供了通过施用上述组合物来预防或改善骨关节炎的方法。
根据本发明的组合物可以单独含有营养学上有效量的石榴浓缩物、牛膝根提取物和杜仲皮提取物,或者可以进一步含有一种或多种营养学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的产品包括所有类型的加工天然物质。可以根据本领域已知的常规方法将产品制备成各种形式。
根据本发明的石榴浓缩物、牛膝根提取物和杜仲皮提取物的复合物可以单独或与另一种成分组合添加到组合物中,并且可以根据常规方法充分使用。活性成分的混合量可以根据使用目的(预防或改善)适当确定。通常,基于组合物总重量,组合物中复合物的量可以为0.1-90重量%。然而,为了健康或卫生目的,长时间口服给药时的量可能更小。另外,活性成分可以按比上述范围更大的量使用,因为没有安全问题。
本发明的组合物除了含有特定比例的石榴浓缩物、牛膝根提取物和杜仲皮提取物的复合物作为必需成分以外,还可以含有其它成分而没有特别限制,还可以含有常用于各种香料、天然碳水化合物等。天然碳水化合物的实例包括糖例如葡萄糖、果糖等单糖,例如麦芽糖、蔗糖等二糖和例如糊精、环糊精等多糖,以及例如木糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇等糖醇。另外,天然香料(奇异果甜蛋白或甜叶菊提取物(例如莱鲍迪苷A、甘草甜素等))或合成香料(糖精、阿斯巴甜等)可以有利地用作香料。
另外,本发明的组合物可以含有各种营养成分、维生素、矿物质(电解质)、合成香料、天然香料等香料、着色剂、增量剂(干酪、巧克力等)、果胶酸及其盐、藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、pH控制剂、稳定剂、防腐剂、甘油、醇、碳酸饮品中使用的碳酸化剂等。另外,它可以含有果肉。
根据本发明的组合物可以提供为试剂盒。
根据本发明的组合物容纳在容器中。尽管不限于此,但容器可以包括瓶子、金属管、层压管、塑料管、分配器、加压容器、屏障容器、包装、隔室、紧凑型容器、能够容纳组合物的盘或其它类型的容器例如注塑或吹塑成瓶子的塑料容器、其中保持分散介质或组合物的分配器或包装。试剂盒可能包含有关使用试剂盒或组合物的说明书。说明书可以在单独的纸张中描述,或者可以在容器的表面上或容器的包装材料的表面上描述。尽管不限于此,但说明书可以包括单词、短语、缩写、图片、符号等。例如,说明书可以包括关于如何使用、应用或维持试剂盒或组合物的说明书。容器可以容纳预定量的组合物。
[骨关节炎的改善、预防和/或治疗]
根据本发明的组合物在改善、预防和/或治疗骨关节炎中是有效的。
更具体而言,本发明的组合物具有缓解和改善骨关节炎症状的作用,并且还具有使损伤关节软骨再生或直接治疗骨关节损伤的作用。
更具体而言,本发明的复合组合物通过抑制COX-2和PGE2表现出预防骨关节炎的作用,通过抑制MMP-2和MMP-9来保护软骨并通过增加II型胶原的合成来再生软骨。
更具体而言,根据本发明的复合组合物在降低膝关节厚度(图6)、降低股骨关节软骨中的PGE2含量(图7)、减少股骨关节软骨中COX-2免疫阳性细胞的数量(图8a)和减少股骨关节软骨中TNF-α免疫阳性细胞的数量(图8b)是有效的。尤其是,施用PCP(石榴浓缩物)和EC(杜仲皮提取物):AR(牛膝根提取物)(4:1、2:1)的复合组合物的组显示出与单独施用或施用其它比例的复合组合物的组相比优异的作用。另外,施用本发明复合组合物的组显示出关节囊的关节伸展角度和上皮厚度显著降低。在手术诱导的骨关节炎(OA)的大鼠中观察到与双氯芬酸给药组类似的关节僵硬抑制作用(图9)。另外,施用PCP 和EC:AR(4:1、2:1)的复合组合物的组显示出与单独施用PCP、EC或AR或施用其它比例的复合组合物的组相比显著抑制参与软骨形成的mRNA的表达降低的作用。口服施用PCP和EC:AR(4:1)的复合组合物的组显示出与皮下施用双氯芬酸的组相似的抑制外科手术诱导的骨关节炎(OA)的大鼠中参与软骨形成的mRNA表达的改变的作用。此外,以适当比例的PCP和EC:AR的复合组合物协同增强软骨细胞外基质的形成并通过抗炎和保护来抑制关节囊中的纤维化并促进软骨细胞的增殖。其中,PCP与EC:AR(4:1)的复合组合物显示出最佳的促进软骨细胞外基质形成的作用。另外,施用PCP和EC:AR(4:1、2:1) 的复合组合物的组显示出与单独施用PCP、EC或AR或施用其它比例的复合组合物的组相比股骨和胫骨关节软骨中II型胶原mRNA的表达显著增加(表3)。另外,施用PCP和EC:AR(4:1、2:1)的复合组合物的组显示出与单独施用PCP、EC或AR或施用其它比例的复合组合物的组相比显著增加股骨关节软骨厚度。其中,PCP与EC:AR(4:1)的复合组合物显示出最佳的保护关节软骨的作用(图 10)。另外,施用PCP和EC:AR(4:1、2:1)的复合组合物的组显示出与单独施用PCP、EC或AR或施用其它比例的复合组合物的组相比显著增加股骨和胫骨关节软骨中BrdU免疫阳性细胞的数量并减少关节囊中BrdU免疫阳性细胞的数量。PCP与EC:AR(4:1)的复合组合物显示出最佳的促进关节软骨细胞增殖的作用(图11)。此外,PCP和EC:AR(4:1、2:1)的复合组合物通过PCP、EC 和AR抑制MMP活性协同增强保护软骨细胞的作用。这些中,PCP与EC:AR (4:1)的复合组合物显示出最佳的抑制MMP-2和MMP-9活性的作用(图10)。口服施用PCP和EC:AR(4:1)的复合组合物显示出与皮下施用双氯芬酸的组相似的抑制患有手术诱导的骨关节炎(OA)的大鼠中MMP-2和MMP-9活性的作用(图12)。
石榴浓缩物(PCP)、杜仲皮提取物(EC)和牛膝根提取物(AR)的复合组合物与单独的单一组合物相比,由于协同作用而具有优异的改善骨关节炎等作用。特别地,当杜仲皮提取物与牛膝根提取物的重量比为2:1-4:1时,更特别地,当石榴浓缩物、杜仲皮提取物和牛膝根提取物的重量比为5:2:1-5:4:1时,发挥出改善骨关节炎等显著优异的作用。
有利效果
根据本发明的组合物对人体是安全的,因为它含有天然物质作为活性成分。特别是,它具有使损伤关节软骨再生或直接治疗骨关节损伤而不是缓解骨关节炎的症状的作用。因此,它可以有效地用作在各种应用(健康产品、药物等) 中预防或改善骨关节炎的组合物。
附图说明
附图示出了本发明的优选实施方式,并且与前述公开内容一起用于提供对本发明的技术特征的进一步理解,并且因此,本发明不被解释为限于所述附图。
图1示意性描述了根据本发明的示例性实施方式的复合组合物的制备。
图2显示了用石榴浓缩物粉末(PCP)、杜仲皮水提取物粉末(EC)、牛膝根水提取物粉末(AR)、杜仲皮乙醇提取物粉末(ECe)和牛膝根乙醇提取物粉末(ARe)处理的关节软骨细胞的细胞活力(数值为6次实验的平均值±SD。* 表示在LSD检验中相对于对照组,p<0.05)。
图3a显示了用石榴浓缩物粉末(PCP)、杜仲皮水提取物粉末(EC)、牛膝根水提取物粉末(AR)、杜仲皮乙醇提取物粉末(ECe)和牛膝根乙醇提取物粉末(ARe)处理的软骨细胞中PGE2含量的变化。图3b显示了用石榴浓缩物粉末(PCP)、杜仲皮水提取物粉末(EC)、牛膝根水提取物粉末(AR)、杜仲皮乙醇提取物粉末(ECe)和牛膝根乙醇提取物粉末(ARe)处理的关节软骨细胞中5-LPO含量的变化(数值为6次实验的平均值±SD。**表示在LSD检验中相对于rhIL-1α-处理组,p<0.01)。
图4a和4b显示了取决于用石榴浓缩物粉末(PCP)、杜仲皮水提取物粉末 (EC)、牛膝根水提取物粉末(AR)、杜仲皮乙醇提取物粉末(ECe)和牛膝根乙醇提取物粉末(ARe)的处理,抑制MMP-2(图4a)和MMP-9(图4b)的活性的作用(数值为6次实验的平均值±SD。**表示在LSD检验中相对于 rhIL-1α-处理组,p<0.01)。
图5显示了取决于用石榴浓缩物粉末(PCP)、杜仲皮水提取物粉末(EC)、牛膝根水提取物粉末(AR)、杜仲皮乙醇提取物粉末(ECe)和牛膝根乙醇提取物粉末(ARe)的处理,II型胶原mRNA表达水平的变化(数值为6次实验的平均值±SD。**表示在LSD检验中相对于rhIL-1α-处理组,p<0.01)。
图6显示了取决于用石榴浓缩物粉末(PCP)、杜仲皮水提取物粉末(EC)、牛膝根水提取物粉末(AR)单独或组合处理,手术诱导的骨关节炎大鼠模型的膝关节厚度的变化(数值为10只大鼠的平均值±SD)。
图7显示了取决于用石榴浓缩物粉末(PCP)、杜仲皮水提取物粉末(EC)、牛膝根水提取物粉末(AR)单独或组合处理,手术诱导的骨关节炎大鼠模型的股骨关节软骨中PGE2含量的变化(数值为10只大鼠的平均值±SD。**表示在 MW检验中相对于骨关节炎对照组,p<0.01。*表示在MW检验中相对于骨关节炎对照组,p<0.05)。
图8a和8b显示了取决于用石榴浓缩物粉末(PCP)、杜仲皮水提取物粉末(EC)、牛膝根水提取物粉末(AR)单独或组合处理,手术诱导的骨关节炎大鼠模型的股骨和胫骨关节软骨和关节囊中COX-2免疫阳性细胞(图8a)和TNF-α免疫阳性细胞(图8b)的数量变化(数值为10只大鼠的平均值±SD。**表示在MW检验中相对于骨关节炎对照组,p<0.01。*表示在MW检验中相对于骨关节炎对照组,p<0.05)。
图9显示了取决于用石榴浓缩物粉末(PCP)、杜仲皮水提取物粉末(EC)、牛膝根水提取物粉末(AR)单独或组合处理,手术诱导的骨关节炎大鼠模型中作为衡量抑制关节僵硬活动的最大膝关节伸展角度的变化(数值为10只大鼠的平均值±SD。**表示在LDS检验中相对于骨关节炎对照组,p<0.01。*表示在 LDS检验中相对于骨关节炎对照组,p<0.05)。
图10显示取决于用石榴浓缩物粉末(PCP)、杜仲皮水提取物粉末(EC)、牛膝根水提取物粉末(AR)单独或组合处理,手术诱导的骨关节炎大鼠模型的股骨关节软骨厚度的变化(数值为10只大鼠的平均值±SD。**表示在LDS检验中相对于骨关节炎对照组,p<0.01。*表示在LDS检验中相对于骨关节炎对照组,p<0.05)。
图11显示取决于用石榴浓缩物粉末(PCP)、杜仲皮水提取物粉末(EC)、牛膝根水提取物粉末(AR)单独或组合处理,手术诱导的骨关节炎大鼠模型的作为衡量股骨关节软骨中细胞增殖变化的BrdU免疫阳性细胞数量的变化(数值为10只大鼠的平均值±SD。**表示在MW检验中相对于骨关节炎对照组, p<0.01。*表示在MW检验中相对于骨关节炎对照组,p<0.05)。
图12显示取决于用石榴浓缩物粉末(PCP)、杜仲皮水提取物粉末(EC)、牛膝根水提取物粉末(AR)单独或组合处理,手术诱导的骨关节炎大鼠模型的股骨关节软骨中MMP-2和MMP-9活性的变化(数值为10只大鼠的平均值±SD。 **表示在MW检验中相对于骨关节炎对照组,p<0.01。*表示在MW检验中相对于骨关节炎对照组,p<0.05)。
具体实施方式
在下文中,将参照附图详细描述本发明的实施例。在描述之前,应该理解的是,说明书和所附权利要求中使用的术语不应被解释为限于通用和词典含义,而是在允许发明人为了最好的解释而适当地定义术语的原则的基础上基于与本发明的技术方面相对应的含义和概念而定义。因此,本文提出的描述仅仅是用于说明目的的实施例,并不意图限制本发明的范围,因此应该理解,在不脱离本发明的范围的情况下可以对其进行其它等同和修改。
1.测试物质的制备
如下所述制备石榴、杜仲皮和牛膝根提取物。对于每种原料,在所述提取条件下制备两批或更多批,并分析提取收率、成分含量、性能等。
1.1石榴浓缩物粉末的制备
如下所述制备石榴浓缩物。
首先,在去除外来物质并分选出损坏的果实后,将1000kg石榴洗净。切下分离的果实,去除果皮和种子,得到450kg石榴果肉。过滤后,将石榴果肉在 100-105℃下灭菌60秒并然后冷却至48-55℃。通过每1000L所得石榴汁加入 70-100mL果胶酶,使淀粉在48-55℃下降解30分钟。然后,在每10000L石榴汁加入900g膨润土以保持浑浊和颜色并提供有利于饮用的粘度之后,将混合物在48-55℃下搅拌10分钟。然后,在减压下通过1.5mm和1mm过滤器过滤后,将混合物在加热下浓缩(依次在80℃和475mbar至12白利度,在87℃和626mbar 至17白利度,在95℃和847mbar至31白利度,在70℃和312mbar至43白利度,以及在49℃和118mbar至65白利度)。然后,通过用0.15mm过滤器过滤混合物以得到含有1.8-3.0mg/g鞣花酸的石榴浓缩物。最后,通过将石榴浓缩物与糊精以9:1的比例混合,然后将其喷雾干燥以制备含有0.5-2mg/g鞣花酸的浓缩石榴粉末。
1.2杜仲皮和牛膝根提取物的制备(图1)
为了制备杜仲皮和牛膝根提取物,从The One Herb(Seoul,Korea)购买干 (烘焙的)杜仲皮和干牛膝根。准确称量30kg杜仲皮和牛膝根,清洗干净,然后以原料:溶剂比例为3:20(kg:kg)在提取器中在121℃和0.15MPa下提取6 小时。该过程重复2次。作为溶剂,使用水或70%乙醇(乙醇或酒精)。通过过滤提取物去除固体内容物后,将滤液减压浓缩以获得25白利度(±5白利度) 的浓缩物。与浓缩物:糊精比例为9:1(kg:kg)混合后,通过喷雾干燥将浓缩物制备成粉末。对每种粉状提取物进行成分分析,以确定原料和制备过程的标准化,并通过体内和体外实验评估安全性和功效。
1.3调查标志物成分的含量
分析了石榴浓缩物粉末、杜仲皮提取物粉末和牛膝根提取物粉末的标志物成分。
选择“鞣花酸”作为石榴浓缩物粉末的标志物成分。选择“松脂醇二葡糖苷”作为杜仲皮浓缩物粉末的标志物成分。并且,选择“蜕皮甾酮”作为牛膝根浓缩物粉末的标志物成分。分析提取物粉末的标志物成分含量的结果总结在表1中。
更具体地,如下分析每种提取物粉末中标志物成分的含量。
如下定量石榴浓缩物粉末中的鞣花酸含量。
为了制备标准溶液,将足够量的标准物质溶解在甲醇中至1.0mg/mL。将该溶液搅拌并用甲醇稀释以获得标准溶液(例如5-200mg/L)。为了制备测试溶液,精确称量约0.5g石榴浓缩物粉末,并将其溶解在50mL容量瓶中的10mL提取溶剂(乙醇:蒸馏水:盐酸=10:60:8)中。用盖子盖住瓶后,将混合物水解并在90℃水浴中提取1小时。完全冷却至室温并加入甲醇使体积达到20mL后,将混合物通过0.45μm PTFE膜过滤器过滤以获得测试溶液。
对于色谱法,使用UV吸收检测器(测量波长370nm)和填充有5-10μm的用于液相色谱的十八烷基硅胶的内径为4-6mm、长度为15-25cm的不锈钢柱。柱温设置为恒定在40℃左右并以流动相A和流动相B(流动相A=85%磷酸:甲醇=6:4,流动相B=甲醇)逐步方式控制浓度梯度。
鞣花酸含量(mg/g)={校正曲线浓度(μg/mL)×总测试溶液体积(mL)×标准物质纯度}/{样品体积(α)×100}。
根据韩国草本药典(Korean Herbal Pharmacopoeia)定量分析杜仲皮提取物粉末。
精确称量约1.0g杜仲皮提取物粉末并加入20mL稀释的乙醇(75→100)后,将混合物超声提取30分钟,然后过滤以制备测试溶液。另外,精确称量约10mg 标准松香脂醇二葡萄糖苷,然后溶于稀释的乙醇(75→100)中制成100mL。准确取出10mL溶液,加入稀释的乙醇(75→100)以准确制成50mL作为标准溶液。将10μL各种测试溶液和标准溶液进行液相色谱法以测量测试溶液和标准溶液的峰面积AT和AS。
松脂醇二葡糖苷(C32H42O16)的量(mg)=标准松脂醇二葡萄糖苷的量 (mg)×Aγ/Aδ×1/25
对于色谱法,使用UV吸收检测器(测量波长230nm)和填充有5-10μm的用于液相色谱的十八烷基硅胶的内径为4-6mm、长度为15-25cm的不锈钢柱。柱温设置为恒定在40℃左右并以流动相A和流动相B(流动相A=稀释的甲酸 (1→1000),流动相B=乙腈)逐步方式控制浓度梯度。
根据Kim等人的方法(Analytical Science&Technology.25(4),250-256, 2012),使用蜕皮甾酮作为标志物成分定量分析牛膝根提取物粉末。细节如下。
将样品制备成粉末并转移至带有塞子的50mL试管中。然后,加入20mL的 50%乙醇。将试管安装在超声波提取器上。在室温下提取90分钟后,在3000rpm 下进行离心5分钟。取500μL上清液,加入100μL的350ppm丁香酸作为内标后,通过0.22μm的膜过滤器过滤以获得测试溶液。作为构建校准曲线的标准溶液,将标准蜕皮甾酮溶解在甲醇中以制备1mg/mL储液,然后系列地稀释。如下进行色谱法。作为流动相,0.08%甲酸和乙腈(85:15,v/v)的混合物以1mL/min 的流速流动。注射体积为30μL并在UV 254nm处进行检测。柱温设定为30℃。根据ICH指南,研究了牛膝根标志物成分的校准曲线的线性,并通过重复实验确定了轮内精确度和日间精确度。此外,确定了准确度、选择性、定量范围和产量。通过LC/MS以正离子模式、气体流量为50L/min、离子源温度为600℃、检测器电压为2.0kV鉴定分离的成分。
[表1]
2.石榴浓缩物粉末、杜仲皮提取物和牛膝根提取物的单一和混合配方的疗效评价
研究了在1.1中制备的石榴浓缩物粉末和在1.2中制备的杜仲皮提取物和牛膝根提取物的单一配方或混合配方用于骨关节炎模型的抗炎作用和软骨再生作用。
2.1通过细胞实验评估疗效
对于软骨取样,使重约180-200g的4-6周龄雄性SD大鼠颈部脱臼。消毒并切开皮肤后,取约2-3mm的关节软骨并培养软骨细胞。用杜仲皮和牛膝根提取物处理培养的软骨细胞,并且通过MTT法检测细胞毒性。
当将从SD大鼠分离的关节软骨细胞与10mg/mL的石榴浓缩物粉末和杜仲皮和牛膝根水提取物一起培养24小时时,与对照组相比没有明显的细胞毒性。相比之下,与对照组相比,用10mg/mL杜仲皮和牛膝根酒乙醇提取物处理的组显示出显著的(p<0.05)细胞活力降低(图2)。
为了研究炎性介质***素E2(PGE2)的表达,用石榴、杜仲皮和牛膝根提取物处理培养的软骨细胞,然后用50μg/mL脂多糖(LPS)处理培养的软骨细胞。培养24小时后,分离上清液并测量PGE2。另外,为了测量5-脂氧合酶 (5-LO)抑制活性,将从实验动物分离的软骨细胞以1x104个细胞/孔的浓度加入到含有补充有10%FBS的DMEM培养基的96孔板中。稳定12小时后,用不同浓度的待测物质处理,然后用LPS处理,细胞培养24小时。然后,分离上清液并测量5-LO。
通过测量炎症介质PGE2的含量和作为白三烯生物合成中关键酶的5-LPO 的活性来比较测试物质的抗炎作用。当用50μg/mL LPS处理从SD大鼠分离的关节软骨细胞时,与对照组相比,PGE2和5-LPO含量显著(p<0.01)增加。与 LPS对照组相比,石榴浓缩物粉末、杜仲皮乙醇提取物、牛膝根乙醇提取物、杜仲皮水提取物和牛膝根水提取物以该顺序显著降低了PGE2和5-LPO含量 (p<0.01)(图3)。
在炎症关节中,蛋白质降解酶如基质金属蛋白酶(MMP)在软骨和骨破坏中起重要作用。MMP被组织中的拮抗***抑制。此外,由于MMP在体内充当细胞外基质蛋白并参与骨关节炎中PG的降解,所以已知MMP活性的调节在治疗关节炎中非常重要。
为了测量作为软骨再吸收标志物的基质金属蛋白酶(MMP)-2和MMP-9 的活性,用不同浓度的测试物质处理软骨细胞,然后用rhIL-1a处理软骨细胞。培养24小时后,测量上清液中MMP-2和MMP-9的活性。
发现rhIL-1α明显提高SD大鼠分离的关节软骨细胞中MMP-2和MMP-9的活性。石榴浓缩物粉末、杜仲皮乙醇提取物、牛膝根乙醇提取物、杜仲皮水提取物和牛膝根水提物以该顺序显著降低MMP-2和MMP-9的活性。基于该结果,认为通过抑制MMP-2和MMP-9的活性,测试物质将有效地抑制软骨组织的破坏(图4)。
在骨关节炎中,由于软骨细胞(其对于软骨稳态的维持是重要的)的变化和死亡,作为炎症反应的结果,细胞外基质如II型胶原蛋白、聚集蛋白聚糖、 SOX9等的产生降低并且它们的分解加速。结果是,软骨的基本结构被破坏,软骨不能承受体重。因此,将II型胶原的活性作为软骨形成标志物进行测量。首先,用不同浓度的测试物质预处理软骨细胞1小时后,将软骨细胞用rhIL-1a处理2小时,并通过RT-PCR研究表达。证实rhIL-1α导致从SD大鼠分离的关节软骨细胞中II型胶原mRNA的表达显著降低。石榴浓缩物粉末、杜仲皮乙醇提取物、牛膝根乙醇提取物、杜仲皮水提取物和牛膝根水提物以该顺序显著增加与软骨细胞的细胞外基质相关的II型胶原mRNA的表达。该结果表明,测试物质促进软骨细胞产生细胞外基质,并因此有效保护软骨组织(图5)。
2.2.通过动物实验评估疗效
评估石榴浓缩物粉末(PCP)、杜仲皮水提取物粉末(EC)和牛膝根水提取物粉末(AR)的单一或混合配方的骨关节炎改善作用。作为代表性的骨关节炎 (OA)实验动物模型,使用患有由前交叉韧带切断术和部分内侧半月板切除术诱导的骨关节炎(OA)的大鼠[Kim等,2012;Kang等,2014a;Moon等,2014;Choi等,2015]。从骨关节炎(OA)手术后6天开始,以一天一次5mL/kg (200mg/kg)的剂量向大鼠口服施用溶于灭菌的蒸馏水的PCP、EC和AR的单一配方和PCP、EC和AR的9种混合配方(200mg含有PCP(100mg)和EC:AR (1:1,1:2,1:4,1:6,1:8,2:1,4:1,6:1和8:1,100mg)的混合配方)(表2),持续 28天。观察体重和膝关节厚度的变化,持续28天。在最后一天,分析股骨关节软骨中PGE2含量、MMP-2活性和II型胶原mRNA表达以及膝关节厚度的变化。此外,监测关节软骨厚度的变化和胫骨关节软骨中环氧合酶(COX)-2-和肿瘤坏死因子(TNF)-α免疫阳性细胞的数量[Moore et al.2005;Kim等,2012;Kang 等,2014a;Choi等,2015]。通过该实验,评估了石榴浓缩物粉末、杜仲皮提取物和牛膝根提取物的抗炎作用和软骨再生作用。
与石榴浓缩物粉末(PCP)、杜仲皮水提取物粉末(EC)和牛膝根水提取物粉末(AR)的每个单一配方相比,被认为是显示出协同效应的石榴浓缩物粉末、杜仲皮提取物粉末和牛膝根提取物粉末的混合配方显示出统计学显著的(p<0.01 或p<0.05)药效增加。皮下施用2mg/kg的双氯芬酸钠(这是通常用于骨关节炎 (OA)实验的对照药物)的组用作对照组[Kim等,2012;Kang等,2014a; Moon等,2014;Choi等,2015]。
170只健康的SPF/VAF远系繁殖的Crl:CD[Sprague-Dawley,SD]雄性大鼠(OrientBio,Seungnam,Korea)适应实验室环境7天并经受骨关节炎手术或假手术。手术后6天,以体重(假手术组:平均264.40±19.48g,222-283g;骨关节炎(OA)-诱导组:平均253.98±13.77g,222-301g)和膝关节厚度(假手术组:平均10.00±0.35mm,9.52-10.57mm;骨关节炎(OA)-诱导组:平均 13.44±0.59mm,12.50-16.38mm)为基础将大鼠分为12组,每组10只。在大邱海尼大学动物保健和利用委员会的批准下进行动物实验(表2)。
[表2]
测试物质的组成与施用:
将足量的PCP、EC或AR溶解于灭菌的蒸馏水中,并且在骨关节炎(OA) 手术后7天以每天一次口服施用,剂量为5mL/kg,持续28天。也就是说,PCP、 EC和AR的单一配方以及PCP和EC:AR(1:1,1:2,1:4,1:6,1:8,2:1,4:1,6:1和8:1) 的混合配方中的每一个以200mg/kg的剂量口服施用,持续28天。对于假手术 (Sham)和骨关节炎(OA)对照组,仅口服灭菌的蒸馏水代替测试物质。从骨关节炎(OA)手术后7天开始,将溶解于5mL灭菌的生理盐水中的2mg双氯芬酸钠(Wako Pure Chemical Ind.Ltd.,Osaka,Japan)以5mL/kg(2mg/kg)的剂量一天一次皮下施用于背部皮肤,持续28天。考虑到大鼠的体表面积,施用剂量设定为2000mg/60kg×6=200mg/kg,相当于人预期剂量(2000mg)的6倍。 PCP、EC和AR的单一配方的剂量也设定为200mg/kg,以直接比较药效。9种混合配方含有相当于该配方一半的PCP和比例为1:1,1:2,1:4,1:6,1:8,2:1,4:1, 6:1和8:1(50:50,33:67,20:80,14:86,11:89,67:33,80:20,86:14和89:11(mg:mg)) 的EC:AR。至少一周一次通过同时溶解足量的PCP、EC和AR制备混合配方并保存在4℃冰箱中。通过在5mL灭菌的蒸馏水中溶解200mg的PCP、EC和AR 以至少一周一次制备单一配方并保存在4℃冰箱中。
诱导骨关节炎(OA):
用混合气体2-3%异氟烷(Hana Pharm.Co.,Hwaseong,Korea)、70%N2O和28.5%O2,诱导实验动物的一般吸入麻醉后,左侧关节囊暴露,通过前交叉韧带切断术和部分内侧半月板切除术诱导骨关节炎(OA),同时用混合气体1-1.5%异氟醚、70%N2O和28.5%O2维持麻醉。对于假手术组,切开关节囊以观察内侧半月板,然后封闭而不手术切除。
2.2.1.骨关节炎(OA)诱导的模型中的骨关节炎改善作用
骨关节炎(OA)是一种代表性的慢性炎症疾病。已知在骨关节炎(OA)中,随着COX-2和5-LPO的表达增加,在IL-1、TNF-α等的作用下产生PGE2和白三烯,导致软骨损伤并且由于附近关节肿胀以及异常骨骼生长和疼痛而导致关节厚度显著增加[Sailer等,1998;Vane等,1998;Bensen等,1999;Guo等, 2006;Hardy等,2002;Nam等,2014]。在该实验中,只使用骨关节炎(OA) 手术后6天的相对于膝假手术对照组(平均10.00±0.35mm,9.52-10.57mm)显示膝关节厚度显著增加的骨关节炎(OA)诱导组(平均13.44±0.59mm, 12.50-16.38mm)。这些实验动物显示出股骨和胫骨关节软骨的厚度降低以及 COX-2和TNF-α免疫阳性细胞的数量增加。另外,它们显示了增加的股骨中 PGE2含量和5-LPO活性。由于骨关节炎(OA)引起的炎症反应增加受到PCP、 EC和AR的单一配方以及PCP和EC:AR的9种混合配方的持续28天口服施用的显著抑制。具体而言,与PCP、EC和AR的单一配方以该顺序施用的组相比, PCP与EC:AR(4:1、2:1和1:1)的混合配方显示出显著的骨关节炎治疗效果。该结果表明,PCP和EC:AR(4:1、2:1和1:1)的混合配方协同增加PCP、EC 和AR用于骨关节炎(OA)的抗炎作用。其中,PCP和EC:AR(4:1)的混合配方显示出最佳的骨关节炎改善作用。以200mg/kg的剂量口服施用PCP和EC:AR (4:1)的复合组合物导致与在外科手术诱导的骨关节炎(OA)大鼠皮下施用2mg/kg双氯芬酸钠的组中类似的抗炎作用。
A.膝关节厚度的变化
在该实验中,只使用骨关节炎(OA)手术后6天的相对于膝假手术对照组 (平均10.00±0.35mm,9.52-10.57mm)显示膝关节厚度显著增加的骨关节炎 (OA)诱导组(平均13.44±0.59mm,12.50-16.38mm)。骨关节炎(OA)对照组在骨关节炎(OA)手术后6天的整个实验期间与假手术对照组相比显示出膝关节厚度的显著(p<0.01)增加。施用双氯芬酸,与骨关节炎(OA)对照组相比,AR的单一配方和PCP与EC:AR(1:2、1:8、2:1和4:1)的混合配方的组显示出膝关节厚度的显著(p<0.01或p<0.05)降低。具体而言,与从施用开始后7 天起用三种单一配方处理的组相比,施用PCP和EC:AR(2:1和4:1)的混合配方的组开始显示出膝关节厚度的显著(p<0.01或p<0.05)降低。与用三种单一配方处理的组相比,从施用开始后的27天起,确认了膝关节厚度的显著(p<0.01 或p<0.05)下降(图6)。
B.股骨关节软骨中PGE2的变化
与假手术对照组相比,OA对照组显示股骨关节软骨中PGE2的显著增加 (p<0.01)。与骨关节炎(OA)对照组相比,包括施用AR单一配方的组的所有组显示出显著(p<0.01或p<0.05)降低股骨关节软骨中的PGE2含量。具体而言,与用PCP、EC和AR的单一配方施用的组以及以其它比例的混合配方施用的组相比,施用PCP与EC:AR(4:1、2:1)的混合配方的组显示出股骨关节软骨中PGE2含量的显著(p<0.01或p<0.05)降低(图7)。
与假手术对照组相比,OA对照组显示出股骨关节软骨中COX-2免疫阳性细胞的显著增加(p<0.01)。与骨关节炎(OA)对照组相比,包括施用EC单一配方的组的所有组显示出显著(p<0.01或p<0.05)减少股骨关节软骨中的COX-2 免疫阳性细胞的数量。具体而言,与用PCP、EC和AR的单一配方施用的组以及以其它比例的混合配方施用的组相比,施用PCP与EC:AR(4:1、2:1)的混合配方的组显示出股骨关节软骨中的COX-2免疫阳性细胞的数量显著(p<0.01 或p<0.05)减少(图8)。
与假手术对照组相比,OA对照组显示出股骨关节软骨中TNF-α免疫阳性细胞的显著增加(p<0.01)。与骨关节炎(OA)对照组相比,包括施用AR单一配方的组的所有组显示出显著(p<0.01)减少股骨关节软骨中的TNF-α免疫阳性细胞的数量。具体而言,与用PCP、EC和AR的单一配方施用的组以及以其它比例的混合配方施用的组相比,施用PCP与EC:AR(4:1、2:1)的混合配方的组显示出股骨关节软骨中的TNF-α免疫阳性细胞的数量显著(p<0.01)减少 (图8)。
2.2.2抑制僵硬的活性
在骨关节炎(OA)的情况下,由于慢性炎症导致纤维化进行,所以关节运动非常受限。因此,将接头的最大伸展角度用作评估接头移动的量度。伸展角度越小,运动性越高[Rezende等,2006;Kim等,2012;Kang等,2014a;Moon 等,2014;Choi等,2015]。
与正常对照组相比,骨关节炎(OA)对照组的最大膝关节伸展角显著增加,这表明骨关节炎(OA)通过手术诱导得相对较好。此外,观察到由于纤维化引起的关节僵硬导致的关节囊中的细胞增殖引起的表面上皮增厚[Permuy等, 2015ab]。口服施用PCP、EC和AR的单一配方以及PCP和EC:AR的9种混合配方28天,骨关节炎(OA)引起的关节囊伸展角度增加和关节囊表面上皮的组织增厚受到抑制。具体而言,施用PCP和EC:AR(4:1、2:1)的混合配方的组显示出与施用单一配方的PCP、EC和AR和施用其它比例的混合配方的组相比显著的关节伸展角度减小和关节囊的上皮厚度减少。因此,证实了PCP与 EC:AR(4:1)的混合配方显示出最佳的关节僵硬抑制效果,并且以200mg/kg口服施用PCP与EC:AR(4:1)的混合配方表现出在与手术诱导的骨关节炎(OA) 大鼠皮下施用2mg/kg双氯芬酸的组相似的大鼠中关节僵硬抑制效果(图9)。
2.2.3.再生和保护软骨的作用
软骨的细胞外基质主要由胶原和PG如糖胺聚糖和聚集蛋白聚糖组成[Innes 等,2013;Qin等,2013;Na等,2014],SOX9被认为是软骨细胞分化中必不可少的转录因子[Mundlos and Olsen,1997]。在骨关节炎(OA)中,由于软骨细胞(其在软骨稳态的维持中是重要的)的变化和死亡,由于炎症反应,细胞外基质例如II型胶原蛋白、聚集蛋白聚糖、SOX9等的产生减少并且它们的分解加速。结果是,软骨的基本结构被破坏,软骨不能承受体重,导致严重和疼痛 [Guzman等,2003]。因此,抑制细胞外基质的损失已被用作治疗骨关节炎(OA) 的主要目标之一[Rai等,2011;Innes等,2013;Warnock等,2014]。
通过实验在股骨关节软骨中证实了作为软骨细胞外基质成分的II型胶原蛋白的mRNA表达的下降。II型胶原mRNA表达的增加被认为是由s(OA)引起的关节纤维化和僵硬的原因[Rezende等,2006;Kim等,2012;Kang等,2014a;Moon等,2014;Choi等,2015]在关节囊中得到证实。
口服施用PCP、EC和AR的单一配方以及PCP和EC:AR的9种混合配方抑制软骨形成相关mRNA表达的下降。具体而言,施用PCP和EC:AR(4:1、 2:1)的混合配方的组显示出与施用单一配方的PCP、EC和AR或施用其它比例的混合配方的组相比显著抑制软骨形成相关mRNA表达的下降。以200mg/kg 口服施用PCP和EC:AR(4:1)的复合组合物显示出与皮下施用2mg/kg双氯芬酸的组相似的抑制在手术诱导的骨关节炎(OA)大鼠中软骨形成相关mRNA表达的改变的作用。因此,认为以适当比例的PCP和EC:AR的混合配方通过抗炎和保护协同增强关节囊中的软骨细胞外基质形成和抗纤维化作用并促进软骨细胞增殖。其中,PCP和EC:AR(4:1)的混合配方显示出最佳的促进软骨细胞外基质形成作用。在皮下施用双氯芬酸的组中观察到的股骨和胫骨关节软骨中II 型胶原蛋白、SOX9和聚集蛋白聚糖mRNA的表达增加被认为是由双氯芬酸引起的抗炎和保护以及促进软骨细胞增殖的副作用,因为没有观察到BrdU免疫阳性细胞数量的增加。
A.股骨关节软骨中II型胶原mRNA表达的变化
与假手术对照组相比,OA对照组显示出股骨和胫骨关节软骨中II型胶原 mRNA表达显著(p<0.01)下降,并且关节囊中II型胶原mRNA表达显著(p<0.01) 增加。
与骨关节炎(OA)对照组相比,包括单一配方组在内的所有组均显示出股骨和胫骨关节软骨中II型胶原mRNA表达的显著增加(p<0.01或p<0.05),而关节囊中II型胶原mRNA表达降低。具体而言,与用PCP、EC和AR的单一配方施用的组以及以其它比例的混合配方施用的组相比,施用PCP与EC:AR (4:1、2:1)的混合配方的组显示出显著(p<0.01或p<0.05)增加股骨和胫骨关节软骨中的II型胶原mRNA表达和降低关节胶囊中II型胶原mRNA表达(表3)。
[表3]
B.股骨关节软骨厚度的变化
在骨关节炎(OA)中,由于关节软骨损伤,关节软骨厚度显著降低[Moore 等,2005;Patel等,2005;Cao等,2006;Kim等,2012;Kang等,2014a; Moon等,2014;Choi等,2015]。
口服施用PCP、EC和AR的单一配方以及PCP和EC:AR的9种混合配方 28天抑制胫骨关节软骨厚度的降低。具体而言,与用PCP、EC和AR的单一配方施用的组以及以其它比例的混合配方施用的组相比,施用PCP与EC:AR(4:1、 2:1、1:1)的混合配方的组显示出股骨关节软骨厚度增加。因此,已证实了PCP 与EC:AR(4:1)的混合配方显示出最佳的关节软骨保护作用(图10)。
C.股骨关节软骨细胞增殖的变化-BrdU免疫阳性细胞的变化
基于使用初级抗体的BrdU吸收的检测是常用于研究细胞增殖的方法 [Ganey等,2003;Moore等,2005;Kim等,2012;Kang等,2014a;Moon等, 2014;Choi等,2015]。含有注射的BrdU的细胞是那些新增殖或正在增殖的细胞。
与假手术对照组相比,在关节囊中,骨关节炎(OA)对照组显示出在股骨和胫骨关节软骨中BrdU免疫阳性细胞的数量显著减少,并且BrdU免疫阳性细胞的数量减少,表明炎症细胞浸润和增殖性纤维化。与骨关节炎(OA)对照组相比,双氯芬酸施用组显示出关节囊中BrdU免疫阳性细胞的数量减少,表明抗炎作用,但是与骨关节炎(OA)对照组显示出在股骨和胫骨关节软骨中BrdU 免疫阳性的数量相似的变化。与骨关节炎(OA)对照组相比,施用PCP、EC 和AR的单一配方和PCP与EC:AR的9种混合配方的组显示出股骨和胫骨关节软骨中BrdU免疫阳性细胞的数量显著增加,表明软骨细胞的增殖,而关节囊中 BrdU免疫阳性细胞的数量减少,表明抗炎作用。具体而言,施用PCP和EC:AR (4:1、2:1)的混合配方的组显示出与施用单一配方的PCP、EC或AR或施用其它比例的混合配方的组相比显著增加股骨和胫骨关节软骨中BrdU免疫阳性细胞的数量并减少关节囊中BrdU免疫阳性细胞的数量。已证实了PCP与EC:AR (4:1)的混合配方显示出最佳的促进关节软骨细胞增殖的作用(图11)。
D.股骨关节软骨中MMP-2和MMP-9活性的变化
在炎症关节中,蛋白质降解酶如MMP在软骨和骨破坏中起重要作用。MMP 被组织中的拮抗***抑制[Bresnihan,1999]。此外,由于MMP在体内充当细胞外基质蛋白并参与骨关节炎中PG的降解[Nagasa and Woessner,1999],所以已知 MMP活性的调节在治疗关节炎中非常重要[Halliwell,2000;Na等,2014]。
骨关节炎(OA)对照组显示出股骨关节软骨中MMP-2和MMP-9活性的增加。口服施用PCP、EC和AR的单一配方以及PCP和EC:AR的9种混合配方 28天抑制MMP-2和MMP-9活性的增加。具体而言,施用PCP和EC:AR(4:1、 2:1)的混合配方的组显示出与施用单一配方的PCP、EC和AR和施用其它比例的混合配方的组相比股骨关节软骨中MMP-2和MMP-9活性的显著下降。
因此,认为PCP和EC:AR(4:1、2:1)的混合配方通过抑制MMP活性协同增强PCP、EC和AR的软骨细胞保护作用。其中,PCP和EC:AR(4:1)的混合配方显示出最佳的抑制MMP-2和MMP-9活性作用。以200mg/kg口服施用PCP 和EC:AR(4:1)的混合配方显示出与皮下施用2mg/kg双氯芬酸的组相似的在手术诱导的骨关节炎(OA)中抑制MMP-2和MMP-9活性(图12)。
E.使用西安大略和麦克马斯特大学关节炎指数(WOMAC)确定用于骨关节炎患者的骨关节炎改善作用
为了确认骨关节炎改善作用,将牛膝根、杜仲皮、石榴等的混合制剂以 500mg/天或1000mg/天的剂量施用于患有骨关节炎的韩国受试者,持续12周。基于关节疼痛、关节僵硬和日常生活中的不便,对效果进行评估。混合配方显示出对关节疼痛、关节僵硬和日常生活中的不便的显著改善。
Claims (13)
1.一种组合物在制造用于预防或治疗骨关节炎的产品中的用途,其中所述组合物包含:(i)100重量份的石榴浓缩物和(ii)100重量份的杜仲皮提取物和牛膝根提取物作为活性成分,
其中,所述杜仲皮提取物和所述牛膝根提取物的重量比是2:1-4:1。
2.根据权利要求1所述的用途,其中,所述杜仲皮提取物和所述牛膝根提取物的重量比是2:1或4:1。
3.根据权利要求1所述的用途,其中,所述石榴浓缩物、所述杜仲皮提取物和所述牛膝根提取物的重量比是100:67:33-100:80:20。
4.根据权利要求1所述的用途,其中,所述石榴浓缩物通过用淀粉降解酶处理石榴果肉并随后在加热下浓缩而获得。
5.根据权利要求1所述的用途,其中,所述杜仲皮提取物或所述牛膝根提取物的提取溶剂是水、C1-C4醇或其混合物。
6.根据权利要求1所述的用途,其中,所述石榴浓缩物包含0.5-2mg/g的鞣花酸。
7.根据权利要求1所述的用途,其中,所述杜仲皮水提取物包含0.5-3mg/g的松脂醇二葡糖苷。
8.根据权利要求1所述的用途,其中,所述杜仲皮醇提取物包含0.8-4mg/g的松脂醇二葡糖苷。
9.根据权利要求1所述的用途,其中,所述牛膝根水提取物包含0.1-0.5mg/g的蜕皮甾酮。
10.根据权利要求1所述的用途,其中,所述牛膝根醇提取物包含0.2-2.5mg/g的蜕皮甾酮。
11.根据权利要求1所述的用途,其中,所述组合物具有保护软骨、再生软骨或改善关节僵硬的作用。
12.根据权利要求1所述的用途,其中,所述组合物是药物组合物。
13.一种制备用于预防和治疗骨关节炎的产品的方法,包括使用包含石榴浓缩物、杜仲皮提取物和牛膝根提取物作为活性成分的组合物,
其中所述组合物通过包括以下的方法制备:
通过向石榴果肉中添加淀粉降解酶并在加热下浓缩以制备石榴浓缩物;
通过向杜仲皮中添加水、C1-C4低级醇或其混合物溶剂以制备杜仲皮提取物;
通过向牛膝根中添加水、C1-C4低级醇或其混合物溶剂以制备牛膝根提取物;以及
混合并搅拌:(i)100重量份的所述石榴浓缩物和(ii)100重量份的所述杜仲皮提取物和所述牛膝根提取物,其中所述杜仲皮提取物和所述牛膝根提取物的重量比是2:1-4:1。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20150175161 | 2015-12-09 | ||
KR10-2015-0175161 | 2015-12-09 | ||
PCT/KR2016/008616 WO2017099327A1 (ko) | 2015-12-09 | 2016-08-04 | 쇠무릅, 두충, 석류 추출물의 복합물(p-joint 100)의 cox2, peg2 억제를 통한 항염효과, mmp-2, 9 억제를 통한 연골보호효과 및 type ii collagen 합성 증가를 통한 연골재생효과에 의한 골관절염 개선 방법 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN108430468A CN108430468A (zh) | 2018-08-21 |
CN108430468B true CN108430468B (zh) | 2020-12-18 |
Family
ID=59013427
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201680072371.8A Active CN108430468B (zh) | 2015-12-09 | 2016-08-04 | 通过使用牛膝、杜仲和石榴提取物的复合物缓解骨关节炎的方法 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10610555B2 (zh) |
EP (1) | EP3387915B1 (zh) |
JP (1) | JP6707134B2 (zh) |
KR (1) | KR101827307B1 (zh) |
CN (1) | CN108430468B (zh) |
HK (1) | HK1256010A1 (zh) |
WO (1) | WO2017099327A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102139328B1 (ko) * | 2018-10-24 | 2020-07-30 | 에스케이바이오랜드 주식회사 | 두충나무 껍질 추출물을 함유하는 피부 쿨링 또는 피부 홍조 완화용 화장료 조성물 |
KR102264494B1 (ko) | 2020-05-08 | 2021-06-14 | 주식회사 에이치엘사이언스 | 천연물 복합 소재를 이용한 골관절염의 예방 개선, 또는 치료용 조성물 |
CN114716491A (zh) * | 2021-11-25 | 2022-07-08 | 广西民族大学 | 三种来源于透骨香木质素化合物及其制备方法和用途 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101804170A (zh) * | 2010-04-09 | 2010-08-18 | 铜陵市维新投资咨询有限公司 | 一种治疗高血糖的中药组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04360694A (ja) | 1991-06-04 | 1992-12-14 | Hitachi Zosen Corp | 杜仲組織培養カルスからの有効成分生産法 |
JP2000247896A (ja) * | 1999-02-26 | 2000-09-12 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | 骨量低下抑制組成物 |
JP2005047817A (ja) * | 2003-07-29 | 2005-02-24 | Nonogawa Shoji Kk | 関節炎予防剤又は改善剤 |
JP2005089304A (ja) | 2003-09-12 | 2005-04-07 | Nippon Menaade Keshohin Kk | 炎症性サイトカインの産生抑制剤 |
JP2008104394A (ja) | 2006-10-25 | 2008-05-08 | Pola Chem Ind Inc | マトリックスメタロプロテアーゼ阻害用の経口投与組成物 |
KR20110023133A (ko) * | 2009-08-28 | 2011-03-08 | 주식회사 엔유씨전자 | 골관절염 치료 활성을 갖는 오가피, 우슬, 두충 및 구판의 생약 혼합 추출물 |
KR101011285B1 (ko) | 2010-04-23 | 2011-01-28 | 변경삼 | 허리 디스크 통증 경감용 약제학적 조성물 및 그 제조방법 |
KR101373245B1 (ko) * | 2012-02-02 | 2014-03-11 | 충북대학교 산학협력단 | 천연 생약추출물을 유효성분으로 포함하는 골 관절염 예방 또는 치료용 조성물 |
CN103933216B (zh) | 2014-03-10 | 2017-04-05 | 中南大学 | 一种治疗代谢性高血压病的复方降压胶囊及其制备与应用 |
WO2015160226A1 (ko) * | 2014-04-17 | 2015-10-22 | 주식회사 건강사랑 | 레드클로버 및 석류의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물의 여성 갱년기 개선 용도 |
KR101685506B1 (ko) | 2014-04-17 | 2016-12-13 | 주식회사 에이치엘사이언스 | 레드클로버 및 석류의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물의 여성 갱년기 개선 용도 |
-
2016
- 2016-08-04 JP JP2018530516A patent/JP6707134B2/ja active Active
- 2016-08-04 KR KR1020160099616A patent/KR101827307B1/ko active IP Right Grant
- 2016-08-04 WO PCT/KR2016/008616 patent/WO2017099327A1/ko active Application Filing
- 2016-08-04 EP EP16873193.3A patent/EP3387915B1/en active Active
- 2016-08-04 CN CN201680072371.8A patent/CN108430468B/zh active Active
- 2016-08-04 US US15/781,791 patent/US10610555B2/en active Active
-
2018
- 2018-11-23 HK HK18115059.6A patent/HK1256010A1/zh unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101804170A (zh) * | 2010-04-09 | 2010-08-18 | 铜陵市维新投资咨询有限公司 | 一种治疗高血糖的中药组合物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
杜仲干预大鼠膝骨性关节炎关节软骨破坏的机理研究;鲁海 等;《内蒙古中医药》;20151130;第144-145页 * |
牛膝有效成分防治骨关节炎的作用机制探讨;林平冬 等;《风湿病与关节炎》;20150228;第4卷(第2期);第56-59页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP6707134B2 (ja) | 2020-06-10 |
JP2018536694A (ja) | 2018-12-13 |
EP3387915A1 (en) | 2018-10-17 |
KR101827307B1 (ko) | 2018-02-08 |
US10610555B2 (en) | 2020-04-07 |
US20180360895A1 (en) | 2018-12-20 |
WO2017099327A1 (ko) | 2017-06-15 |
EP3387915B1 (en) | 2022-03-30 |
HK1256010A1 (zh) | 2019-09-13 |
EP3387915A4 (en) | 2019-07-31 |
CN108430468A (zh) | 2018-08-21 |
KR20170068369A (ko) | 2017-06-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8741362B2 (en) | Phytocomplex from bergamot fruit, process of manufacture and use as dietary supplement and in the pharmaceutical field | |
KR101898688B1 (ko) | 복합 추출물을 포함하는 근위축의 예방, 치료 또는 개선용 조성물 | |
KR100778078B1 (ko) | 계지, 지모 및 양강의 생약 혼합 추출물을 함유하는 염증관련 질환 예방 및 치료용 약학조성물 | |
KR101959905B1 (ko) | 익지 추출물을 유효성분으로 함유하는 골관절염의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
CN108430468B (zh) | 通过使用牛膝、杜仲和石榴提取物的复合物缓解骨关节炎的方法 | |
KR20080027539A (ko) | 항알레르기성 비염, 항아토피성 피부염 또는 항만성천식 효과를 지니는 복합생약 조성물 | |
KR100626358B1 (ko) | 삼칠근, 숙지황, 오가피의 혼합 생약재 추출물 및 이를유효성분으로 하는 관절염 예방 및 치료용 조성물 | |
KR101117301B1 (ko) | 발효울금 추출물을 함유한 알코올성 간질환의 치료 및 예방용 조성물 | |
JP5770967B2 (ja) | アグリカン分解抑制剤 | |
JP4496127B2 (ja) | 生薬材抽出物混合物および骨粗鬆症の予防または治療剤 | |
KR20160060504A (ko) | 해금사 추출물을 포함하는 결석의 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR101736882B1 (ko) | 제주조릿대 추출물을 이용한 방사선 방호 또는 면역력 증진용 조성물 | |
KR101228920B1 (ko) | 황칠나무 잎 추출물을 유효성분으로 함유하는 장질환 치료 및 예방을 위한 조성물 | |
ES2344900T3 (es) | Composicion que comprende un extracto de notoginseng radix como ingrediente efectivo para la prevencion y tratamiento de la artritis. | |
KR101023487B1 (ko) | 오미자, 황금 및 해동피의 혼합 생약재 추출물을 유효성분으로 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR101899555B1 (ko) | 노각나무 추출물 및 옻나무 추출물을 함유하는 관절염의 개선, 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR101303306B1 (ko) | 으름덩굴 추출물을 함유하는 비만증 치료 및 예방용 조성물 | |
KR102264494B1 (ko) | 천연물 복합 소재를 이용한 골관절염의 예방 개선, 또는 치료용 조성물 | |
KR20150058698A (ko) | 정제 봉독을 유효성분으로 함유하는 항산화조성물 | |
KR102087338B1 (ko) | 참당귀 추출물을 포함하는 골관절염 예방 또는 개선용 건강 기능성 식품 | |
KR20160103547A (ko) | 정제 봉독을 유효성분으로 함유하는 항산화조성물 | |
KR101413771B1 (ko) | 잣잎 추출물을 함유하는 비만 억제용 조성물 | |
KR101249930B1 (ko) | 마가목 및 현지초 추출물을 포함하는 파골세포 분화 억제용 또는 연골세포 분화 촉진용 조성물(sg-ⅱ) | |
KR20080006907A (ko) | 복숭아 추출물을 함유하는 골 질환의 예방 및 치료용조성물 | |
KR20150113434A (ko) | 인삼씨 추출물을 포함하는 뇌신경세포 보호 및 우울증의 예방, 개선 및 치료용 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1256010 Country of ref document: HK |
|
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |