CN108414660B - 一组与肺癌早期诊断相关的血浆代谢小分子标志物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一组与肺癌早期诊断相关的血浆代谢小分子标志物及其应用，包含以下标志物的一种或几种：丙酸、天冬氨酸、呋喃葡萄糖苷、柠檬酸、阿洛糖、塔罗糖、吡喃半乳糖、丙酮酸、色氨酸、亮氨酰脯氨酸、甘油磷酰胆碱、油酰肉碱、溶血磷脂酰胆碱（18:3）、溶血磷脂酰胆碱（18:2）、溶血磷脂酰胆碱（18:1）、溶血磷脂酰胆碱（22：6）、溶血磷脂酰乙醇胺（20：0）、溶血磷脂酰乙醇胺（18：2）、络氨酰缬氨酸。本发明提供的该组标志物，相比于传统蛋白生物标志物与疾病的结局关联性更强，不仅稳定、微创、易于检测，而且大大提高了相关疾病诊断的灵敏性和特异性，适合于肺癌早期的临床诊断与监测。
Description
技术领域
本发明属于生物化学技术领域，具体涉及一组与肺癌早期诊断相关的血浆代谢小分子标志物及其应用。
背景技术
肺癌是近半个世纪发病率和死亡率不断上升的肿瘤之一，是对人类健康和生命危害最大的恶性肿瘤。肺癌5年生存率在过去的20年中无明显提高，约为14%。因为多数肺癌患者发现时已为晚期，仅能行姑息治疗，致使生存时间短。因此早期诊断与早期治疗将会明显改善患者的生存期，提高肺癌患者的生存率。目前影像学和痰液脱落细胞学仍是筛查早期肺癌的主要手段，尤其肺癌的病理类型多样，临床诊断主要依赖于影像学检查：胸部X射线、CT（computed tomography, 电子计算机X射线断层扫描）、PET-CT（Positron EmissionTomography/Computer Tomography, 正电子发射计算机断层扫描），但这些检查存在一定辐射风险，费用高昂的缺陷，且漏诊或误诊率也相对较高。其他一些病理学检查，如支气管镜下肺活检及CT引导下经皮肺穿刺活检虽然能够诊断肺癌，但会对人体造成很大创伤。除此之外，现有的肿瘤标志物主要以基因表达产物、蛋白类为主，这些标志物检出率低，使得临床应用受到一定的限制。因此，筛选出高灵敏性、高特异性、微创无辐射的肺癌生物标志物，并与TNM分期***评估用于肺癌临床诊断，实现肺癌的个体化治疗是目前亟待解决的热点问题。
代谢组学是研究生物体受到外部刺激或扰动后所产生的内源性代谢物整体变化规律的科学。在肿瘤的发生及进展中，肿瘤细胞中的微小变化都会引起代谢物的“延增效应”，从而导致体液中的代谢物质发生变化。通过代谢组学分析了解代谢小分子在疾病过程中的变化，可以帮助人们寻找有关的生物标志物可以辅助疾病的诊断，也可以帮助人们通过小分子物质本身涉及的代谢通路了解疾病的发病机制。
肺癌病人的血浆代谢谱具有适合早期诊断的优点，由于癌细胞的非控制性生长的需要，其所表现出的代谢活动异常会先于形态异常（即形成肺癌病变组织）表现出来。依托于高灵敏性、高通量的质谱（LC-MS/GC-MS）分析技术，可用于检测血浆样本中浓度差异较明显的代谢物，所筛选出的血浆代谢标志物对于实现肺癌的早期临床检测具有重要意义。
发明内容
基于此，本发明的首要目的在于提供一组与肺癌早期诊断相关的血浆代谢小分子标志物。
本发明的另一目的在于提供上述一组与肺癌早期诊断相关的血浆代谢小分子标志物在制备诊断肺癌的诊断试剂或诊断试剂盒中的用途。
本发明是通过以下技术方案实现：
一组与肺癌早期诊断相关的血浆代谢小分子标志物，其特征在于，包含以下化合物的一种或几种：
丙酸、天冬氨酸、呋喃葡萄糖苷、柠檬酸、阿洛糖、塔罗糖、吡喃半乳糖、丙酮酸、色氨酸、亮氨酰脯氨酸、甘油磷酰胆碱、油酰肉碱、溶血磷脂酰胆碱（18:3）、溶血磷脂酰胆碱（18:2）、溶血磷脂酰胆碱（18:1）、溶血磷脂酰胆碱（22：6）、溶血磷脂酰乙醇胺（20：0）、溶血磷脂酰乙醇胺（18：2）、络氨酰缬氨酸。
作为本发明进一步优选的技术方案，所述的一组与肺癌早期诊断相关的血浆代谢小分子标志物，包含溶血磷脂酰胆碱（22：6）、溶血磷脂酰乙醇胺（20：0）、阿洛糖、油酰肉碱和络氨酰缬氨酸中的一种或几种。
其中，溶血磷脂酰胆碱（18:3），即1-亚麻酰-甘油-3-磷脂酰胆碱；
溶血磷脂酰胆碱（18:2），即1亚油酰-甘油-3-磷脂酰胆碱；
溶血磷脂酰胆碱（18:1），即1-油酰-甘油-3-磷脂酰胆碱；
溶血磷脂酰胆碱（22:6），即1-二十二碳六烯酰-甘油-3-磷脂酰胆碱；
溶血磷脂酰乙醇胺（20:0），即1-花生酰-甘油-3-磷脂酰乙醇胺；
溶血磷脂酰乙醇胺（18:2），即1-亚油酰-甘油-3-磷脂酰乙醇胺；
本发明以标准操作程序（SOP）采集符合标准的血液样本，***收集完整的人群基础信息和临床资料，并采用了基于UPLC-IT-TOF/MS和GC-MS的代谢组学方法进行分析。
具体研究的实验方法主要包括以下几个部分：
（1）早期肺癌患者与正常健康人群信息的获取、生物样本的采集处理与检测
1.1、建立和整理早期肺癌病人以及健康对照人群的血样标本库；
1.2、收集和整理早期肺癌患者的病理档案、术后治疗方案及效果、术后生存情况等数据，分析早期肺癌患者、健康对照人群的性别、年龄是否存在显著性差异；
1.3、生物样本的采集与处理：收集健康对照人群与术前早期肺癌患者的全血样品分别置于加有K2EDTA的采血管中，在4℃，8000rpm条件下离心10min，取上层血浆与EP管中，迅速置于-80℃的环境下冷藏待测；
1.4、UPLC-IT-TOF/MS检测；
1.5、GC-MS检测；
（2）数据统计学分析及生物标志物筛选
2.1、运用主成分分析（PCA）、最小二乘判别分析（PLS-DA）和正交最小二乘分析（OPLS-DA）等多变量统计方法对数据进行分析；
2.2、变量VIP（Variable Importance in the Projection）值最初用OPLS-DA或PLS-DA多元统计分析过滤(阈值>1)，并结合非参数检验的p值（阈值0.05）来寻找差异性表达代谢物。
（3）肺癌组与健康对照组中血浆样本中代谢小分子的含量差异及与肺癌诊断的关系。
本发明还提供了上述一组与肺癌早期诊断相关的血浆代谢小分子标志物在制备诊断肺癌的诊断试剂或诊断试剂盒中的用途。
本发明还提供了一种试剂盒，包括上述的一组与肺癌早期诊断相关的血浆代谢小分子标志物标准品。
本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：
（1）本发明提供的一组与肺癌早期诊断相关的血浆代谢小分子标志物，通过肺癌患者和健康对照人群样本进行验证，证明这几种标志物水平在组间存在显著性差异并具有稳定性，说明该组标志物具有较好的灵敏性和特异性，可以实现个体正常或异常的精确判断；
（2）本发明采用多手段、多阶段的验证和评价体系，通过初期筛选出的多种血浆代谢小分子，应用UPLC-IT-TOF/MS和GC-MS的分析方法进行独立人群验证，保证了该血浆代谢小分子标志物具有可靠的参考价值，为肺癌的临床诊断提供更为准确、灵敏的辅助诊断信息，进一步实现肺癌的个体化治疗；
（3）本发明提供的一组与肺癌早期诊断相关的血浆代谢小分子标志物，相比于传统蛋白生物标志物与疾病的结局关联性更强，不仅稳定、微创、易于检测，而且大大提高了相关疾病诊断的灵敏性和特异性，适合于肺癌早期的临床诊断与监测。
附图说明
图1为健康对照组（a）、早期肺癌患者组（b）的超快速液相色谱-离子阱-飞行时间质谱（UFLC-IT-TOF/MS）分析总离子流图；
图2为健康志愿者对照组（a）、早期肺癌患者组（b）的气相色谱-质谱分析（GC/MS）总离子流图；
图3为基于超快速液相色谱-离子阱-飞行时间质谱（UFLC-IT-TOF/MS）的健康志愿者对照组和早期肺癌患者组的主成分分析（PCA）得分图；
图4为基于超快速液相色谱-离子阱-飞行时间质谱（UFLC-IT-TOF/MS）的健康志愿者对照组和早期肺癌患者组的正交偏最小二乘法分析（OPLS-DA）得分图；
图5为基于气相色谱-质谱（GC/MS）的健康志愿者对照组和早期肺癌患者的主成分分析（PCA）得分图；
图6为基于气相色谱-质谱（GC/MS）的健康志愿者对照组和早期肺癌患者组的正交偏最小二乘法分析（OPLS-DA）得分图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明，以下实施例为本发明具体的实施方式，但本发明的实施方式并不受下述实施例的限制。
实验例1：
一．对象和方法
1.标本采集与处理
收集43例健康志愿者和43例术前肺癌患者的全血样品，分别置于加有K2EDTA的采血管中，在4℃，8000rpm条件下离心10min，取上层血浆与EP管中，迅速置于-80℃的环境下冷藏待测。从健康志愿者血浆样本中各取20µL，混匀制得QC样品，同法保存。
2.主要试剂
十七烷酸（含量>99.9%）、盐酸甲氧胺（MOX，含量>99.9%）、N-甲基三甲基硅基三氟乙酰胺（MSTFA，含量>99.9%）和吡啶均购自Sigma-Aldrich公司（St.Louis, MO, USA）；甲酸、甲醇和乙腈（HPLC试剂，德国默克公司）；超纯水（美国Milipore公司的MILIQ超纯水器）。
3.血浆差异代谢物的检测与鉴定
3.1. UPLC-IT-TOF/MS检测
3.1.1. 血浆样本前处理：从-80℃冰箱里取出冷冻的血浆样品，先放入4℃的冰箱中解冻10min，取出后在室温下进行实验。取40μL血浆样本，加入400μL有机沉淀试剂(甲醇-乙腈1：1)，涡旋3min后混匀，进行低温高速离心（16000rpm，4℃，10min），取尽上清，在37℃离子浓缩仪中挥干，蒸发浓缩，所得残渣用50μL甲醇-水 4：1复溶，涡旋3min混匀，进行低温高速离心（16000rpm，4℃，5min），取上清液，转入进样小瓶，进行UPLC-IT-TOF/MS分析。
3.1.2. 仪器检测
液相/质谱（LC-MS）分析条件：采用超快速液相色谱-离子阱-飞行时间质谱（ultrafast LC-ion trap time-of flight Mass Spectrometry，UFLC-IT-TOF/MS）技术分析早期肺癌患者和健康正常体检者血浆代谢图谱。
（1）色谱条件：色谱柱为ZORBAX SB-Aq（100×2.1mm,1.8μm），流速：0.25mL/min，柱温：40℃，流动相：0.01%甲酸水溶液-甲醇二元梯度洗脱***, 进样量为4μL，自动进样器温度4℃。梯度洗脱程序见表1。
表1 色谱梯度洗脱程序
（2）质谱条件：电喷雾离子源（ESI），采用正、负离子模式同时采集数据：以氮气作为雾化、锥孔气。雾化气速率：1.5L/min，检测电压：1.80kV，干燥器压力：100kPa，CDL及加热部件温度：200℃。采用全扫描模式每秒进行三次数据采集，离子扫描时间0.02s,数据采集范围：80-800m/z。
3.2. GC-MS检测
3.2.1.血浆样本前处理：从-80℃冰箱里取出冷冻的血浆样品，先放入4℃的冰箱中解冻10min，取出后在室温下进行实验。然后取10µL血浆样本，加入100μL含内标5µg/mL的十七烷酸的甲醇溶液涡旋1min，在37℃ 3000rpm条件下保持振荡15min，使蛋白沉淀完全；再在4℃ 14000rpm下，离心10min；精确量取80μL上清液置于棕色玻璃管中；加入25µL浓度为10mg/mL的 MOX的吡啶溶液，涡旋1min，然后37℃ 1200rpm振荡90min，使之充分反应；取出，置于50℃的真空环境中干燥2h；完全干燥后，加入120μL MSTFA试剂（MSTFA：乙酸乙酯=1:4，v/v），涡旋1min，37℃ 1200rp振荡，反应2h；待样品衍生化完成，立即将溶液吸入棕色的GC进样小瓶并加盖，再进行进样分析。
3.2.2. GC-MS分析条件：采用气相色谱-质谱（GC-MS QP2010 Ultra）技术分析早期肺癌患者和健康志愿者血浆代谢图谱。毛细管色谱柱为Rtx-5MS石英毛细管柱（30m×0.25mm, 0.25μm）。
仪器参数设定为：进样口温度250℃，EI离子源温度200℃，接口温度250℃，EI离子源电离能：70eV，高纯氦气（纯度为99.9996%）作为载气，流速为36.7cm/s，进样量为1.0μL（分流比为1：20），溶剂延迟5min；采用全扫描模式进行质谱检测，质谱检测范围为45-600（m/z），程序升温程序见表2。
表2 GC程序升温程序
4. 数据统计学分析及生物标志物筛选
4.1. 数据统计学分析
将LC-IT-TOF/MS和GC-MS得到的数据利用图谱数据处理profiling solution软件（Version1.1, 岛津，日本）进行特征峰处理。将原始数据经过预处理后，得到的二次数据导入SIMCA-P软件（Version13.0，Sweden），进行主成分分析（PCA）和正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）。用主成分分析（PCA）观察各组样本的总体分布情况，可对未知类别的样品进行分类且对离群点比较敏感，可用于考察不同组的样本是否存在差异以及 LC/MS ***是否稳定，重点观察QC样本的分布情况，以此考察分析方法的稳定性，QC样本越集中，说明分析方法越稳定，反之则说明越不稳定。变量的VIP值最初用OPLS-DA或PLS-DA的方法进行多元统计分析过滤，一般认为，如果变量的VIP值> 1，表示它对分组有较大的贡献，可能是潜在的肺癌代谢生物标志物。然后通过非参数检验，比如Mann-Whitney检验，当p < 0.05 时认为有显著性差异，以此验证经多元统计分析确定的对分类有贡献的变量是否在单维统计上仍有显著性差异。
4.2. 生物标志物的筛选
筛选出的差异变量，需要归属其所代表的生物标志物。基于GC-MS技术的代谢物鉴定主要是通过与内源性代谢物谱库进行匹配：在GC-MS总离子流图上找到差异变量的质谱图，将其中每一个离子片段的质荷比和丰度与NIST谱库（工作站自带）中化合物的标准离子片段谱比对，分析检测物质和标准物质的匹配度。通常，匹配度大于70%的检测物可被认为是该物质。
基于UPLC-IT-TOF/MS检测差异性代谢物通过HMDB和Metlin等数据库进行物质结构的检索，利用数据库中提供的精确分子量和质谱所得的MS/MS图谱初步鉴定上述差异代谢物的结构。通过标准品的分子量、色谱保留时间和相应的多级MS裂解谱比对，确证差异代谢物的结构。
二．结果
（1）血浆代谢组学分析：血浆代谢物成分复杂，基于LC-MS和GC-MS获得的正常对照组和早期肺癌患者的总离子流图，如图1和图2。由图可知健康对照人群和早期肺癌患者血浆中的代谢物质及其离子强度有一定的差别。
（2）UPLC-IT-TOF/MS多变量数据分析
主成分分析（PCA）：PCA 为无监督模式识别方法，可对未知类别的样品进行分类且对
离群点比较敏感，可用于考察不同组的样本是否存在差异以及 LC/MS ***是否稳定。将健康对照人群和早期肺癌患者血浆样本用 SIMCA-P 软件对采集的数据分别进行PCA分析，共获得14个主成分，所得模型累积解释率（R2X）为0.621，预测率（Q2）为0.297，PCA得分图（score plot），如图3。
正交偏最小二乘法判别分析（OPLS-DA）：进一步采用监督模式识别方法对健康对照组
和早期肺癌患者组样本用 SIMCA-P 软件对采集的数据进行 OPLS-DA分析，所得模型参数分别为：R2X =0.317 ，R2Y =0.842 ，Q2 =0.481其得分图，如图4所示。其中，R2X表示模型中隐变量反映自变量X的变异百分比； R2Y 表示模型中隐变量反映自变量 Y 的变异百分比；Q2表示模型所获得的隐变量能够预测 X 和 Y 的变异累计百分比。通常，R2X，R2Y和 Q2数值越接近 1，说明建立的模型越稳健，但当其值过于接近 1 时，有可能发生过度拟合，模型的预测能力反而会下降。本研究中各项参数表明，模型稳健可靠且没有过度拟合，可用于进一步筛选差异变量。以 VIP > 1 进行筛选，得到差异变量 136 个。
（3）GC-MS多变变量数据分析
主成分分析（PCA）：为使多变量数据的分析结果更加直观可靠，且具有统计学意义，将
健康对照人群与早期肺癌患者血浆样本用SIMCA-P软件对正、负离子模式采集的数据分别进行PCA分析，其PCA图，如图5所示。累积解释率R2X为0.769，预测率Q2为0.65。
正交偏最小二乘法判别分析（OPLS-DA）：进一步采用监督模式识别方法，用SIMCA-P 软件对健康对照人群和早期肺癌患者血浆 GC/MS 数据进行 OPLS-DA，所得模型参数为：R2X = 0.398，R2Y = 0.715，Q2 =0.538。其得分图，如图6所示。以VIP>1进行筛选，得到差异变量457个。
（4）基于LC-IT-TOF/MS检测两组之间差异性代谢产物的挖掘及鉴定：本发明采用OPLS-DA模型的VIP值（VIP>1），并结合非参数检验的p值（p<0.05）来寻找差异性表达代谢物。通过与标准品比对准确质量数、保留时间、多级质谱信息或检索Metlin、HMDB等数据库，对筛选出的差异变量进行解析，鉴定生物标志物的分子结构。得到健康对照组和早期肺癌患者组的差异代谢物共12种，如表3所示。从表3可以看出，这12个差异代谢物单个用于诊断区分早期肺癌患者和健康志愿者的能力较强，尤其是溶血磷脂酰乙醇胺（20：0）、色氨酸、血磷脂酰胆碱（22：6）、油酰肉碱和络氨酰缬氨酸，AUC均大于0.8，准确度高、特异性强，具有临床诊断意义。
表3 基于LC-IT-TOF/MS检测的健康对照组和早期肺癌患者组的潜在代谢标志物（p<0.05）
倍值a：正常对照组与肺癌组均值之比，数值大于1表示肺癌组相对于正常对照组含量下降，小于1表示肺癌组相对于正常对照组含量上升。
（5）基于GC-MS检测的两组之间差异性代谢产物的挖掘和鉴定：本发明采用OPLS-DA模型的VIP值（VIP>1），并结合非参数检验的p值（p<0.05）来寻找差异性表达代谢物。用VIP>1的差异变量，以p< 0.05筛选得到456个差异变量。差异变量根据保留时间和质荷比与工作站自带的NIST谱库进行比对，鉴定得到了7个潜在生物标志物，如表4所示。从表4可以看出，这7个差异代谢物单个用于诊断区分早期肺癌患者和健康志愿者的能力较强，AUC均大于0.6，准确度高、特异性强，具有临床诊断意义。
表4 基于GC-MS检测的健康对照组和早期肺癌患者组的潜在的代谢标志物（p<0.05）
倍值b：正常对照组与肺癌组均值之比，数值大于1表示肺癌组相对于正常对照组含量下降，小于1表示肺癌组相对于正常对照组含量上升。
实施例2：检测试剂盒的制备：
基于本发明提供的血浆代谢小分子标志物，制备了检测试剂盒，该试剂盒包含如下成分：
血浆代谢小分子标志物的标准品：包含丙酸、天冬氨酸、呋喃葡萄糖苷、柠檬酸、阿洛糖、塔罗糖、吡喃半乳糖、丙酮酸、色氨酸、亮氨酰脯氨酸、甘油磷酰胆碱、油酰肉碱、溶血磷脂酰胆碱（18:3）、溶血磷脂酰胆碱（18:2）、溶血磷脂酰胆碱（18:1）、溶血磷脂酰胆碱（22：6）、溶血磷脂酰乙醇胺（20：0）、溶血磷脂酰乙醇胺（18：2）、络氨酰缬氨酸；
血浆代谢物提取溶剂：比例为1:1的甲醇和乙腈的混合溶液、80%甲醇水溶液（用于UPLC-IT-TOF/MS样品制备）；甲醇、盐酸甲氧胺和N-甲基三甲基硅基三氟乙酰胺（用于GC-MS样品制备）；UPLC-IT-TOF/MS检测鉴定中，80%甲醇水溶液可以用作溶解标准品的溶剂；GC-MS检测鉴定中，用血浆代谢物提取溶剂按样品制备的方法制备标准品溶液；
内标：十七烷酸。
Claims (3)
1.一组与肺癌早期诊断相关的血浆代谢小分子标志物在制备诊断肺癌的诊断试剂或诊断试剂盒中的用途，所述一组与肺癌早期诊断相关的血浆代谢小分子标志物，包含以下化合物：
溶血磷脂酰胆碱（22：6）、溶血磷脂酰乙醇胺（20：0）、阿洛糖、色氨酸、油酰肉碱和络氨酰缬氨酸。
2.根据权利要求1所述的一组与肺癌早期诊断相关的血浆代谢小分子标志物在制备诊断肺癌的诊断试剂或诊断试剂盒中的用途，其特征在于，所述的一组与肺癌早期诊断相关的血浆代谢小分子标志物还包括丙酸、天冬氨酸、呋喃葡萄糖苷、柠檬酸、塔罗糖、吡喃半乳糖、丙酮酸、亮氨酰脯氨酸、甘油磷酰胆碱、溶血磷脂酰胆碱（18:3）、溶血磷脂酰胆碱（18:2）、溶血磷脂酰胆碱（18:1）和溶血磷脂酰乙醇胺（18：2）。
3.一种诊断肺癌的试剂盒，其特征在于，包括权利要求1或2所述的一组与肺癌早期诊断相关的血浆代谢小分子标志物标准品。
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