CN108409613A - 作为RORc调节剂的苄基磺酰胺衍生物 - Google Patents

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O·勒内
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Abstract

本发明涉及作为RORc调节剂的苄基磺酰胺衍生物。本发明公开式Ia或Ib化合物或其药学上可接受的盐，在式Ia或Ib中，m、n、r、A、X1、X2、X3、X4、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如本文所定义。本发明也公开了制备上述化合物的方法以及使用所述化合物治疗炎性疾病例如关节炎的方法。

Description

作为RORc调节剂的苄基磺酰胺衍生物
本申请为2013年12月9日提交的、发明名称为“作为RORc调节剂 的苄基磺酰胺衍生物”的PCT申请PCT/EP2013/075876的分案申请，所 述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2015年3月31日，申请号为 201380051310.X。
技术领域
本发明涉及能够调节维甲酸受体相关的孤儿受体RORc(RORγ)功能 的化合物以及此类化合物在治疗自身免疫性疾病中的用途。
背景技术
T辅助性17细胞(Th17)为能够分泌白介素(IL)-17的CD4+T细胞，其 与自身免疫性疾病的发病机理有关，例如类风湿性关节炎、肠易激综合证、 银屑病、银屑病性关节炎和脊柱关节炎(spondyloarthridities)。维甲酸相关 的孤儿受体γ(RORγ或RORc)被公认为是Th17细胞分化所必须的转录因 子。RORc为核激素受体亚族的孤儿成员，包括RORα(RORa)和RORβ (RORb)。RORc通过与作为单体的DNA结合而控制基因转录。有人提出 对RORc的选择性调节可以作为发现和开发Th17细胞相关的自身免疫性 疾病的途径。
因此，需要能够抑制RORc的化合物，用于治疗自身免疫性疾病，例 如类风湿性关节炎、肠易激综合证、银屑病、银屑病性关节炎和脊柱关节 炎。
发明内容
本发明提供了式Ia或Ib化合物或其可药用的盐：
其中：
m为0或1；
n为0或1；
r为0－3；
A为：键；-CH2-；-NRa-；或-O-；
X1、X2、X3和X4中的一或两个为N，其它为CRb；或者X1、X2、X3和X4中的三个为N，另一个为CRb；或每个X1、X2、X3和X4均为CRb；
R1、R2、R3和R4每一个独立为：氢；或C1-6烷基，该烷基可以是未 取代的或者被卤素取代一或多次；
R5为：C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；或羟基-C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基和C3-6环烷基-C1-6烷基部分可以被卤素取代一或多次；
每个R6独立为：C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；或氰基；其中所述 C1-6烷基部分可以是未取代的或者被卤素取代一或多次；
R7为：C1-6烷基磺酰基；C3-6环烷基磺酰基；C3-6环烷基-C1-6烷基磺 酰基；氨基磺酰基；C1-6烷基磺酰基氨基；C1-6烷基羰基；C3-6环烷基羰基； C3-6环烷基-C1-6烷基羰基；或氨基羰基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基 和C3-6环烷基-C1-6烷基部分可以是未取代的或者被卤素取代一或多次；
R8为：氢；C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；或氰基；其中所述C1-6烷基部分可以是未取代的或者被卤素取代一或多次；
Ra为：氢；或C1-6烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一或多 次；并且
每个Rb独立为：氢；C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；或氰基；其中 所述C1-6烷基部分可以是未取代的或者被卤素取代一或多次。
本发明还提供了包含所述化合物的药用组合物、使用所述化合物的方 法以及制备所述化合物的方法。
定义
除非另有说明，在本申请中(包括说明书和权利要求中)使用的下列术语 具有下面所给出的定义。必须注意，除非上下文中另有明确规定，在说明 书和权利要求中使用的单数形式“一个”、“所述”和“该”应当包括复数形式。
“烷基”是指单价直链或支链饱和的烃基，仅由碳和氢原子组成，包含 1－12个碳原子。“低级烷基”是指1－6个碳原子的烷基，即C1-C6烷基。 烷基的示例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲-丁基、 叔-丁基、戊基、正-己基、辛基、十二烷基等。
“链烯基”是指2－6个原子的线性单价烃基或3－6个碳原子的支链单 价烃基，其包含至少一个双键，例如乙烯基、丙烯基等。
“炔基”是指2－6个原子的线性单价烃基或3－6个碳原子的支链单价 烃基，其包含至少一个三键，例如乙炔基、丙炔基等。
“亚烷基”是指1－6个原子的线性饱和二价烃基或3－6个碳原子的支 链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2,2-二甲基亚乙基、亚丙基、2- 甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷氧基”和“烷基氧基”可以相互交换使用，是指式–OR基团，其中R 为本文中所定义的烷基。烷氧基的示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异 丙氧基等。
“烷氧基烷基”是指式Ra–O–Rb–基团，其中Ra为本文中所定义的烷基， Rb为本文中所定义的亚烷基。烷氧基烷基的示例包括例如2-甲氧基乙基、 3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和 1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷氧基烷氧基”是指式-O-R-R’基团，其中R为本文中所定义的亚烷 基，R’为本文中所定义的烷氧基。
“烷基羰基”是指式–C(O)–R部分，其中R为本文中所定义的烷基。
“烷氧基羰基”是指式-C(O)-R基团，其中R为本文中所定义的烷氧基。
“烷基羰基烷基”是指式-R-C(O)-R基团，其中R为本文中所定义的亚 烷基，R’为本文中所定义的烷基。
“烷氧基羰基烷基”是指式-R-C(O)-R基团，其中R为本文中所定义的 亚烷基，R’为本文中所定义的烷氧基。
“烷氧基羰基烷氧基”是指式-O-R-C(O)-R’基团，其中R为本文中所定 义的亚烷基，R’为本文中所定义的烷氧基。
“羟基羰基烷氧基”是指式-O-R-C(O)-OH基团，其中R为本文中所定 义的亚烷基。
“烷基氨基羰基烷氧基”是指式-O-R-C(O)-NHR’基团，其中R为本文 中所定义的亚烷基，R’为本文中所定义的烷基。
“二烷基氨基羰基烷氧基”是指式-O-R-C(O)-NR’R”基团，其中R为本 文中所定义的亚烷基，R’和R”为本文中所定义的烷基。
“烷基氨基烷氧基”是指式-O-R-NHR’基团，其中R为本文中所定义的 亚烷基，R’为本文中所定义的烷基。
“二烷基氨基烷氧基”是指式-O-R-NR’R’基团，其中R为本文中所定义 的亚烷基，R’和R”为本文中所定义的烷基。
“烷基磺酰基”是指式–SO2–R部分，其中R为本文中所定义的烷基。
“烷基磺酰基烷基”是指式-R'-SO2-R″部分，其中R’为本文中所定义 的亚烷基，R″为本文中所定义的烷基。
“烷基磺酰基烷氧基”是指式-O-R-SO2-R’基团，其中R为本文中所定 义的亚烷基，R’为本文中所定义的烷基。
“氨基”是指式-NRR'部分，其中R和R’每一个独立为氢或为本文中所 定义的烷基。因此“氨基”包括“烷基氨基(其中R和R’之一为烷基，另一个 为氢)”和“二烷基氨基(其中R和R’两者均为烷基)”。
“氨基羰基”是指式-C(O)-R基团，其中R为本文中所定义的氨基。
“烷氧基氨基”是指式-NR-OR'部分，其中R为氢或本文中所定义的烷 基，R'为本文中所定义的烷基。
“烷基硫烷基”是指式-SR部分，其中R为本文中所定义的烷基。
“氨基烷基”是指基团-R-R'，其中R'为本文中所定义的氨基，R为本文 中所定义的亚烷基。“氨基烷基”包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、 2-氨基丙基等。所述“氨基烷基”的氨基部分可以被烷基取代一次或二次从 而分别获得“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”。“烷基氨基烷基”包括甲 基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。“二烷基氨 基烷基”包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲 基-N-乙基氨基乙基等。
“氨基烷氧基”是指基团-OR-R'，其中R'为本文中所定义的氨基，R为 本文中所定义的亚烷基。
“烷基磺酰氨基”是指式-NR'SO2-R部分，其中R为烷基，R'为氢或烷 基。
“氨基羰基氧基烷基”或“氨基甲酰基烷基”是指式-R-O-C(O)-NR'R"基 团，其中R为本文中所定义的亚烷基，R'和R"每一个独立为氢或本文中 所定义的烷基。
“炔基烷氧基”是指式-O-R-R'基团，其中R为本文中所定义的亚烷基， R'为本文中所定义的炔基。
“芳基”是指由单、双或三环芳族环组成的单价环芳族烃基。所述芳基 可以任选如本文所定义的被取代。芳基的示例包括但不限于苯基、萘基、 菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、基、氧基二苯基、联苯基、亚甲基 二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基(sulfidyl)、二苯基磺酰基、二苯基异亚 丙基(isopropylidenyl)、苯并二烷基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯 基、苯并吡喃基、苯并嗪基、苯并嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、 苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基等， 其可以任选如本文所定义的被取代。
“芳基烷基”和“芳烷基”可以交互使用，是指基团-RaRb，其中Ra为本 文所定义的亚烷基，Rb为本文所定义的芳基；例如，芳基烷基的示例为苯 基烷基，如苄基、苯基乙基、3-(3-氯代苯基)-2-甲基戊基等。
“芳基磺酰基”是指式-SO2-R基团，其中R为本文中所定义的芳基。
“芳基氧基”是指式-O-R基团，其中R为本文中所定义的芳基。
“芳烷基氧基”是指式-O-R-R"基团，其中R为本文中所定义的亚烷基， R'为本文中所定义的芳基。
“羧基”或“羟基羰基”可以交互使用，是指式-C(O)-OH基团。
“氰基烷基”是指式–R’–R”部分，其中R’为本文中所定义的亚烷基，R” 为氰基或腈。
“环烷基”是指包含单-或双环的单价饱和碳环基团。具体的环烷基是未 取代的或者被烷基取代。环烷基可以任选如本文所定义的被取代。除非另 有说明，环烷基可以任选被一或多个取代基取代，其中每个取代基独立为 羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。 环烷基部分的示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚 基等，包括其部分不饱和的(环烯基)衍生物。
“环烷基烷基”是指式–R’–R”部分，其中R’为本文中所定义的亚烷基， R”为本文中所定义的环烷基。
“环烷基烷氧基”是指式-O-R-R’基团，其中R为本文中所定义的亚烷 基，R’为环本文中所定义的烷基。
“杂芳基”是指5－12个环原子的单环或双环基团，含有至少一个芳族 环，其包含1、2或3个选自N、O或S的环杂原子，其余的环原子为C， 应当理解，杂芳基的连接点在芳族环上。所述杂芳基环可以任选如本文所 定义的被取代。杂芳基的示例包括但不限于如下任选取代的咪唑基、唑 基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩 基、苯并噻吩基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、 嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯 并咪唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯 并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、***基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹 唑啉基、喹嗪基、1,5-二氮杂萘基、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂基、吖啶基等，它们每一个可以任选如本文所定义的被取代。
“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”是指式-R-R'基团，其中R为本文中所定义 的亚烷基，R'为本文中所定义的杂芳基。
“杂芳基磺酰基”是指式-SO2-R基团，其中R为本文中所定义的杂芳基。
“杂芳基氧基”是指式-O-R基团，其中R为本文中所定义的杂芳基。
“杂芳烷基氧基”是指式-O-R-R"基团，其中R为本文中所定义的亚烷 基，R'为本文中所定义的杂芳基。
术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”可以交互使用，是指取代基氟、氯、 溴或碘。
“卤代烷基”是指其中一或多个氢被相同或不同的卤素取代的本文所定 义的烷基。卤代烷基的示例包括–CH2Cl、–CH2CF3、–CH2CCl3、全氟烷 基(例如–CF3)等。
“卤代烷氧基”是指式–OR部分，其中R为本文所定义的卤代烷基。典 型的卤代烷氧基为二氟甲氧基。
“杂环氨基”是指饱和的环，其中至少一个环原子为N、NH或N-烷基， 其余的环原子构成亚烷基。
“杂环基”是指由1－3个环组成的单价饱和基团，含有1、2或3或4 个杂原子(选自氮、氧或硫)。杂环基环可以任选如本文所定义的被取代。 杂环基的示例包括但不限于任选取代的哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗 啉基、氮杂基、吡咯烷基、氮杂环丁基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧 杂环丁基等。此类杂环基可以任选如本文所定义的被取代。
“杂环基烷基”是指式-R-R'部分，其中R为本文中所定义的亚烷基， R'为本文所定义的杂环基。
“杂环基氧基”是指式-OR部分，其中R为本文所定义的杂环基。
“杂环基烷氧基”是指式-OR-R'部分，其中R为本文中所定义的亚烷基， R'为本文所定义的杂环基。
“羟基烷氧基”是指式-OR部分，其中R为本文中所定义的羟基烷基。
“羟基烷基氨基”是指式-NR-R'部分，其中R为氢或本文中所定义的烷 基，R'为本文中所定义的羟基烷基。
“羟基烷基氨基烷基”是指式-R-NR'-R"部分，其中R为本文中所定义 的亚烷基，R'为氢或本文中所定义的烷基，R"为本文中所定义的羟基烷基。
“羟基羰基烷基”或“羧基烷基”是指式-R-(CO)-OH，基团其中R为本文 中所定义的亚烷基。
“羟基羰基烷氧基”是指式-O-R-C(O)-OH基团，其中R为本文中所定 义的亚烷基。
“羟基烷基氧基羰基烷基”或“羟基烷氧基羰基烷基”是指式 -R-C(O)-O-R-OH基团，其中每个R均为亚烷基，可以是相同或不同的。
“羟基烷基”是指本文所定义的烷基，该烷基被一或多个(例如1、2或3 个)羟基取代，前提是相同的碳原子不能携有一个以上的羟基。代表性的示 例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟 基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2,3-二羟基丙 基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2,3-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基和2-(羟基甲 基)-3-羟基丙基。
“羟基环烷基”是指本文所定义的环烷基，其中环烷基中的1、2或3个 氢原子被羟基取代基替代。代表性的示例包括但不限于2-、3-或4-羟基环 己基等。
“氧代”是指式＝O基团(即一个具有双键的氧)。因此，例如1-氧代-乙基 为乙酰基。
“烷氧基羟基烷基”和“羟基烷氧基烷基”可以交互使用，是指本文所定 义的烷基，其被羟基取代至少一次并且被烷氧基取代至少一次。因此，“烷 氧基羟基烷基”和“羟基烷氧基烷基”包括例如2-羟基-3-甲氧基-丙-1-基等。
“脲”或“脲基”是指式-NR'-C(O)-NR″R″′基团，其中R'、R″和R″′每 一个独立为氢或烷基。
“氨基甲酸酯”是指式-O-C(O)-NR'R″基团，其中R'和R″每一个独立 为氢或烷基。
“羧基”是指式-O-C(O)-OH基团。
“磺酰氨基”是指式-SO2-NR'R"基团，其中R'、R″和R″′每一个独立为 氢或烷基。
当与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”、“环烷基”或“杂环基”部分组合使用 时，“任选取代的”是指此类部分可以是未取代的(即所有开放化合价均被氢 原子占据)，或者被本文所述的特定基团所取代。
“离去基团”是指在合成有机化学中具有与之相关的常规意义的基团， 即在取代反应条件下可以被取代的原子或基团。离去基团的示例包括但不 限于卤素、链烷基-或亚芳基磺酰基氧基，例如甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧 基、硫代甲基、苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基和噻吩基氧基、二卤代膦 基氧基、任选取代的苄基氧基、异丙氧基、酰氧基等。
“调节剂”是指能够与靶点相互作用的分子。该相互作用包括但不限于 本文所定义的激动、拮抗等。
“任选的”是指随后所描述的事件或情况可以发生但不是必须发生，该 表述包括其中事件或情况发生的实例和其不发生的情况。
“疾病”和“疾病状态”是指任何疾病、病情、症状、不适或病症。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在所述反应条件下为惰性的溶剂， 包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲 烷、二氯乙烷、***、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、 异丙醇、叔-丁醇、二氧六环、吡啶等。除非有相反的规定，本发明的反应 中使用的溶剂为惰性溶剂。
“药学上可接受的”是指可以在制备药用组合物中使用的，通常为安全、 无毒并且不是生物学或其它方面所不欢迎的，包括兽医能够接受的以及人 类制药用途的。
化合物的“药学上可接受的盐”是指本文所定义的药学上可接受的盐， 其具有母体化合物的期望的药理学活性。
应当理解，所有所述的药学上可接受的盐包括相同酸加成盐的本文定 义的溶剂加合形式(溶剂化物)或结晶形式(多晶型物)。
在合成化学中与之相关的常规意义中，“保护基团”是指能够选择性阻 断多功能化合物的一个反应位点从而使得化学反应可以选择性地在另一个 未被保护的反应位点进行的基团。本发明的某些工艺有赖于保护基团阻断 反应物中的反应性氮和/或氧。例如，术语“氨基-保护基团”和“氮保护基团” 在本文中可以交互使用，是指那些在合成过程中能够保护氮原子避免不需 要的反应的有机基团。典型的氮保护基团包括但不限于三氟乙酰基、乙酰 氨基、苄基(Bn)、苄基氧基羰基(CBZ)、对-甲氧基苄基氧基羰基、对-硝基 苄基氧基羰基、叔-丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员知道如何选择易 于除去并且能够经受随后反应的基团。
“溶剂化物”是指含有化学计量或非化学计量量的溶剂的溶剂加合形 式。某些化合物在结晶固体状态中具有俘获固定摩尔比溶剂分子的倾向， 因此可以形成溶剂化物。如果溶剂为水，则形成的溶剂化物为水合物，当 溶剂为醇时，形成的溶剂化物为醇化物。通过将一或多个水分子与其中所 述水保持其分子状态H2O的物质之一结合形成水合物，此类结合能够形成 一或多个水合物。
“关节炎”是指对机体关节造成损害并且导致该受损关节疼痛的疾病或 病症。关节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、败血症 关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、***性红斑狼疮和青少年关节炎、 骨关节炎和其它关节炎病症。
“呼吸道疾病”是指但不限于慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支气管痉 挛等。
“胃肠道疾病”(“GI疾病”)是指但不限于肠易激综合征(IBS)、炎性肠病 (IBD)、胆绞痛和其它胆病、肾绞痛、腹泻型IBS、与GI膨胀相关的疼痛 等。
“疼痛”包括但不限于炎性疼痛；手术疼痛；内脏痛；牙痛；经前痛； 中枢性疼痛；烧伤导致的疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎； 神经痛；中毒；缺血性损伤；间质性膀胱炎；癌痛；病毒性、寄生虫性或 细菌性感染；创伤后损害；或与肠易激综合征相关的疼痛。
“个体”是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物是指哺乳动物类的任何 成员，包括但不限于人类；非人类灵长类，例如黑猩猩和其它猿类以及猴 种属；农场动物，例如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜类，例如兔、犬和 猫；实验室动物，包括啮齿类动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物 的示例包括但不限于鸟类等。术语“个体”不表示具体的年龄或性别。
“治疗有效量”是指当给予个体治疗疾病状态时能够足以使得此类疾病 状态的治疗有效的化合物的量。“治疗有效量“取决于化合物、待治疗的疾 病状态、待治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康情况、给药的途 径和形式、主治医师和兽医师的判断以及其它因素。
当涉及一个变量时，如果有的话，术语“上面所定义的那些”和“本文所 定义的那些”通过引用该变量较宽的定义以及特定的定义而体现。
疾病状态的“治疗”包括特别是抑制疾病状态(即终止疾病状态或其临 床症状的发展)和/或减轻疾病状态(即使得疾病状态或其临床症状暂时性或 永久性恢复)。
当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”是指在适当的条件 下加入或混合两种或多种反应物从而获得指明的和/或需要的产物。应当理 解，获得指明的和/或需要的产物的反应不一定通过最初加入的两种反应物 的结合直接获得，即在该混合物中可能产生一或多种中间体，其最终导致 指明的和/或需要的产物的形成。
命名和结构
通常，本申请中使用的命名法和化学名基于CambridgeSoftTM的ChembioOfficeTM。除非另有说明，本文中结构的碳、氧、硫或氮原子上的 任何开放化合价表明了氢原子的存在。如果含氮杂芳基环显示氮原子上具 有开放化合价并且该杂芳基环上显示有变量例如Ra、Rb或Rc，则该变量 可以结合或连接到开放化合价氮上。如果结构中存在手性中心但没有显示 该手性中心的具体立体化学，则该结构包含了与该手性中心有关的两种对 映异构体。如果本文中所示结构存在多种互变异构形式，则该结构包含了 所有的此类互变异构体。本文结构中存在的原子应当包含该原子的所有天 然存在的同位素。因此，例如本文中存在的氢原子应当包括氘和氚，碳原 子应当包括C13和C14同位素。本发明化合物的一或多个碳原子可以被硅 原子替代，预期本发明化合物的一或多个氧原子可能被硫或硒原子替代。
本发明化合物
本发明提供了式Ia或Ib化合物或其可药用的盐：
其中：
m为0或1；
n为0或1；
r为0－3；
A为：键；-CH2-；-NRa-；或-O-；
X1、X2、X3和X4中的一或两个为N，其它为CRb；或X1、X2、X3和 X4中的三个为N，另一个为CRb；或X1、X2、X3和X4中的每一个为CRb；
R1、R2、R3和R4每一个独立为：氢；或C1-6烷基，其可以是未取代 的或者被卤素取代一或多次；
R5为：C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；或羟基-C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基和C3-6环烷基-C1-6烷基部分可以被卤素取代一或多次；
每个R6独立为：C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；或氰基；其中所述C1-6烷基部分可以是未取代的或者被卤素取代一或多次；
R7为：C1-6烷基磺酰基；C3-6环烷基磺酰基；C3-6环烷基-C1-6烷基磺酰 基；氨基磺酰基；C1-6烷基磺酰基氨基；C1-6烷基羰基；C3-6环烷基羰基； C3-6环烷基-C1-6烷基羰基；或氨基羰基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基 和C3-6环烷基-C1-6烷基部分可以是未取代的或者被卤素取代一或多次；
R8为：氢；C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；或氰基；其中所述C1-6烷 基部分可以是未取代的或者被卤素取代一或多次；
Ra为：氢；或C1-6烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一或多次； 并且
每个Rb独立为：氢；C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；或氰基；其中所 述C1-6烷基部分可以是未取代的或者被卤素取代一或多次。
在某些实施方案中，本发明化合物为式Ia化合物。
在某些实施方案中，本发明化合物为式Ib化合物。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，m为0。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，m为1。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，n为0。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，n为1。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，r为0－2。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，r为0或1。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，r为0。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，r为1。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，r为2。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，r为3。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，A为键；-CH2-；或-O-。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，A为键；-NRa-；或-O-。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，A为键；-或-O-。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，A为键。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，A为-CH2-。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，A为–NRa-。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，A为-O-。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，X1、X2、X3和X4中的一或两个为N， 其它为CRb。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，X1、X2、X3和X4中的三个为N， 另一个为CRb。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，每个X1、X2、X3和X4为CRb。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，X1、X2、X3和X4之一为N，其它为 CRb。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，X1、X2、X3和X4中的两个为N，其 它为CRb。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，X1为N，X2、X3和X4为CRb。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，X4为N和X1、X2和X3为CRb。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，X1和X2为N，X3和X4为CRb。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，X3和X4为N，X1和X2为CRb。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，X2和X4为N，X1和X3为CRb。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，X1和X4为N，X2和X3为CRb。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R1、R2、R3和R4为氢。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R1为氢。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R1为C1-6烷基，其可以是未取代的 或者被卤素取代一或多次。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R1为C1-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R2为氢。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R2为C2-6烷基，其可以是未取代的 或者被卤素取代一或多次。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R2为C2-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R3为氢。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R3为C3-6烷基，其可以是未取代的 或者被卤素取代一或多次。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R3为C3-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R4为氢。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R4为C4-6烷基，其可以是未取代的 或者被卤素取代一或多次。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R4为C4-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R5为：C1-6烷基；C3-6环烷基；或 C3-6环烷基-C1-6烷基，其中所述C1-6烷基和C3-6环烷基部分可以被卤素取 代一或多次。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R5为C1-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R5为卤代-C1-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R5为C3-6环烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R5为C3-6环烷基-C1-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R5为C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R5为羟基-C1-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，每个R6独立为：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；或氰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，每个R6独立为：C1-6烷基；卤代-C1-6烷基；或卤素。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R6为C1-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R6为卤素。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R6为C1-6烷氧基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R6为氰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R6为卤代或三氟甲基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R7为：C1-6烷基磺酰基；C1-6烷基磺 酰基氨基；氨基磺酰基；C1-6烷基羰基；或氨基羰基，其中所述C1-6烷基 部分可以是未取代的或者被卤素取代一或多次。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R7为：C1-6烷基磺酰基；C1-6烷基磺 酰基氨基；氨基磺酰基；或氨基羰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R7为C1-6烷基磺酰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R7为氨基磺酰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R7为C1-6烷基磺酰基氨基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R7为C1-6烷基羰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R7为氨基羰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R8为氢或C1-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R8为氢。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R8为C1-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Ra为氢。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Ra为C1-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rb为氢。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rb为C1-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rb为卤素。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rb为C1-6烷氧基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rb为氰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rb为卤代。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rb为三氟甲基。
在式Ia的某些实施方案中，主题化合物可以是式II化合物或其药学上 可接受的盐：
其中：
s为0－2；
每个R9独立为：C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；或卤代-C1-6烷基；并 且
A、m、n、r、R1、R2、R3、R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8如本文所 定义。
在式II的某些实施方案中，s为0或1。
在式II的某些实施方案中，s为0。
在式II的某些实施方案中，s为1。
在式II的某些实施方案中，每个R9独立为：C1-6烷基；或卤素。
在式II的某些实施方案中，每个R9独立为：甲基；或氟。
在式II的某些实施方案中，主题化合物可以是式III化合物或其药学 上可接受的盐：
其中A、n、r、s、R5、R6、R7、R8和R9如本文所定义。
在式II的某些实施方案中，主题化合物可以是式IV化合物或其药学 上可接受的盐：
其中n、r、s、R5、R6、R7、R8和R9如本文所定义。
在式II的某些实施方案中，主题化合物可以是式V化合物或其药学上 可接受的盐：
其中n、r、s、R5、R6、R7、R8和R9如本文所定义。
本发明也提供了治疗由RORc受体介导的或与RORc受体相关的疾病 或病症的方法，该方法包括给予需要治疗的个体有效量的本发明化合物。
所述疾病可以是关节炎，例如类风湿性关节炎或骨关节炎。
所述疾病可以是哮喘或COPD。
本发明也提供了权利要求1－21中任一项的化合物用作治疗活性物 质。
本发明也提供了权利要求1－21中任一项的化合物在治疗或预防关节 炎中的用途。
本发明也提供了权利要求1－21中任一项的化合物用于治疗或预防关 节炎。
本发明也提供了权利要求1－21中任一项的化合物在制备用于治疗或 预防关节炎的药物中的用途。
本发明方法中的代表性化合物如下面实验实施例中所示。
合成
本发明化合物可以根据下面所示所述的说明性合成反应流程中表述的 各种方法制备。
在制备这些化合物中使用的原料和反应物通常可以获自商业供应商， 例如Aldrich Chemical Co.，或者根据参考文献中所述工艺通过本领域技术 人员已知的方法制备，所述文献例如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis(Fieser和Fieser的有机合成试剂)；Wiley&Sons:New York,1991,第1-15卷；Rodd’s Chemistry ofCarbon Compounds(Rodd 的碳化合物化学),Elsevier Science Publishers,1989,第1－5卷和增补版； 和Organic Reactions(有机反应),Wiley&Sons:New York,1991,第1－40卷。下列合成反应流程仅仅举例说明了合成本发明化合物的某些方法，对 这些合成反应流程可以进行各种修改，通过参考本申请中的公开内容对本 领域技术人员提供了建议。
如果需要，可以采用常规技术分离和纯化所述合成反应流程的原料和 中间体，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等。此类物质可以采用常 规方法定性，包括物理常数和光谱数据。
除非另有相反的规定，本文中所述反应可以在惰性环境中、于大气压 力下、于约-78℃至约150℃的反应温度下进行，反应温度例如约0℃至约 125℃，或者最好于约室温(环境温度)下，例如约20℃。
流程A说明了可用于制备具体式Ia化合物的一种合成工艺，其中X 为离去基团，其在任何情况下可以是相同或不同的，m、n、r、X1、X2、 X3、X4、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R5、R6、R7和R8如本文所定义。
在流程A的步骤1中，使得芳基或芳烷基磺酰卤化合物a与芳基或芳 烷基胺化合物b反应，获得芳基磺酰胺化合物c。该步骤1的反应可以在 极性质子惰性溶剂中、在叔胺存在下进行。
在步骤2中，通过采用烷基化试剂d(可以是例如烷基卤化物或烷基三 氟甲磺酸酯)处理化合物c从而进行N-烷基化反应，得到芳基磺酰胺化合 物e。该反应可以例如在极性质子惰性溶剂条件下进行。
然后，在步骤3a中，化合物e与苯胺化合物f的反应提供了芳基磺酰 胺g，其为本发明的式I化合物。该步骤3a的反应可以在例如非极性溶剂 中、在适当的钯催化剂存在下进行。
或者，在步骤3b中，化合物e可以采用酚化合物h处理，得到芳基 磺酰胺化合物i，其为本发明的式I化合物。步骤3b的反应可在例如极性 溶剂中、在无水条件下和碱金属氢化物碱存在下进行。
在另一个供选择的方法中，化合物e可以经过与苯基硼酸化合物j的 反应，获得芳基磺酰胺化合物k，其为本发明的式I化合物。步骤3c的反 应可以在非极性溶剂中、在适当的钯催化剂存在下进行
可以对流程A的工艺进行各种修改，建议本领域技术人员进行修改。 例如，在某些实施方案中，可以在步骤1之前采用试剂d对胺化合物b进 行烷基化。在流程A的反应中可以采用各种保护基团策略。制备本发明化 合物的具体细节描述于下面的实施例中。
给药和药用组合物
本发明包括药用组合物，其包含至少一种本发明化合物或其单一异构 体、异构体的外消旋物或非外消旋混合物或药学上可接受的盐或溶剂化物 以及至少一种可药用的载体和任选的其他治疗性和/或预防性成分。
通常，本发明化合物可以通过用作类似用途的药物的任何可接受的给 药模式以治疗有效量给药。适当的剂量范围通常为每日1－500mg，例如 每日1－100mg，最优选每日1－30mg，这取决于多种因素，例如待治疗 疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康情况、使用的化合物的效能、给 药的途径和形式、给药所针对的适应症以及主治医师的偏好和经验。治疗 此类疾病的本领域技术人员在无需过度试验的情况下根据自身的知识和本 申请的公开就能够确定对于指定疾病的本发明化合物的治疗有效量。
本发明化合物可以以药物制剂的形式给药，包括适合于口服(包括颊腔 和舌下)、直肠、鼻腔、局部、肺部、***或肠胃外(包括肌肉内、动脉内、 鞘内、皮下和静脉内)给药的制剂，或者适合于通过吸入或吹入方式的给药 形式。给药的具体方式通常为采用方便的日剂量方案的口服给药，该方案 可以根据痛苦程度而调节。
本发明化合物与一或多种常规辅助剂、载体或稀释剂一起配制为药用 组合物和单位剂量的形式。药用组合物和单位剂型可以包含常规比例的常 规成分，含有或不含有其它活性化合物或成分，该单位剂型可以含有任何 适当的有效量的活性成分，采用与之相应的预定的日剂量。药用组合物可 以以下列形式使用：口服使用的固体(例如片剂或填充胶囊剂)、半固体、 粉末、缓释制剂或液体(例如溶液剂、混悬液剂、乳剂、酏剂或填充胶囊剂)；或者用于直肠或***给药的栓剂形式；或者用于胃肠外使用的无菌注射溶 液形式。因此，每片含有约1mg活性成分(或者更广义地讲，约0.01至约 100mg)的制剂为适当的代表性单位剂型。
本发明化合物可以制成各种各样的口服给药剂型。药用组合物和剂型 可以含有作为活性成分的本发明化合物或其药学上可接受的盐。药学上可 接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、 胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一或多种物质， 其也可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐 剂、片剂崩解剂或包囊材料。在粉剂中，所述载体通常为微粉化的固体， 它可以是与微粉化的活性成分的混合物。在片剂中，所述活性成分通常与 具有必需的粘合力的载体以适当的比例混合并压制成相应的形状和大小。 粉剂和片剂可以含有约1％至约70％的活性化合物。适当的载体包括但不 限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、 黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可油等。术语“制剂” 应当包括活性化合物与作为载体的包囊材料的制剂，其提供了其中活性成 分(含有或不含载体)被与之相关的载体包围的胶囊。同样，包括扁囊剂和 锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以是适用于口服给药 的固体形式。
其它适用于口服给药的其它形式包括液体形式的制剂，包括乳剂、糖 浆剂、酏剂、水溶液剂、水混悬液剂；还包括固体形式的制剂，其可以在 即将使用之前转化为液体形式的制剂。乳剂可以制备成溶液，例如在丙二 醇水溶液中制备，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸 酯或***胶。水溶液剂可以通过将活性成分溶于水并加入适当的着色剂、 矫味剂、稳定剂和增稠剂而制备。水混悬液剂可以通过将微粉化的活性成 分分散水和粘性材料中而制备，所述材料例如天然或合成的胶类、树脂类、 甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它公知的助悬剂。固体形式制剂包括溶 液剂、混悬液剂和乳剂，除了活性成分外，还可以含有着色剂、矫味剂、 稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明化合物可以制备用于肠胃外给药(例如通过注射，如快速推注或 持续输液)，可以在含有防腐剂的安瓿、预填充注射器、小容量输液或多剂 量容器中以单位剂量形式存在。组合物可以采取油性或水性载体中的混悬 液剂、溶液剂或乳剂的形式，例如聚乙二醇水溶液中的溶液剂。油性或非 水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的示例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例 如橄榄油)和注射用有机酯类(例如油酸乙酯)，可以含有配制成分，例如防 腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可 以为粉末形式，通过无菌固体的无菌分装获得，或者通过溶液的冷冻干燥 获得，在使用之前采用适当的载体构建，所述载体例如无菌、无热原的水。
本发明化合物可以配制为局部给药于表皮的形式，如膏剂、霜剂或洗 剂，或者透皮贴剂。软膏和霜剂可以例如采用加入适当的增稠剂和/或凝胶 剂的水性或油性基质配制。洗剂可以采用水性或油性基质配制，通常也可 以含有一或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适 用于口腔局部给药的制剂包括锭剂，其包含活性成分和矫味的基质，通常 为蔗糖和***胶或黄芪胶；糖锭剂，其包含活性成分和惰性基质，例如明胶和甘油或蔗糖和***胶；漱口水，其包含活性成分和适当的液体载 体。
本发明化合物可以配制为栓剂给药。首先将低熔点蜡例如脂肪酸甘油 酯或可可油熔融，然后将活性成分通过例如搅拌均匀分散。然后将熔融的 均匀混合物倒入适当大小的模具中，使其冷却并固化。
本发明化合物可以配制用于***给药。含有活性成分以及载体的*** 栓、卫生棉条、霜剂、凝胶剂、贴剂、泡沫剂或喷雾剂在本领域中已知是 适当的。
主题化合物可以配制用于鼻腔给药。溶液剂或混悬液剂可以直接通过 常规方法应用于鼻腔，例如采用滴管、吸管或喷雾器的方法。该制剂可以 以单剂量形式或多剂量形式提供。在滴管或吸管的后一种情况下，这可以 通过患者给予适当的、预定量的溶液或混悬液来实现。在喷雾剂的情况下， 这可以例如通过定量雾化喷雾泵的方式实现。
本发明化合物可以配制用于气雾剂给药，特别是用于呼吸道，包括鼻 腔给药。化合物通常具有较小的粒径，例如5微米或更小。该粒径可以通 过本领域中已知的方法获得，例如通过微粉化的方法获得。活性成分在加 压密封容器中提供，容器中含有适当的抛射剂，例如氯代氟代烃类(CFC)， 例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或者二氧化碳或其适当的 气体。气雾剂也可以适当地含有表面活性剂，例如卵磷脂。药物的剂量可 以通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物 在适当的粉末基质中的粉末混合物，所述基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生 物例如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP)。粉末载体可以在鼻腔中 形成凝胶。粉末组合物可以是单位剂量形式，例如在胶囊中或例如明胶短 囊中，或者可以为泡罩包装，其中粉末可以通过吸入器给药。
如果需要，制剂可以采用肠溶衣制备，适用于活性成分的缓释或控释 给药。例如，本发明化合物可以制成透皮或皮下药物传递装置。当需要化 合物缓释时并且当患者对治疗方案的依从性至关重要时，采用这些传递系 统是有益的。透皮传递***中的化合物通常结合在具有皮肤粘性的固体载 体上。相关化合物也可以与渗透促进剂结合，所述促进剂例如氮酮(1-十二 烷基氮杂环庚-2-酮)。缓释传递***可以通过手术或注射皮下植入皮下层。 皮下植入剂将化合物包封在脂溶性膜中，例如硅酮橡胶或生物可降解的聚 合物，例如聚乳酸。
药物制剂可以是单位剂量形式。在此类形式中，制剂被细分为含有适 当量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装的制剂，所述包装包 含独立量的制剂，例如包装的片剂、胶囊剂和在小瓶或安瓿中的粉剂。单 位剂量形式自身也可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂，或者其可以是适 当数量的任何这些包装形式。
其它适当的药用载体及其制剂描述于Remington:The Science and Practice ofPharmacy 1995(雷明顿：药物科学与实践),E.W.Martin编著, Mack Publishing Company,第19版,Easton,Pennsylvania。下面描述了含 有本发明化合物的代表性药物制剂。
应用
本发明化合物通常可以用于治疗免疫性疾病。所述化合物可以用于治 疗关节炎，包括类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、败血症关 节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、***性红斑狼疮和青少年关节炎、骨 关节炎和其它关节炎病症。
所述化合物可以用于治疗呼吸道疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)、 哮喘、支气管痉挛等。
所述化合物可以用于治疗胃肠道疾病(“GI疾病”)，例如肠易激综合征 (IBS)、炎性肠病(IBD)、胆绞痛和其它胆病、肾绞痛、腹泻型IBS、与GI 膨胀相关的疼痛等。
所述化合物可以用于治疗疼痛，例如炎性疼痛；手术疼痛；内脏痛； 牙痛；经前痛；中枢性疼痛；烧伤导致的疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神 经损伤；神经炎；神经痛；中毒；缺血性损伤；间质性膀胱炎；癌痛；病 毒性、寄生虫性或细菌性感染；创伤后损害；或与肠易激综合征相关的疼 痛。
附图说明
图1是流程A，其说明了可用于制备具体式Ia化合物的一种合成工艺。
图2是制备1的反应流程。
图3是制备2的反应流程。
图4是制备3的反应流程。
图5是制备4的反应流程。
图6是实施例1的反应流程。
具体实施方式
实施例
下面给出的制备和实施例应使得本领域技术人员能够更清晰地理解并 实施本发明。它们不应当被视为对本发明范围的限定，仅仅是其说明和代 表。
除非另有说明，所有的温度包括熔点(即MP)均为摄氏度(℃)。应当理 解，获得指明的和/或需要的产物的反应不一定通过最初加入的两种反应物 的结合直接获得，即在该混合物中可能产生一或多种中间体，其最终导致 指明的和/或需要的产物的形成。下面的缩写可以用于制备和实施例中。
LCMS方法：
确定保留时间(RT)和相关质量离子的高效液相色谱-质谱(LCMS)实验 采用下列方法之一进行：
方法A：化合物采用下列条件分析：实验在Waters ZMD单四极质谱上 进行，其连接Hewlett Packard HP1100LC***，该***配备UV二极管阵 列检测器和100位自动进样器。该光谱仪具有电喷雾源，以阳离子和阴离子 模式运行。该***采用Phenomenex Luna 3微米C18(2)30×4.6mm柱，温 度为环境温度，流速为2.0mL/分钟。初始溶剂***为含有0.1％甲酸的95％ 的水(溶剂A)和含有0.1％甲酸的5％的乙腈(溶剂B)，先用其洗脱0.5分钟， 随后采用至多5％的溶剂A和95％的溶剂B再洗脱4分钟。保持1分钟，然后 返回至95％的溶剂A和5％的溶剂B洗脱0.5分钟。总运行时间为6分钟。
方法B：化合物采用下列条件分析：实验在Waters Micromass ZQ2000 四极质谱上进行，其连接配备PDA UV检测器的Waters Acquity UPLC系 统。该光谱仪具有电喷雾源，以阳离子和阴离子模式运行。该***采用 Acquity BEH C18 1.7um 100×2.1mm柱，温度保持在40℃；或者采用 Acquity BEH Shield RP18 1.7μm 100×2.1mm柱，温度保持在40℃；流速 为0.4mL/分钟。初始溶剂***为含有0.1％甲酸的95％的水(溶剂A)和含有 0.1％甲酸的5％的乙腈(溶剂B)，先用其洗脱0.4分钟，随后采用至多5％的 溶剂A和95％的溶剂B再洗脱5.6分钟。保持0.8分钟，然后返回至95％的溶 剂A和5％的溶剂B洗脱1.2分钟。总运行时间为8分钟。
NMR方法：
1H NMR谱于室温下或于80℃记录，根据需要采用下列设备之一：
Varian Unity Inova(400MHz)光谱仪，配备三重共振5mm探针；Bruker AvanceDRX 400(400MHz)光谱仪，配备三重共振5mm探针；Bruker Avance DPX 300(300MHz)，配备标准5mm双频探针，用于检测1H和13C； Bruker AVIII(400MHz)，采用BBI Broad BandInverse 5mm探针；或 Bruker AVIII(500MHz)，采用QNP(Quad Nucleus detect)5mm探针。化 学位移表示为相对于内标的ppm，内标为四甲基硅烷(ppm＝0.00)。采用下 列缩写：br＝宽峰，s＝单峰，d＝双峰，dd＝双双峰，t＝三重峰，q＝ 四重峰，m＝多重峰或其任何组合。
微波反应器：
微波反应器采用在与反应规模匹配的小瓶中进行， 温度和时间如实验细节中所述。
纯化设备：
纯化采用预填充硅胶短柱在Teledyne ISCO或Isolera上进行，或者采用压缩空气施加外部压力。采用实验细节中 所示的溶剂和梯度洗脱。
指定时，采用反相高效液相色谱(HPLC)纯化化合物。采用梯度洗脱在 作为固定相的Phenomenex Gemini C18柱(250×21.2mm,5micron)上进 行分离，采用指定的流动相，流速为18mL/min，采用Gilson UV/VIS-155 双通道检测器和Gilson GX-271自动液体处理器。
相分离器短柱由提供，作为相分离器短柱。
缩写列表
AcOH 乙酸
AIBN 2,2’-偶氮二(2-甲基丙腈)
Atm. 大气压
BOC 叔-丁基氧基羰基基团
(BOC)2O 二碳酸二-叔-丁基酯
CDCl3 氘化氯仿
DavePhos 2-二环己基膦基-2′-(N,N-二甲基氨基)联苯
DCM 二氯代甲烷/二氯甲烷
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DIAD 偶氮二甲酸二异丙基酯
DIPEA DIPEA
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DPPF 1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁
ES 电喷雾
Et2O ***
Et3N 三乙胺
EtOH 乙醇/乙基醇
EtOAc 乙酸乙酯
HATU 2-(1H-7-氮杂苯并***-1-基)--1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸 甲铵(methanaminium)
HBTU O-苯并***-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐
HCl 盐酸
HOBT 1-羟基苯并***
HPLC 高效液相色谱
RP HPLC 反相高效液相色谱
IBX 2-氧碘基苯甲酸
IMS 工业用甲基化酒精(Industrial methylated spirit)
K2CO3 碳酸钾
i-PrOH 异丙醇/异丙基醇/丙-2-醇
LCMS 液相色谱/质谱
MeOH 甲醇/甲基醇
MW 微波
NaH 氢化钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO4 硫酸钠
Na2CO3 碳酸钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NH4Cl 氯化铵
NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)钯(0)
PSI 磅/平方英寸
RT 室温
sat. 饱和的
SCX-2 预填充的二氧化硅类吸附剂，包含化学键合的丙 磺酸官能团
TBDMS 叔-丁基二甲基甲硅烷基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TIPS 三异丙基甲硅烷基
TLC 薄层色谱
XantPhos 4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
制备1：C-(4-溴-苯基)-N-(3-氯代-苯基)-N-异丁基-甲磺酰胺
步骤1：硫代乙酸S-(4-溴-苄基)酯
于℃向4-溴苄基醇(2g,10.7mmol)的DCM(30mL)溶液中加入Et3N (2.2mL,16.0mmol)，随后加入甲磺酰氯(910μL,11.8mmol)。反应物温热至 室温，搅拌2小时，然后用水骤冷。加入饱和的碳酸氢钠水溶液，产物用 DCM萃取，合并的有机萃取液通过相分离短柱过滤，浓缩获得甲磺酸4- 溴-苄基酯(2.67g,10mmol,94％)。将粗品产物(2.67g,10mmol)的DMSO(40 mL)溶液与硫代乙酸钾(1.26g,11mmol)一起于室温下搅拌16小时。将反应 物用水处理，用DCM萃取，通过相分离器过滤，经硅胶柱色谱纯化(0－ 50％的DCM环己烷溶液)，获得硫代乙酸S-(4-溴-苄基)酯(1.81g,7.39mmol, 69％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.41(d,2H),7.16(d,2H),4.05(s,2 H),2.35(s,3H)。
步骤2：(4-溴-苯基)-甲磺酰氯
于0℃，60分钟内向N-氯代琥珀酰亚胺(3.95g,29.6mmol)的乙腈(11.6 mL)和1MHCl(2.31mL)的溶液中缓慢加入硫代乙酸S-(4-溴-苄基)酯 (1.81g,7.39mmol)的乙腈(6.3mL)溶液，同时使得反应温热至15℃。加入剩 余的溶液，将反应物温热至室温10分钟。将混合物冷却至0℃并搅拌1 小时。加入水，产物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩获 得(4-溴-苯基)-甲磺酰氯(2.6g,9.6mmol)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 7.60(d,2H),7.36(d,2H),4.81(s,2H)。
步骤3：C-(4-溴-苯基)-N-(3-氯代-苯基)-甲磺酰胺
于室温下，向(4-溴-苯基)-甲磺酰氯(1.4g,5.2mmol)的DCM(20mL)溶 液加入吡啶(1.26mL,15.6mmol)，随后加入3-氯代苯胺(1.1mL,10.4mmol)， 将反应物于室温下搅拌3小时。加入1M HCl水溶液，然后用DCM萃取， 通过分离器过滤，浓缩，在二氧化硅上干燥，经硅胶柱色谱纯化(0－100％ 的DCM的环己烷溶液)，获得C-(4-溴-苯基)-N-(3-氯代-苯基)-甲磺酰胺 (0.61g,1.68mmol)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.49(d,2H),7.26(m,1 H),7.13-7.15(m,4H),6.96-6.98(m,1H),6.31(s,1H),4.31(s,2H)。
步骤4：C-(4-溴-苯基)-N-(3-氯代-苯基)-N-异丁基-甲磺酰胺
向C-(4-溴-苯基)-N-(3-氯代-苯基)-甲烷磺酰胺(0.61g,1.68mmol)和 K2CO3(464mg,3.4mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)混合物中加入1-碘-2-甲 基丙烷(584μL,5.0mmol)。将混合物在微波反应器于100℃加热3小时。加 入水，反应物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶 柱色谱纯化(0－50％的DCM环己烷溶液)，获得C-(4-溴-苯基)-N-(3-氯代- 苯基)-N-异丁基-甲磺酰胺(423mg,1.0mmol,60％)。LCMS(m/z,方法A) ES+415.8[M+1]+。
制备2：4-溴-N-(4-氟-苄基)-N-异丁基-苯磺酰胺
步骤1：4-溴-N-异丁基-苯磺酰胺
向4-溴苯磺酰氯(2g,7.8mmol)的DCM(40mL)溶液中加入吡啶(1.9mL, 23.5mmol)，随后加入异丁基胺(1.56mL,15.7mmol)，将反应物于室温下搅 拌16小时。加入1M HCl水溶液，将反应物用DCM萃取，通过相分离器 过滤，浓缩获得4-溴-N-异丁基-苯磺酰胺(1.99g)。LCMS(m/z,方法A) ES+294[M+1]+。
步骤2：4-溴-N-(4-氟-苄基)-N-异丁基-苯磺酰胺
向4-溴-N-异丁基-苯磺酰胺(0.25g,856μmol)的无水二甲基乙酰胺(5 mL)溶液中加入NaH(60％的矿物油分散液,37.7mg,942μmol)，将混合物 于室温下搅拌15分钟。加入4-氟苄基溴(117μL,942μmol)，将反应物于 90℃加热2小时。将反应物冷却至室温，加入水，然后用DCM萃取，通 过相分离器过滤，浓缩，经硅胶柱色谱纯化(0－25％的DCM环己烷溶液)，获得4-溴-N-(4-氟-苄基)-N-异丁基-苯磺酰胺(267mg,78％)1H NMR(300 MHz,CDCl3):δ7.65-7.66(m,4H),7.23(m,2H),6.99(t,2H),4.27(s,2H), 2.89(d,2H),1.64(dt,1H),0.74(d,6H)。
制备3：5-溴-吡啶-2-磺酸(4-氟-苯基)-异丁基-酰胺
步骤1：(4-氟-苯基)-异丁基-胺
于室温下，向4-氟苯胺(1g,9mmol)的DCM(20mL)溶液中加入异丁醛 (985μL,10.8mmol)，随后分次加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.86g,13.5mmol)， 将反应物于室温下搅拌64小时。浓缩反应物，然后将其溶于DCM和MeOH， 干法上样于二氧化硅上，经硅胶柱色谱纯化(0－25％的DCM环己烷溶液)， 获得(4-氟-苯基)-异丁基-胺(817mg,54％)。LCMS(m/z,方法A)ES+168 [M+1]+。
步骤2：5-溴-吡啶-2-磺酸(4-氟-苯基)-异丁基-酰胺
向5-溴-吡啶-2-磺酰氯(330mg,1.29mmol)的DCM(10mL)溶液中加入 吡啶(208μL,2.57mmol)，随后加入(4-氟-苯基)-异丁基-胺(215mg, 1.29mmol)的DCM(10mL)溶液，将反应物于室温下搅拌16小时。加入水 和饱和的碳酸氢钠水溶液，然后用DCM萃取，通过相分离器过滤，浓缩， 然后经硅胶柱色谱纯化(0－20％的EtOAc环己烷溶液)，获得5-溴-吡啶-2-磺酸(4-氟-苯基)-异丁基-酰胺(414mg,78％)。LCMS(m/z,方法A)ES+387 /389[M+1]+。
制备4：4-溴-N-异丁基-N-(2-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺
步骤1：4-溴-N-(2-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺
将2-(三氟甲基)苯胺(693mg,4.30mmol)和吡啶(438μL,5.87mmol)的 DCM(40mL)溶液采用4-溴苯磺酰氯(1.0g,3.91mmol)处理，于室温下搅拌 18小时。混合物用DCM稀释，用1N HCl、sat.NaHCO3、水和盐水洗涤， 经硫酸钠干燥，真空浓缩。经硅胶柱色谱纯化(0－20％的EtOAc环己烷溶 液)，用戊烷研磨，获得4-溴-N-(2-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺(719mg,48％ 的收率)，为无色结晶固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.2Hz, 1H),7.65-7.47(m,6H),7.29-7.20(m,1H),6.85(br s,1H),LCMS(m/z,方法 A)ES+380.0[M+1]+。
步骤2：4-溴-N-异丁基-N-(2-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺
将4-溴-N-(2-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺(710mg,1.87mmol)、1-溴-2-甲 基丙烷(305μL,2.80mmol)和K2CO3(412mg,2.99mmol)的DMF(5mL)混 合物于90℃加热18小时。将冷却的混合物用EtOAc稀释，用水(3×)和盐 水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。经硅胶柱色谱纯化(0－15％的EtOAc 环己烷溶液)，用戊烷研磨，获得4-溴-N-异丁基-N-(2-三氟甲基-苯基)-苯磺 酰胺(562mg,69％的收率)，为无色结晶固体。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ7.76-7.71(m,1H),7.72-7.55(m,2H),7.57-7.56(m,2H),7.58-7.43(m,2H), 7.13-7.09(m,1H),3.53-3.08(m,2H),1.66-1.63(m,1H),0.90(d,J＝6.5Hz, 3H),0.81(d,J＝6.7Hz,3H)，LCMS(m/z,方法A)ES+436.0[M+1]+。
实施例1:(4'-甲磺酰基-联苯-4-磺酸异丁基-(2-三氟甲基-苯基)-酰胺)
向2－5mL微波瓶中加入4-溴-N-异丁基-N-(2-三氟甲基-苯基)-苯磺酰 胺(108mg,0.248mmol)、4-(甲磺酰基)苯硼酸(60mg,0.298mmol)、1,1'-二(二 苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(18mg,0.025mmol)、1M Na2CO3溶液(496 μL,0.496mmol)和1,4-二氧六环(2.5mL)。将混合物脱气，充入氮气，采用 微波照射于150℃加热30分钟。将混合物用EtOAc稀释，用水(2×)和盐 水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。经硅胶柱色谱纯化(0－100％的EtOAc 环己烷溶液)，用***研磨，获得目标化合物(99mg,78％的收率)，为白色 固体。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.06-8.03(m,6H),7.85(dd,J＝7.4,2.1 Hz,1H),7.80-7.74(m,2H),7.69-7.60(m,2H),7.07(d,J＝7.7Hz,1H),3.47 (dd,J＝13.4,8.7Hz,1H),3.29(s,3H),3.21(dd,J＝13.4,4.8Hz,1H), 1.56-1.45(m,1H),0.91(d,J＝6.5Hz,3H),0.74(d,J＝6.7Hz,3H)，LCMS (m/z方法B)ES+512.0[M+1]+。
上述化合物以及采用上述方法制备的其他化合物如下表1所示，选择 的化合物的RORc IC50(微摩尔)数据根据下面所述试验测定。
表1
表1
实施例15：体外RORc配体结合试验
该试验通过测定Kiapp、IC50或抑制百分比的数值用于确定化合物抑制 RORc活性的效能。该实施例中使用的耗材如下面表2所示。
表2
表2
滤板制备
在分析的当天，将100μL的0.05％的CHAPS(在去离子H2O中)加至 GFB Unifilter板的所有孔中，浸泡1h。制备清洗缓冲液(50mM HEPES (pH 7.4)、150mM NaCl和5mM MgCl2)用于洗涤滤板。制备试验缓冲液， 将BSA加至清洗缓冲液中达到0.01％，加入DTT达到1mM。
化合物
对于IC50模式而言，将10mM化合物储备液在DMSO中采用DMSO 系列稀释，在DMSO中获得20×需要的终浓度(15μL化合物+30μL DMSO)。将20×化合物储备液在DMSO中采用试验缓冲液4倍稀释至在 25％DMSO中的5×终浓度(10μL化合物+30μL试验缓冲液)。将溶液采用设定为50μL的移液管通过抽吸数次而混合。为了进行试验，将25％DMSO 中的10μL的5×化合物储备液加至试验板中，一式两份。
对于2点筛选而言，将10mM化合物储备液在DMSO中稀释获得200 μM(20×高试验浓度)，然后再稀释10倍获得20μM(20×低试验浓度)。 将20×储备液采用试验缓冲液稀释4倍(10μL化合物+30μL试验缓冲液)， 达到5×试验浓度(50μM和5μM)，将10μL加至两个试验板的孔中，一式 两份。每个浓度在2块板上进行试验，每组80个化合物采用4块试验板(1μM 和10μM，n＝2)。
非特异性结合(NSB)样品，总结合(TB)样品和无受体(No R)样品
根据上面化合物制备的方法，在DMSO中制备用于测定NSB信号水 平的25-羟基胆固醇(1μM)，然后在试验缓冲液中稀释，获得的终浓度为5 μM。对于在25％DMSO/75％试验缓冲液中的25-羟基胆固醇而言；对于 NSB样品采用每孔10μL。总结合和无受体样品测定的孔每孔含有10μL的 25％DMSO/75％试验缓冲液。
放射性配体(25-[3H]羟基胆固醇)制备
将25-[3H]羟基胆固醇在试验缓冲液中稀释并涡流混合获得15nM浓 度。向每个孔中加入20μL，在试验中达到6nM的终浓度。
受体制备
据报道，RORc受体的最佳浓度为0.6μg/mL。将受体储备液在试验缓 冲液中稀释，获得试验缓冲液中的1.5μg/mL浓度。将20μL加至所有孔中。 对于无受体样品，采用20μL试验缓冲液代替受体溶液。
将样品加至板中并温育
试验板为96-孔聚丙烯V-底板。向试验孔中加入10μL的5×化合物 在25％DMSO/75％试验缓冲液中的溶液。将10μL的25％DMSO/75％试 验缓冲液加至总结合或无受体孔中。将10μL的5μM 25-羟基胆固醇在25％ DMSO/75％试验缓冲液中的溶液加至NSB孔中。将在试验缓冲液中制备 的20μL的15nM 25-[3H]羟基胆固醇加至所有孔中。将20μL的1.5μg/mL RORc受体加至孔中(或将40μL试验缓冲液加至无R孔中)。加至孔中后， 将板于25℃温育3h。
过滤
采用Packard Filtermate Harvester，温育的样品转移后将板洗涤4次。 将板完全干燥过滤(于50℃2h，或者于室温下过夜)。向所有的孔中加入 50μL Microscint 0，在Topcount protocol Inverted上读板。
终浓度
终浓度如下：50mM HEPES缓冲液(pH 7.4)；150mM NaCl；1mM DTT；5mM MgCl2；0.01％BSA；5％DMSO；0.6μg/mL RORc受体；6nM 25-[3H]羟基胆固醇。对于NSB孔而言，也存在1μM 25-羟基胆固醇。
参考具体的实施方案对本发明进行了描述，本领域技术人员应当理解， 在不背离本发明的真实精神和范围的情况下，可以对其进行各种改变，可 以采用等同方案代替。另外，可以进行多种修改从而使得特殊的情况、材 料、相关的组合物、方法、方法步骤适用于本发明主旨精神和范围。所有 此类修改应当包含在权利要求的范围内。

Claims (28)

1.式Ia或Ib化合物或其可药用的盐：
其中：
m为0或1；
n为0或1；
r为0－3；
A为：键；-CH2-；-NRa-；或-O-；
X1、X2、X3和X4中的一或两个为N，其它为CRb；或X1、X2、X3和X4中的三个为N，另一个为CRb；或每个X1、X2、X3和X4均为CRb；
R1、R2、R3和R4每一个独立为：氢；或C1-6烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一或多次；
R5为：C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；或羟基-C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基和C3-6环烷基-C1-6烷基部分可以被卤素取代一或多次；
每个R6独立为：C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；或氰基；其中所述C1-6烷基部分可以是未取代的或者被卤素取代一或多次；
R7为：C1-6烷基磺酰基；C3-6环烷基磺酰基；C3-6环烷基-C1-6烷基磺酰基；氨基磺酰基；C1-6烷基磺酰基氨基；C1-6烷基羰基；C3-6环烷基羰基；C3-6环烷基-C1-6烷基羰基；或氨基羰基，其中所述C1-6烷基、C3-6环烷基和C3-6环烷基-C1-6烷基部分可以是未取代的或者被卤素取代一或多次；
R8为：氢；C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；或氰基；其中所述C1-6烷基部分可以是未取代的或者被卤素取代一或多次；
Ra为：氢；或C1-6烷基，其可以是未取代的或者被卤素取代一或多次；且
每个Rb独立为：氢；C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；或氰基；其中所述C1-6烷基部分可以是未取代的或者被卤素取代一或多次。
2.权利要求1的化合物，其中m为0。
3.权利要求1或2的化合物，其中n为0。
4.权利要求1或2的化合物，其中n为1。
5.权利要求1－3中任一项的化合物，其中r为0或1。
6.权利要求1－5中任一项的化合物，其中A为键。
7.权利要求1－5中任一项的化合物，其中A为-O-。
8.权利要求1－7中任一项的化合物，其中每个X1、X2、X3和X4均为CRb。
9.权利要求1－8中任一项的化合物，其中Rb为氢。
10.权利要求1－9中任一项的化合物，其中R1、R2、R3和R4为氢。
11.权利要求1－10中任一项的化合物，其中R5为C1-6烷基。
12.权利要求1－11任一项中的化合物，其中R6为卤素或三氟甲基。
13.权利要求1－12中任一项的化合物，其中R7为C1-6烷基磺酰基；C1-6烷基磺酰基氨基；氨基磺酰基；或氨基羰基。
14.权利要求1－13中任一项的化合物，其中R7为C1-6烷基磺酰基。
15.权利要求1－13中任一项的化合物，其中R7为氨基磺酰基。
16.权利要求1－13中任一项的化合物，其中R7为C1-6烷基磺酰基氨基。
17.权利要求1－13中任一项的化合物，其中R7为氨基羰基。
18.权利要求1－13中任一项的化合物，其中R7为C1-6烷基磺酰基氨基。
19.权利要求1－18中任一项的化合物，其中R8为氢。
20.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式III化合物：
其中：
s为0－2；并且
每个R9独立为：C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；或卤代-C1-6烷基。
21.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式IV化合物：
其中：
s为0－2；并且
每个R9独立为：C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；或卤代-C1-6烷基。
22.组合物，所述组合物包含：
(a)药学上可接受的载体；和
(b)权利要求1－21中任一项的化合物。
23.治疗关节炎的方法，所述方法包括给予需要其治疗的个体有效量的权利要求1－21中任一项的化合物。
24.权利要求1－21中任一项的化合物，用作治疗活性物质。
25.权利要求1－21中任一项的化合物在治疗和预防关节炎中的用途。
26.权利要求1－21中任一项的化合物，用于治疗和预防关节炎。
27.权利要求1－21中任一项的化合物在制备用于治疗和预防关节炎的药物中的用途。
28.上述本发明。
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