CN108369223B - 用于测定去脂体重的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于测定儿科个体的去脂体重(FFM)的水平的方法，所述方法包括测定从所述个体获得的样本中苯乙酰谷氨酰胺(PAG)的水平。

Description

用于测定去脂体重的方法
技术领域
本发明涉及用于测定儿科个体的去脂体重(FFM)的水平的方法。具体而言，本发明提供了利用分子生物标志物测定儿科个体的FFM的水平的非侵入式方法。
背景技术
大约25％的炎症性肠病(IBD)患者在儿童时期(围绕其青春迸发期)被诊断出(Ezri等人，2012年，Digestion 85(4):308-319)。
对于儿科个体来说，生长是一个至关重要的过程，并且生长不足/生长延迟是儿科IBD的共同特征。这种生长不足的病因是复杂的，并且包括热量摄取减少、食物吸收不良、微量营养素缺乏、***延迟、体力活动减少和炎症性细胞因子产生增加(Sauer和Kugathasan，2009年，Gastroenterol Clin North Am 38(4):611-628，以及Ezri等人；如上)。在此背景下，准确评估IBD患儿的身体成分至关重要，特别是考虑到药物治疗和营养支持对诱导疾病缓解、恢复生长和营养状况的相关性。
只有少数研究报道IBD患儿的身体成分(例如Boot等人，Gut 42(2):188-194，1998年；Azcue等人，Gut 41(2):203-208，1997年；Burnham等人，Am J Clin Nutr 82(2):413-420，2005年；Thayu等人，Inflamm Bowel Dis 13(9):1121-1128，2007年)。大多数研究表明，与健康儿童相比，针对IBD患儿的年龄、身高和成熟度调整后的去脂体重(FFM)一般会降低，而体脂质量更稳定。这种恶病质状态也与疾病活动评分(即，儿科CD活性指数，PCDAI)呈负相关，并且可能对骨骼健康、肌肉性能和生活质量具有严重的长期健康后果(Bernstein等人，Ann Intern Med 133(10):795-799，2000；van Staa等人，Gastroenterology 125(6):1591-1597，2003年；Bryant等人，Aliment Pharmacol Ther 38(3):213-225，2013年)。
作为单一参数的体重或体质量指数(BMI)不反映由疾病或营养不平衡引起的身体成分变化(Wiskin等人，Clin Nutr 30(1):112-115，2011年)。因此，身体成分评估为护理人员和营养师提供了宝贵的见解，特别是在儿科群体中。
存在许多高度复杂的技术可在研究机构或临床中用于评估身体成分。所有这些技术都会受到测量误差(介于1％-6％之间)的影响，并且基本假设可能略有不同。
儿科群体身体成分的大多数评估基于两个隔室(即身体脂肪和FFM)，其高估了由于儿童生物化学不成熟(与成人相比)由较高量的水和较低比例的矿物质和蛋白质驱动的身体脂肪百分比(％)。为了考虑水合作用和矿物质含量的个体间差异，多隔室模型可以更准确地估计身体成分。被认为是成人和儿科群体中的黄金标准方法的四隔室模型方法将身体分为4种要素，如水、蛋白质、矿物质和脂肪。水、蛋白质、矿物质和糖原的总和称为去脂质量(FFM)。这意味着身体的脂肪量不是直接测量的，而是通过体重减去FFM得出的(Fields和Allison，Obesity(Silver Spring)20(8):1732-1737，2012年)。该模型需要各种输入，例如身体密度、骨矿物质含量和全身水分，这些输入通过多种技术如双能X射线吸收测定法(DXA)、同位素稀释和水密度测定法来测定。此类多隔室模型具有成本高(技术要求高)和耗时的缺点，并且主要用于研究目的。
在儿科群体中，可使用诸如DXA、空气置换体积描记术、同位素稀释和生物电阻抗分析(BIA)以及人体测量方程的皮褶厚度的技术。虽然DXA价格昂贵，但它是一项颇具吸引力的技术，但由于估计的可变性可能因供应商、软件和数据收集等因素而异，因此仍难以确立为黄金标准。使用人体测量方程的皮褶厚度值仍然是儿科护理提供者最常用的通例，因为它是一种简单易行的实施方法。然而，一般来说，用于儿科群体以及特别是IBD的最敏感且具特异性的方法仍然是一个争议问题。
在这种背景下，医生们面临着以各种成本和性能来量测身体成分的多种方法。
需要另外的方法来测定儿科个体的FFM。
发明内容
本发明人已测定特定代谢物的水平与儿科个体的FFM的水平相关。核磁共振(NMR)光谱学方法已被用于评估代谢物谱，并评估与特定身体成分特别是FFM相关的复合代谢特征。
因此，本发明的第一方面提供了用于测定儿科个体体内去脂体重(FFM)的水平的方法，所述方法包括测定从所述个体获得的样本中苯乙酰谷氨酰胺(PAG)的水平。
个体可能患有导致所述个体的FFM降低的病症。例如，所述病症可能为炎症性肠病(IBD)、体质性生长延迟、一般营养不良、乳糜泻、胆汁淤积性肝病或激素缺乏症。
在一个优选的实施方案中，所述病症为IBD。
所述方法可包括下列步骤：
(a)测定从个体获得的样本中PAG的水平；
(b)将样本中PAG的水平与参考值进行比较；
其中与参考值相比，样本中的PAG的水平指示个体的FFM的水平。
所述方法还可包括：(a)测定选自牛磺酸、PAG:顺乌头酸盐比例和PAG:尿素比例的一种或多种生物标志物的水平；并且(b)将样本中的所述一种或多种生物标志物的水平与一个或多个参考值进行比较；其中与参考值相比，样本中的所述一种或多种生物标志物的水平指示个体的FFM的水平。
所述方法可包括测定来自所述个体的样本中选自牛磺酸、PAG:顺乌头酸盐比例和PAG:尿素比例的至少两种生物标志物的水平。
所述方法可包括测定来自所述个体的样本中牛磺酸、PAG:顺乌头酸盐比例和PAG:尿素比例中每一种的水平。
在一个实施方案中，测定PAG的水平，并且与参考样本相比，来自个体的样本中的PAG的水平的增加指示更高水平的FFM。
在一个实施方案中，测定牛磺酸的水平，并且与参考样本相比，来自个体的样本中的牛磺酸的水平的增加指示更高水平的FFM。
在一个实施方案中，测定PAG:顺乌头酸盐比例，并且与参考样本相比，来自个体的样本中的PAG:顺乌头酸盐比例的增加指示更高水平的FFM。
在一个实施方案中，测定PAG:尿素比例，并且与参考样本相比，来自个体的样本中的PAG:尿素比例的增加指示更高水平的FFM。
在一个实施方案中，参考值基于对照个体群体中生物标志物的平均水平。
生物标志物的水平可通过NMR光谱法或质谱法测定。
样本可以为尿液或血液样本。
在另一方面，本发明涉及用于调节儿科个体的FFM的水平的方法，所述儿科个体被识别为需要治疗以通过本方法来增加FFM水平；该方法包括改变个体的生活方式以调节FFM的水平。该方法可涉及在改变个体的生活方式之后重复上述方法。
在一个实施方案中，改变个体的生活方式包括饮食变化。饮食变化可包括向个体施用至少一种营养产品作为促进FFM增加的饮食的一部分。
在另一方面，本发明提供了用于增加儿科个体的FFM的营养组合物，其中所述个体被识别为需要通过本发明的方法治疗以增加FFM。
在另一方面，本发明涉及营养组合物增加儿科个体的FFM的用途，其中所述个体被识别为需要通过本发明的方法治疗以增加FFM。
具体实施方式
去脂质量(FFM)
在一个方面，本发明涉及用于测定儿科个体的FFM的水平的方法。
FFM通常用于泛指体内水、蛋白质、矿物质和糖原的总和。换言之，FFM是由身体除脂肪以外的组成部分组成。FFM也可称为瘦质量。
FFM水平降低与许多导致生长迟缓的儿科病症有关。此类生长延迟可能对骨健康、肌肉性能和生活质量具有严重的长期健康影响。
本方法可用于辨识具有低水平FFM的儿科个体，并且在生活方式干预期间(例如施用营养产品以增加FFM水平)监测所述个体的FFM水平。具体地讲，本发明涉及测定来自个体的样本中特定代谢物的水平以评估FFM的水平。因此，本发明的方法提供了作为非侵入式方法的优点，其提供了快速且可靠的生物标志物，其可用于例如在临床或研究环境中的有效的单独FFM管理，以优化营养和/或治疗方案并且恢复生活质量。
样本
本发明的方法涉及测定从个体获得的样本中生物标志物的水平。该样本可被称为“测试样本”。因此，本发明的方法通常在人类或动物体外实施，例如对先前从待测个体获得的体液样本实施。
样本可以为例如尿液、血清或血浆样本。
样本可来源于血液，即该样本包括全血或血液级分。该样本可包括血浆或血清。
用于采集血液样本和分离血液级分的技术是本领域熟知的。例如，可用针从患者采集静脉血液样本，并将其存入塑料管中。采集管可例如含有喷涂的二氧化硅和聚合物凝胶，用于血清分离。可通过在室温下以1300RCF离心10分钟来分离血清，并将其在-80℃下贮藏于小塑料管中。
在一个优选的实施方案中，样本为尿液样本。
检测方法
可使用任何合适的方法测量或测定样本中的PAG和本文提到的任何其它生物标志物的水平。例如，可使用核磁共振(NMR)光谱法。在另选的实施方案中也可使用其它方法，诸如质谱法、色谱法、标记技术或定量化学方法。通常，使用相同的分析方法测定样本中的生物标志物水平和参考值。
个体
根据本发明，个体为儿科个体。
优选地，个体为哺乳动物，优选为人。或者，个体可以为非人哺乳动物，包括例如马、牛、绵羊或猪。在一个实施方案中，个体为伴侣动物，诸如狗或猫。
在一个实施方案中，个体为人，术语儿科是指年龄小于18岁的个体。例如，个体可以在10至18岁之间、8至12岁之间、8至14岁之间或10至12岁之间。
生物标志物
本发明涉及测定来自个体的样本中生物标志物的水平，特别是PAG的水平。附加生物标志物可选自牛磺酸、PAG:顺乌头酸盐比例和PAG:尿素比例。
因此，本发明方法涉及测量至少一种生物标志物的水平。通过组合生物标志物的测量，可实现FFM的改善的生物标志物特征图。
苯基乙酰谷氨酰胺(PAG)
本发明涉及测定来自个体的样本中PAG的水平。
PAG(5-氨基-5-氧代-2-[(1-氧代-2-苯乙基)氨基]戊酸)是通过苯乙酸盐和谷氨酰胺的缀合形成的产物。苯乙酸盐是由宿主或肠道微生物代谢产生的。谷氨酰胺主要由克雷布斯循环中的α-酮古洛酸(alpha-ketogluterate)产生。
PAG为可见于例如尿液中的主要含氮代谢物。其水平与尿素循环中的中间体密切相关，并且可反映氮代谢的变化。
在一个实施方案中，与参考样本相比，来自个体的样本中的PAG的水平的增加指示更高水平的FFM。
牛磺酸
在一个实施方案中，本发明方法可涉及测定牛磺酸的水平。
牛磺酸(2-氨基乙磺酸)是广泛分布于组织中的有机酸。它是胆汁的主要成分，并且可以在大肠中找到。牛磺酸具有许多基本的生物学作用，例如胆汁酸的缀合、抗氧化、渗透调节、膜稳定化和钙信号的调节。它对于心血管功能以及骨骼肌、视网膜和中枢神经***的发育和功能至关重要。牛磺酸在作为磺酸的生物分子中是不寻常的，而绝大多数生物学天然酸含有更弱的酸性羧基。
牛磺酸是半胱氨酸衍生物。哺乳动物牛磺酸合成通过半胱氨酸亚磺酸途径发生在胰腺中。在该途径中，半胱氨酸的巯基首先被半胱氨酸双加氧酶氧化为半胱氨酸亚磺酸。半胱氨酸亚磺酸继而被巯基丙氨酸脱羧酶脱羧以形成亚牛磺酸。目前还不清楚亚牛磺酸接着是自发还是酶促氧化产生牛磺酸。
在一方面，本发明提供了用于测定儿科个体的去脂体重(FFM)的水平的方法，所述方法包括测定从所述个体获得的样本中牛磺酸的水平。
该方法可以包括以下步骤：(a)测定从个体获得的样本中牛磺酸的水平；(b)将样本中牛磺酸的水平与参考值进行比较；其中与参考值相比，样本中的牛磺酸的水平指示个体的FFM的水平。
在一个实施方案中，与参考样本相比，来自个体的样本中的牛磺酸的水平的增加指示更高水平的FFM。
在一个实施方案中，在本发明的方法中牛磺酸可以代替PAG。
PAG:顺乌头酸盐比例
在一个实施方案中，本发明方法可涉及测定顺乌头酸盐的水平。
顺乌头酸盐是顺乌头酸(丙-1-烯-1,2,3-三羧酸)的共轭碱。它是柠檬酸循环中柠檬酸盐异构化为异柠檬酸盐的中间体，并受乌头酸酶的作用。
本发明可涉及测定来自儿科个体的样本中PAG与顺乌头酸盐的比例(PAG:顺乌头酸盐比例)。
在一个实施方案中，与参考样本相比，样本中顺乌头酸盐的水平的降低指示FFM水平更高。在一个实施方案中，与参考样本相比，来自个体的样本中的PAG:顺乌头酸盐比例的增加指示更高水平的FFM。
PAG:尿素比例
在一个实施方案中，本发明方法可涉及测定尿素的水平。
尿素(碳酰二胺)是化学式为CO(NH2)2的有机化合物。该分子具有两个通过羰基(C＝O)官能团连接的NH2基团。
尿素在动物的含氮化合物的代谢中起重要作用，并且是哺乳动物尿液中的主要含氮物质。它涉及许多生化过程，最显著的是氮***。
本发明可涉及测定来自儿科个体的样本中PAG与尿素的比例。
在一个实施方案中，与参考样本相比，样本中尿素的水平的降低指示FFM水平更高。在一个实施方案中，与参考样本相比，来自个体的样本中的PAG:尿素比例的增加指示更高水平的FFM。
生物标志物的组合
虽然测定PAG的水平在本发明的方法中具有预测价值，但是可通过组合来自多种生物标志物的值来改善方法的质量和/或预测能力。
因此，本发明的方法可涉及测定来自本文所定义的那些生物标志物中的至少两种生物标志物的水平。例如，该方法可包括测定PAG和牛磺酸的水平；PAG的水平和PAG:顺乌头酸盐比例或PAG的水平与PAG:尿素比例。
该方法可包括测定PAG的水平、牛磺酸的水平和PAG:顺乌头酸盐比例。
该方法可包括测定PAG的水平、牛磺酸的水平和PAG:尿素比例。
该方法可包括测定PAG的水平、PAG:顺乌头酸盐比例和PAG:尿素比例。
该方法可包括测定PAG的水平、牛磺酸的水平、PAG:顺乌头酸盐比例和PAG:尿素比例。
在一个特别优选的实施方案中，所述方法包括测定PAG的水平、牛磺酸的水平、PAG:顺乌头酸盐比例和PAG:尿素比例，其中PAG和牛磺酸水平增加、PAG:顺乌头酸盐比例增加和PAG:尿素比例增加指示更高的FFM的水平。
与参考水平的比较
本发明方法可包括将测试样本中的PAG和/或牛磺酸的水平和/或PAG:顺乌头酸盐比例和/或PAG:尿素比例与一个或多个参考或对照值进行比较的步骤。术语参考水平与‘对照水平’同义，并且广义地包括本领域的技术人员将用于促进准确解读技术数据的数据。
通常使用该方法中测定的每个单独生物标志物的特定参考值。参考值可以是该生物标志物的正常水平，例如正常个体的相同样本类型(例如尿液、血清或血浆)中生物标志物的水平。参考值可以例如基于个体的对照群体(例如，5、10、100、1000或更多个正常个体(其可以是与测试个体年龄和/或性别匹配的或不匹配的，本领域中已知如何分配正确的参考值，因为它们将随例如性别、种族、基因遗传、健康状况或年龄)而变)中生物标志物的平均或中值水平。
在一些实施方案中，参考值是此前从相同个体中得到的值。这允许直接比较干预(例如饮食的改变)与干预前的先前水平或不同干预相比较对与FFM相关联的生物标志物水平的干预效果，使得可以直接评估改善。
可采用测定测试样本中生物标志物水平的对应方法，例如使用从正常个体中所取的一个或多个样本，测定参考值。例如，在一些实施方案中，可在与测试样本平行的测定法中测定对照样本中的生物标志物水平。或者，在一些实施方案中，各个生物标志物在特定样本类型(例如尿液、血清或血浆)中的水平的参考值可能已经可利用，例如根据已公布的研究。因此在一些实施方案中，此前可能已经测定或者可能计算或外推参考值，而不必相对于所得到的每个测试样本在对照样本上执行相应的测定。
特定样本中的如本文所述的生物标志物的对照或参考水平可存储在数据库中，并用于解读在个体上执行的方法的结果。
可将测试样本中生物标志物的水平(例如来自个体的样本中的PAG的水平)与对照个体的一个或多个群组(群体/组)中相同靶标的相应水平进行比较。对照个体可选自已被诊断为具有降低的FFM的群组和其中个体已被预先测定为不具有降低的FFM的群组。
如本文所述的生物标志物的水平的参考值优选使用用于表征测试样本中生物标志物的水平的相同单位来测量。因此，如果本文所述的生物标志物的水平的水平是绝对值，例如单位为μmol/L(μM)，则参考值也基于个体的总体群体或选定对照群体中个体的以μmol/L(μM)的单位。
在一个实施方案中，样本为尿液，并且如本文所述的生物标志物的水平通常以μmol/mmol肌酸酐表示。
本发明方法规定，与参考水平相比，测试样本中如本文所述的生物标志物的水平的差异指示FFM的水平。
个体的生物标志物水平和对应参考值之间的差异程度也可用于测定哪些个体将最受益于某些干预。测试样本中生物标志物的水平与参考值相比可以增加或降低例如至少1％、至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、或至少50％或至少100％。
在一个实施方案中，与参考水平相比，测试样本中如本文所述的生物标志物的较高水平可指示FFM的较高水平。测试样本中如本文所述的生物标志物的水平与参考值相比可以是例如至少1％、至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少50％、或至少100％更大。
在一个实施方案中，与参考水平相比，测试样本中如本文所述的生物标志物的较低水平可指示FFM的较低水平。测试样本中如本文所述的生物标志物的水平与参考值相比可以是例如至少1％、至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少50％、或至少100％更大。
生物标志物水平与FFM的关联
一般而言，与参考水平相比，测试样本中如本文所述的生物标志物的增加可指示更高水平的FFM。
可通过测定如上所讨论的不同生物标志物的水平来评估FFM的总体水平。例如，根据相对于对照和/或其升高程度调节的单个生物标志物的数量，个体可以分类为低、中、高和/或非常高的FFM水平预测值。
病症
在一个实施方案中，儿科个体患有导致所述个体的FFM降低的病症。
与FFM降低相关联的病症包括例如炎症性肠病(IBD)、体质性生长延迟、一般营养不良、乳糜泻、胆汁淤积性肝病或激素缺乏症。
在一个实施方案中，个体患有IBD。IBD是指一组结肠和小肠的炎症性病症。IBD的主要类型为克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。克罗恩氏病影响小肠和大肠，并且也会影响口腔、食道、胃和***；而溃疡性结肠炎主要影响结肠和直肠。其它类型的IBD包括胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、转移性结肠炎、***和不测定结肠炎。
IBD病症可能伴随以下任何症状：腹部疼痛、呕吐、腹泻、直肠出血、骨盆部位严重的内部痉挛/肌肉痉挛和体重减轻。IBD最常见的肠外并发症是贫血。
IBD是环境因素和遗传因素相互作用的结果。已经发现肠内细菌的改变可能有助于并且受IBD影响的个体已被发现具有30％-50％的共生细菌的生物多样性减少，例如厚壁菌门(Firmicutes)(即，纤毛虫科(Lachnospiraceae))和拟杆菌门(Bacteroidetes)减少(Mukhopadhya等人，Nature Reviews Gastroenterology&Hepatology 9(4):219–230)。
在一个实施方案中，患有引起儿科个体FFM降低的病症的所述个体可能需要治疗以增加FFM水平。
引起个体中FFM降低的病症可能是与个体的生长延迟相关联的病症。如本文所用，生长延迟也可以被称为生长不足或生长迟缓。
生长延迟是指儿童生长低于该年龄段儿童通常预期的状态。生长延迟的原因通常很复杂，但可能涉及热量摄取减少、食物吸收不良、微量营养素缺乏、***延迟、激素失衡、体力活动减少和炎症性细胞因子产生增加。生长延迟可能与个体中FFM水平的降低相关。
患有需要治疗以增加FFM水平的病症的个体可被测定为需要治疗以促进追赶式生长。追赶式生长通常是指先前遭受生长延迟的个体的生长期。在随后的追赶式生长期之后，与在追赶式生长期之前个体所具有的生长水平相比，个体具有更接近于对照、年龄匹配的参考个体的生长水平。追赶式生长可能导致个体具有相同年龄的个体的预期生长。追赶式生长可能导致个体的生长水平相比在追赶式生长期之前的个体更接近于相同个体预期的生长水平，但未达到同龄个体预期的生长水平。
在一个实施方案中，需要治疗以增加FFM的个体患有生长延迟或与生长延迟相关联的病症。
在一个实施方案中，需要治疗以增加FFM的个体需要治疗以促进追赶式生长。
促进FFM健康水平的方法
在一个方面，本发明提供了用于调节儿科个体的FFM水平的方法，所述儿科个体被识别为需要通过本方法的此种调节。优选地，所述方法包括改变个体的生活方式以调节FFM的水平。
在另一方面，本发明提供了用于调节儿科个体的FFM水平的方法，其包括(a)通过本发明的方法测定个体的FFM的水平，并且(b)针对个体基于评估的风险水平选择合适的干预策略(例如，改变生活方式和/或饮食)。
通常，如果个体被预测具有可接受的FFM水平，则不需要干预。例如，如果个体的FFM的预测水平与参考值相似，则不需要药物或营养疗法。参考值可以对应于例如对照儿科群体的FFM的正常或平均水平。
另选地，如果预测个体具有降低的FFM水平，则该方法可包括改变个体的生活方式。改变个体的生活方式可以是如本文所述的任何变化，例如饮食变化。
在一个实施方案中，改变个体的生活方式包括饮食变化。优选地，饮食变化包括向个体施用至少一种营养产品，所述营养产品作为调节FFM水平的饮食的一部分，例如以促进FFM的增加。
如本文所用，术语“促进FFM的增加”还包括防止FFM的减少。
营养产品可以例如选自食物产品、饮料、宠物食物产品、食物、营养品、食物添加剂或营养配方产品。
营养产品通常要口服、胃内或静脉内服用。优选地，用于本发明中的营养产品要口服。
在一个实施方案中，营养产品可以是例如Modulen IBD、Peptamen或Nestrovit。
优选地，饮食变化是使用至少一种先前未食用过或以不同量食用的营养产品，例如对FFM水平有影响的营养产品。在特别优选的实施方案中，饮食变化包括施用促进FFM增加的营养组合物。
生活方式改变(例如饮食变化)可以针对个体而个性化，使得结合用于调节个体的FFM水平的特定程序来监测FFM水平。例如，该方法可包括(重新)测定个体的FFM水平(即在基于饮食的干预之后)的另一个步骤，以评估该疗法的有效性。例如，如果个体在初始干预阶段后显示FFM水平增加，则干预可以继续以维持该增加。
然而，如果个体未能充分响应初始干预(例如，FFM水平没有显著变化)，则可以将个体转换到替代程序，例如不同的饮食或营养剂。例如，如果个体对初始营养方案反应不佳，则可以向个体施用替代营养产品。可重复该过程，包括选择不同剂量的单个药剂，直到达到FFM水平的期望变化。通常，在重复测定FFM水平之前，可将个体维持在特定方案(例如，营养剂，诸如上文定义的那些营养剂)至少1周、2周、1个月或3个月。
在另一方面，本发明提供了用于调节个体FFM水平的如上定义的营养剂(例如选自食物产品、饮料、宠物食物产品、食物、营养品、食物添加剂或营养配方产品)，其中已通过如上所述的方法预测个体的FFM的水平。
在另一方面，本发明提供了如上定义的营养剂在制备用于调节个体的FFM水平的药物中的用途，其中已通过如上所述的方法预测个体的FFM的水平。
试剂盒
在另一方面，本发明提供了用于预测儿科个体的FFM的水平的试剂盒。该试剂盒可以例如包含用于本文所述方法中的一种或多种试剂、标准品和/或对照样本。例如，在一个实施方案中，该试剂盒包含一种或多种参考样本，其包含预定水平的(i)PAG；(ii)牛磺酸、顺乌头酸盐和尿素中的一种或多种；以及通过比较参考样本中的预定水平与从个体获得的样本中的生物标志物水平来预测儿科个体的FFM的试剂盒使用说明。
本领域的技术人员将理解，在不脱离本文所公开的本发明范围的前提下，他们可以自由地组合本文所述的本发明的所有特征。现在将参考以下具体实施方案仅以举例的方式来描述本发明。
实施例
实施例1-测定与FFM相关的尿生物标志物
在IBD儿科个体群组和对照群组中进行群体测量评估和尿代谢物分析。
Pearson相关性分析显示PAG和牛磺酸水平与FFM正相关(见表1)。此外，PAG:顺乌头酸盐的比例和PAG:尿素的比例也与FFM呈正相关(见表1)。
表1
Figure BDA0001683508480000141
材料和方法
实验设计
该研究经瑞士洛桑大学伦理委员会(协议69/10)批准，并在瑞士洛桑大学医院的儿科胃肠病门诊进行。符合条件的患者年龄在10岁至18岁之间，根据国际标准确诊为CD或UC(Levin等人，Journal of pediatric gastroenterology and nutrition，2014年6月，58(6):795-806)。对照组由10岁至18岁的无任何炎症性肠病或其它慢性炎症性疾病的家族史的健康个体组成。从父母处获得书面知情同意书，并且获得每个孩子的同意。
人体测量评估
使用经校准的数字标尺(Seca，Hamburg，Germany)测量体重，精确至0.1kg。使用壁挂式测距仪(Holtain，Crosswell，UK)测量身高，精确至0.1cm。通过以千克为单位的体重除以以米为单位的身高的平方来测定体重指数(BMI，kg/m2)。身高速度计算为以厘米为单位的生长量除以以年为单位的测量之间的时间间隔。所有值均以z评分表示。***阶段根据Tanner得分进行评估。
身体成分
使用身体阻抗分析仪Akern(意大利佛罗伦萨)进行生物阻抗分析(BIA)。当个体舒适地躺着而其四肢无触碰时，将身体电极放置在主手的背侧中间的指骨-掌骨关节正下方，以及同一侧脚的上侧上的跖骨弓正下方。然后使用由制造商提供的软件BodyGram
Figure BDA0001683508480000151
(其使用体重、年龄和阻抗指数(身高2/阻力))计算去脂质量(FFM)。
IBD患者的疾病活动指数和生活质量
使用儿科克罗恩氏疾病活动指数(PCDAI)、100分量表(其中评分>30表示严重疾病)和儿科溃疡性结肠炎活动指数(PUCAI)(31)、85分量表(其中评分>35表示严重疾病)来评估疾病活动度。
代谢组学分析
针对所有个体在基线时，并在IBD患者的6个月和12个月的随访时，收集早晨现场尿液样本。通过无菌塑料管收集尿液样本(1mL)，并在分析前将其储存在-80℃。将40μL尿液与含有1mM 3-(三甲基甲硅烷基)-[2,2,3,3-2H4]-1-丙酸钠(TSP，化学位移参考δH＝0.0ppm)的20μL氘代磷酸盐缓冲液0.6M KH2PO4混合。将匀浆物以17,000g离心10分钟，并将60μL上清液转移至1.7mm NMR管中。使用配备有1.7mm探头300K(BrukerBiospin，Rheinstetten，德国)的BrukerAvance II 600MHz光谱仪，使用具有水抑制的标准脉冲序列获得1H NMR代谢谱，并使用TOPSPIN(版本2.1，Bruker，德国)软件包进行处理。
统计分析
使用软件包SIMCA-P+(版本12.0，Umetrics AB,
Figure BDA0001683508480000152
Sweden)进行化学计量分析。采用主成分分析(PCA)和偏最小二乘回归(PLSR)的修正方法，其在拟合过程期间去除了与响应变量正交的所有信息。该变体对潜在结构的正交投影(O-PLS)提供了与PLSR具有相同拟合度的稀疏模型(提高了它们的可解释性)。为了突出显示模型中各个变量的权重，使用了投影变量重要性(VIP)，并按约定使用大于1的值作为阈值。将有影响的代谢物通过信号整合进行相对量化，并使用t检验进行分析。代谢途径分析通过使用基于网络的MetaboAnalyst 3.0工具进行代谢物组富集分析，得到通过多变量数据分析获得的有影响的代谢物列表。使用Plotly(Plotfly Technologies Inc.，Montréal，Québec)对主成分(PC)空间中的轨迹进行可视化。
在上述说明书中提到的所有出版物均以引用方式并入本文。在不脱离本发明范围和实质的情况下，本发明的所述方法的各种修改形式和变型形式对于本领域的技术人员而言将是显而易见的。虽然已结合具体优选实施方案对本发明进行了描述，但是应当理解，受权利要求书保护的本发明不应不当地受限于此类具体实施方案。实际上，对本领域技术人员显而易见的对用于实践本发明的所述模式的各种修改旨在落在以下权利要求书的范围内。

Claims (12)

1.一种用于测定儿科个体的去脂体重的水平的方法，所述方法包括：
(a)测定从所述个体获得的所述样本中苯乙酰谷氨酰胺的水平；
(b)将所述样本中苯乙酰谷氨酰胺的水平与参考值进行比较；
其中与所述参考值相比，所述样本中的苯乙酰谷氨酰胺的水平指示所述个体的去脂体重的水平，
其中所述样本为尿液或血液样本。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述个体患有引起所述个体去脂体重降低的病症。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述病症为炎症性肠病、体质性生长延迟、营养不良、乳糜泻、胆汁淤积性肝病或激素缺乏症。
4.根据权利要求2或3的方法，其中所述病症为炎症性肠病。
5.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括：
(a)测定选自牛磺酸、苯乙酰谷氨酰胺∶顺乌头酸盐比例和苯乙酰谷氨酰胺∶尿素比例的一种或多种生物标志物的水平；并且
(b)将所述样本中的所述一种或多种生物标志物的水平与一个或多个参考值进行比较；
其中与所述一个或多个参考值相比，所述样本中的所述一种或多种生物标志物的水平指示所述个体的去脂体重的水平。
6.根据权利要求5所述的方法，所述方法包括测定来自所述个体的所述样本中选自牛磺酸、苯乙酰谷氨酰胺∶顺乌头酸盐比例和苯乙酰谷氨酰胺∶尿素比例的至少两种生物标志物的水平。
7.根据权利要求6所述的方法，所述方法包括测定来自所述个体的所述样本中牛磺酸、苯乙酰谷氨酰胺∶顺乌头酸盐比例和苯乙酰谷氨酰胺∶尿素比例中每一种的水平。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中测定苯乙酰谷氨酰胺的水平，并且与所述参考值相比，来自所述个体的所述样本中的苯乙酰谷氨酰胺的水平的增加指示更高水平的去脂体重。
9.根据权利要求5至7中任一项所述的方法，其中测定牛磺酸的水平，并且与所述参考值相比，所述个体的所述样本中牛磺酸的水平的增加指示更高水平的去脂体重。
10.根据权利要求5至7中任一项所述的方法，其中测定苯乙酰谷氨酰胺：顺乌头酸盐比例，并且与所述参考值相比，来自所述个体的所述样本中所述苯乙酰谷氨酰胺∶顺乌头酸盐比例的增加指示更高水平的去脂体重。
11.根据权利要求5至7中任一项所述的方法，其中测定苯乙酰谷氨酰胺：尿素比例，并且与所述参考值相比，来自所述个体的所述样本中所述苯乙酰谷氨酰胺∶尿素比例的增加指示更高水平的去脂体重。
12.根据权利要求5或6所述的方法，其中所述生物标志物的水平通过核磁共振光谱法或质谱法测定。
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