CN108369222B - 阿片受体调节剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

公开了用于鉴定μ‑阿片受体的拮抗剂‑转‑激动剂的变构调节剂的体外筛选方法，以及用于确认测试化合物为这样的μ‑阿片受体的调节剂的体内方法。还公开了使用式(I)的化合物治疗阿片受体相关病症的方法以及包含此化合物的药物组合物。

Description

阿片受体调节剂及其用途
背景技术
阿片，如***，在中枢和周围神经***二者中起作用以产生各种药理学作用，包括止痛和降低胃肠蠕动。阿片已经长时间用作治疗急性疼痛的最有效的止痛剂，如手术后疼痛和慢性疼痛，如来自癌症的疼痛。
阿片主要活化三种典型的阿片受体亚型，其均为G蛋白偶联受体，即μ阿片受体(mu-opioid receptor,MOR)、δ阿片受体(delta-opioid receptor,DOR)及κ阿片受体(kappa-opioid receptor,KOR)。目前，临床上用作止痛剂的大多数阿片是非选择性或选择性的MOR激动剂，这产生了不良效果，如呼吸抑制。此外，长时间使用这些阿片来控制慢性疼痛会产生严重的副作用，如耐药性、依赖性及成瘾。
因此，目前需要发展新的MOR调节剂，其对于治疗疼痛具有较少的副作用。
发明内容
本发明涉及一种MOR的拮抗剂-转-激动剂的变构调节剂，其用于治疗阿片受体相关病症。与MOR拮抗剂组合的这种调节剂产生镇痛(anti-nociceptive)作用，而不会产生严重的副作用。
本发明的一个方面是用于鉴定MOR的拮抗剂-转-激动剂的变构调节剂的体外筛选方法。
该体外筛选方法包括下列步骤：(i)用测试化合物和MOR拮抗剂二者处理表达MOR的细胞；(ii)确定MOR是否被活化；以及(iii)如果MOR被活化，则将该测试化合物鉴定为拮抗剂-转-激动剂的变构调节剂。
用于此方法的细胞的实例包括CHO-K1细胞。优选地，CHO-K1细胞表达阿片受体μ-1和G-蛋白α-亚单位Gα15二者。
MOR拮抗剂可以是纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)或塞米多芬(samidorphan)。
本发明的另一个方面是用于确认测试化合物是MOR的拮抗剂-转-激动剂的变构调节剂的体内方法。
该体内方法包括下列步骤：(i)将该测试化合物和MOR拮抗剂施用至动物，如B6小鼠或ICR小鼠；(ii)确定是否在该动物上发挥镇痛作用；以及(iii)当观察到镇痛作用时，则确认该测试化合物为MOR的拮抗剂-转-激动剂的变构调节剂。同样地，MOR拮抗剂可以是纳洛酮、纳曲酮或塞米多芬。
用于治疗阿片受体相关病症(如疼痛、免疫疾病、食管返流、腹泻、焦虑、***成瘾和咳嗽)的方法同样在本发明的范围中。
此方法包括：将有效量的式(I)的化合物施用至有需要的受试者：
Figure GDA0001689072580000021
其中，U为H、C1–6烷基、C3–8环烷基、C2–8杂环烷基、C6–14芳基或C1–13杂芳基；V为H、C1–6烷基、C3–8环烷基、C2–8杂环烷基、C6–14芳基或C1–13杂芳基；以及Z为O或S。
所述C1–6烷基、C3–8环烷基、C2–8杂环烷基、C6–14芳基和C1–13杂芳基中的每一个独立地为任选地经卤素、OH、CN、NH2、NO2、COOH、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、C2–6烯基、C3–8环烷基、C2–8杂环烷基、C1–6烷氧基、C1–6卤代烷氧基、C1–6烷基氨基、C2–6二烷基氨基、C7–12芳烷基、C1–12杂芳烷基、–C(O)OR、–C(O)NRR’、–NRC(O)R’、–S(O)2R、–S(O)2NRR’、–NRS(O)2R’、–C(O)R或–NRS(O)2NR’R”单、双或三取代；或者与C3–8环烷基、C2–8杂环烷基、C6–14芳基或C1–13杂芳基任选地稠合；R、R’和R”中的每一个独立地为H、卤素、OH、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、C1–6烷氧基、C3–8环烷基、C2–8杂环烷基、C6–14芳基或C1–13杂芳基。
在式(I)中，U可以是：
Figure GDA0001689072580000031
V可以是：
Figure GDA0001689072580000041
本文中术语“烷基”是指直链或支链烃基，包含1–20(如1–10和1–6)个碳原子。实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基及叔丁基。术语“卤代烷基”是指经一个或多个卤素(氯、氟、溴或碘)原子取代的烷基。实例包括三氟甲基、溴甲基和4,4,4-三氟丁基。术语“烷氧基”是指–O–烷基基团。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基。术语“卤代烷氧基”是指经一个或多个卤素原子取代的烷氧基。实例包括–O-CH2Cl和–O-CHClCH2Cl。
术语“环烷基”是指具有3至12个碳的饱和和部分不饱和的单环、双环、三环或四环烃基。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。
术语“杂环烷基”是指具有一个或多个杂原子(如O、N、P和S)的5–8元单环、8–12元双环或11–14元三环的非芳香环***。实例包括哌嗪基、咪唑烷基、氮杂环庚基(azepanyl)、吡咯烷基、二氢噻二唑基、二氧杂环己基(dioxanyl)、吗啉基、四氢吡喃基(tetrahydropuranyl)及四氢呋喃基。
术语“芳基”是指6-碳单环、10-碳双环、14-碳三环芳香环***，其中各环可以具有1至5个取代基。芳基基团的实例包括苯基、萘基及蒽基。术语“芳烷基”是指经芳基基团取代的烷基。实例包括苄基和萘甲基。
术语“杂芳基”是指具有一个或多个杂原子(如O、N、P和S)的5–8元单环、8–12元双环或11–14元三环的芳香环***。实例包括***基、
Figure GDA0001689072580000042
唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吲哚基、噻唑基和苯并噻唑基。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基基团取代的烷基。实例包括吡啶基甲基(pyridylmethyl)及呋喃基甲基(furylmethyl)。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘基团。术语“氨基”是指来源于胺的基团，其为未经取代的或经烷基、芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基单-/双-取代。术语“烷基氨基”是指烷基–NH–。术语“二烷基氨基”是指烷基–N(烷基)–。
本文中提及的烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基及杂芳基包括取代或未经取代的基团二者。取代基的实例包括，但不限于，卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、巯基、烷氧羰基、酰氨基、羧基、烷磺酰基(alkanesulfonyl)、烷基羰基、脲基、氨甲酰基、羧基、硫脲基、氰硫基、磺酰氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基及杂环烷基，其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基及杂环烷基可以被进一步取代。
本文中，术语“化合物”是指如上所述的式(I)的化合物，以及它们的盐或溶剂化物，如果适用。盐可以在阴离子与化合物的带正电基团(如，氨基)之间形成。适合的阴离子的实例包括氯、溴、碘、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、苹果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、富马酸根(fumurate)、谷氨酸根、葡糖醛酸根、乳酸根、戊二酸根及马来酸根。盐也可以在阳离子与带负电基团之间形成。适合的阳离子的实例包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子及铵离子，如四甲基铵离子。盐还可以包括含有季氮原子的那些。溶剂化物是指在活性化合物与药学上可接受的溶剂之间形成的复合物。药学上可接受的溶剂的实例包括水、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺。
前述用于治疗阿片受体相关病症的方法，除了施用式(I)的化合物外，还可以包括施用MOR拮抗剂，如纳洛酮、纳曲酮及塞米多芬。它们可以合并施用(即，在一个药物组合物中)或分开施用(即，在两个药物组合物中；同时或不同时地施用)。
此方法经由独特机制起作用，即MOR的阿片拮抗剂-介导的活化，以产生镇痛作用。与使用MOR激动剂不同，本发明的方法使用与MOR拮抗剂组合的变构调节剂，以在不产生严重副作用(如，耐药性、依赖性及成瘾)的情况下产生镇痛作用。
用于治疗阿片受体相关病症的药物组合物同样在本发明的范围中。
药物组合物含有药学上可接受的载体及如上所述的式(I)的化合物中的一者。
药物组合物还可以含有MOR拮抗剂。这样的药物组合物可以经由上述机制，即MOR的阿片拮抗剂-介导的活化，用于治疗阿片受体相关病症，如疼痛。
本发明还涵盖该组合物用于制备治疗阿片受体相关病症的药物的用途。
口服施用的组合物可以是任何口服可接受的剂型，包括胶囊、片剂、乳剂和水性混悬剂、分散体及溶液。在片剂的情形下，常用的载体包括乳糖及玉米淀粉。通常还添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服施用，可用的稀释剂包括乳糖及干玉米淀粉。当口服施用水性混悬剂或乳剂时，活性成分可以悬浮或溶解于组合有乳化剂或悬浮剂的油相中。如有需要，可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。口服固体剂型可以通过喷雾干燥技术；热熔挤出策略、微粉化及奈米研磨技术制备。
鼻喷雾剂或吸入剂组合物可以根据药物制剂领域熟知的技术制备。例如，这种组合物可以制备成盐水溶液，使用苯甲醇或其它适合的防腐剂、吸收促进剂以增强生物利用度、氟碳化合物和/或本领域已知的其它增溶剂或分散剂。具有活性化合物的组合物还可以以栓剂的形式施用用于直肠施用。
药物组合物中的载体必须是“可接受的”，在这种意义上说，其可与组合物的活性成分相容(并且优选地，能够稳定活性成分)并且对被治疗的受试者不是有害的。可以使用一种或多种增溶剂作为药物赋形剂用于递送活性化合物。其它载体的实例包括胶体二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、月桂基硫酸钠及D&C黄色#10(D&C Yellow#10)。
上述化合物或含有这种化合物的药物组合物可以口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经***或经由植入式贮存器施用。如本文中所用，术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内及颅内注射或输注技术。
术语“治疗”是指为了治愈、缓和、缓解、改变、补救、改善或影响疾病、病症或倾向的目的而将化合物应用或施用至受试者。“有效量”是指将所需效果赋予受试者所需要的化合物的量。如本领域技术人员所认识到的，有效量根据施用途径、赋形剂使用及与其它治疗性治疗(如使用其它活性剂)共同使用的可能性而改变。
本发明的一个或多个实施方案的细节在下面的描述中说明。根据说明书和权利要求书，本发明的其它特征、目的及优点将变得显而易见。
发明详述
在本发明的用于鉴定MOR拮抗剂-转-激动剂的变构调节剂的示例性体外筛选方法中，在细胞钙荧光测定中用测试化合物和MOR拮抗剂处理表达MOR的细胞，然后测量荧光强度以确定MOR是否被活化。如果MOR被活化，则将测试化合物鉴定为拮抗剂-转-激动剂的变构调节剂。
通常将两个参数，即EC50和由
Figure GDA0001689072580000071
钙测定获得的时间-反应曲线的曲线下面积(AUC)，用于测量由测试化合物引起的MOR活化程度。本文中EC50是指在特定暴露时间后诱导基线与最大值之间一半处的反应的化合物浓度。AUC是指反应曲线下的面积，其是当与MOR拮抗剂组合时化合物活化MOR的能力的指示。
在本发明的用于确认测试化合物是MOR的拮抗剂-转-激动剂的变构调节剂的示例性体内方法中，将测试化合物和MOR拮抗剂注射至疼痛模型小鼠中(例如，静脉注射，但不限于此)，在治疗前记录其基础潜伏时间并且在注射后在不同的特定时间记录测试潜伏时间，并且记录时间-反应曲线并计算AUC值以确定是否在小鼠上发挥镇痛作用。当观察到镇痛作用时，则确认测试化合物为MOR的拮抗剂-转-激动剂的变构调节剂。
用于治疗阿片受体相关病症(如，疼痛)的药物组合物在本发明中，该组合物含有药学上可接受的载体和如上所述的式(I)的化合物中的一者。疼痛的实例包括肾绞痛、急性胰腺炎、心绞痛、慢性神经痛、慢性局部复杂性疼痛综合征或癌症疼痛。
本发明还涵盖用于治疗阿片受体相关病症(如，疼痛)的方法，该方法包括将有效量的式(I)的化合物施用至有需要的受试者。
合成式(I)的化合物的方法是本领域众所周知的。参见，例如，R.Larock,Comprehensive Organic Transformations(2nd Ed.,VCH Publishers 1999)；P.G.M.Wuts和T.W.Greene,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(4th Ed.,JohnWiley and Sons 2007)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents forOrganic Synthesis(John Wiley and Sons 1994)；L.Paquette编,Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis(2nd ed.,John Wiley and Sons2009)；以及G.J.Yu等人,J.Med.Chem.2008,51,6044-6054。
由此制备的式(I)的化合物最初使用体外测定(例如，以下实施例72所述的
Figure GDA0001689072580000082
钙测定)筛选其活化细胞中MOR的潜力。随后，可以使用体内测定(例如，甩尾(tail-flick)试验测定)评价它们调节哺乳动物中细胞内阿片受体的构象的效力。所选择的化合物可以进一步测试以证实其治疗阿片受体相关病症的效力。例如，可以将化合物施用至具有阿片受体相关病症的动物(如，小鼠)，然后评价其治疗效果。根据结果，可以确定适合的剂量范围及施用途径。
在未进一步描述的情况下，据信本领域技术人员可以基于上述描述将本发明使用至最大范围。因此，以下具体实施例仅理解为说明性的，而不以任何方式限制本公开内容的其它部分。本文所引用的全部公开文献均通过引用并入本文。
下表显示式(I)的71种示例性化合物的结构及名称。制备这些化合物的方法以及由此制备的化合物的分析数据，在如下实施例1-71中描述。测试这些化合物的程序也描述于如下实施例72和73中。
当与MOR拮抗剂组合时，发现所有71种化合物活化MOR至不同程度，如包括于下表中的其EC50和AUC值所示。EC50值以三种范围表示，即A：1μM–3μM、B：3μM–10μM及C：>10μM。AUC值以两种范围表示，即+：>5000和–：<5000。
Figure GDA0001689072580000081
Figure GDA0001689072580000091
Figure GDA0001689072580000101
Figure GDA0001689072580000111
Figure GDA0001689072580000121
Figure GDA0001689072580000131
Figure GDA0001689072580000141
Figure GDA0001689072580000151
Figure GDA0001689072580000161
Figure GDA0001689072580000171
Figure GDA0001689072580000181
Figure GDA0001689072580000191
下面描述用于合成上述71种化合物的中间体的三种流程。
用于制备N-苯基硫脲的流程A
在100℃，向苯胺在1.0N HCl(aq)中的溶液添加硫氰酸铵。将所得混合物在100℃搅拌16至24小时，然后冷却至室温，以得到溶液。将溶液用冷水稀释，并且使用28％氢氧化铵溶液(pH>7)中和，以形成沉淀物。通过真空过滤收集由此形成的沉淀物，并且用水和正己烷/***洗涤，以得到所需产物。在一些实施例中，通过柱层析或再结晶纯化收集的沉淀物以提供纯产物。
用于制备联噻唑衍生物的流程B
向2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮在乙醇中的溶液添加N-苯基-硫脲。将所得溶液在室温下搅拌30分钟至过夜，随后在减压下移除乙醇。用饱和NaHCO3(aq)溶液处理由此获得的残余物，并且用CH2Cl2萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO4(s)干燥，过滤，并浓缩，以得到残余物。通过Isco Combi-Flash Companion柱层析纯化残余物以得到所需产物。
用于制备合成氨基甲硫酰基苯甲酰胺(carbamothioylbenzamide)的中间体的流程C
在60℃，将苯胺及异硫氰酸芐酯在丙酮中的溶液搅拌30至40分钟。将溶液倒入冷水中以形成沉淀物。通过真空过滤收集沉淀物并且用水洗涤，以得到所需产物，其直接用于下一步骤而不需要另外的纯化。
所有的化学品及溶剂均购自商业供应商，并按原样使用。所有反应均在干燥氮气气氛下进行。使用Merck 60F254硅胶玻璃衬板(5×10cm)通过TLC监测反应；并且在紫外光照射下(254nm)或通过喷洒磷钼酸试剂(Aldrich)随后在80℃加热来目视检测各区。所有快速柱层析均使用Merck Kieselgel 60,No.9385进行，230-400筛ASTM硅胶作为固定相。质子(1H)核磁共振光谱在Varian Mercury-300或Varian Mercury-400光谱仪上测量。相对于溶剂峰的共振值，在delta(δ)量度上以每百万分之几(ppm)记录化学位移。下列缩写用于表示耦合：s＝单峰；d＝双峰；t＝三重峰；q＝四重峰；quin＝五重峰；br＝变宽；并且m＝多重峰。LCMS数据在Agilent MSD-1100ESI-MS/MS、Agilent 1200系列LC/MSD VL和Waters AcquityUPLC-ESI-MS/MS***上测量。
实施例1
N-(2-乙基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000201
Figure GDA0001689072580000211
步骤1.1-(2-乙基苯基)硫脲
Figure GDA0001689072580000212
依据流程A，使用2-乙基苯胺(1.00mL,8.10mmol)、1.0N HCl(aq)(8.0mL)和硫氰酸铵(0.620g,8.15mmol)进行反应。在所得混合物搅拌20小时并进行后处理后，通过IscoCombi-Flash Companion柱层析(10–60％EtOAc在正己烷中)纯化由此获得的粗产物以得到1-(2-乙基苯基)硫脲(0.600g,41％)，其为白色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.69(br,1H),7.35–7.22(m,4H),2.67(q,2H),1.22(t,3H)。
步骤2.2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮
Figure GDA0001689072580000213
在室温下，向5-乙酰基-2,4-二甲基噻唑(2.59g,16.7mmol)在33％HBr的乙酸(18mL)中的溶液添加苯基三甲基三溴化铵(6.59g,17.5mmol)。在溶液搅拌过夜后，将其倒入冰水(80mL)中并且用CH2Cl2(3×50mL)萃取。用水(2×40mL)洗涤合并的有机层，用MgSO4(s)干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到残余物。通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(0–2％EtOAc在CH2Cl2中)纯化残余物，以得到2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(2.23g,57％)，其为黄色油状物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.21(s,2H),2.72(s,6H)。
步骤3.N-(2-乙基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(72.1mg,0.308mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(2-乙基苯基)硫脲(50.5mg,0.280mmol)进行反应。在溶液搅拌30分钟且然后进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(20–40％EtOAc在正己烷中)纯化残余物以得到N-(2-乙基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(59.2mg,67％)，其为黄色固体。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.61(d,1H),7.29–7.25(m,2H),7.17(dd,1H),6.98(br s,1H),6.52(s,1H),2.72–2.64(m,5H),2.58(s,3H),1.25(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z:316.1[M+H]+。
实施例2
N-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000221
步骤1.1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)硫脲
Figure GDA0001689072580000222
依据流程A，使用2-甲氧基-6甲基苯胺(1.00g,7.29mmol)、1.0N HCl(aq)(7.0mL)和硫氰酸铵(0.610g,8.01mmol)进行反应。在反应搅拌18小时且进行后处理后，得到1-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)硫脲(0.860g,60％)，其为粉红色固体。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.38(br s,1H),7.27–7.22(m,1H),6.88(d,1H),6.82(d,1H),3.84(s,3H),2.31(s,3H)。
步骤2.N-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(114mg,0.489mmol)、乙醇(6.0mL)和1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)硫脲(87.3mg,0.445mmol)进行反应。在溶液搅拌30分钟且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(20–40％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到N-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(105mg,71％)，其为淡绿色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.20(dd,1H),6.90(d,1H),6.81(d,1H),6.73(br s,1H)6.47(s,1H),3.81(s,3H),2.65(s,3H),2.56(s,3H),2.35(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z:332.0[M+H]+。
实施例3
N-(2-苯氧基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000231
步骤1.1-(2-苯氧基苯基)硫脲
Figure GDA0001689072580000232
依据流程A，使用2-苯氧基苯胺(0.851g,4.59mmol)、1.0N HCl(aq)(7.0mL)和硫氰酸铵(0.384g,5.05mmol)进行反应。在反应搅拌16小时且进行后处理后，得到1-(2-苯氧基苯基)硫脲(0.520g,46％)，其为白色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.78(br s,1H),7.45(d,1H),7.38–7.34(m,2H),7.26–7.13(m,3H),7.03–6.94(m,3H),6.18(br s,2H)。
步骤2.N-(2-苯氧基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(118mg,0.503mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(2-苯氧基苯基)硫脲(123mg,0.502mmol)进行反应。在溶液搅拌30分钟且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(15–30％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到N-(2-苯氧基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(91.4mg,48％)，其为白色固体。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.23(d,1H),7.75(br s,1H),7.37(dd,2H),7.23–7.10(m,2H),7.05(d,2H),6.96(t,1H),6.88(d,1H),6.62(s,1H),2.67(s,3H),2.61(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z:380.0[M+H]+。
实施例4
N-(2-氯苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000241
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(126mg,0.537mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(2-氯苯基)硫脲(100mg,0.537mmol)进行反应。在溶液搅拌1天且进行后处理后，通过用CH2Cl2/***再结晶来纯化粗产物，以得到N-(2-氯苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(135mg,78％)，其为淡黄色固体。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.22(d,1H),7.58(br s,1H),7.41(d,1H),7.32(dd,1H),6.99(dd,1H),6.66(s,1H),2.68(s,3H),2.62(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z:322.2[M+H]+。
实施例5
N-(2-氟苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000242
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(138mg,0.591mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(2-氟苯基)硫脲(101mg,0.591mmol)进行反应。在溶液搅拌1天且进行后处理后，通过用CH2Cl2/***再结晶来纯化粗产物，以得到N-(2-氟苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(121mg,67％)，其为黄色固体。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.15(dd,1H),7.32(br s,1H),7.21–7.09(m,2H),7.04–6.98(m,1H),6.64(s,1H),2.68(s,3H),2.61(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z:306.2[M+H]+。
实施例6
N-(5-氟-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000251
步骤1.1-(5-氟-2-甲基苯基)硫脲
Figure GDA0001689072580000252
依据流程A，使用5-氟-2-甲基苯胺(0.650g,5.19mmol)、1.0N HCl(aq)(6.0mL)和硫氰酸铵(0.435g,5.73mmol)进行反应。在反应搅拌过夜且进行后处理后，得到1-(5-氟-2-甲基苯基)硫脲(0.520g,46％)，其为灰色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.24(s,1H),7.26–7.09(m,2H),7.02–6.94(m,1H),2.14(s,3H)。
步骤2.N-(5-氟-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(114mg,0.486mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(5-氟-2-甲基苯基)硫脲(89.6mg,0.486mmol)进行反应。在溶液搅拌1小时且进行后处理后，通过用CH2Cl2/***再结晶来纯化粗产物，以得到N-(5-氟-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(101mg,65％)，其为黄色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.65(dd,1H),7.16(dd,1H),6.96(br s,1H),6.74(td,1H),6.62(s,1H),2.68(s,3H),2.60(s,3H),2.29(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z:320.0[M+H]+。
实施例7
N-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000261
步骤1.1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)硫脲
Figure GDA0001689072580000262
依据流程A，使用5-甲氧基-2-甲基苯胺(0.700g,5.10mmol)、1.0N HCl(aq)(6.0mL)和硫氰酸铵(0.427g,5.61mmol)进行反应。在反应搅拌过夜且进行后处理后，得到1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)硫脲(0.425g,42％)，其为灰色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.18(br s,1H),7.12(d,1H),6.81(d,1H),6.74(dd,1H),3.70(s,3H),2.09(s,3H)。
步骤2.N-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(113mg,0.481mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)硫脲(94.5mg,0.481mmol)进行反应。在溶液搅拌1小时且进行后处理后，通过用CH2Cl2/***再结晶来纯化粗产物，以得到N-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(88.7mg,56％)，其为淡黄色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.38(d,1H),7.13(d,1H),6.96(br s,1H),6.62(dd,1H),6.58(s,1H),3.83(s,3H),2.67(s,3H),2.59(s,3H),2.26(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z:332.2[M+H]+。
实施例8
N-(2,4-二甲氧基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000271
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(109mg,0.466mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(2,4-二甲氧基苯基)硫脲(98.9mg,0.466mmol)进行反应。在溶液搅拌1.5小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(5–60％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到N-(2,4-二甲氧基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(85.3mg,53％)，其为白色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.87(d,1H),7.41(br s,1H),6.58–6.53(m,3H),3.88(s,3H),3.82(s,3H),2.67(s,3H),2.60(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z:348.1[M+H]+。
实施例9
N-(5-氯-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000272
步骤1.1-(5-氯-2-甲基苯基)硫脲
Figure GDA0001689072580000273
依据流程A，使用5-氯-2-甲基苯胺(0.760g,5.37mmol)、1.0N HCl(aq)(6.0mL)和硫氰酸铵(0.450g,5.90mmol)进行反应。在反应搅拌20小时且进行后处理后，通过IscoCombi-Flash Companion柱层析(20–60％EtOAc在正己烷中)纯化粗产物，以得到1-(5-氯-2-甲基苯基)硫脲(0.460g,43％)，其为白色固体。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.63(br s,1H),7.26–7.23(m overlapped with s at7.26,3H),5.90(br s,2H),2.29(s,3H)。
步骤2.N-(5-氯-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(103mg,0.440mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(5-氯-2-甲基苯基)硫脲(88.4mg,0.440mmol)进行反应。在溶液搅拌2小时且进行后处理后，通过用CH2Cl2/***再结晶来纯化粗产物，以得到N-(5-氯-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(92.3mg,62％)，其为淡黄色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.87(s,1H),7.15(d,1H),7.02(d,1H),6.91(br s,1H),6.61(s,1H),2.68(s,3H),2.61(s,3H),2.29(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z:336.0[M+H]+。
实施例10
2',4'-二甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基)-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000281
步骤1.1-(2,4,6-三甲基苯基)硫脲
Figure GDA0001689072580000282
依据流程A，使用2,4,6-三甲基苯胺(0.700mL,4.99mmol)、1.0N HCl(aq)(6.0mL)和硫氰酸铵(0.418g,5.48mmol)进行反应。在反应搅拌20小时且进行后处理后，得到1-(2,4,6-三甲基-苯基)硫脲(0.720g,74％)，其为白色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.40(br s,1H),6.95(s,2H,),6.00(br s,1H),5.35(brs,1H),2.29(s,3H),2.25(s,6H)。
步骤2.2',4'-二甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基)-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(96.9mg,0.414mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(2,4,6-三甲基苯基)硫脲(80.5mg,0.414mmol)进行反应。在溶液搅拌2小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(15–45％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到2',4'-二甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基)-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(113mg,83％)，其为白色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ6.97(s,2H),6.65(br s,1H),6.41(s,1H),2.65(s,3H),2.56(s,3H),2.32(s,3H),2.27(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z:330.1[M+H]+。
实施例11
N-(5-溴-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000291
步骤1.1-(5-溴-2-甲基苯基)硫脲
Figure GDA0001689072580000292
依据流程A，使用5-溴-2-甲基苯胺(0.500g,2.69mmol)、1.0N HCl(aq)(5.0mL)和硫氰酸铵(0.230g,2.96mmol)进行反应。在反应搅拌过夜且进行后处理后，得到1-(5-溴-2-甲基苯基)硫脲(0.213g,32％)，其为白色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.93(br s,1H),7.43–7.40(m,2H,),7.19(d,1H),5.97(brs,2H),2.28(s,3H)。
步骤2.N-(5-溴-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(103mg,0.442mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(5-溴-2-甲基苯基)硫脲(108mg,0.442mmol)进行反应。在溶液搅拌2小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(20–40％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到N-(5-溴-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(138mg,82％)，其为黄色固体。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.02(d,1H),7.18(dd,1H),7.09(d,1H),6.91(br s,1H),6.61(s,1H),2.67(s,3H),2.61(s,3H),2.28(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z:379.9[M+H]+。
实施例12
N-(3-氟-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000301
步骤1.1-(3-氟-2-甲基苯基)硫脲
Figure GDA0001689072580000302
依据流程A，使用3-氟-2-甲基苯胺(0.520g,4.16mmol)、1.0N HCl(aq)(6.0mL)和硫氰酸铵(0.350g,4.60mmol)进行反应。在反应搅拌18小时且进行后处理后，得到1-(3-氟-2-甲基苯基)硫脲(0.260g,34％)，其为白色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.94(br s,1H),7.27–7.22(m,1H),7.09–7.00(m,2H),5.98(br s,2H),2.25(s,3H)。
步骤2.N-(3-氟-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(109mg,0.464mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(3-氟-2-甲基苯基)硫脲(109mg,0.464mmol)进行反应。在溶液搅拌2小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(20–40％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到N-(3-氟-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(127mg,86％)，其为黄色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.49(d,1H),7.24–7.18(m,1H),6.99(br s,1H),6.87(dd,1H),6.59(s,1H),2.67(s,3H),2.59(s,3H),2.24(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z:320.2[M+H]+。
实施例13
N-(2,6-二异丙基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000311
步骤1.1-(2,6-二异丙基苯基)硫脲
Figure GDA0001689072580000312
依据流程A，使用2,6-二异丙基苯胺(0.600mL,3.18mmol)、1.0N HCl(aq)(6.0mL)和硫氰酸铵(0.270g,3.55mmol)进行反应。在反应搅拌20小时且进行后处理后，得到1-(2,6-二异丙基苯基)硫脲(0.280g,37％)，其为褐色固体。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.47(br s,1H),7.38(dd,1H),7.24(d,2H),6.20–5.80(brs,1H),5.60–5.10(br s,1H),3.16(septet,2H),1.24(d,6H),1.18(d,6H)。
步骤2.N-(2,6-二异丙基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(79.6mg,0.340mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(2,6-二异丙基苯基)硫脲(80.3mg,0.340mmol)进行反应。在溶液搅拌4小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(10–40％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到N-(2,6-二异丙基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(106mg,84％)，其为黄色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.38(dd,1H),7.25(d overlapped with solvent peak,2H),6.73(br s,1H),6.41(s,1H),3.27(septet,2H),2.72(s,3H),2.57(s,3H),1.20(d,12H)；LC-MS(ESI)m/z:372.1[M+H]+。
实施例14
N-(2,5-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000321
步骤1.1-(2,5-二甲基苯基)硫脲
Figure GDA0001689072580000322
依据流程A，使用2,5-二甲基苯胺(0.500mL,4.01mmol)、1.0N HCl(aq)(6.0mL)和硫氰酸铵(0.340g,4.47mmol)进行反应。在反应搅拌20小时且进行后处理后，通过IscoCombi-Flash Companion柱层析(20–60％EtOAc在正己烷中)纯化粗产物，以得到1-(2,5-二甲基苯基)硫脲(0.300g,42％)，其为白色固体。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.76(br s,1H),7.34(br s,1H),7.27(d,1H),7.17(d,1H),7.12(s,1H),6.30–5.60(br s,2H),2.40(s,3H),2.35(s,3H)。
步骤2.N-(2,5-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(108mg,0.459mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(2,5-二甲基苯基)硫脲(82.8mg,459mmol)进行反应。在溶液搅拌2小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(10–40％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到N-(2,5-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(106mg,84％)，其为黄色固体。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.46(s,1H),7.13(d,1H),6.93(br s,1H),6.92(doverlapped with br s at 6.93,1H),6.54(s,1H),2.67(s,3H),2.59(s,3H),2.35(s,3H),2.28(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z:316.1[M+H]+。
实施例15
N-(4,5-二甲氧基-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000331
步骤1.1-(4,5-二甲氧基-2-甲基苯基)硫脲
Figure GDA0001689072580000332
依据流程A，使用4,5-二甲氧基-2-甲基苯胺(0.370g,2.21mmol)、1.0N HCl(aq)(3.0mL)和硫氰酸铵(0.200g,2.63mmol)进行反应。在反应搅拌20小时且进行后处理后，得到1-(4,5-二甲氧基-2-甲基苯基)硫脲(0.210g,42％)，其为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.09(br s,1H),6.81(s,1H,),6.70(br s,1H),3.73(s,3H),3.69(s,3H),2.08(s,3H)。
步骤2.N-(4,5-二甲氧基-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(83.6mg,0.357mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(4,5-二甲氧基-2-甲基苯基)硫脲(80.8mg,0.357mmol)进行反应。在溶液搅拌2小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(15–50％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到N-(4,5-二甲氧基-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(89.2mg,69％)，其为灰色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.14(s,1H),6.81(br s,1H),6.75(s,1H),6.48(s,1H),3.89(s,3H),3.87(s,3H),2.66(s,3H),2.57(s,3H),2.26(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z:362.1[M+H]+。
实施例16
N-(2,4-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000341
步骤1.1-(2,4-二甲基苯基)硫脲
Figure GDA0001689072580000342
依据流程A，使用2,4-二甲基苯基苯胺(0.720g,5.94mmol)、1.0N HCl(aq)(7.0mL)和硫氰酸铵(0.540g,7.09mmol)进行反应。在反应搅拌20小时且进行后处理后，得到1-(2,4-二甲基苯基)硫脲(0.270g,25％)，其为白色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.52(br s,1H),7.18–7.05(m,3H),6.20–5.40(br s,2H),2.33(s,3H),2.27(s,3H)。
步骤2.N-(2,4-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(106mg,0.452mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(2,4-二甲基苯基)硫脲(81.4mg,0.452mmol)进行反应。在溶液搅拌2小时且进行后处理后，通过柱层析(40％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到N-(2,4-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(126mg,88％)，其为红褐色固体。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.44(d,1H),7.08–7.05(m,2H),6.90(br s,1H),6.50(s,1H),2.66(s,3H),2.57(s,3H),2.33(s,3H),2.29(s,3H)；LC-MS(APCI)m/z:316.1[M+H]+。
实施例17
N-(4-氟-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000351
步骤11-(4-氟-2-甲基苯基)硫脲
Figure GDA0001689072580000352
依据流程A，使用4-氟-2-甲基苯胺(0.370g,4.08mmol)、1.0N HCl(aq)(6.0mL)和硫氰酸铵(0.340g,4.48mmol)进行反应。在反应搅拌20小时且进行后处理后，得到1-(4-氟-2-甲基苯基)硫脲(0.157g,21％)，其为紫色固体。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.63(br s,1H),7.24–7.19(m,1H),7.05–6.97(m,2H),6.20–5.40(br s,2H),2.32(s,3H)。
步骤2.N-(4-氟-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(83.6mg,0.435mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(4-氟-2-甲基苯基)硫脲(80.8mg,0.435mmol)进行反应。在溶液搅拌3小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(10–50％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到N-(4-氟-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(127mg,92％)，其为黑褐色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.52(dd,1H),7.05–6.95(m,3H),6.52(s,1H),2.69(s,3H),2.58(s,3H),2.33(s,3H)；LC-MS(APCI)m/z:320.1[M+H]+。
实施例18
N-(2-氟-6-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000361
步骤1.1-(2-氟-6-甲基苯基)硫脲
Figure GDA0001689072580000362
依据流程A，使用2-氟-6-甲基苯胺(0.440g,3.51mmol)、1.0N HCl(aq)(5.0mL)和硫氰酸铵(0.294g,3.87mmol)进行反应。在反应搅拌16小时且进行后处理后，得到1-(2-氟-6-甲基苯基)硫脲(0.266g,41％)，其为白色固体。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.52(br s,1H),7.38–7.23(m,1H),7.10(d,1H),7.04(t,1H),6.30–5.60(br s,1H),2.35(s,3H)。
步骤2.N-(2-氟-6-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(105mg,0.447mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(2-氟-6-甲基苯基)硫脲(82.4mg,0.447mmol)进行反应。在溶液搅拌3小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(10–35％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到N-(2-氟-6-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(105mg,74％)，其为米色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.24–7.19(m,1H),7.09(d,1H),7.03(dd,1H),6.68(br s,1H),6.52(s,1H),2.65(s,3H),2.56(s,3H),2.37(s,3H)；LC-MS(APCI)m/z:320.1[M+H]+。
实施例19
N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000371
步骤1.1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)硫脲
Figure GDA0001689072580000372
依据流程A，使用4-甲氧基-2-甲基苯胺(0.830g,6.05mmol)、1.0N HCl(aq)(7.0mL)和硫氰酸铵(0.510g,6.66mmol)进行反应。在反应搅拌20小时且进行后处理后，得到1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)硫脲(0.450g,38％)，其为紫色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.06(br s,1H),7.02(d,1H),6.81(d,1H),6.73(dd,1H),3.72(s,3H),2.13(s,3H)。
步骤2.N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(101mg,0.431mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)硫脲(84.5mg,0.431mmol)进行反应。在溶液搅拌1小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(10–50％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(117mg,82％)，其为褐色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.39(d,1H),6.83–6.77(m,2H),6.72(br s,1H),6.47(s,1H),3.82(s,3H),2.66(s,3H),2.57(s,3H),2.31(s,3H)；LC-MS(APCI)m/z:332.1[M+H]+。
实施例20
2',4'-二甲基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000381
步骤1.1-(3,4,5-三甲氧基苯基)硫脲
Figure GDA0001689072580000382
依据流程A，使用3,4,5-三甲氧基苯胺(0.730g,3.98mmol)、1.0N HCl(aq)(5.0mL)和硫氰酸铵(0.330g,4.33mmol)进行反应。在反应搅拌20小时且进行后处理后，得到1-(3,4,5-三甲氧基苯基)硫脲(0.630g,66％)，其为灰色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.56(br s,1H),6.68(s,2H),3.73(s,6H),3.62(s,3H)。
步骤2.2',4'-二甲基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(96.2mg,0.411mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(3,4,5-三甲氧基苯基)硫脲(99.6mg,0.411mmol)进行反应。在溶液搅拌3小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(15–80％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到2',4'-二甲基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(136mg,88％)，其为粉红色固体。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.08(br s,1H),6.73(s,2H),6.57(s,1H),3.89(s,6H),3.84(s,3H),2.67(s,3H),2.60(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z:378.1[M+H]+。
实施例21
N-(3,5-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000391
步骤1.1-(3,5-二甲基苯基)硫脲
Figure GDA0001689072580000392
依据流程A，使用3,5-二甲基苯胺(0.701g,5.78mmol)、1.0N HCl(aq)(7.0mL)和硫氰酸铵(0.480g,6.35mmol)进行反应。在反应搅拌20小时且进行后处理后，得到1-(3,5-二甲基苯基)硫脲(0.410g,39％)，其为白色固体。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.82(br s,1H),6.95(s,1H),6.83(s,2H),6.09(br s,2H),2.32(s,6H)。
步骤2.N-(3,5-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(91.6mg,0.447mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(3,5-二甲基苯基)硫脲(70.5mg,0.447mmol)进行反应。在溶液搅拌2小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(10–40％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到N-(3,5-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(119mg,85％)，其为黄色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.19(br s,1H),6.98(s,2H),6.74(s,1H),6.56(s,1H),2.67(s,3H),2.60(s,3H),2.33(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z:316.0[M+H]+。
实施例22
N-(2,6-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000393
Figure GDA0001689072580000401
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(116mg,0.496mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(2,6-二甲基苯基)硫脲(89.5mg,0.496mmol)进行反应。在溶液搅拌3小时且进行后处理后，通过用CH2Cl2/***再结晶来纯化粗产物，以得到N-(2,6-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(116mg,74％)，其为黄色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.21–7.10(m,3H),6.69(br s,1H),6.43(s,1H),2.66(s,3H),2.56(s,3H),2.32(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z:316.0[M+H]+。
实施例23
N-(4-溴-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000402
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(130mg,0.556mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(4-溴-2-甲基苯基)硫脲(136mg,0.556mmol)进行反应。在溶液搅拌3小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(10–40％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到N-(4-溴-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(191mg,90％)，其为米色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.61(d,1H),7.42–7.37(m,2H),6.91(br s,1H),6.58(s,1H),2.67(s,3H),2.58(s,3H),2.31(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z:380.0[M+H]+。
实施例24
N-[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000411
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(69.2mg,0.296mmol)、乙醇(3.0mL)和4-溴-2-(三氟甲基)苯基硫脲(88.4mg,0.296mmol)进行反应。在溶液搅拌2小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(10–50％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到N-[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(104mg,81％)，其为黄色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.20(d,1H),7.74(d,1H),7.68(dd,1H),7.25(br s,1H),6.68(s,1H),2.67(s,3H),2.60(s,3H)；LC-MS(APCI)m/z:434.0[M+H]+。
实施例25
1-{4-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)氨基]苯基}乙酮
Figure GDA0001689072580000412
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(78.1mg,0.402mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(4-乙酰基苯基)硫脲(94.1mg,0.402mmol)进行反应。在溶液搅拌过夜且进行后处理后，用乙酸乙酯和CH2Cl2洗涤粗产物，以得到N-(4-乙酰基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(64.8mg,49％)，其为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.78(s,1H),7.94(d,2H),7.75(d,2H),7.08(s,1H),2.60(s,3H),2.53(s,3H),2.51(s,3H)；LC-MS(APCI)m/z:330.1[M+H]+。
实施例26
N-(2,6-二乙基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000421
步骤1.1-(2,6-二乙基苯基)硫脲
Figure GDA0001689072580000422
依据流程A，使用2,6-二乙基苯胺(0.860g,5.76mmol)、1.0N HCl(aq)(7.0mL)和硫氰酸铵(0.530g,6.94mmol)进行反应。在反应搅拌20小时且进行后处理后，得到1-(2,6-二乙基苯基)硫脲(0.470g,39％)，其为白色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.52(br s,1H),7.31(t,1H),7.19(d,2H),6.07(br s,1H),5.34(br s,1H),2.76–2.56(m,4H),1.22(t,6H)。
步骤2.N-(2,6-二乙基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(106mg,0.453mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(2,6-二乙基苯基)硫脲(94.3mg,0.453mmol)进行反应。在溶液搅拌3小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(10–50％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到N-(2,6-二乙基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(125mg,80％)，其为黄色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.31(dd,1H),7.20(d,2H),6.77(br s,1H),6.41(s,1H),2.68(q,4H),2.65(s,3H),2.55(s,3H),1.20(t,6H)；LC-MS(APCI)m/z:344.1[M+H]+。
实施例27
N-(2-乙基-6-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000431
步骤1.1-(2-乙基-6-甲基苯基)硫脲
Figure GDA0001689072580000432
依据流程A，使用2-乙基-6-甲基苯胺(0.860g,5.76mmol)、1.0N HCl(aq)(7.0mL)和硫氰酸铵(0.530g,6.94mmol)进行反应。在反应搅拌20小时且进行后处理后，得到1-(2-乙基-6-甲基苯基)硫脲(0.470g,39％)，其为白色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.78(br s,1H),7.27–7.23(m overlapped with s at7.26,1H),7.18–7.14(m,2H),6.40–6.10(br s,1H),5.45–5.20(br s,1H),2.68–2.60(m,2H),2.31(s,3H),1.21(t,3H)。
步骤2.N-(2-乙基-6-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(109mg,0.466mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(2-乙基-6-甲基苯基)硫脲(90.6mg,0.466mmol)进行反应。在溶液搅拌3小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(10–40％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到N-(2-乙基-6-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(92.6mg,60％)，其为黄色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.25–7.16(m,3H),6.82(br s,1H),6.41(s,1H),2.68(q,2H),2.64(s,3H),2.55(s,3H),2.32(s,3H),1.19(t,3H)；LC-MS(APCI)m/z:330.1[M+H]+。
实施例28
N-(4-溴-2-乙基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000441
步骤1.1-(4-溴-2-乙基苯基)硫脲
Figure GDA0001689072580000442
依据流程A，使用4-溴-2-乙基苯胺(0.840g,4.20mmol)、1.0N HCl(aq)(5.0mL)和硫氰酸铵(0.380g,4.99mmol)进行反应。在反应搅拌20小时且进行后处理后，得到1-(4-溴-2-乙基苯基)硫脲(0.130g,12％)，其为白色固体。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.54(br s,1H),7.49(d,1H),7.42(dd,1H),7.12(d,1H),6.10–5.60(br s,2H),2.64(q,2H),1.22(t,3H)。
步骤2.N-(4-溴-2-乙基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(72.4mg,0.309mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(4-溴-2-乙基苯基)硫脲(80.1mg,0.309mmol)进行反应。在溶液搅拌2小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(10–40％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到N-(4-溴-2-乙基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(99.8mg,82％)，其为褐色胶体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.57(d,1H),7.42–7.36(m,2H),6.93(br s,1H),6.55(s,1H),2.66(s overlapped with q at 2.64,3H),2.64(q overlapped with s at 2.66,2H),2.58(s,3H),1.25(t,3H)；LC-MS(APCI)m/z:394.1[M+H]+。
实施例29
N-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000451
步骤1.1-(4-氯-2,6-二甲基苯基)硫脲
Figure GDA0001689072580000452
依据流程A，使用4-氯-2,6-二甲基苯胺(0.810g,5.20mmol)、1.0N HCl(aq)(5.0mL)和硫氰酸铵(0.480g,6.31mmol)进行反应。在反应搅拌20小时且进行后处理后，得到1-(4-氯-2,6-二甲基苯基)硫脲(0.717g,64％)，其为白色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.43(br s,1H),7.15(s,2H),6.20–5.90(br s,1H),5.50–5.10(br s,1H),2.28(s,6H)。
步骤2.N-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(98.8mg,0.422mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(4-氯-2,6-二甲基苯基)硫脲(90.6mg,0.422mmol)进行反应。在溶液搅拌3小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(10–40％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到N-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(111mg,75％)，其为黄色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.15(s,2H),6.85–6.70(m,1H),6.44(s,1H),2.64(s,3H),2.55(s,3H),2.29(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z:350.0[M+H]+。
实施例30
N-(2,3-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000461
步骤1.1-(2,3-二甲基苯基)硫脲
Figure GDA0001689072580000462
依据流程A，使用2,3-二甲基苯胺(0.700g,5.78mmol)、1.0N HCl(aq)(7.0mL)和硫氰酸铵(0.530g,6.96mmol)进行反应。在反应搅拌20小时且进行后处理后，得到1-(2,3-二甲基苯基)硫脲(0.438g,42％)，其为白色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.65(br s,1H),7.22–7.14(m,2H),7.08(d,1H),2.32(s,3H),2.22(s,3H)。
步骤2.N-(2,3-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(104mg,0.446mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(2,3-二甲基苯基)硫脲(80.4mg,0.446mmol)进行反应。在溶液搅拌1小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(0–40％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到N-(2,3-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(118mg,83％)，其为黄色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.40(d,1H),7.15(dd,1H),7.05(d,1H),6.94(br s,1H),6.51(s,1H),2.67(s,3H),2.58(s,3H),2.34(s,3H),2.24(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z:316.0[M+H]+。
实施例31
N-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000471
步骤1.1-(4-氟-2,6-二甲基苯基)硫脲
Figure GDA0001689072580000472
依据流程A，使用4-氟-2,6-二甲基苯胺(0.620g,4.45mmol)、1.0N HCl(aq)(5.0mL)和硫氰酸铵(0.410g,5.39mmol)进行反应。在反应搅拌20小时且进行后处理后，得到1-(4-氟-2,6-二甲基苯基)硫脲(0.220g,25％)，其为白色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.40(br s,1H),6.86(d,2H),6.20–5.80(br s,1H),5.50–5.10(br s,1H),2.30(s,6H)。
步骤2.N-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(99.1mg,0.423mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(4-氟-2,6-二甲基苯基)硫脲(83.9mg,0.423mmol)进行反应。在溶液搅拌4小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(0–40％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到N-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(119mg,84％)，其为黄色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ6.86(d,2H),6.75(br s,1H),6.43(s,1H),2.64(s,3H),2.55(s,3H),2.31(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z:334.0[M+H]+。
实施例32
4-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)氨基]-3-甲基苯甲酸
Figure GDA0001689072580000481
步骤1.4-[(苯甲酰基氨基甲硫酰基)氨基]-3-甲基苯甲酸
Figure GDA0001689072580000482
依据流程C，使用4-氨基-3-甲基苯甲酸(0.690g,4.56mmol)、苯甲酰异硫氰酸酯(0.680mL,5.06mmol)和丙酮(10mL)进行反应。在反应搅拌40分钟并进行后处理后，得到4-[(苯甲酰基氨基甲硫酰基)氨基]-3-甲基苯甲酸(1.43g,100％)，其为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ12.45(s,1H),11.71(s,1H),7.98(d,2H),7.92–7.78(m,3H),7.66(dd,1H),7.53(dd,2H),2.32(s,3H)。
步骤2.4-(氨基甲硫酰基氨基)-3-甲基苯甲酸
Figure GDA0001689072580000483
将4-[(苯甲酰基氨基甲硫酰基)氨基]-3-甲基苯甲酸(0.570g,1.81mmol)和NaOMe(0.294g,5.44mmol)在甲醇(20mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。浓缩溶液。用饱和NH4Cl(aq)处理残余物，并且用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用MgSO4(s)干燥，过滤并浓缩。用乙酸乙酯/正己烷洗涤粗产物，以得到4-(氨基甲硫酰基氨基)-3-甲基苯甲酸(0.145g,38％)，其为淡黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ13.00–12.70(br s,1H),9.31(s,1H),7.80(s,1H),7.73(d,1H),7.47(d,1H),2.23(s,3H)。
步骤3.4-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)氨基]-3-甲基苯甲酸
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(90.0mg,0.384mmol)、乙醇(3.0mL)和4-(氨基甲硫酰基氨基)-3-甲基苯甲酸(80.8mg,0.384mmol)进行反应。在溶液搅拌过夜且进行后处理后，用正己烷/***洗涤粗产物，以得到作为固体的4-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)氨基]-3-甲基苯甲酸(43.7mg,33％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.62(s,1H),8.31(d,1H),7.78–7.74(m,2H),7.03(s,1H),2.58(s,3H),2.50(s overlapped with m at 2.55–2.47,3H),2.33(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z:346.0[M+H]+。
实施例33
4-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)氨基]-3-甲基苯酚
Figure GDA0001689072580000491
步骤1.1-(4-羟基-2-甲基苯基)硫脲
Figure GDA0001689072580000492
依据流程A，使用4-氨基-m-甲酚(0.560g,4.55mmol)、1.0N HCl(aq)(6.0mL)和硫氰酸铵(0.420g,5.52mmol)进行反应。在反应搅拌17小时且进行后处理后，得到1-(4-羟基-2-甲基苯基)硫脲(0.230g,28％)，其为淡褐色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.36(br s,1H),8.99(br s,1H),7.70–7.30(br s,1H),6.88(d,1H),6.61(d,1H),6.55(dd,1H),2.06(s,3H)。
步骤2.4-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)氨基]-3-甲基苯酚
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(113mg,0.484mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(4-羟基-2-甲基苯基)硫脲(80.2mg,0.440mmol)进行反应。在溶液搅拌3小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(0–10％MeOH在CH2Cl2中)纯化残余物，以得到4-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)氨基]-3-甲基苯酚(86.5mg,62％)，其为褐色固体。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.33(s,1H),9.21(s,1H),7.25(d,1H),6.72(s,1H),6.65(d,1H),6.59(dd,1H),2.55(s,3H),2.45(s,3H),2.14(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z:318.0[M+H]+。
实施例34
{2-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)氨基]苯基}甲醇
Figure GDA0001689072580000501
步骤1.N-{[2-(羟基甲基)苯基]氨基甲硫酰基}苯甲酰胺
Figure GDA0001689072580000502
依据流程C，使用2-氨基苯甲醇(0.720g,5.85mmol)、苯甲酰异硫氰酸酯(benzoylisothiocyante)(0.860mL,6.40mmol)和丙酮(12mL)进行反应。在反应搅拌40分钟并进行后处理后，得到N-{[2-(羟基甲基)苯基]氨基甲硫酰基}苯甲酰胺(1.73g,100％)，其为灰色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ12.38(br s,1H),9.22(br s,1H),7.92(d,2H),7.76(d,1H),7.73–7.34(m,6H),4.73(s,2H),2.17(br s,1H)。
步骤2.1-[2-(羟基甲基)苯基]硫脲
Figure GDA0001689072580000511
将N-{[2-(羟基甲基)苯基]氨基甲硫酰基}苯甲酰胺(1.02g,3.56mmol)在5％NaOH(aq)(9.0mL)中的溶液在70℃下搅拌1.5小时。在将溶液倒入冷5％HCl(aq)后，通过过滤去除苯甲酸。用饱和NaHCO3(aq)中和滤液，并且用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用MgSO4(s)干燥，过滤并浓缩，以得到作为固体的1-[2-(羟基甲基)苯基]硫脲(0.151g,23％)。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.11(br s,1H),7.43(dd,1H),7.30–7.19(m,3H),5.20(t,1H),4.43(d,2H)。
步骤3.{2-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)氨基]苯基}甲醇
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(108mg,0.461mmol)、乙醇(3.0mL)和1-[2-(羟基甲基)苯基]硫脲(76.4mg,0.461mmol)进行反应。在溶液搅拌3小时且进行后处理后，用正己烷/***洗涤粗产物后，以得到{2-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)氨基]苯基}甲醇(24.2mg,18％)，其为绿色固体。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.40(br s,1H),7.87(d,1H),7.43(d,1H),7.27(dd,1H),7.10(dd,1H),6.92(s,1H),4.57(s,2H),2.59(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z:340.0[M+Na]+。
实施例35
2-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)氨基]苯酚
Figure GDA0001689072580000512
步骤1.N-[(2-羟基苯基)氨基甲硫酰基]苯甲酰胺
Figure GDA0001689072580000521
依据流程C，使用2-氨基苯酚(0.680g,6.23mmol)、苯甲酰异硫氰酸酯(0.880mL,6.55mmol)和丙酮(12mL)进行反应。在反应搅拌30分钟并进行后处理后，得到作为固体的N-[(2-羟基苯基)氨基甲硫酰基]-苯甲酰胺(1.60g,95％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ12.62(br s,1H),9.18(br s,1H),7.91(d,2H),7.69(t,1H),7.57(dd,2H),7.42(d,1H),7.30(dd,1H),7.11(d,1H),7.04(dd,1H),6.44(br s,1H)。
步骤2.1-(2-羟基苯基)硫脲
Figure GDA0001689072580000522
将N-[(2-羟基苯基)氨基甲硫酰基]苯甲酰胺(0.90g,3.30mmol)在5％NaOH(aq)(9.0mL)中的溶液在70℃下搅拌3小时。用饱和NH4Cl(aq)稀释溶液，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(aq)洗涤，用MgSO4(s)干燥，过滤并浓缩，以得到作为固体的1-(2-羟基苯基)硫脲(0.316g,57％)。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.74(br s,1H),8.97(br s,1H),7.82–7.70(m,1H),6.96(dd,1H),6.85(d,1H),6.74(dd,1H)。
步骤3.2-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)氨基]苯酚
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(113mg,0.485mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(2-羟基苯基)硫脲(74.1mg,0.440mmol)进行反应。在溶液搅拌3小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(0–60％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到2-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)氨基]苯酚(106mg,79％)，其为白色固体。
1H NMR(MeOD-d4,400MHz)δ7.95(dd,1H),6.95–6.82(m,3H),6.79(s,1H),2.65(s,3H),2.56(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z:304.0[M+H]+。
实施例36
2',4'-二甲基-N-[2-(1-哌啶基)苯基]-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000531
步骤1.1-[2-(1-哌啶基)苯基]硫脲
Figure GDA0001689072580000532
依据流程A，使用2-(1-哌啶基)苯胺(0.700g,3.97mmol)、1.0N HCl(aq)(9.6mL)和硫氰酸铵(0.360g,4.77mmol)进行反应。在反应搅拌20小时且进行后处理后，得到1-[2-(1-哌啶基)苯基]-硫脲(0.410g,44％)，其为白色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.98(br s,1H),7.25–7.18(m,2H),7.11–7.05(m,2H),6.58(br s,2H),2.89–2.86(m,4H),1.79–1.73(m,4H),1.62–1.57(m,2H)。
步骤2.2',4'-二甲基-N-[2-(1-哌啶基)苯基]-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(90.5mg,0.389mmol)、乙醇(6.0mL)和1-[2-(1-哌啶基)苯基]硫脲(82.7mg,0.351mmol)进行反应。在溶液搅拌4小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(15–50％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到2',4'-二甲基-N-[2-(1-哌啶基)苯基]-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(128mg,91％)，其为褐色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.49(br s,1H),8.04(d,1H),7.22–7.16(m,2H),7.00(dd,1H),6.60(s,1H),2.90–2.80(m,4H),2.68(s,3H),2.62(s,3H),1.83–1.56(m,6H)；LC-MS(ESI)m/z:371.1[M+H]+。
实施例37
2',4'-二甲基-N-[2-(4-吗啉基)苯基]-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000541
步骤1.1-[2-(4-吗啉基)苯基)]硫脲
Figure GDA0001689072580000542
依据流程A，使用2-(4-吗啉基)苯胺(0.880g,4.94mmol)、1.0N HCl(aq)(12mL)和硫氰酸铵(0.450g,5.92mmol)进行反应。在反应搅拌20小时且进行后处理后，得到作为固体的1-[2-(4-吗啉基)苯基)]硫脲(0.100g,9％)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.84(br s,1H),7.65(d,1H),7.15–6.99(m,3H),3.76–3.74(m,4H),2.82–2.80(m,4H)。
步骤2.2',4'-二甲基-N-[2-(4-吗啉基)苯基]-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(98.5mg,0.421mmol)、乙醇(6.0mL)和1-[2-(4-吗啉基)苯基)]硫脲(90.8mg,0.383mmol)进行反应。在溶液搅拌3小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(10–50％EtOA在正己烷中)纯化残余物，以得到2',4'-二甲基-N-[2-(4-吗啉基)苯基]-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(114mg,80％)，其为橙色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.41(br s,1H),8.04(d,1H),7.24–7.20(m,2H),7.04(dd,1H),6.62(s,1H),3.92–3.90(m,4H),2.92–2.90(m,4H),2.68(s,3H),2.62(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z:373.1[M+H]+。
实施例38
2',4'-二甲基-N-[2-(1H-吡咯-1-基)苯基]-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000551
步骤1.N-{[2-(1H-吡咯-1-基)苯基]氨基甲硫酰基}苯甲酰胺
Figure GDA0001689072580000552
依据流程C，使用1-(2-氨基苯基)吡咯(0.510g,3.22mmol)、苯甲酰异硫氰酸酯(0.450mL,3.42mmol)和丙酮(6.0mL)进行反应。在反应搅拌40分钟并进行后处理后，得到N-{[2-(1H-吡咯-1-基)苯基]氨基甲硫酰基}苯甲酰胺(1.05g,102％)，其为橙色固体。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ12.15(br s,1H),11.66(br s,1H),7.92(d,2H),7.68–7.60(m,2H),7.51(dd,2H),7.50–7.40(m,3H),7.03–6.99(m,2H),6.21–6.17(m,2H)。
步骤2.1-[2-(1H-吡咯-1-基)苯基]硫脲
Figure GDA0001689072580000553
将N-{[2-(1H-吡咯-1-基)苯基]氨基甲硫酰基}苯甲酰胺(0.830g,2.58mmol)在5％NaOH(aq)(10mL)中的溶液在70℃下搅拌3小时。在溶液冷却至室温后，用5％HCl(aq)淬灭反应，然后用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(aq)洗涤，用MgSO4(s)干燥，过滤并浓缩，以得到1-[2-(1H-吡咯-1-基)苯基]硫脲(0.502g,90％)，其为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.13(br s,1H),7.43–7.31(m,4H),7.01–6.98(m,2H),6.24–6.20(m,2H)。
步骤3.2',4'-二甲基-N-[2-(1H-吡咯-1-基)苯基]-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(108mg,0.462mmol)、乙醇(3.0mL)和1-[2-(1H-吡咯-1-基)苯基]硫脲(91.3mg,0.420mmol)进行反应。在溶液搅拌3小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(5–40％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到2',4'-二甲基-N-[2-(1H-吡咯-1-基)苯基]-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(87.7mg,59％)，其为白色固体。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.26(d,1H),7.43(dd,1H),7.29(d,1H),7.11(dd,1H),6.99(br s,1H),6.84–6.80(m,2H),6.61(s,1H),6.43–6.39(m,2H),2.67(s,3H),2.59(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z:353.1[M+H]+。
实施例39
N1-(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)-N4,N4,2-三甲基-1,4-苯二胺
Figure GDA0001689072580000561
步骤1.1-[4-(二甲基氨基)-2-甲基苯基]硫脲
Figure GDA0001689072580000562
依据流程A，使用4-二甲基氨基-2-甲基苯胺(0.570g,3.79mmol)、1.0N HCl(aq)(10mL)和硫氰酸铵(0.350g,4.55mmol)进行反应。在反应搅拌18小时且进行后处理后，得到1-[4-(二甲基氨基)-2-甲基苯基]硫脲(0.139g,18％)，其为灰色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.98(br s,1H),6.89(d,1H),6.58(d,1H),6.53(dd,1H),2.86(s,6H),2.10(s,3H)。
步骤2.N1-(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)-N4,N4,2-三甲基-1,4-苯二胺
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(101mg,0.430mmol)、乙醇(3.0mL)和1-[4-(二甲基氨基)-2-甲基苯基]硫脲(81.8mg,0.391mmol)进行反应。在溶液搅拌过夜且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(5–70％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到N1-(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)-N4,N4,2-三甲基-1,4-苯二胺(32.9mg,24％)，其为绿色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.19(br s,1H),7.24(d,1H),6.69(s,1H),6.62(d,1H),6.57(dd,1H),2.87(s,6H),2.56(s,3H),2.45(s,3H),2.18(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z:345.1[M+H]+。
实施例40
N-(3-氯-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000571
步骤1.1-(3-氯-2-甲基苯基)硫脲
Figure GDA0001689072580000572
依据流程A，使用3-氯-2-甲基苯胺(1.00mL,8.40mmol)、1.0N HCl(aq)(10mL)和硫氰酸铵(0.770g,10.1mmol)进行反应。在反应搅拌过夜且进行后处理后，得到1-(3-氯-2-甲基苯基)硫脲(0.780g,46％)，其为紫色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.95(br s,1H),7.41(dd,1H),7.24–7.17(m,2H),2.37(s,3H)。
步骤2.N-(3-氯-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(106mg,0.452mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(3-氯-2-甲基苯基)硫脲(82.4mg,0.452mmol)进行反应。在溶液搅拌3小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(5–40％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到N-(3-氯-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(115mg,83％)，其为黄色固体。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.57(d,1H),7.26–7.18(m,2H),7.10(br s,1H),6.56(s,1H),2.67(s,3H),2.58(s,3H),2.39(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z:336.0[M+H]+。
实施例41
2',4'-二甲基-N-(3-甲基-2-吡啶)-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000581
步骤1.N-[(3-甲基-2-吡啶)氨基甲硫酰基]苯甲酰胺
Figure GDA0001689072580000582
依据流程C，使用2-甲基-3-甲基吡啶(0.600mL,5.95mmol)、苯甲酰异硫氰酸酯(0.880mL,6.55mmol)和丙酮(12mL)进行反应。在反应搅拌40分钟并进行后处理后，得到N-[(3-甲基-2-吡啶基)氨基甲硫酰基]苯甲酰胺(1.24g,77％)，其为橙色固体。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.22(br s,1H),8.43(br s,1H),7.91(d,2H),7.75–7.52(m,5H),2.41(s,3H)。
步骤2.1-(3-甲基-2-吡啶基)硫脲
Figure GDA0001689072580000583
将N-[(3-甲基-2-吡啶基)氨基甲硫酰基]苯甲酰胺(0.650g,2.40mmol)在5％NaOH(aq)(9.0mL)中的溶液在70℃下搅拌1.5小时。在溶液冷却至室温后，用5％HCl(aq)淬灭反应，然后用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(aq)洗涤，用MgSO4(s)干燥，过滤并浓缩，以得到1-(3-甲基-2-吡啶基)硫脲(0.330g,80％)，其为黄色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ11.26(br s,1H),8.08(d,1H),7.97(br s,1H),7.50(d,1H),7.00(br s,1H),6.94(dd,1H),2.30(s,3H)。
步骤3.2',4'-二甲基-N-(3-甲基-2-吡啶基)-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(126mg,0.537mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(3-甲基-2-吡啶基)硫脲(81.6mg,0.488mmol)进行反应。在溶液搅拌4小时且进行后处理后，用正己烷/***洗涤粗产物，以得到2',4'-二甲基-N-(3-甲基-2-吡啶基)-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(125mg,84％)，其为黄色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.24(d,1H),8.04(br s,1H),7.45(d,1H),6.87(dd,1H),6.80(s,1H),2.68(s,3H),2.60(s,3H),2.33(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z:303.0[M+H]+。
实施例42
N-(3-乙基-6-甲基-2-吡啶基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000591
步骤1.N-[(3-乙基-6-甲基-2-吡啶)氨基甲硫酰基]苯甲酰胺
Figure GDA0001689072580000592
依据流程C，使用2-氨基-3-乙基-6-甲基吡啶(0.520g,3.67mmol)、苯甲酰异硫氰酸酯(0.540mL,4.02mmol)和丙酮(6.0mL)进行反应。在反应搅拌40分钟并进行后处理后，得到N-[(3-乙基-6-甲基-2-吡啶基)氨基甲硫酰基]苯甲酰胺(0.890g,81％)，其为橙色固体。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ9.25(br s,1H),7.90(d,2H),7.73–7.48(m,5H),7.16(d,1H),2.71(q,2H),2.56(s,3H),1.26(t,3H)。
步骤2.1-(3-乙基-6-甲基-2-吡啶基)硫脲
Figure GDA0001689072580000601
将N-[(3-乙基-6-甲基-2-吡啶基)氨基甲硫酰基]苯甲酰胺(0.560g,1.87mmol)在5％NaOH(aq)(8.0mL)中的溶液在70℃下搅拌1.5小时。在溶液冷却至室温后，用5％HCl(aq)淬灭反应，然后用CH2Cl2.萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(aq)洗涤，用MgSO4(s)干燥，过滤并浓缩，以得到1-(3-乙基-6-甲基-2-吡啶基)硫脲(0.180g,49％)，其为白色固体。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ11.43(br s,1H),8.00(br s,1H),7.41(d,1H),6.91(brs,1H),6.82(d,1H),2.58(q,2H),2.44(s,3H),1.27(t,3H)。
步骤3.N-(3-乙基-6-甲基-2-吡啶基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(106mg,0.453mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(3-乙基-6-甲基-2-吡啶基)硫脲(80.4mg,0.453mmol)进行反应。在溶液搅拌4小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(5–50％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到N-(3-乙基-6-甲基-2-吡啶基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(127mg,93％)，其为黄色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.09(br s,1H),7.35(d,1H),6.78(s,1H),6.74(d,1H),2.68(s,3H),2.60(q overlapped with s at 2.59,2H),2.59(s overlapped with q at2.60,3H),2.54(s,3H),1.30(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z:331.1[M+H]+。
实施例43
N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000611
步骤1.1-(3-甲氧基-2-甲基苯基)硫脲
Figure GDA0001689072580000612
依据流程A，使用3-甲氧基-2-甲基苯基苯胺(0.320g,2.60mmol)、1.0N HCl(aq)(4.5mL)和硫氰酸铵(0.240g,3.15mmol)进行反应。在反应搅拌20小时且进行后处理后，得到1-(3-甲氧基-2-甲基苯基)硫脲(0.133g,26％)，其为紫色固体。
1H NMR(CDCl3+MeOD,400MHz)δ7.16(dd,1H),6.81(d,1H),6.78(d,1H),3.81(s,3H),2.08(s,3H)。
步骤2.N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(116mg,0.494mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(3-甲氧基-2-甲基苯基)硫脲(80.8mg,0.412mmol)进行反应。在溶液搅拌4小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(0–50％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到作为固体的N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(105mg,77％)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.25–7.20(m,2H),6.97(br s,1H),6.73(d,1H),6.53(s,1H),3.85(s,3H),2.66(s,3H),2.58(s,3H),2.19(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z:332.1[M+H]+。
实施例44
2',4'-二甲基-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000621
步骤1.1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]硫脲
Figure GDA0001689072580000622
依据流程A，使用2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(0.310g,1.77mmol)、1.0N HCl(aq)(3.5mL)和硫氰酸铵(0.160g,2.10mmol)进行反应。在反应搅拌20小时且进行后处理后，得到1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]硫脲(0.248g,60％)，其为白色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.90–7.70(m,1H),7.69(d,1H),7.47(d,1H),7.40(dd,1H),2.44(s,3H)。
步骤2.2',4'-二甲基-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(99.8mg,0.426mmol)、乙醇(3.0mL)和1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]硫脲(90.8mg,0.388mmol)进行反应。在溶液搅拌过夜且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(0–50％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到2',4'-二甲基-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(35.6mg,25％)，其为绿色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.67(br s,1H),8.17(d,1H),7.47–7.38(m,2H),6.95(s,1H),2.56(s,3H),2.47(s,3H),2.35(s,3H)；LC-MS(APCI)m/z:370.1[M+H]+。
实施例45
3-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-甲基苯酚
Figure GDA0001689072580000631
步骤1.N-[(3-羟基-2-甲基苯基)氨基甲硫酰基]苯甲酰胺
Figure GDA0001689072580000632
依据流程C，使用3-氨基-2-甲基苯酚(0.590g,4.79mmol)、苯甲酰异硫氰酸酯(0.710mL,5.27mmol)和丙酮(12mL)进行反应。在反应搅拌40分钟并进行后处理后，得到N-[(3-羟基-2-甲基苯基)氨基甲硫酰基]苯甲酰胺(1.16g,85％)，其为米色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ12.19(br s,1H),9.18(br s,1H),7.92(d,2H),7.67(t,1H),7.56(dd,2H),7.26(d overlapped with solvent peak,1H),7.15(dd,1H),6.79(d,1H),4.96(br s,1H),2.24(s,3H)。
步骤2.1-(3-羟基-2-甲基苯基)硫脲
Figure GDA0001689072580000633
将N-[(3-羟基-2-甲基苯基)氨基甲硫酰基]苯甲酰胺(0.480g,1.68mmol)在5％NaOH(aq)(8.0mL)中的溶液在70℃下搅拌3小时。在溶液冷却至室温后，用5％HCl(aq)淬灭反应。通过过滤收集沉淀物，以得到1-(3-羟基-2-甲基苯基)硫脲(0.128g,42％)，其为米色固体。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.60–9.30(br s,1H),9.24(br s,1H),7.14(br s,2H),6.95(dd,1H),6.72(d,1H),6.60(d,1H),1.95(s,3H)。
步骤3.3-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-甲基苯酚
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(113mg,0.481mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(3-羟基-2-甲基苯基)硫脲(79.7mg,0.437mmol)进行反应。在溶液搅拌过夜且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(0–60％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到3-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-甲基苯酚(14.1mg,10％)，其为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ9.40(s,1H),9.38(s,1H),7.17(d,1H),6.97(dd,1H),6.82(s,1H),6.62(s,1H),2.56(s,3H),2.47(s,3H),2.05(s,3H)；LC-MS(APCI)m/z:318.1[M+H]+。
实施例46
N-(2-乙基苯基)-4'-甲基-2'-苯基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000641
依据流程B，使用2-溴-1-(4-甲基-2-苯基-1,3-噻唑-5-基)-1-乙酮(73.4mg,0.248mmol)、乙醇(2.0mL)和1-(2-乙基苯基)硫脲(44.7mg,0.248mmol)进行反应。在溶液搅拌过夜且进行后处理后，通过柱层析(20％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到N-(2-乙基苯基)-4'-甲基-2'-苯基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(81.4mg,87％)，其为褐色胶体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.95(d,2H),7.61(d,1H),7.50–7.27(m,5H),7.22(dd,1H),6.61(s,1H),2.78–2.68(m,5H),1.26(t,3H)；LC-MS(APCI)m/z:378.2[M+H]+。
实施例47
N-(2,4-二甲基苯基)-4'-甲基-2'-苯基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000651
依据流程B，使用2-溴-1-(4-甲基-2-苯基-1,3-噻唑-5-基)-1-乙酮(73.4mg,0.248mmol)、乙醇(2.0mL)和1-(2,4-二甲基苯基)硫脲(44.7mg,0.248mmol)进行反应。在溶液搅拌6小时且进行后处理后，通过柱层析(20％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到N-(2,4-二甲基苯基)-4'-甲基-2'-苯基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(60.9mg,65％)，其为橙色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.95(d,2H),7.50–7.40(m,4H),7.40–7.20(br s,1H),7.09–7.05(m,2H),6.59(s,1H),2.69(s,3H),2.34(s,3H),2.31(s,3H)；LC-MS(APCI)m/z:378.1[M+H]+。
实施例48
2'-(4-氯苯基)-N-(2-乙基苯基)-4'-甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000652
依据流程B，使用2-溴-1-[2-(4-氯苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]-1-乙酮(90.2mg,0.273mmol)、乙醇(2.0mL)和1-(2-乙基苯基)硫脲(49.2mg,0.273mmol)进行反应。在溶液搅拌5小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(0–20％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到2'-(4-氯苯基)-N-(2-乙基苯基)-4'-甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(91.3mg,81％)，其为橙色固体。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.88(d,2H),7.60(d,1H),7.39(d,2H),7.38–7.17(m,3H),6.61(s,1H),2.78–2.62(m,5H),1.25(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z:412.0[M+H]+。
实施例49
2'-乙基-N-(2-乙基苯基)-4'-甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000661
步骤1.5-乙酰基-2-乙基-4-二甲基噻唑
Figure GDA0001689072580000662
将硫代丙酸酯(0.890g,9.98mmol)和3-氯-戊-2,4-二酮(1.48g,11.0mmol)在乙醇(30mL)中的溶液在回流下搅拌24小时。在溶液冷却至室温并浓缩后，将其用饱和NaHCO3(aq)处理并用CH2Cl2萃取。合并的有机层用MgSO4(s)干燥，过滤，浓缩，并在高真空下干燥，以得到5-乙酰基-2-乙基-4-二甲基噻唑(1.41g,83％)，其为褐色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.99(q,2H),2.69(s,3H),2.50(s,3H),1.38(t 3H)。
步骤2.2-溴-1-(2-乙基-4-甲基-噻唑-5-基)-乙酮
Figure GDA0001689072580000663
在室温下，向5-乙酰基-2-乙基-4-二甲基噻唑(0.801g,4.73mmol)在33％HBr的乙酸(6.0mL)中的溶液添加苯基三甲基三溴化铵(1.87g,4.97mmol)。在溶液搅拌过夜后，将其倒入冰水中，并且用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用水洗涤、用MgSO4(s)干燥，过滤，并减压浓缩，以得到残余物。通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(0–5％EtOAc在CH2Cl2中)纯化残余物，以得到2-溴-1-(2-乙基-4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(0.710g,61％)，其为褐色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.23(s,2H),3.03(q,2H),2.73(s,3H),1.41(t,3H)。
步骤3.2'-乙基-N-(2-乙基苯基)-4'-甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依据流程B，使用2-溴-1-(2-乙基-4-二甲基-噻唑-5-基)-乙酮(110mg,0.445mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(2-乙基苯基)硫脲(80.3mg,0.445mmol)进行反应。在溶液搅拌2小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(0–30％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到2'-乙基-N-(2-乙基苯基)-4'-甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(90.6mg,63％)，其为米色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.60(d,1H),7.30–7.25(m,2H),7.18(dd overlappedwith br s at 7.16,1H),7.16(br s overlapped with dd at 7.18,1H),6.53(s,1H),3.00(q,2H),2.68(q,2H),2.59(s,3H),1.40(t,3H),1.25(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z:330.1[M+H]+。
实施例50
N-(2-乙基苯基)-2',4',5-三甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000671
步骤1.2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)丙-1-酮
Figure GDA0001689072580000672
在室温下，向1-(2.4-二甲基噻唑-5-基)丙-1-酮(0.101g,0.599mmol)在33％HBr的乙酸(0.80mL)中的溶液添加苯基三甲基三溴化铵(0.246g,0.658mmol)。在反应搅拌36小时后，将其倒入冰水中并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用MgSO4(s)干燥，过滤，并减压浓缩，以得到残余物。通过柱层析(5％EtOAc在CH2Cl2中)纯化残余物，以得到2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)丙-1-酮(0.130g,88％)，其为黄色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.81(q,1H),2.73(s,3H),2.72(s,3H),1.86(d,3H)。
步骤2.N-(2-乙基苯基)-2',4',5-三甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)丙-1-酮(126mg,0.506mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(2-乙基苯基)硫脲(91.2mg,0.506mmol)进行反应。在溶液搅拌过夜且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(0–30％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到N-(2-乙基苯基)-2',4',5-三甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(120mg,72％)，其为黄色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.55(d,1H),7.26–7.20(m,2H),7.13(dd,1H),2.78–2.60(m,5H),2.36(s,3H),2.22(s,3H),1.23(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z:330.1[M+H]+。
实施例51
N2-(2-乙基苯基)-4'-甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2,2'-二胺
Figure GDA0001689072580000681
步骤1.1-(2-氨基-4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-2-溴乙酮氢溴化物
Figure GDA0001689072580000682
在室温下，将5-乙酰基-2-氨基-4-甲基噻唑(0.101g,0.599mmol)和苯基三甲基三溴化铵(0.246g,0.658mmol)在33％HBr的乙酸中的溶液搅拌过夜。将溶液倒入冰水和CH2Cl2中。从有机层收集未溶解的固体，并且用***洗涤，以得到1-(2-氨基-4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-2-溴乙酮氢溴化物(0.680g,47％)，其为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.90–8.40(br,2H),4.53(s,2H),2.46(s,3H)。
步骤2.N2-(2-乙基苯基)-4'-甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2,2'-二胺
依据流程B，使用1-(2-氨基-4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-2-溴乙酮氢溴化物(122mg,0.387mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(2-乙基苯基)硫脲(69.8mg,0.387mmol)进行反应。在溶液搅拌过夜且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(0–90％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到N2-(2-乙基苯基)-4'-甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2,2'-二胺(88.6mg,72％)，其为红色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.59(d,1H),7.29–7.24(m,2H),7.16(dd,1H),7.15–7.00(br s,1H),6.38(s,1H),5.40–5.10(br s,2H),2.67(q,2H),2.53(s,3H),1.24(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z:317.0[M+H]+。
实施例52
4-(2,4-二甲基-1,3-
Figure GDA0001689072580000693
唑-5-基)-N-(2-乙基苯基)-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000691
步骤1.5-乙酰基-2,4-二甲基
Figure GDA0001689072580000694
唑
Figure GDA0001689072580000692
将3-氯戊-2,4-二酮(6.32g,0.470mol)和乙酸铵(10.86g,1.409mol)在乙酸(30mL)中的溶液在回流下搅拌6.0小时，并且冷却至室温。在将反应混合物倒入冰水后，用30％NaOH(aq)中和溶液(至pH>5)，并用CHCl3萃取。将合并的有机层用MgSO4(s)干燥，过滤，并且减压浓缩，以得到残余物。通过快速柱层析(30％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到5-乙酰基-2,4-二甲基
Figure GDA0001689072580000703
唑(2.77g,42％)，其为褐色油状。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.50(s,3H),2.45(s,6H).
步骤1.2-溴-1-(2，4-二甲基-
Figure GDA0001689072580000704
唑-5-基)乙酮
Figure GDA0001689072580000701
在室温下，向5-乙酰基-2,4-二甲基
Figure GDA0001689072580000705
唑(0.360g,2.59mmol)在33％HBr的乙酸(4.0mL)中的溶液添加苯基三甲基三溴化铵(0.971g,2.59mmol)。在溶液搅拌过夜后，将其倒入冰水中，并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用水洗涤，用MgSO4(s)干燥，过滤，并减压浓缩，以得到残余物。通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(0–3％EtOAc在CH2Cl2中)纯化残余物，以得到2-溴-1-(2,4-二甲基-
Figure GDA0001689072580000706
唑-5-基)乙酮(0.160g,30％)，其为褐色油状物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.27(s,2H),2.54(s,3H),2.49(s,3H)。
步骤3.4-(2,4-二甲基-1,3-
Figure GDA0001689072580000707
唑-5-基)-N-(2-乙基苯基)-1,3-噻唑-2-胺
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-
Figure GDA0001689072580000708
唑-5-基)乙酮(99.6mg,0.457mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(2-乙基苯基)硫脲(73.9mg,0.410mmol)进行反应。在溶液搅拌4小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(5–40％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到4-(2,4-二甲基-1,3-
Figure GDA0001689072580000709
唑-5-基)-N-(2-乙基苯基)-1,3-噻唑-2-胺(74.2mg,60％)，其为橙色固体。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.62(d,1H),7.30–7.24(m,2H),7.16(dd,1H)7.01(br s,1H),6.61(s,1H),2.68(q,2H),2.48(s,3H),2.43(s,3H),1.24(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z:300.1[M+H]+。
实施例53
4-(2,4-二甲基-1,3-
Figure GDA00016890725800007010
唑-5-基)-N-(2,4-二甲基苯基)-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000702
Figure GDA0001689072580000711
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-
Figure GDA0001689072580000714
唑-5-基)乙酮(76.5mg,0.351mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(2,4-二甲基苯基)硫脲(63.2mg,0.351mmol)进行反应。在溶液搅拌3小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(0–40％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到4-(2,4-二甲基-1,3-
Figure GDA0001689072580000715
唑-5-基)-N-(2,4-二甲基苯基)-1,3-噻唑-2-胺(91.6mg,87％)，其为红褐色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.44(d,1H),7.08–7.06(m,2H),6.58(s,1H),2.47(s,3H,),2.43(s,3H),2.33(s,3H),2.30(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z:300.1[M+H]+。
实施例54
4-(2,4-二甲基-1,3-
Figure GDA0001689072580000716
唑-5-基)-N-(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000712
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-
Figure GDA0001689072580000717
唑-5-基)乙酮(78.3mg,0.359mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(2,4,6-三甲基苯基)硫脲(69.8mg,0.359mmol)进行反应。在溶液搅拌3小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(0–20％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到4-(2,4-二甲基-1,3-
Figure GDA0001689072580000718
唑-5-基)-N-(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-噻唑-2-胺(82.7mg,74％)，其为米色固体。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ6.97(s,2H),6.49(s,1H),2.46(s,3H),2.41(s,3H),2.32(s,3H),2.27(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z:314.1[M+H]+。
实施例55
5-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)-N-(2-乙基苯基)-1,3-
Figure GDA0001689072580000719
唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000713
Figure GDA0001689072580000721
步骤1.2-叠氮基-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮
Figure GDA0001689072580000722
在室温下，向2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(301mg,1.28mmol)在二甲基甲酰胺(3.0mL)中的溶液添加叠氮化钠(100mg,1.54mmol)，并将其搅拌40分钟。将反应溶液用水淬灭，并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用MgSO4(s)干燥，过滤，浓缩，并在高真空下干燥，以得到2-叠氮基-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(238mg,93％)，其为褐色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ4.26(s,2H),2.73(s,6H)。
步骤2.5-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)-N-(2-乙基苯基)-1,3-
Figure GDA0001689072580000724
唑-2-胺
在室温下，向2-叠氮基-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(108mg,0.552mmol)和三苯基膦(217mg,0.828mmol)在THF(5.0mL)中的溶液添加异氰酸2-乙基苯酯(86.0μL,0.610mmol)。在室温搅拌4小时后，通过添加饱和NaHCO3(aq)淬灭混合物，并且用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用MgSO4(s)干燥，过滤并浓缩，以得到残余物。通过Isco Combi-FlashCompanion柱层析(5–60％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到油状物。将所得油状物用CH2Cl2和醚的混合物再结晶，以得到5-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)-N-(2-乙基苯基)-1,3-
Figure GDA0001689072580000725
唑-2-胺(5.1mg,3％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.96(d,1H),7.29–7.22(m,2H),7.06(dd,1H),6.90(s,1H),6.67(br s,1H),2.69(s overlapped with q at 2.68,3H),2.68(q overlapped withs at 2.69,2H),2.49(s,3H),1.30(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z:300.1[M+H]+
实施例56
5-(2,4-二甲基-1,3-
Figure GDA0001689072580000726
唑-5-基)-N-(2-乙基苯基)-1,3-
Figure GDA0001689072580000727
唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000723
Figure GDA0001689072580000731
步骤1.2-叠氮基-1-(2,4-二甲基-
Figure GDA0001689072580000734
唑-5-基)乙酮
Figure GDA0001689072580000732
在室温下，向2-溴-1-(2,4-二甲基-
Figure GDA0001689072580000735
唑-5-基)乙酮(1.10g,5.04mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液添加叠氮化钠(0.393g,6.05mmol)，并将其搅拌1.5h小时。将反应溶液用水淬灭，并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用MgSO4(s)干燥，过滤，浓缩。通过柱层析(40％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到2-叠氮基-1-(2,4-二甲基-
Figure GDA0001689072580000736
唑-5-基)乙酮(0.720g,79％)，其为褐色油状物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ4.32(s,2H),2.51(s,3H),2.49(s,3H)。
步骤2.5-(2,4-二甲基-1,3-
Figure GDA0001689072580000737
唑-5-基)-N-(2-乙基苯基)-1,3-
Figure GDA0001689072580000738
唑-2-胺
将2-叠氮基-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(135mg,0.752mmol)、异氰酸2-乙基苯酯(102mg,0.626mmol)和三苯基膦(97.1mg,0.752mmol)在1,4-二
Figure GDA0001689072580000739
烷(3.0mL)中的溶液在65℃下搅拌2小时。在减压移除溶剂后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(0–40％EtOAc在正己烷中)和(0–20％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到5-(2,4-二甲基-1,3-
Figure GDA00016890725800007310
唑-5-基)-N-(2-乙基苯基)-1,3-
Figure GDA00016890725800007311
唑-2-胺(5.1mg,3％)，其为黄色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.91(d,1H),7.27–7.23(m,2H),7.09(dd,1H),6.98(s,1H),2.68(q,2H),2.47(s,3H),2.27(s,3H),1.29(t,3H)；LC-MS(APCI)m/z:284.2[M+H]+。
实施例57
{2-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}乙酸甲酯
Figure GDA0001689072580000733
步骤1.{2-[(苯甲酰基氨基甲硫酰基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}乙酸甲酯
Figure GDA0001689072580000741
依据流程C，使用(2-氨基-噻唑-5-基)-乙酸甲基醚(0.590g,3.43mmol)、苯甲酰异硫氰酸酯(0.510mL,3.77mmol)和丙酮(10mL)进行反应。在反应搅拌40分钟并进行后处理后，得到{2-[(苯甲酰基氨基甲硫酰基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}乙酸甲酯(0.750g,65％)，其为黄色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.12(br s,1H),7.91(d,2H),7.67(dd,1H),7.56(dd,2H),6.91(s,1H),3.78(s,2H),3.75(s,3H)。
步骤2.[2-(氨基甲硫酰基氨基)-1,3-噻唑-5-基]乙酸甲酯
Figure GDA0001689072580000742
将{2-[(苯甲酰基氨基甲硫酰基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}乙酸甲酯(285mg,0.850mmol)和NaOMe(68.9mg,1.28mmol)在甲醇(5.0mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入另外的1.5eq的NaOMe，并将其搅拌过夜。用饱和NH4Cl(aq)淬灭溶液并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用MgSO4(s)干燥，过滤并浓缩，以得到[2-(氨基甲硫酰基氨基)-1,3-噻唑-5-基]乙酸甲酯(0.128g,65％)，其为橙色固体。
1H NMR(CDCl3+MeOD,400MHz)δ6.66(s,1H),3.66(s,3H),3.61(s,2H)。
步骤3.{2-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}乙酸甲酯
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(116mg,0.495mmol)、乙醇(3.0mL)和[2-(氨基甲硫酰基氨基)-1,3-噻唑-5-基]乙酸甲酯(95.4mg,0.412mmol)进行反应。在溶液搅拌5小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(0–60％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到作为固体的{2-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}乙酸甲酯(100mg,66％)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ6.75(s,1H),6.67(s,1H),3.75(s,3H),3.73(s,2H),2.68(s,3H),2.62(s,3H)；LC-MS(APCI)m/z:367.1[M+H]+。
实施例58
2',4'-二甲基-N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000751
步骤1.N-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)氨基甲硫酰基]苯甲酰胺
Figure GDA0001689072580000752
依据流程C，使用2-氨基-4-甲基噻唑(0.400g,3.50mmol)、苯甲酰异硫氰酸酯(0.520mL,3.87mmol)和丙酮(12mL)进行反应。在反应搅拌40分钟并进行后处理后，得到N-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)氨基甲硫酰基]苯甲酰胺(0.790g,81％)，其为橙色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.10(br s,1H),7.91(d,2H),7.65(dd,1H),7.56(dd,2H),6.62(s,1H),2.41(s,3H)。
步骤2.1-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)硫脲
Figure GDA0001689072580000753
将N-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)氨基甲硫酰基]苯甲酰胺(0.420g,1.51mmol)和NaOMe(0.245g,4.53mmol)在甲醇(10mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。移除溶剂，并且用饱和NH4Cl(aq)淬灭，并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用MgSO4(s)干燥，过滤并浓缩，以得到1-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)硫脲(79.8mg,31％)，其为橙色固体。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.48(br s,1H),8.80(br s,2H),6.66(s,1H),2.21(s,3H)。
步骤3.2',4'-二甲基-N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(102mg,0.437mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)硫脲(68.8mg,0.397mmol)进行反应。在溶液搅拌过夜且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(0–60％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到2',4'-二甲基-N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(95.6mg,79％)，其为米色固体。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ6.76(s,1H),6.27(br s,1H),2.69(s,3H),2.63(s,3H),2.34(s,3H)；LC-MS(APCI)m/z:309.1[M+H]+。
实施例59
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000761
步骤1.N-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲硫酰基)苯甲酰胺
Figure GDA0001689072580000762
依据流程C，使用2-氨基-苯并噻唑(0.320g,2.13mmol)、苯甲酰异硫氰酸酯(0.300mL,2.22mmol)和丙酮(10mL)进行反应。在反应搅拌50分钟并进行后处理后，得到N-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基苯甲酰基)苯甲酰胺(0.330g,49％)，其为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ12.87(br s,1H),12.27(br s,1H),8.13(d,1H),8.06–7.99(m,2H),7.80(t,1H),7.71–7.31(m,5H)。
步骤2.1-(1,3-苯并噻唑-2-基)硫脲
Figure GDA0001689072580000771
将N-(1,3-苯并噻唑-2-基氨基甲硫酰基)苯甲酰胺(0.320g,1.02mmol)和NaOMe(0.170g,3.15mmol)在甲醇(10mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。移除溶剂。用饱和NH4Cl(aq)处理残余物，并用CH2Cl2和EtOAc萃取。将合并的有机层用MgSO4(s)干燥，过滤并浓缩。通过柱层析(40％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到1-(1,3-苯并噻唑-2-基)硫脲(36.9mg,17％)，其为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ11.80(br s,1H),9.12(br s,2H),7.92(d,1H),7.70(brd,1H),7.40(dd,1H),7.27(dd,1H)。
步骤3.N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(44.4mg,0.190mmol)、乙醇(2.0mL)和1-(1,3-苯并噻唑-2-基)硫脲(36.1mg,0.172mmol)进行反应。在溶液搅拌6小时且进行后处理后，通过过滤收集固体并用水和CH2Cl2洗涤，以得到N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(34.8mg,59％)，其为淡褐色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.85(br d,1H),7.54(br s,1H),7.37(dd,1H),7.25–7.10(m,2H),2.60(s,3H),2.54(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z:345.0[M+H]+。
实施例60
4-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-乙基苯基)-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000772
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基苯基)乙酮(130mg,0.572mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(2-乙基苯基)硫脲(93.8mg,0.520mmol)进行反应。在溶液搅拌1.5小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(0–7％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到4-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-乙基苯基)-1,3-噻唑-2-胺(122mg,76％)，其为黄色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.67(d,1H),7.48(d,1H),7.28–7.22(m,2H),7.13(dd,1H),7.10–7.03(m,2H),6.48(s,1H),2.68(q,2H),2.45(s,3H),2.34(s,3H),1.25(t,3H)；LC-MS(APCI)m/z:309.2[M+H]+。
实施例61
N-(2-乙基苯基)-4-(4-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000781
依据流程B，使用2-溴-4-甲基苯乙酮(114mg,0.534mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(2-乙基苯基)硫脲(87.5mg,0.485mmol)进行反应。在溶液搅拌1.5小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(0–5％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到N-(2-乙基苯基)-4-(4-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-胺(115mg,81％)，其为白色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.71(d,2H),7.65(d,1H),7.29–7.25(m,2H),7.20(d,2H),7.15(dd,1H),6.71(s,1H),2.70(q,2H),2.37(s,3H),1.26(t,3H)；LC-MS(APCI)m/z:295.2[M+H]+。
实施例62
4-(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂环庚烯-7-基)-N-(2-乙基苯基)-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000782
Figure GDA0001689072580000791
依据流程B，使用7-溴-3,4-二氢-1,5-苯并二氧杂环庚烯(112mg,0.413mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(2-乙基苯基)硫脲(74.5mg,0.413mmol)进行反应。在溶液搅拌6小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(0–30％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到4-(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂环庚烯-7-基)-N-(2-乙基苯基)-1,3-噻唑-2-胺(96.6mg,66％)，其为黄色固体。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.65(d,1H),7.45(d,1H),7.39(dd,1H),7.35–7.24(m,2H),7.14(dd,1H),7.10(br s,1H),6.99(d,1H),6.65(s,1H),4.24(t,4H),2.69(q,2H),2.21(quin,2H),1.25(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z:353.1[M+H]+。
实施例63
N-(2-乙基苯基)-4-(2-吡啶基)-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000792
依据流程B，使用2-溴-(2-吡啶基)-1-乙酮氢溴化物(110mg,0.391mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(2-乙基苯基)硫脲(70.5mg,0.391mmol)进行反应。在溶液搅拌18小时且进行后处理后，通过用CH2Cl2/***再结晶来纯化粗产物，以得到N-(2-乙基苯基)-4-(2-吡啶基)-1,3-噻唑-2-胺(23.7mg,22％)，其为黄色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.61(d,1H),7.94(d,1H),7.74(dd,1H),7.65(d,1H),7.34(s,1H),7.30–7.14(m,4H),2.70(q,2H),1.26(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z:282.1[M+H]+。
实施例64
N-(2-乙基苯基)-4-(2-噻吩基)-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000801
步骤1.2-溴-1-(2-噻吩基)乙酮
Figure GDA0001689072580000802
在室温下，向2-乙酰基噻吩(0.310g,2.46mmol)在33％HBr的乙酸(5.0mL)中的溶液添加苯基三甲基三溴化铵(0.970g,2.58mmol)。在溶液搅拌过夜后，将其倒入冰水，并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用MgSO4(s)干燥，过滤，并减压浓缩，以得到残余物。通过IscoCombi-Flash Companion柱层析(0–40％CH2Cl2在正己烷中)纯化残余物，以得到2-溴-1-(2-噻吩基)乙酮(0.287g,57％)，其为褐色油状物。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.81(d,1H),7.72(d,1H),7.17(dd,1H),4.36(s,2H)。
步骤2.N-(2-乙基苯基)-4-(2-噻吩基)-1,3-噻唑-2-胺
依据流程B，使用2-溴-1-(2-噻吩基)乙酮(94.9mg,0.463mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(2-乙基苯基)硫脲(83.4mg,0.463mmol)进行反应。在溶液搅拌1小时且进行后处理后，通过柱层析(40％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到N-(2-乙基苯基)-4-(2-噻吩基)-1,3-噻唑-2-胺(67.2mg,51％)，其为深色固体。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.60(d,1H),7.37(d,1H),7.33–7.20(m,3H),7.16(dd,1H),7.09(br s,1H),7.04(dd,1H),6.65(s,1H),2.69(q,2H),1.27(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z:287.0[M+H]+。
实施例65
N-(2-乙基苯基)-2,4'-二-1,3-噻唑-2'-胺
Figure GDA0001689072580000811
依据流程B，使用2-溴-1-(1,3-噻唑-2-基)乙酮(78.6mg,0.381mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(2-乙基苯基)硫脲(68.7mg,0.381mmol)进行反应。在溶液搅拌3小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(0–30％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到N-(2-乙基苯基)-2,4'-二-1,3-噻唑-2'-胺(84.8mg,77％)，其为黄色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.83(d,1H),7.60(d,1H),7.34–7.26(m,3H),7.20(dd,1H),7.08(br s,1H),2.70(q,2H),1.26(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z:288.0[M+H]+。
实施例66
N-(2-乙基苯基)-8H-茚并[1,2-d][1,3]噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000812
依据流程B，使用2-溴-1-二氢茚酮(105mg,0.498mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(2-乙基苯基)硫脲(89.7mg,0.498mmol)进行反应。在溶液搅拌3小时且进行后处理后，通过IscoCombi-Flash Companion柱层析(0–40％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到N-(2-乙基苯基)-8H-茚并[1,2-d][1,3]噻唑-2-胺(48.7mg,33％)，其为米色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.66(d,1H),7.59(d,1H),7.46(d,1H),7.35–7.26(m,3H),7.22–7.18(m,2H),3.72(s,2H),2.71(q,2H),1.26(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z:293.1[M+H]+。
实施例67
5-{2-[(2-乙基苯基)氨基]-1,3-噻唑-4-基}-1,2-
Figure GDA0001689072580000823
唑-3-甲酸乙酯
Figure GDA0001689072580000821
依据流程B，使用乙基-5-(溴乙酰基)异
Figure GDA0001689072580000824
唑-3-甲酸酯(106mg,0.406mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(2-乙基苯基)硫脲(73.2mg,0.406mmol)进行反应。在溶液搅拌4小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(0–20％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到5-{2-[(2-乙基苯基)氨基]-1,3-噻唑-4-基}-1,2-
Figure GDA0001689072580000825
唑-3-甲酸乙酯(114mg,82％)，其为黄色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.57(d,1H),7.32–7.13(m,5H),6.95(s,1H),4.46(q,2H),2.69(q,2H),1.44(t,3H),1.25(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z:344.1[M+H]+。
实施例68
N-(2-乙基苯基)-4-(3-苯基-1,2-
Figure GDA0001689072580000826
唑-5-基)-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000822
依据流程B，使用5-(溴乙酰基)-3-苯基异
Figure GDA0001689072580000827
唑(101mg,0.380mmol)、乙醇(3.0mL)和1-(2-乙基苯基)硫脲(68.4mg,0.379mmol)进行反应。在溶液搅拌5小时且进行后处理后，通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(0–60％EtOAc在正己烷中)纯化残余物，以得到N-(2-乙基苯基)-4-(3-苯基-1,2-
Figure GDA0001689072580000828
唑-5-基)-1,3-噻唑-2-胺(89.8mg,68％)，其为白色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.84(br s,2H),7.59(d,1H),7.56–7.45(m,3H),7.32–7.20(m,3H),7.15(s,1H),6.90–6.82(m,1H),2.70(q,2H),1.25(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z:348.1[M+H]+。
实施例69
2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000831
依据流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(92.4mg,0.395mmol)、乙醇(3.0mL)和硫脲(30.1mg,0.395mmol)进行反应。在溶液搅拌4小时且进行后处理后，用10％***在正己烷中的溶液洗涤粗产物，以得到2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(43.9mg,53％)，其为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.15(br s,2H),6.62(s,1H),2.54(s,3H),2.44(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z:212.0[M+H]+。
实施例70
N-(2-乙基苯基)-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000832
将1-(2-乙基苯基)硫脲(0.350g,1.94mmol)和溴乙醛二甲缩醛(0.330g,1.94mmol)在乙酸(4.0mL)中的溶液在回流下搅拌2小时。在溶液冷却至室温后，通过添加饱和NaHCO3(aq)淬灭反应，并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层用MgSO4(s)干燥，过滤并浓缩，以得到残余物。用20％***在正己烷中的溶液洗涤粗产物，以得到N-(2-乙基苯基)-1,3-噻唑-2-胺(0.120g,30％)，其为黄色固体。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.60(d,1H),7.27–7.24(m,3H),7.13(dd,1H),7.10–6.90(br s,1H),6.58(d,1H),2.67(q,2H),1.24(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z:205.0[M+H]+。
实施例71
N-(2-乙基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-胺
Figure GDA0001689072580000841
将1-(2-乙基苯基)硫脲(0.360g,2.00mmol)和1-溴-2,4-二甲氧基丙烷(0.330mL,2.44mmol)在乙酸(4.0mL)中的溶液在回流下搅拌3小时。在溶液冷却至室温且浓缩后，将其用EtOAc稀释，并用水和饱和NaHCO3(aq)洗涤。将有机层用MgSO4(s)干燥，过滤并浓缩，以得到残余物。通过Isco Combi-Flash Companion柱层析(0–20％EtOAc于在正己烷中)纯化残余物，以得到N-(2-乙基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-胺(0.114g,26％)，其为黄色固体。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.57(d,1H),7.27–7.20(m,2H),7.11(dd,1H),7.05(br s,1H),6.13(s,1H),2.66(q,2H),2.28(s,3H),1.23(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z:219.0[M+H]+。
实施例72
将前述实施例1-71所制备的示例化合物及其它化合物以下述步骤测试调节阿片受体活性。
细胞培养
在补充有10μg/mL潮霉素B(Invivogen)、20μg/mL博来霉素(Invivogen)和P/S/F(100单位/mL青霉素、100μg/mL链霉素、10％胎牛血清)的F12培养基(GIBCO)中培养表达hMOR和Gα15的中国仓鼠卵巢(CHO)-K1细胞(CHO-K1/MOR/Gα15)培养。在37℃下在湿润的5％CO2培养箱中温育培养物。
Figure GDA0001689072580000842
钙测定
在进行测定的前一天，将具有干净平坦底部的
Figure GDA0001689072580000843
黑色96孔测定板涂覆0.1mg/mL聚L-赖氨酸溶液。将CHO-K1/MOR/Gα15细胞悬浮于F12培养基中，并以约8×104个细胞/孔(在200μL培养基中)的密度接种。在37℃在10％CO2的湿润气氛下温育细胞过夜，以在测定前达到80–90％会合细胞单层。在测定当天，从板的各个孔中移除150μL培养基。向各个孔中添加溶于1倍测定缓冲液(HBSS:KCl 5mM,KH2PO4 0.3mM,NaCl 138mM,NaHCO3 4mM,Na2HPO4 0.3mM,d-葡萄糖5.6mM，具有另外的20mM HEPES和13mM CaCl2,pH 7.4)的
Figure GDA0001689072580000851
钙测定试剂(Molecular Devices Corporation,Sunnyvale,CA,USA；50μL)和2.5mM丙磺舒(probenecid)。在37℃下温育1小时后，将测试化合物，单独地或与纳洛酮(MOR拮抗剂)一起，添加至各个孔中。使用FlexStationIII仪器(Molecular Devices Corp.)，使用485nm的激发波长和525nm的发射波长以1.52秒的间隔，检测细胞悬浮液的机械注射后的[Ca2+]i荧光增加量。在注射后，[Ca2+]i荧光测量多达90秒。计算6至12个孔的细胞的荧光强度的平均值，并通过对[Ca2+]i荧光平均值的AUC积分来确定[Ca2+]i释放的相对量。
MOR的拮抗剂-转-激动剂的变构调节剂(AAM)的鉴定
使用表达MOR和Gα15的CHO-K1细胞系(GenScript)构建敏感性高通量筛选(HTS)***。在CHO-K1/MOR/Gα15细胞的
Figure GDA0001689072580000852
钙测定中，MOR的活化引发了细胞内的钙释放，其导致相对荧光单位(FRU)增加。在该***中，发现D-ala2-nmephe4-gly-ol-脑啡肽(DAMGO)(MOR特异性激动剂)的EC50值为0.67nM。在缺乏或存在纳洛酮(阿片拮抗剂；20nM)的情形下，进行HTS以鉴定AAM。
筛选了超过135,000个已知化合物，并且化合物1是鉴定具有较佳EC50值的活性化合物之一。化合物1在纳洛酮的存在下诱导显著的钙释放。与纳洛酮(20nM)共同施用时，化合物1以剂量依赖性方式诱导钙释放。化合物1与纳洛酮组合的最大效应(Emax)为DAMGO的43％，具有4.0μM的EC50值。
此外，通过
Figure GDA0001689072580000853
钙测定获得在若干浓度的化合物1的存在下纳洛酮的浓度-反应曲线；纪录化合物1的各个浓度下纳洛酮效力的增加量。
结果发现，通过改变化合物1的浓度，改变了纳洛酮的Emax和功效二者。当与纳曲酮(另一种MOR拮抗剂)组合时，还发现化合物1也作为MOR的AAM，相较于具有纳洛酮的组合，其发挥相似的效力但具有更高的功效。
MOR的AAM的表征
传统的变构调节剂根据经由改变化合物调节靶蛋白活性的模式进行分类。当正向变构调节剂(PAM)与受体结合时，它们增加原位(orthosteric)激动剂的结合亲和力或功效；并且负向变构调节剂(NAM)抑制原位激动剂的结合亲和力或功效。
还研究了化合物1以确定其是否能够产生PAM或NAM效果。在存在或缺少化合物1的情况下，使用
Figure GDA0001689072580000861
钙测定获得***(一种与纳洛酮结构相近的阿片受体的部分激动剂)的浓度-反应曲线。
发现任何测试浓度下的化合物1并未显著改变***的Emax或效力。相比于与30、10或3.3μM的化合物1组合的***，单独的***产生了相近的Emax。这些结果表明，化合物1在不发挥MOR的任何PAM或NAM效果的情况下调节了阿片拮抗剂的作用。
71种化合物作为MOR的AAM的评价
使用
Figure GDA0001689072580000862
钙测定，以EC50和AUC值二者，评价化合物1及其70种结构类似物(全部在前述实施例1–71中制备)。
当与纳洛酮组合时，发现在该测定中测试的所有71种化合物将MOR活化至不同程度，如上表所示的其EC50和AUC值所示。在测试的这些化合物中，化合物1、17、29、33、45、47、49、70、85、95、102和106各自显示低于10μM的EC50值；并且化合物1、4、14、17、21、29、33、35、43、47、53、55、65、85、95、102和105-107各自显示大于5000的AUC值。
实施例73
甩尾试验中纳洛酮在注射有化合物1的小鼠中产生镇痛作用
将雄性野生型B6小鼠(25–30g)置于12小时亮/暗周期的控温动物房中。方案经财团法人卫生研究院的实验动物护理及使用委员会批准。动物实验依照神经科学研究的动物使用政策及国际疼痛研究会的研究有意识动物的实验性疼痛的道德规范来进行。
使用甩尾镇痛仪(Columbia Instruments,Trussville,AL,USA)测量小鼠的甩尾延迟时间。每一次测量的切断时间为10秒以避免组织损伤。在处理之前记录基础延迟时间(以秒为单位)，并在静脉注射化合物后30、60、90、120和180分钟纪录测试延迟时间(以秒为单位)。得到不同浓度的化合物在0至180分钟产生镇痛效果的时间-反应曲线。还计算对应于不同浓度的AUC值。通过从测试延迟时间减去基础延迟时间定量地计算镇痛效果。通过Crocker等人,Pharmacol Biochem Behav,1984,21,133–136所发表的上下法(up-and-downmethod)确定ED50值。
为了探讨AAM是否能够改变在体内被纳洛酮活化的MOR的固有特性，进行急性处理后的甩尾试验。25、50或100mg/kg的单独化合物1(i.v.)在B6小鼠中不会产生任何镇痛效果。在另一方面，在注射有10mg/kg的纳洛酮及25、50和100mg/kg的化合物1(i.v.)二者的小鼠中意想不到地观察到甩尾反应的显著抑制，得到AUC值分别为114.8±26、159.8±60及384±87(min x s)。在注射有100mg/kg的化合物1的小鼠中，发现纳洛酮在抑制甩尾反应的ED50值为17.5±4mg/kg。出乎意料地，在仅注射不含有纳洛酮的赋形剂的小鼠中，即使在100mg/kg的最高剂量的化合物1的情况下也未观察到镇痛效果。这些体内结果再次表明化合物1作为MOR的AAM。
其它实施方案
本说明书公开的所有特征可以以任何组合方式结合。本说明书公开的各个特征可以被具有相同、等价或相似目的的替代特征代替。因此，除非以其它方式明确指明，所公开的各个特征仅为一系列等价或相似特征的实例。
另外，根据前述描述，本领域技术人员能够容易地确定本发明的基本特征，且在不偏离本发明的精神及范围的情况下，本领域技术人员能够对本发明做出各种改变和修饰，以使其适应各种用途及情况。因此，其它实施方案也在权利要求书的范围中。

Claims (20)

1.一种用于鉴定μ-阿片受体的拮抗剂-转-激动剂的变构调节剂的体外筛选方法，所述方法包括：
用测试化合物和μ-阿片受体拮抗剂处理表达所述μ-阿片受体的第一细胞；
在不存在μ-阿片受体拮抗剂下用测试化合物处理表达所述μ-阿片受体的第二细胞；
确定所述μ-阿片受体是否被活化；以及
如果所述μ-阿片受体在所述第一细胞被活化但在所述第二细胞不被活化，则将所述测试化合物鉴定为拮抗剂-转-激动剂的变构调节剂，
其中所述第一细胞和所述第二细胞是相同的细胞系。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一和所述第二细胞为CHO-K1细胞。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述第一和所述第二细胞表达阿片受体μ-1和G-蛋白α-亚单位Gα15二者。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述阿片受体拮抗剂为纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)或塞米多芬(samidorphan)。
5.一种确认测试化合物为μ-阿片受体的拮抗剂-转-激动剂的变构调节剂的体内方法，所述方法包括：
将所述测试化合物和μ-阿片受体拮抗剂二者施用至第一动物；
仅将所述测试化合物施用至第二动物；
确认是否在所述第一动物和所述第二动物上发挥镇痛作用；以及
如果在第一动物观察到镇痛作用但在第二动物没有观察到镇痛作用，则确认所述测试化合物是μ-阿片受体的拮抗剂-转-激动剂的变构调节剂，
其中所述第一动物和所述第二动物是相同的物种。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述第一动物和所述第二动物均为B6小鼠或ICR小鼠。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述阿片受体拮抗剂为纳洛酮、纳曲酮或塞米多芬。
8.一种用于治疗阿片受体相关病症的药物组合物，所述药物组合物包括药学上可接受的载体、纳洛酮或纳曲酮和式(I)的化合物：
Figure FDA0002764553950000021
其中，
U为：
Figure FDA0002764553950000022
V为：
Figure FDA0002764553950000023
Figure FDA0002764553950000024
以及
Z为O或S。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述化合物是下列化合物之一：
N-(2-乙基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
N-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
N-(2-苯氧基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
N-(2-氯苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
N-(5-氟-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
N-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
2',4'-二甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基)-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
N-(5-溴-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
N-(3-氟-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
N-(2,6-二异丙基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
N-(2,5-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
N-(4,5-二甲氧基-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
N-(2,4-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
N-(4-氟-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
N-(2-氟-6-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
2',4'-二甲基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
N-(3,5-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
N-(2,6-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
N-[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
N-(2,6-二乙基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
N-(2-乙基-6-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
N-(4-溴-2-乙基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
N-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
N-(2,3-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
N-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
4-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)氨基]-3-甲基苯甲酸
{2-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)氨基]苯基}甲醇
2-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)氨基]苯酚
2',4'-二甲基-N-[2-(1-哌啶基)苯基]-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
2',4'-二甲基-N-[2-(4-吗啉基)苯基]-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
2',4'-二甲基-N-[2-(1H-吡咯-1-基)苯基]-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
N1-(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)-N4,N4,2-三甲基-1,4-苯二胺
N-(3-乙基-6-甲基-2-吡啶基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
2',4'-二甲基-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
3-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-甲基苯酚
N-(2-乙基苯基)-4'-甲基-2'-苯基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
N-(2,4-二甲基苯基)-4'-甲基-2'-苯基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
2'-乙基-N-(2-乙基苯基)-4'-甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
N-(2-乙基苯基)-2',4',5-三甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
4-(2,4-二甲基-1,3-
Figure FDA0002764553950000041
唑-5-基)-N-(2-乙基苯基)-1,3-噻唑-2-胺
4-(2,4-二甲基-1,3-
Figure FDA0002764553950000042
唑-5-基)-N-(2,4-二甲基苯基)-1,3-噻唑-2-胺
5-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)-N-(2-乙基苯基)-1,3-
Figure FDA0002764553950000043
唑-2-胺
5-(2,4-二甲基-1,3-
Figure FDA0002764553950000044
唑-5-基)-N-(2-乙基苯基)-1,3-
Figure FDA0002764553950000045
唑-2-胺
{2-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}乙酸甲酯
2',4'-二甲基-N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
N-(2-乙基苯基)-2,4'-二-1,3-噻唑-2'-胺
N-(2-乙基苯基)-4-(3-苯基-1,2-
Figure FDA0002764553950000046
唑-5-基)-1,3-噻唑-2-胺
N-(2-乙基苯基)-1,3-噻唑-2-胺和
N-(2-乙基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-胺。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述阿片受体相关病症为疼痛、免疫疾病、食管返流、腹泻、焦虑、***成瘾或咳嗽。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述阿片受体相关病症为疼痛。
12.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述阿片受体相关病症为疼痛。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述化合物为下列化合物之一：
N-(2-乙基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
2',4'-二甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基)-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
N-(2,4-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
N-(2-氟-6-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
N-(2-乙基-6-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
2'-乙基-N-(2-乙基苯基)-4'-甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
4-(2,4-二甲基-1,3-
Figure FDA0002764553950000052
唑-5-基)-N-(2-乙基苯基)-1,3-噻唑-2-胺和
4-(2,4-二甲基-1,3-
Figure FDA0002764553950000053
唑-5-基)-N-(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-噻唑-2-胺。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述化合物为N-(2-乙基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺。
15.纳洛酮或纳曲酮和有效量的式(I)的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐在制备用于治疗阿片受体相关病症的药物中的用途：
Figure FDA0002764553950000051
其中，
U为：
Figure FDA0002764553950000061
V为：
Figure FDA0002764553950000062
Figure FDA0002764553950000063
以及
Z为O或S。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述阿片受体相关病症为疼痛、免疫疾病、食管返流、腹泻、焦虑、***成瘾或咳嗽。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述阿片受体相关病症为疼痛。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述化合物为
N-(2-乙基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
2',4'-二甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基)-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
N-(2,4-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
N-(2-氟-6-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
N-(2-乙基-6-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
2'-乙基-N-(2-乙基苯基)-4'-甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
4-(2,4-二甲基-1,3-
Figure FDA0002764553950000071
唑-5-基)-N-(2-乙基苯基)-1,3-噻唑-2-胺或
4-(2,4-二甲基-1,3-
Figure FDA0002764553950000072
唑-5-基)-N-(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-噻唑-2-胺。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述化合物为N-(2-乙基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺。
20.根据权利要求17所述的用途，其中所述疼痛为肾绞痛、急性胰腺炎、心绞痛、慢性神经痛、慢性局部复杂性疼痛综合征或癌症疼痛。
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