CN108367134A - 用于递送治疗剂的***、装置、套件和方法 - Google Patents

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Abstract

注射导管包括驱动机构、细长柔性管状体和第一内部构件。管状体具有远端部、近端部和在其间延伸的第一内腔。第一内部构件包括联接到驱动机构并可旋转地设置在第一内腔内的近端。第一内部构件和第一内腔之间限定了环形间隙，该环形间隙配置成当第一内部构件在内腔中旋转时将包含在其中的治疗剂从管状体的近端部递送至远端部，使得施加在治疗剂上的剪切应力小于500帕斯卡。

Description

用于递送治疗剂的***、装置、套件和方法
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)申请要求对于2015年10月1日提交的第No.62/235,975号美国临时申请的优先权，该申请的全部公开内容通过引用并入本文。
技术领域
该申请涉及将治疗剂(例如治疗性凝胶)递送到患者体内的目标区域的***、装置、套件和方法。
背景技术
心脏组织受损导致的心力衰竭是一个重要的医疗保健问题。已经提出直接用设计用于帮助受损组织再生的治疗剂治疗受损组织。用于此提议用途的治疗剂的一个示范例是干细胞。干细胞将以凝胶形式递送到受损组织的部位。然而，凝胶可以具有相对高的粘度。因此，通过常规注射器施用凝胶将使干细胞受到相对高的压力，潜在地损伤细胞并损害它们的治疗功效。
发明内容
本文公开了与用于将诸如治疗性凝胶的治疗剂递送到患者体内的***、装置、套件和方法有关的各种实施例。特别地，本文提供的一些实施例包括用于将治疗剂递送到组织(例如心脏组织)中的装置，例如注射导管。
在示例1中，注射导管包括驱动机构、细长柔性管状体和第一内部构件。管状体具有远端部、近端部和在其间延伸的第一内腔。第一内部构件包括联接到驱动机构并可旋转地设置在第一内腔内的近端。该注射导管的特征在于，第一内部构件和第一内腔之间限定了环形间隙，该环形间隙配置成当第一内部构件在内腔中旋转时将包含在其中的治疗剂从管状体的近端部递送至远端部，使得施加在治疗剂上的剪切应力小于500帕斯卡。
在示例2中，如示例1的注射导管，其中第一内部构件包括沿着第一内部构件的至少一部分形成的螺旋特征，并且环形间隙部分地由螺旋特征的间隙通道限定。
在示例3中，如示例1或示例2的注射导管，其中注射导管还包括联接到管状体远端的针和联接到管状体近端的歧管，其中歧管可连接到多种治疗剂供应源。
在示例4中，如示例1-3中任一所述的注射导管，其中管状体还限定从近端部延伸到远端部的第二内腔和具有联接到驱动机构的近端的第二内部构件，其中第二内部构件可旋转地设置在第二内腔内。
在示例5中，如示例1-4中任一所述的注射导管，还包括在针和管状体的远端之间的远侧部分，所述远侧部分包括内接头，所述内接头将管状体的第一内腔和第二内腔一起连接进入远侧内腔。
在示例6中，如示例5的注射导管，其中远侧内腔位于内接头的远侧并限定适于在从针分配混合药剂之前在远侧内腔内混合至少两种治疗剂的曲线流体通道。
在示例7中，如示例1-6中任一所述的注射导管，其中所述环形间隙适于接收粘度范围从约100厘泊至约100,000厘泊的治疗剂。
在示例8中，如示例1-7中任一所述的注射导管，其中所述第一内部构件的螺旋特征由螺纹形成，所述螺纹的幅度范围从约0.1毫米至约0.9毫米的、螺距范围从约0.1毫米至约2.0毫米且螺纹槽宽度从约0.1毫米至约3毫米。
在示例9中，如示例1-8中任一所述的注射导管，其中针的尺寸从约28号至约15号。
在示例10中，如示例1-9中任一所述的注射导管，其中内部构件包括镍钛诺、不锈钢、不锈钢合金、钴基合金、钛、钛合金或上述的组合。
在示例11中，包括示例1-10中任一所述的注射导管的注射导管***，所述***还包括两个传感器和反馈控制器，其中每个传感器联接到治疗剂供应源以监控供应源内的治疗剂体积。
在实施例12中，包括示例1-10中任一所述的注射导管的套件，所述套件还包括至少两种治疗剂组分，其旨在在注射部位均匀混合以交联形成治疗性凝胶。
在示例13中，注射导管包括具有远端部、近端部以及在其间延伸的至少一个内腔的细长柔性管状体，以及一种用于将在至少一个内腔内的治疗剂从管状体的近端部递送到远端部使得施加在治疗剂上的剪切应力小于500帕斯卡(Pa)的装置。
在示例14中，一种制备注射导管的方法，所述方法的特征在于围绕第二细长构件可变形地卷绕第一细长构件，使得第一细长构件形成围绕第二细长构件的螺旋特征。
在示例15中，如示例14所述的方法，其中第一和第二细长构件使用粘合剂粘合、熔接和焊接中的至少一种接合在一起。
在示例16中，如示例14或15所述的方法，其中第一细长构件围绕第二细长构件缠绕，使得第一细长构件在第二构件上施加压缩力，使得在第一和第二细长构件之间产生过盈配合。
在示例17中，如示例14-16中任一所述的方法，其中，第一细长构件以可变节距缠绕在第二细长构件周围。
在示例18中，如示例14-17中任一所述的方法，其中，第一细长构件具有圆形、正方形、椭圆形或矩形横截面形状。
在示例19中，如示例14-18中的任一所述的方法，还包括激光切割工艺，以将第一细长构件成形为最终形式。
在示例20中，示例14-19中的任一个的方法还包括获得第三细长构件并且使第三细长构件可变形地缠绕在第二细长构件周围。
在示例21中，注射导管包括驱动机构、细长管状体、针和歧管。管状体可以包括远端、近端以及由主体的腔壁限定的至少两个内腔。针可以联接到细长管状体的远端。歧管可以联接到管状体的近端，并且可连接到多个治疗剂供应源。注射导管可以包括第一和第二内部构件，每个都可旋转地设置在两个内腔中的一个内。每个内部构件可以包括沿着内部构件的至少一部分形成的螺旋特征。管状体的腔壁和每个内部构件的螺旋特征可以在其间限定间隙腔。每个内部构件的近端可联接到驱动机构，使得第一和第二内部构件均可在管状体的相应内腔内旋转。注射导管的特征可以在于间隙腔形成用于将治疗剂从歧管递送到针的第一和第二流体通路。
在示例22中，如示例21所述的注射导管，其中注射导管适于通过内部构件在管状体内的旋转来递送治疗剂，使得施加在治疗剂上的剪切应力小于500帕斯卡(Pa)。
在示例23中，如示例21或22所述的注射导管，其中注射导管适于在由第一内腔和第一内部构件的间隙腔限定的第一连续通路内递送第一治疗剂，并且在由第二内腔和第二内部构件的间隙腔限定的第二连续通路内递送第二治疗剂。
在示例24中，如示例21-23中任一所述的注射导管，还包括位于针和细长管状体的远端之间的远侧部分，远侧部分包括内接头，该内接头将管状体的两个内腔一起连接进入远侧内腔。
在示例25中，如示例24所述的注射导管，其中远侧内腔位于内接头的远侧并限定曲线流体通道，该曲线流体通道适于在从针分配混合药剂之前在远侧内腔内混合至少两种治疗剂。
在示例26中，如示例21-25中任一所述的注射导管，其中流体通路由每个间隙腔形成，其中每个流体通路由每个间隙腔的最小直径和管状体的腔壁限定。
在示例27中，如示例21-26中任一所述的注射导管，其中每个间隙腔适于接收粘度范围从约100厘泊(cP)至约100,000cP的治疗剂。
在示例28中，如示例21-27中任一所述的注射导管，其中每个内部构件的螺旋特征由螺纹形成，所述螺纹具有从约0.1毫米至约0.9毫米的幅度范围、从约0.1毫米至约2.0毫米的螺距以及约0.1毫米至约3毫米范围的螺纹槽宽度范围。
在示例29中，如示例21-28中任一所述的注射导管，其中每个内部构件的螺旋特征形成螺旋钻。
在示例30中，如示例21-29中任一所述的注射导管，其中所述针的针尺寸范围为约28号至约15号。
在示例31中，如示例21-30中任一所述的注射导管，其中内部构件包括镍钛诺、不锈钢、不锈钢合金、钴基合金、钛、钛合金或上述的组合。
在示例32中，注射导管***包括如示例21-31中任一所述的注射导管。该***还包括两个传感器和一个反馈控制器，其中每个传感器可以联接到一个治疗剂供应源以监控该供应源内治疗剂的体积。
在示例33中，注射导管包括驱动机构、细长管状体、针和歧管。管状体具有远端、近端和由主体的腔壁限定的内腔，其中内腔的至少一部分限定了细长内腔。针可以联接到细长管状体的远端。歧管可以联接到管状体的近端，并且可连接到治疗剂供应源。内部构件可以可旋转地设置在内腔内。内部构件的至少一部分可以包括设置在细长内腔内的螺旋形部分。管状体的腔壁和内部构件的螺旋形部分可以限定在其间的多个离散的环形间隙。每个内部构件的近端可联接到驱动机构，使得内部构件可在管状体的内腔内旋转。注射导管的特征可在于多个离散的环形间隙形成用于将治疗剂从歧管递送到针的流体通路。
在示例34中，一种制备注射导管的方法，包括：围绕第二细长构件可变形地缠绕第一细长构件，使得第一细长构件形成围绕第二细长构件的螺旋特征；
在示例35中，如示例34所述的方法，其中使用粘合剂粘合、熔接和焊接中的至少一种将第一和第二细长构件接合在一起。
本文提供的装置、***和方法的实施例可以提供以下优点中的一个或多个。首先，本文提供的***和装置的一些实施例可配置用于递送含有活性治疗剂(例如干细胞)的治疗剂而不损害治疗剂的治疗功效，或者将在治疗性注射过程中治疗剂通过内腔时治疗剂收到的剪切应力引起的对治疗剂的潜在损害最小化。更具体而言，在一些情况下，本文提供的装置的实施例可以通过限制施加在活性治疗剂上的剪切应力的量来递送治疗剂。某些类型的治疗剂(例如干细胞)对剪切应力高度敏感，并且在遭受阈值水平的剪切应力时会受到损伤。在一些情况下，本文提供的装置可以包括导管，该导管具细长管状轴，其限定用于接收内部构件的一个或多个内腔，所述内部构件包括螺旋特征(将在图2D中更详细地讨论)，用于将粘性治疗剂从导管装置或***的近端递送(如泵送)到远端。在一些情况下，包含内部构件的导管可以适合于在内部构件的一个或多个间隙腔内输送凝胶或凝胶状物质，每个间隙腔部分地形成环形间隙。内部构件可以旋转以沿轴向方向推进该药剂，而不是使用高注射压力推动治疗剂穿过导管内腔。在一些情况下，导管可以将治疗剂从装置的近侧部分(例如歧管)递送至远侧末端(例如针)，而不使治疗剂在装置使用期间暴露于大于500帕斯卡(Pa)的剪切应力之下。因此，本文提供的***和装置可以用于使用经皮、经腔递送导管和与之相关的方法递送包含在高度粘性流体中的治疗剂，例如粘度为约2帕斯卡-秒(或2,000cP)的流体。
相比之下，包括输送内腔但缺少本文所述的内部构件的注射导管装置可能需要相当高的压力来输送粘性流体。例如，具有大约150厘米的工作长度和至少1毫米的腔直径的注射导管需要约1兆帕(Mpa)的注射压力来以合理的流量(例如约0.5毫升/分钟的流量)输送约2帕斯卡-秒(2,000cP)的粘性流体。在这样的压力限制下，当使用内径为10毫米的手动注射器时，医师可能需要施加约350N(79磅力)的不切实际的力。因此，医师需要使用机器来施加这样的高压，而这样的高压可能损害治疗剂，或者可选地使用包括更大内腔直径的导管设计，这可能会影响导管的挠性特性。
其次，本文提供的某些方法可以允许快速且通用地制备本文所述的装置或***。例如，在一些情况下，本文提供的方法可以包括用于快速形成关键部件(例如可旋转的内部部件(例如内部构件))的卷绕工艺和可选的接合工艺。本文提供的方法可以容易地调整以适用于替代性设计的制备。例如，可以容易地调整本文提供的方法以改变内部构件的设计参数，例如螺旋特征的间距和幅度。
再次，本文提供的一些实施例包括内部构件，该内部构件包括配置用于在装置使用期间提供对注射的精确控制的螺旋特征。例如，医师可能希望在启动装置近端处的流量变化和观察装置远端处的流量变化之间以最小的滞后时间立即改变注射的注射流量(例如，立即开始、停止或改变流量)。实际上，本文提供的包括内部构件的实施例可以为医师提供重要注射参数(诸如治疗剂的注射时间和注射体积)的精确控制，因为注射参数主要取决于施加在该装置的近端的扭矩力，在一些情况下其可以提供内部构件在其近端和远端之间的一对一移动。对注射参数的精确控制可以允许医师将期望体积的治疗剂分配到组织中，并且有助于防止不希望的风险，例如由于在医疗程序中针从组织退出后从针分配的注入物引起的栓塞风险。
在附图和下面的描述中阐述了本发明的一个或多个实施例的细节。从说明书和附图以及权利要求中，本发明的其他特征、目的和优点将显而易见。
附图的简要说明
图1示出了本文提供的用于将治疗剂递送至治疗位置的注射导管***的示例性实施例。
图2A-2D提供了图1中的注射导管***的其他图示，其示出了更详细的特征。图2A是图1的注射导管的立体图。图2B是注射导管***的远侧部分的放大的横截面侧视图。图2C是注射导管***的横截面。图2D是注射导管***的近侧部分的放大横截面图。
图3-6是本文提供的注射导管装置的内部构件的各种示例的横截面图和侧视图。
图7是本文提供的注射导管装置的替代实施例的远侧部分处的放大的横截面侧视图。
图8提供了本文提供的注射导管装置的替代实施例的远侧部分处的放大的横截面侧视图。
图9A-9D是本文提供的注射导管装置的替代实施例的图示。图9A是显示设置在装置的管状体的内腔内的内部构件的装置的立体图。图9B提供了一系列侧视图和横截面视图，以说明内部构件在管状体的内腔中旋转时如何在其中平移。图9C是内部构件的立体图，其具有离散体积的治疗剂，该治疗剂将布置在内部构件与管状体的内腔之间形成的间隙内。图9D是仅显示由注射导管装置递送的治疗剂的离散体积的立体图。
图10是如何制备本文提供的注射导管装置的内部构件的图示。
各附图中相似的附图标记表示相同的构件。
具体实施例
在一些情况下，使用本文提供的方法、装置、***和套件递送的治疗剂和液体可具有相对高的粘度，这可能使这些组合物的注射复杂化。某些治疗剂可以包括剪切敏感的治疗剂，例如细胞，其容易受到高压的影响，所述高压产生高剪切应力并导致对剪切敏感材料的损伤。然而，当从注射导管***注射时，通过长导管腔递送剪切敏感材料(例如治疗剂)通常需要高压，其可能损伤药剂，降低治疗剂效力或甚至使治疗剂无效。本文提供的方法、装置、***和套件包括新型导管设计，其用于以减少或消除治疗剂受到的剪切应力的方式将治疗剂从注射装置或***的近端递送至远端(例如，针)。在一些情况下，本文提供的方法、***和装置可适于在递送治疗剂时在治疗组合物上产生小于500Pa的剪切应力。用于损伤某些类型的治疗剂(例如红细胞)的阈值应力值约为500Pa。参见Yen JH等人著作的“TheEffect Of Turbulent Viscous Shear Stress On Red Blood Cell Hemolysis”，J.Artif.Organs,17:2,178-85(2014)；R.P.Bacher等人著作的“Hemolysis in CapillaryFlow”，J.Lab.Clin.Med.，76,485-496(1970)；以及Rooney J.A.著作的“Hemolysis Nearan Ultrasonically Pulsating Gas Bubble”，Science，169,869-871(1970)。
参考图1，本文提供的示例性***100可以通过推进注射导管102通过主动脉182和主动脉半月瓣183来将治疗剂沉积物140递送到心脏180的左心室壁184。图1所示的导管***100包括注射导管102(其将在图2A-2D中更详细地描述)，其具有远侧部分110、近侧部分120和其间的细长轴130(例如，管状体)。远侧部分110包括配置用于穿透组织的远侧末端，例如针112。近侧部分120包括可连接至两个治疗剂供应源124,125和驱动机构126的歧管122，以将治疗剂124,125推进通过细长轴130并将治疗剂124,125从针112分配至壁184。如所示实施例所示，驱动机构126包括两个电动机驱动器132,134和两个传感器136,138。每个传感器136,138可以联接到治疗剂供应源124,125(例如罐或注射器)并且电连接到处理器142以向***100提供用于监测和调节电动机136,138以及所分配的治疗剂的流量的反馈控制回路。在一些情况下，可使用控制器(未示出)和传感器136,138来控制治疗剂的流体输送，以监测供应源124,125的重量，并提供受控反馈***以调节电动机的转速。在一些情况下，驱动机构126可以包括一个或多个(例如三个或更多)电动机驱动器132,134和/或传感器136,138。***100可以包括第一和第二治疗剂供应源124,125。在一些情况下，可以控制递送到心脏中的治疗剂的体积，使得例如两种药剂组分(例如，第一药剂组分和第二药剂组分)以1:1的比例分配。
图1所示的细长轴130可以包括从导管102的近侧部分120延伸到远侧部分110的至少两个腔154,156(在图2C中示出)。细长轴130的每个腔154,156可以将治疗剂(以凝胶或液体形式)从歧管122(其可由一个或多个治疗剂供应源124,125供应)递送到导管102的远侧部分110。在一些情况下，***100可将各自含有剪切应力敏感治疗剂(例如细胞)的第一药剂和第二药剂从歧管122(例如，近端)递送至导管的针112。导管***100可以可选地在102的远侧部分110内包括混合区域162(将在图2B中更详细地讨论)，用于混合第一药剂与另一药剂，例如第二药剂。
在使用期间，通过推进导管102通过引导导管(未示出)的内腔，可将注射导管***100引入患者的左心室186(或其他区域，例如心房或右心室)。可以使用常规介入技术(例如，名称为“引导***中的可偏转末端引导件”的美国专利6,530,914中所述的)将引导导管引入并定位在患者的脉管***内。在一些情况下，注射导管102可以在心脏180的一个区域(例如左心室186)内推进，使得***100的远侧部分110处的针112可以沿着心脏壁184穿透目标位置。导管102在心脏180内的推进和撤回可以典型地通过医师在注射导管102的近侧部分120上施加轴向力(例如，拉动或推动)来实现。一旦针112已经穿透心脏壁184内的期望位置，医师可以致动驱动机构126以通过导管***100推进治疗剂，使得药剂从针112注入心脏组织184，例如心肌。注射导管102可从注射部位缩回并推进以穿透沿心脏壁184的另一位置，从而将药剂(例如，治疗凝胶)注射到心肌184内的多个部位。
参照图2A-2D，图1的注射导管***100包括柔性细长轴130，其适于为注射导管102提供灵活性以弯曲通过曲折的血管通路并得以进入心脏(例如，图1的心脏180)的内部区域以递送治疗剂。所描绘的注射导管***100包括用于将粘性治疗剂递送(或泵送)到针112(其也可以被称为注射端口)的内部构件178(其将参照图2D在下文中更详细地描述)。如图所示的***，轴130的至少一部分包括两个分开的内腔154,156以递送至少两种不同的药剂成分，以防止药剂成分在注射之前过早地相互作用(例如交联)。
在一些情况下，注射导管可以包括驱动机构(例如驱动机构126)、细长的柔性管状体(例如轴130)和一个内部构件(例如内部构件178)。轴130可以包括远端部、近端部并且限定在其间延伸的一个内腔(例如内腔154)。内部构件178可以包括联接到驱动机构并且可旋转地设置在第一内腔154内的近端。
注射导管102及其部件可以包括任何合适的聚合物或金属材料。例如，在一些情况下，注射导管102的至少部分(例如细长轴130)可由以下聚合材料制成，例如但不限于聚四氟乙烯(PTFE)、氟化乙烯丙烯(FEP)、尼龙、等。在一些情况下，注射导管102的至少部分(例如针112)可以由如下金属材料制成，例如但不限于镍钛诺、不锈钢、不锈钢合金(例如富铂不锈钢)、钛、钛合金、钴基合金(例如，)、钴铬及上述的组合。是包括钴、铬、镍、钼和铁的合金组合物。
参考图2B，注射导管102的远侧部分110包括组织穿透针。各种合适类型的针112可以用于刺穿组织，例如，针112可以是单斜面、双斜面、三斜面或套针。针的合适尺寸可以从大约28号(28-gauge)针到大约22号(22-gauge)针，或从大约22号到大约15号针，包括其间的所有值和范围。
远侧部分110可以包括第一内腔154和第二内腔156，其在交叉点158处相交并且合并成单个内腔通路160。单个内腔(例如远侧内腔)可以位于交叉点158的远侧。交叉点158在一些情况下可以位于导管102的其他位置处，例如沿着***100的中间部分或近侧部分120或在远侧末端(例如针112)处。在一些情况下，注射导管***100不包括用于连接轴130的两个内腔154,156的交叉点158，使得两种不同的治疗剂在药剂注射到心脏组织(例如心肌)中之前不相互作用。
仍然参考图2B，远侧部分110可限定位于远侧末端(例如针112)近侧的内部混合腔162，使得治疗剂组分(未示出)可在注射之前在***100内混合在一起。内部混合腔可限定适于在从针分配混合药剂之前混合至少两种治疗剂的曲线流体通路。内部混合腔162可以包括适应于改善***100的远侧部分110内的两种或更多种治疗剂组分的混合的各种通道特征164,166。如图所示，内部混合腔162可以包括内部特征166，其被沿第一和第二内腔154,156的壁155限定，在交叉点158处连接内腔154,156。在一些情况下，内部构件可以沿着第一和第二内腔154,156的外壁157限定。
内部特征可以包括适于引起穿过内腔154,156的治疗剂的旋转运动的成角度的凹槽。在一些情况下，内部特征166形成螺旋槽。在一些情况下，流体可以在较大直径表面上沿一个方向旋转并且靠近内部特征166时沿另一方向旋转，从而在相对的螺旋槽之间形成混合区域。在一些情况下，螺旋槽可以在一个点切换方向，导致流体额外转弯和混合。
内部混合腔162可以包括一系列齿164，这些齿产生湍流以及两种治疗剂成分的混合。然后可以通过注射针112注射药剂混合物。从小直径中的高压至导管远端部的大直径中的低压产生湍流，并且因此由于使层保持相对静止的层流的中断而造成混合。
参考图2C，细长轴130包括分别用于接收第一和第二内部构件168,170的第一和第二内腔154,156，其组合可以递送两种不同的治疗剂。更具体地说，每个内部构件168,170可以具有螺纹172(将在图2D中更详细地讨论)，其在内部构件168,170和轴130的内壁176之间提供用于接收治疗剂的一个或多个环形间隙174。在一些情况下，环形间隙可以是螺旋形的通道。
再次参考图2A，细长轴130的近侧部分120可以包括连接两个管线177的歧管122，其中每个管线与治疗剂供应源具有流体连接，使得两个流体通路保持彼此分开但容纳在单个管构件(例如细长轴130)中。例如，歧管122可以将通往第一治疗剂供应源的第一流体通路连接至细长轴130的第一内腔154，并将第二流体通路连接到细长轴130的第二内腔156。将管线177组合到诸如细长轴130的单个管构件可以为医师在使用期间推进和缩回***100时增加了处理的便利性。
参照图2D，***100的近侧区域可以包括在每个供应源124,125和每个管线177之间的渐缩过渡区域。如图所示，第一内部构件168可以从供应源124的腔区域延伸到管线177中的一个并且沿着细长轴130的至少一部分延伸。在一些情况下，第一内部构件168可以沿着细长轴130的整个长度纵向延伸。
所示出的内部构件168的实施例具有螺旋特征178(其也可以被描述为螺旋钻形特征或螺纹特征)。螺旋特征178可形成连续的间隙腔(或通道)，用于接收治疗剂(例如，治疗凝胶)，并在内部构件168在细长轴130的内腔和管线177中旋转时沿导管装置102或导管***100向远侧输送药剂。在一些情况下，流体通路由每个间隙腔形成，其中每个流体通路由每个间隙腔的最小直径和管状体的内腔壁限定。每个间隙腔适于接收治疗剂，所述治疗剂可具有约0.1帕斯卡-秒(100cP)至约100帕斯卡-秒(100,000cP)的粘度。在一些情况下，注射导管102适于在由第一内腔和第一内部构件168的间隙腔限定的第一连续通路内递送第一治疗剂，并且在由第二内腔和第二内部构件170的间隙腔限定的第二连续通路内递送第二治疗剂。***100的内部构件168,170可以包括具有斜边缘179的螺旋特征178。在一些情况下，斜边缘179可以增加导管***内用于包含治疗剂的体积。
内部构件168的螺旋特征178可根据需要确定尺寸。例如，在一些情况下，每个内部构件168的螺旋特征178可由幅度从约0.1毫米至约0.9毫米、螺距从约0.1毫米至约2.0毫米以及螺纹槽宽度从约0.1毫米至约3毫米的螺纹形成。在一些情况下，内部构件168的螺旋特征178可以由最大直径与最小直径之比在约0.2至约0.9的范围内限定。在一些情况下，螺旋特征178的槽宽度(GW)与螺距之比可在约2至约20的范围内。在一些情况下，螺旋特征178的最大外径与导管内腔的内径之比可以在约0.1至约1的范围内。
在一些情况下，本文提供的装置和***可以包含一个或多个内部构件168,170，其包括圆柱形部分(例如，不具有螺纹的部分)以允许每个内部构件168,170在期望的导管区域中具有增加的柔性或弯曲半径。例如，内部构件的至少一部分可以包括圆柱形部分，其允许注射导管在患者的主动脉弓处以更大的柔性弯曲。在一些情况下，示例性内部构件可具有一个或多个螺旋特征以及一个或多个圆柱形部分。例如，在一些情况下，内部构件可以包括两个单独的螺旋特征，其中螺旋部分特征被圆柱形部分分开。
因为治疗剂(例如，治疗性凝胶)可以通过旋转机构在导管腔内前进通过导管102的长度，所以治疗剂能够在不使用过大的力和压力的情况下移动通过小的腔直径。对于包括手动注射器的***和装置，将***或装置配置成用于以小于50牛顿(N)的力注射治疗剂以使对治疗剂的损伤最小化可能是有利的。而且，大于50N的力可能使医师难以操作该装置，特别是当使用手动注射器时。对于包括机械操作注射器的***和装置，可以实现更大的力和压力值，但是这些力和压力(例如，大于300PSI(35MPa)的应力)可能损坏导管部件以及治疗剂。因此，通过旋转平移推进治疗剂提供了减少在注射期间施加在治疗剂上的剪切应力的重要益处，使得该药剂可以注入组织而不会在输送之前受损或基本上受损。
在一些情况下，如图所示，内部构件168,170可以以足以在注射导管102的轴130内朝远侧推进治疗剂(例如，粘性液体)的速度旋转。在一些情况下，本文提供的装置和***100中的内部构件168,170可以以大于每分钟0转(RPM)至约3,000RPM(例如，从约10RPM至约500RPM、从约500RPM至约1,000RPM、从约1,000RPM至约2,000RPM或从约2,000RPM至约3,000RPM)的速度旋转。内部构件168,170在一些情况下可以以大于3,000RPM的速度旋转。
在各种情况下，本文提供的***100和装置102可以包括内部构件168,170，其被配置用于沿导管102的整个长度有效剪切薄的粘性流体，使得粘性流体可以更容易地流过导管102。一些粘性流体具有剪切变稀特性，也就是说，随着剪切应力施加到流体上，粘度显著降低。例如，在一些情况下，示例性粘性流体(例如透明质酸溶液)的粘度可以降低约50％至约90％。在一些情况下，示例性粘性流体(例如透明质酸溶液)的粘度可以从约2帕斯卡-秒降低至约1帕斯卡-秒(或从约2,000cP降低至约1,000cP)。使用本文提供的***和装置中的内部构件168,170从剪切流体产生的剪切应力可以显著低于可损害细胞的剪切应力(例如，约500Pa)。例如，在一些情况下，本文提供的***和装置可产生约50Pa的最大剪切应力。在一些情况下，本文提供的***和装置可产生小于50Pa或大于50Pa(例如，约100Pa、约150Pa、约200Pa、约250Pa、约300Pa、约350Pa、约400Pa或约450Pa)的剪切应力。
在一些情况下，由本文提供的***和装置递送的治疗剂可具有大于1,000cP的粘度。在一些情况下，治疗剂可具有大于5,000cP的粘度。在一些情况下，治疗剂可具有10,000cP或更高的粘度。在一些情况下，治疗剂可以包括盐水、细胞、血清或另一种生理相关和/或相容的流体。除非另有说明，本文讨论的所有粘度都是体温下的粘度。在一些情况下，粘度可以使用标准化测量协议如ASTM D2983来确定。
在一些情况下，使用本文提供的方法、装置、***和套件递送的治疗剂可以以在注射部位混合的两种或更多种组分形式出现。在一些情况下，两种或更多种药剂组分可以在注射部位交联形成凝胶。例如，可以使用本文提供的方法、***、装置和套件递送的一些预凝胶治疗剂可以包括两种药剂组分，其旨在在注射位置等量地混合以交联形成治疗性凝胶。在一些情况下，一种或多种药剂组分可以包括细胞(例如造心脏干细胞)。在一些情况下，第一药剂组分和第二药剂组分可以以约10:90至约50:50的各种合适比例混合。通过一个或多个反馈控制器旋转螺旋钻可以可选地控制混合比。在一些情况下，一种或两种药剂组分可具有100cP或更高的粘度。在一些情况下，一种或两种药剂组分可具有500cP或更大、1,000cP或更大、5,000cP或更大或10,000cP或更大的粘度。在一些情况下，两种药剂组分可以具有相同的粘度。在一些情况下，药剂组分各自的粘度可以小于由药剂组分的混合物产生的凝胶的粘度。在一些情况下，由混合的两种或更多种药剂组分得到的交联凝胶可具有大于10,000cP、大于100,000cP或大于1,000,000cP的粘度。在一些情况下，由两种或更多种药剂组分得到的交联凝胶可以是固体。
混合不同的药剂组分以产生较高粘度的药剂(例如凝胶)或固体会导致注射装置或***中的通道阻塞。在一些情况下，本文提供的设备和***可以包括可拆卸末端，其包括混合两个或更多个药剂组分的交叉通道。在一些情况下，本文提供的方法包括在到解剖位置的注射之间将可拆卸末端与本文提供的装置的其余部分分离以将其清洁干净并将其更换的步骤。在一些情况下，本文提供的方法包括在到解剖位置的注射之间将可拆卸末端与本文提供的装置的其余部分分离以将其替换为新的可拆卸末端的步骤。在一些情况下，本文提供的***可以包括多个可拆卸末端，每个末端均具有交叉通道以混合用于每个注射装置的两种或更多种药剂组分。在一些情况下，本文提供的套件可以包括用于每个注射导管的至少2个可分离的末端。在一些情况下，本文提供的套件可以包括用于每个注射导管的至少3个、至少5个、至少8个或至少10个可分离末端。
在一些情况下，治疗剂可以包括剪切变薄材料(例如凝胶)，例如基于透明质酸的凝胶。合适的示例性基于透明质酸的凝胶包括但不限于hylan-B凝胶(例如)、二乙烯基砜交联的透明质酸水凝胶、甲基丙烯酸化的透明质酸、丙烯酸化的透明质酸和PEG-SH(4)交联剂、硫醇改性的透明质酸和酪氨酸衍生的透明质酸、聚环氧乙烷凝胶。参见Anna Gutowska等人所著作的Injectable Gels for Tissue Engineering，TheAnatomical Record，263:4，342–349(2001)。在一些情况下，剪切变薄材料可以包括黄原胶溶液。在一些情况下，示例性固体凝胶可在形成水凝胶固体例如β-发夹肽基水凝胶之前剪切变薄，所述水凝胶固体是一类可注射水凝胶固体，其在注射治疗中具有重要的未来潜在用途。在一些情况下，β-发夹肽水凝胶可以作为预制固体注射，因为固体凝胶可以剪切变薄并因此在合适的剪切应力下流动，但在去除应力后立即恢复成固体。参见Congqi Yan等人所著作的Injectable solid hydrogel:mechanism of shear-thinning and immediaterecovery of injectableβ-hairpin peptide hydrogels，Soft Matter，20:6，5143-5156(2010)。在一些情况下，治疗剂可以含有一种或多种生物粘附材料(例如生物粘附水凝胶)，其包括但不限于纤维蛋白、白蛋白、聚氨酯、氰基丙烯酸酯、白蛋白-戊二醛及上述的组合。
参照图3-6，本文提供的装置和***的内部构件368,468,568,658可以包括一个或多个螺旋特征378,478,578,678(例如，螺纹)，其也可以被描述为一个或多个起始点。参考图3，内部构件368具有单起始点设计，这意味着仅有一个螺旋特征378缠绕在内部构件的圆柱部分周围。如所描绘的实施例所示，内部构件378由形成间隙388的一个螺旋特征378(例如螺旋)限定，该间隙388纵向延伸为连续的螺旋形通道，在图3中以0和1列举。参照图4-6，在一些情况下，内部构件468,568,658具有多个起始点，其中至少两个螺旋特征478,578,678缠绕在内部构件468,568,658的圆柱部分周围。本文提供的装置和***的某些实施例因此可以包含具有多个起始点的内部构件468,568,658，其中多个螺旋特征478,578,678形成多个通道。例如，在一些情况下，内部构件468,568,658可以包括两个起始点(在图4中由0,1和2列举)、三个起始点(在图5中由0,1,2和3列举)、四个起始点(在图6中由0,1,2,3和4列举)或四个以上的起始点。具有两起始点设计的内部构件468可形成第一间隙488和第二间隙489。具有三起始点设计的内部构件568可形成第一间隙588、第二间隙589和第三间隙590。具有四起始点设计的内部构件668可以形成第一间隙688、第二间隙689、第三间隙690和第四间隙691。增加螺旋(例如通道)的数量可以为装置或***提供增加每次内部构件旋转时递送的治疗剂的体积的益处。
参考图7，本文提供的装置和***的另一个实施例具有包含辅助内部构件792的远侧部分710，所述辅助内部构件792包括近侧端793和具有远侧螺旋元件795的远侧端794。所描绘的远侧螺旋元件795包括设置围绕内部构件792的杆部分797的远侧部分的螺纹796。如所描绘的实施例所示，远侧螺旋元件795设置在注射导管装置的内腔754内，紧邻针712的近侧。在一些情况下，远侧螺旋元件795被设置围绕圆柱形杆部分797的至少一部分。例如，如图7所示，远侧螺旋元件795被设置围绕辅助内部构件792的远端部处的杆部分，使得辅助内部构件792的其余部分可以利用更具柔性的更小直径杆延伸穿过导管轴730。在一些情况下，辅助内部构件792的整个长度或大部分可以包括围绕杆部分797设置的螺纹796。远侧螺旋元件795可以被配置为用于推进治疗剂穿过导管的远侧部分。远侧螺旋元件795可以可选地配置成用于混合两种或更多种预凝胶组分，使得药剂可以在从针712分配之前被充分地搅动。
参考图8，本文提供的另一示例性装置800可包括适于联接到压力产生组件823的入口821，压力产生组件823配置成提供加压的粘性流体(例如，治疗剂)。在一些情况下，压力产生组件823包括人致动注射器825或机器致动供应源(未示出)。压力产生组件823可以可选地包括用于在使用期间向用户提供压力测量的压力计827。如图8所示的实施例所示，用于压力产生组件823的入口821可以是定位在沿着导管的侧壁在其近端部820处的侧孔。入口821的腔854可以提供流体通路，该流体通路由内部构件868和注射导管的周围内腔854之间的间隙限定。内部构件868可由电动机832致动。在一些情况下，压力产生组件823可向注射导管内的粘性流体施加小于或等于207MPa(30磅/平方英寸)的压力。与输送非加压粘性流体通过导管内腔854相比，压力产生组件823可以提供供供应加压粘性流体的益处，使得流体可以使用较小的每分钟转数(RPM)值和在较低剪切应力下通过导管内腔854输送。///
参照图9A-9D，注射导管***900的替代实施例包括渐进腔体设计(也称为偏心螺杆或蜗杆驱动设计)，其中具有圆形横截面的螺旋形内部构件968在细长轴930的细长内腔969内旋转。细长内腔在横截面中可以具有由一对间隔开的凹半圆端部和连接半圆端部的侧边限定的椭圆形轮廓。在一些情况下，细长内腔969可以双螺旋形式沿着轴930纵向延伸。螺旋形内部构件968可以在细长内腔969内偏心地驱动。具体地，内部构件968可以在细长内腔969内旋转，如图9B所示，以输送不连续体积的治疗剂(例如治疗性凝胶)，如图9C所示。内部构件968和细长轴930的腔壁可一起形成具有固定形状的凹穴或离散空穴。如图9D所最佳显示的，治疗剂的固定体积可以在内部构件968和细长轴930的内腔969之间形成的离散空腔972中递送。更具体地，随着内部构件968在细长轴930的内腔969内旋转，离散空腔972内的治疗剂971可以沿注射导管***900的内腔969向远侧推进，导致注射导管***900具有与旋转速率成比例的体积流量，同时向递送的治疗剂施加低水平的剪切应力。由于每个离散空腔在纵向方向上与相邻的离散空腔重叠预定的纵向长度(由图9D中的LO描绘)，所以渐进式空腔设计可以提供非脉冲式连续输出。在一些情况下，渐进空腔设计包括泵，其可以以大于0RPM到大约500RPM(包括其间的所有值和范围)操作。
渐进空腔设计可以配置为递送不同粘度的治疗剂(例如凝胶)。在一些情况下，渐进空腔设计可能是非常有利的，因为泵设计可以输送高粘性液体，例如包括半固体浆料和/或颗粒的液体。因此，本文提供的装置和***的某些实施例可以非常适合用于输送粘度范围从约0.1帕斯卡-秒(100cP)至约100帕斯卡-秒(100,000cP)的液体或剪切敏感材料。可通过本文提供的装置和***实施例递送的治疗剂的其他示例包括但不限于治疗性糊剂、粘合剂和结晶药物浆液。
制备注射导管的方法
制备注射导管的方法可以包括使用本领域技术人员已知的各种工艺的组合。例如，用于制备注射导管的合适工艺可以包括但不限于注射成型、挤出、激光焊接、粘合剂粘合、金属拉伸、熔接及其组合。
在一些情况下，本文提供的***和装置的注射导管的管状体和其他管状部件可由用于制备金属管和/或塑料管的各种工艺制成。在一些情况下，合适的工艺可以包括但不限于挤出和拉伸工艺。在一些情况下，注射导管的内部构件也可以由制备实心细长构件(例如棒)的工艺如挤出和拉伸工艺制成。内部构件可以可选地包括其他工艺，诸如缠绕工艺、激光蚀刻工艺、激光切割工艺、粘合剂接合工艺、熔接工艺、激光焊接工艺及其组合。在一些情况下，注射导管的金属和/或聚合物组分可以使用增材制备技术制备。如本文所讨论的，增材制备技术对于实现复杂曲线设计内部空腔的部件(诸如包括本文所述的混合区或混合室的部件)可能是有利的。
参考图10，制备注射导管的内部构件1068的方法可以包括获得第一细长构件1073和第二细长构件1075并且可变形地将第一细长构件1073卷绕在第二细长构件1075周围，使得第一细长构件1073形成围绕第二细长构件1075的螺旋特征。在一些情况下，第一细长构件1073和第二细长构件1075可以使用粘合剂粘合、熔接和焊接中的至少一种接合在一起。例如，具有螺旋特征的内部构件1068可以通过围绕中心杆(例如，第二细长构件1075)缠绕线(例如，第一细长构件1073)并且将线在各个点处焊接到中心杆以将线固定在适当位置来构造。在一些情况下，第一细长构件1073可围绕第二细长构件1075缠绕，使得第一细长构件1073在第二构件1075上施加压缩力，从而在第一细长构件和第二细长构件之间产生过盈配合。在一些情况下，第一细长构件1073可以以恒定间距或可变节距缠绕在第二细长构件1075周围。第一细长构件1073可以具有圆形、方形、椭圆形或矩形横截面形状。在一些情况下，通过使用例如激光切割工艺在卷绕过程之前或之后使细长构件成形，第一细长构件1073变成期望的最终形式。
在一些情况下，多个细长构件可缠绕在第二细长构件周围。例如，在一些情况下，第一细长构件和第三细长构件可围绕第二细长构件变形缠绕。在一些情况下，第一和第三细长构件可以具有不同的横截面形状和/或尺寸。
关于配置用于将治疗剂(例如凝胶)递送到心脏组织中的替代性***的进一步细节在附录A中公开并且通过引用整体并入本文。应该理解的是，本文提供的装置和***的一个或多个设计特征可以与本文提供的其他装置的其他特征组合。实际上，可以创建组合了来自本文提供的装置和***设计中的两个或更多个的各种特征的混合设计，并且它们在本公开的范围内。
虽然本说明书包含许多具体的实现细节，但这些细节不应被解释为对任何发明或可能要求保护的范围的限制，而应被解释为对于特定发明的特定实施例的具体描述。在本说明书中在分开的实施例的上下文中描述的某些特征也可以在一个实施例中组合实施。相反，在一个实施例的上下文中描述的各种特征也可以在多个实施例中分开或以任何合适的子组合来实施。此外，尽管上文可能将特征描述为以某些组合起作用并且甚至最初如此要求，但是来自所要求保护的组合的一个或多个特征可以在一些情况下从组合中删除，并且所要求保护的组合可以针对子组合或子组合的变体。
除了针对以上描述的以及以下要求保护的教导之外，还预期了具有上述和以下要求保护的特征的不同组合的装置和/或方法。这样，该描述也针对具有以下要求保护的附属特征的任何其他可能组合的其他装置和/或方法。
在前面的描述中已经阐述了许多特征和优点，包括各种替代方案以及装置和/或方法的结构和功能的细节。本公开仅用于说明，因此不是穷举性的。对于本领域技术人员来说显而易见的是，可以在特别是结构、材料、构件、组件、形状、尺寸和部件布置等方面(包括在本发明原理内的上述的组合)在所附权利要求表达的术语的广义的一般含义所表示的范围内进行各种修改。在这些各种修改不脱离所附权利要求的实质和范围的情况下，它们意图包含在本文中。本文提到的所有参考文献、出版物和专利(包括其中包括的数据和附图)通过引用整体并入。

Claims (15)

1.注射导管，包括：
驱动机构；
细长柔性管状体，其具有远端部、近端部和在其间延伸的第一内腔；和
第一内部构件，其包括联接到所述驱动机构并可旋转地设置在所述第一内腔内的近端；
所述注射导管的特征在于，所述第一内部构件和所述第一内腔之间限定了环形间隙，所述环形间隙配置成当所述第一内部构件在所述内腔中旋转时将包含在其中的治疗剂从所述管状体的所述近端部递送至所述远端部，使得施加在所述治疗剂上的剪切应力小于500帕斯卡。
2.如权利要求1所述的注射导管，其中所述第一内部构件包括沿着所述第一内部构件的至少一部分形成的螺旋特征，并且所述环形间隙部分地由所述螺旋特征的间隙通道限定。
3.如权利要求1或权利要求2所述的注射导管，其中所述注射导管还包括联接到所述管状体的远端的针和联接到所述管状体的近端的歧管，其中所述歧管可连接到多种治疗剂供应源。
4.如权利要求1-3中任一所述的注射导管，其中所述管状体还限定从所述近端部延伸到所述远端部的第二内腔和具有联接到所述驱动机构的近端的第二内部构件，其中所述第二内部构件可旋转地设置在所述第二内腔内。
5.如权利要求3-4中任一所述的注射导管，还包括在所述针和所述管状体的远端之间的远侧部分，所述远侧部分包括内接头，所述内接头将所述管状体的所述第一内腔和所述第二内腔一起连接进入远侧内腔。
6.如权利要求5所述的注射导管，其中所述远侧内腔位于所述内接头的远侧并限定曲线流体通道，该曲线流体通道适于在从所述针分配混合药剂之前在所述远侧内腔内混合至少两种治疗剂。
7.如权利要求1-6中任一所述的注射导管，其中所述环形间隙配置为接收粘度范围从约100厘泊至约100,000厘泊的治疗剂。
8.如权利要求2-7中任一所述的注射导管，其中所述第一内部构件的螺旋特征由螺纹形成，所述螺纹的幅度范围从约0.1毫米至约0.9毫米的、螺距范围从约0.1毫米至约2.0毫米且螺纹槽宽度从约0.1毫米至约3毫米。
9.如权利要求3-8中任一所述的注射导管，其中所述针的尺寸从约28号至约15号。
10.如权利要求1-9中任一所述的注射导管，其中所述内部构件包括镍钛诺、不锈钢、不锈钢合金、钴基合金、钛、钛合金或上述的组合。
11.如权利要求1-10中任一所述的注射导管，还包括两个传感器和一个反馈控制器，其中每个传感器联接到治疗剂供应源以监控所述供应源内的治疗剂的体积。
12.如权利要求1-10中任一所述的注射导管，还包括至少两种治疗剂组分，其旨在在注射部位均匀混合以交联形成治疗性凝胶。
13.注射导管，包括：
细长柔性管状体，其具有远端部、近端部以及在其间延伸的至少一个内腔；且
其特征在于一种用于将所述至少一个内腔内的治疗剂从所述管状体的所述近端部递送到所述远端部使得施加在所述治疗剂上的剪切应力小于500帕斯卡(Pa)的装置。
14.一种制备注射导管的方法，所述方法的特征在于围绕第二细长构件可变形地卷绕第一细长构件，使得所述第一细长构件形成围绕所述第二细长构件的螺旋特征。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述第一细长构件和第二细长构件使用粘合剂粘合、熔接和焊接中的至少一种接合在一起。
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