CN108367011A - 使用tlr8激动剂治疗癌症 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及在具有癌症的对象中诱导抗肿瘤免疫响应的方法。在一些实施方案中，提供了向需要其的对象施用TLR8激动剂和PD1‑1/PD‑L1拮抗剂，任选地包括一种或多种额外的治疗剂的方法。

Description

使用TLR8激动剂治疗癌症
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年11月2日提交的美国临时申请编号62/249,878的优先权和权益，其内容通过引用以其整体并入本文。
公开领域
本公开的实施方案涉及增强治疗性单克隆抗体和其它治疗剂用于治疗癌症和其它细胞疾病的细胞毒性的方法。
公开背景
尽管存在记录了免疫***识别和破坏恶性细胞的能力的充分表征的途径，但癌症仍然是发展中国家中的死亡的主要原因之一。对肿瘤表达的抗原的适应性免疫应答的发展和传播是高度调控的过程。在主要组织相容性复合体(MHC)和特定共刺激信号的背景下肿瘤表达的抗原的初始识别启动T细胞活化，驱动克隆扩增并上调杀肿瘤效应子途径。这些活化的T细胞随后表达调节分子（其发挥“免疫检查点”的作用），调节抗肿瘤应答的强度和持续时间，从而限制对健康组织的损伤。在某些类型的癌症中，免疫检查点分子似乎限制了肿瘤导向的免疫应答的有效性，导致有利于肿瘤存活和生长的不平衡。
通过靶向“免疫检查点”来增强肿瘤导向的免疫应答是免疫疗法中的新范例。最近FDA批准伊匹木单抗，一种用于治疗恶性黑色素瘤的CTLA-4特异性单克隆抗体(mAb)，这是令人鼓舞的。采用导向由活化的T细胞表达的程序性死亡-1(PD-1)受体或其配体之一PD-L1的mAb的临床试验已在多种肿瘤学适应症中产生令人注目的结果，并且这些mAb中的若干种已进展到3期临床开发，并且这些抗PD-1抗体中的两种现在被批准用于美国的某些临床使用，在某些情况下限于与伊匹木单抗或BRAF抑制剂组合使用。
癌症免疫治疗的另一个领域涉及称为toll样受体(TLR)的蛋白质家族。TLR识别病原体相关分子模式(PAMP)分子，并在造血细胞(例如，mDC、pDC、单核细胞或B细胞)和非造血细胞(例如上皮细胞)(其激活先天应答并促进适应性应答的发展)上广泛地表达。TLR识别PAMP配体和其它配体触发趋化因子、细胞因子和其它炎症介质的快速、协调的产生，从而导致产生细胞(适应性)免疫应答。在人中表达十种独特的TLR，其中TLR1、2、4、5和6在细胞表面表达，在此处其主要用于识别来自细菌和真菌的细胞外大分子配体。相反，TLR3、7、8和9在各种细胞的内吞溶酶体区室途径内表达，在此处它们的功能是识别来自细胞内病原体的外来核酸。定位在内体的TLR，特别是TLR7、8和9，最近已经成为抗癌免疫疗法的重要靶标。特定TLR的参与(engagement)导致不同细胞群的激活以及不同模式的细胞因子和其它炎性介质的产生，从而产生交替的免疫应答特征。因此，由于其在诱导和调节免疫应答中的中心作用，TLR是免疫疗法发展的重要靶标。
2000年首次描述了toll样受体-8(TLR8，也称为CD288; www at ncbi.nlm.nih(dot) gov/gene/51311)，并且发现它是对病毒感染的先天性免疫应答中的重要元件。从那以后，通过TLR8激动作用刺激先天性免疫机制也被报道为拮抗肿瘤生长和增殖。TLR8激动剂通过与内部TLR8受体结合刺激骨髓源性树突细胞(mDC)。这触发mDC产生和释放激活先天性和适应性免疫应答二者的炎症介质(细胞因子和趋化因子)。
Motolimod(以前称为VTX-2337、VTX-378)是一种选择性TLR8激动剂，目前正处于多种肿瘤学适应症的2期临床开发中。通过motolimod激活单核细胞和髓样树突细胞上的TLR8不仅引起炎性介质的释放，而且引起其行为的某些其它变化，例如增强抗原加工和呈递，诱导T细胞活化所需的共刺激分子的表达，并引发抗原呈递细胞向淋巴组织的迁移。例如，已经显示motolimod刺激mDC和单核细胞二者产生Th1极化细胞因子(包括IL-12、IFNγ和TNFα)，增强NK介导的肿瘤细胞裂解，并且增强肿瘤特异性细胞毒性淋巴细胞在鼠肿瘤模型中的发展。Motolimod似乎也与某些类型的癌症疗法协同起效，以刺激肿瘤中的免疫应答。例如，motolimod还通过刺激自然杀伤(NK)细胞和抗体依赖性细胞毒性(ADCC)来增强单克隆抗体的抗肿瘤作用。也已经显示motolimod在卵巢癌的实验模型中明显增加聚乙二醇化多柔比星脂质体的活性。这种增强与各种炎症介质的产生相关，并且已被证明有助于引发对卵巢癌的适应性T细胞应答。
还需要改善免疫治疗方法治疗癌症的治疗效果。鉴于调节TLR的化合物具有巨大的治疗潜力，并且尽管存在已经完成的工作，但仍然存在扩大其用途和治疗益处的巨大持续需求。需要增强抗体的效应子功能，例如增强抗体的ADCC和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)功能，以及调节其它抑制性免疫功能。
贯穿本说明书(包括相关技术的前述描述)，本文所述的所有可公开获得的文件(包括任何和所有美国专利)均通过引用以其整体明确并入本文。对相关技术的上述描述并非意图以任何方式承认其中描述的任何文件(包括未决的美国专利申请)是本公开的实施方案的现有技术。此外，本文关于所描述的产品、方法和/或装置的任何缺点的描述并非旨在限制所公开的实施方案。实际上，本公开的实施方案可以包括所描述的产品、方法和/或装置的某些特征，而不会具有它们描述的缺点。
公开概述
本公开涉及包含TLR8激动剂和PD-1/PDL1拮抗剂的组合产品在治疗细胞疾病如癌症和免疫细胞介导的疾病或病症中的用途。在一些实施方案中，所述组合产品包含TLR8激动剂、PD-1/PD-L1拮抗剂和治疗剂，用于治疗细胞疾病如癌症和免疫细胞介导的疾病或病症。
在一个方面中，本文公开了在需要其的对象中治疗癌症的方法，其包括给所述对象施用治疗有效的组合产品，所述组合产品包含TLR8激动剂和PD-1拮抗剂。
在另一个方面中，本文公开了用于治疗癌症的组合疗法的药物组合物，其包含TLR8激动剂和药学上可接受的载体，其中所述组合疗法进一步包括施用有效量的PD-1拮抗剂。
在一些实施方案中，所述TLR8激动剂选自式I的化合物:
I
其中，
Y是CF2CF3、CF2CF2R6或芳基或杂芳基环，其中所述芳基和杂芳基环被一个或多个独立地选自烯基、炔基、Br、CN、OH、NR6R7、C(=O)R8、NR6SO2R7、(C1-C6 烷基)氨基、R6OC(=O)CH=CH2-、SR6和SO2R6的基团取代，并且其中所述芳基和杂芳基环任选被一个或多个独立地选自F、Cl、CF3、CF3O-、HCF2O-、烷基、杂烷基和ArO-的基团进一步取代;
R1、R3和R4独立地选自H、C1-C6 烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C1-C6 杂烷基、C3-C6 环烷基、C3-C6 环烯基、其中1个原子选自氮、氧和硫的具有3-8个环原子的杂环烷基、芳基和5-7元杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自C1-C6 烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6 烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的取代基取代;
或R3和R4与它们所连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的C3-C6碳环，其中所述碳环任选被一个或多个独立地选自C1-C6 烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6 烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的取代基取代;
R2和R8独立地选自H、OR6、NR6R7、C1-C6 烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C1-C6 杂烷基、C3-C6环烷基、C3-C6 环烯基、其中1个原子选自氮、氧和硫的具有3-8个环原子的杂环烷基、芳基和5-7元杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自C1-C6 烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6 烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的取代基取代;
R5a、R5b和R5c独立地选自H、F、Cl、Br、I、OMe、CH3、CH2F、CHF2 和CF3和
R6和R7独立地选自H、C1-C6 烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C1-C6 杂烷基、C3-C6 环烷基、C3-C6 环烯基、其中1个原子选自氮、氧和硫的具有3-8个环原子的杂环烷基、芳基和5-7元杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自烷基、烯基、炔基、F、CI、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6 烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH2-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的取代基取代,
或R6和R7与它们所连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的杂环，其中所述杂环任选被一个或多个独立地选自烷基、烯基、炔基、F、CI、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6 烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的基团取代;或
其代谢物、溶剂合物、互变异构体或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述TLR8激动剂具有结构:
。
在一些实施方案中，所述PD-1拮抗剂干扰PD-1与PD-L1或PD-L2的结合。因此，在一些实施方案中，所述PD-1拮抗剂干扰PD-1的生物学活性。在一些实施方案中，所述PD-1拮抗剂是与PD-1结合的抗体，如尼鲁单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)和皮地珠单抗(pidilizumab)。在一些实施方案中，所述PD-1拮抗剂是与PD-L1结合的抗体，如阿特朱单抗(atezolizumab)、阿维单抗(avelumab)、BMS 936559和度伐鲁单抗(durvalumab)。在一些实施方案中，所述PD-1抗体参与先天免疫***或诱导ADCC活性。
在一些实施方案中，所述组合产品进一步包含表皮生长因子受体(EGFR)拮抗剂。在一些实施方案中，所述EGFR拮抗剂是抗EGFR抗体，如西妥昔单抗、奈昔木单抗、帕木单抗和扎芦木单抗。
在另一个方面中，本文公开了在需要其的对象中治疗癌症的方法，其包括给所述对象施用治疗有效的组合产品，所述组合产品包含TLR8激动剂、PD-1拮抗剂和EGFR拮抗剂。在一些实施方案中，所述EGFR拮抗剂是抗EGFR抗体如西妥昔单抗、奈昔木单抗、帕木单抗和扎芦木单抗。
在另一个方面中，本文公开了在需要其的对象中治疗癌症的方法，其包括给所述对象施用治疗有效的组合产品，所述组合产品包含TLR8激动剂、PD-1拮抗剂和蒽环类抗癌剂。在一些实施方案中，所述抗癌蒽环类药剂是聚乙二醇化多柔比星脂质体。
在另一个方面中，本文公开了在需要其的对象中治疗癌症的方法，其包括给所述对象施用治疗有效的组合产品，所述组合产品包含motolimod、尼鲁单抗和西妥昔单抗。
在另一个方面中，本文公开了在需要其的对象中治疗癌症的方法，其包括给所述对象施用治疗有效的组合产品，所述组合产品包含motolimod、尼鲁单抗和聚乙二醇化多柔比星脂质体。
在另一个方面中，在包括给患者施用(a)抗EGFR抗体和(b)TLR8激动剂的治疗患者中的癌症的方法中，本文公开的是由以下组成的改善：给患者施用足以抑制患者中的PD-1活性的量的(c)PD-1拮抗剂。
在另一个方面中，本文公开了用于治疗癌症的组合疗法的药物组合物，其包含TLR8激动剂和药学上可接受的载体，其中所述组合疗法进一步包括施用有效量的PD-1拮抗剂和施用有效量的EGFR拮抗剂。
在另一个方面中，本文公开了用于治疗癌症的组合疗法的药物组合物，其包含TLR8激动剂和药学上可接受的载体，其中所述组合疗法进一步包括施用有效量的PD-1拮抗剂和施用有效量的蒽环类抗癌剂。
在另一个方面中，本文公开了用于治疗癌症的组合疗法的药物组合物，其包含motolimod和药学上可接受的载体，其中所述组合疗法进一步包括施用有效量的尼鲁单抗和施用有效量的西妥昔单抗。
在另一个方面中，本文公开了用于治疗癌症的组合疗法的药物组合物，其包含motolimod和药学上可接受的载体，其中所述组合疗法进一步包括施用有效量的尼鲁单抗和施用有效量的聚乙二醇化多柔比星脂质体。
在另一个方面中，本文公开了用于改善治疗癌症的组合疗法的药物组合物，其包含(a)抗EGFR抗体，其中所述组合疗法进一步包括施用有效量的(b) TLR8激动剂，并且所述改善由以下构成：施用足以抑制PD-1活性的量的(c)PD-1拮抗剂。
本公开详述
抗PD1 mAb在某些癌症类型中的有效性表明适应性免疫应答识别和响应于肿瘤表达的抗原。有可能PD-1拮抗作用部分地起效以用于重新激活先前致敏的T细胞。根据本公开，用TLR8激动剂平行激活先天免疫***应当如下增强PD-1拮抗作用的活性：增加肿瘤表达的抗原向响应性T细胞的呈递和提供促进T细胞扩增和增强肿瘤导向的溶细胞性T细胞应答的活性的细胞因子信号。据信TLR8激动剂的这些免疫激活特征将补充某些癌症类型中PD-1拮抗剂(例如抗PD-1抗体)的治疗活性，并且可能开辟另外的肿瘤学适应症(其中PD-1拮抗剂单独具有有限的活性)。特别地，据信在其中对TLR8激动剂的TLR8应答被充分表征的情况下，可以鉴定增强由PD-1拮抗剂促进的肿瘤导向的T细胞应答的发展和传播，而不会过度激活适应性应答和产生导致耐受性/安全性问题的细胞因子/趋化因子的水平的剂量。
在一个方面中，本文公开了在需要其的对象中治疗癌症的方法，其包括给所述对象施用治疗有效的组合产品，所述组合产品包含TLR8激动剂和PD-1拮抗剂。
在一些实施方案中，所述组合产品进一步包含表皮生长因子受体 EGFR拮抗剂。在一些实施方案中，所述EGFR拮抗剂是抗EGFR抗体，如西妥昔单抗、奈昔木单抗、帕木单抗和扎芦木单抗。
在另一个方面中，本文公开了用于治疗癌症的组合疗法的药物组合物，其包含TLR8激动剂和药学上可接受的载体，其中所述组合疗法进一步包括施用有效量的PD-1拮抗剂。
在另一个方面中，本文公开了在需要其的对象中治疗癌症的方法，其包括给所述对象施用治疗有效的组合产品，所述组合产品包含TLR8激动剂、PD-1拮抗剂和EGFR拮抗剂。在一些实施方案中，所述EGFR拮抗剂是和抗EGFR抗体如西妥昔单抗、奈昔木单抗、帕木单抗和扎芦木单抗。
在另一个方面中，本文公开了在需要其的对象中治疗癌症的方法，其包括给所述对象施用治疗有效的组合产品，所述组合产品包含TLR8激动剂、PD-1拮抗剂和蒽环类抗癌剂。在一些实施方案中，所述抗癌蒽环类药剂是聚乙二醇化多柔比星脂质体。
在另一个方面中，本文公开了在需要其的对象中治疗癌症的方法，其包括给所述对象施用治疗有效的组合产品，所述组合产品包含motolimod、尼鲁单抗和西妥昔单抗。
在另一个方面中，本文公开了在需要其的对象中治疗癌症的方法，其包括给所述对象施用治疗有效的组合产品，所述组合产品包含motolimod、尼鲁单抗和聚乙二醇化多柔比星脂质体。
在另一个方面中，在包括给患者施用(a)抗EGFR抗体和(b) TLR8激动剂的治疗患者中的癌症的方法中，本文公开的是由以下组成的改善：给患者施用足以抑制患者中的PD-1活性的量的(c)PD-1拮抗剂。
在另一个方面中，本文公开了用于治疗癌症的组合疗法的药物组合物，其包含TLR8激动剂和药学上可接受的载体，其中所述组合疗法进一步包括施用有效量的PD-1拮抗剂和施用有效量的EGFR拮抗剂。
在另一个方面中，本文公开了用于治疗癌症的组合疗法的药物组合物，其包含TLR8激动剂和药学上可接受的载体，其中所述组合疗法进一步包括施用有效量的PD-1拮抗剂和施用有效量的蒽环类抗癌剂。
在另一个方面中，本文公开了用于治疗癌症的组合疗法的药物组合物，其包含motolimod和药学上可接受的载体，其中所述组合疗法进一步包括施用有效量的尼鲁单抗和施用有效量的西妥昔单抗。
在另一个方面中，本文公开了用于治疗癌症的组合疗法的药物组合物，其包含motolimod和药学上可接受的载体，其中所述组合疗法进一步包括施用有效量的尼鲁单抗和施用有效量的聚乙二醇化多柔比星脂质体。
在另一个方面中，本文公开了用于改善治疗癌症的组合疗法的药物组合物，其包含(a)抗EGFR抗体，其中所述组合疗法进一步包括施用有效量的(b) TLR8激动剂，并且所述改善由以下构成：施用足以抑制PD-1活性的量的(c)PD-1拮抗剂。
本公开的组合疗法还可以与用于治疗癌症的方案中的一种或多种另外的治疗方式(例如，放射疗法、手术)组合进行。
TLR8激动剂
在一些实施方案中，所述TLR8激动剂选自国际专利申请WO 2007/024612 A2和WO2007/040840 A2中公开的那些，其中每一个的内容通过引用以其整体并入。可以使用本领域已知的用于体外或体内评估TLR8激动作用的方法来鉴定其它TLR8激动剂。
在一些实施方案中，所述公开提供了治疗细胞疾病如癌症和免疫细胞介导的疾病或病症的方法，其中所述TLR8激动剂是式I的TLR8激动剂:
I
其中，
Y是CF2CF3、CF2CF2R6或芳基或杂芳基环，其中所述芳基和杂芳基环被一个或多个独立地选自烯基、炔基、Br、CN、OH、NR6R7、C(=O)R8、NR6SO2R7、(C1-C 烷基)氨基、R6OC(=O)CH=CH2-、SR6和SO2R6的基团取代，并且其中所述芳基和杂芳基环任选被一个或多个独立地选自F、Cl、CF3、CF3O-、HCF2O-、烷基、杂烷基和ArO-的基团进一步取代;
R1、R3和R4独立地选自H、C1-C6 烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C1-C6 杂烷基、C3-C6 环烷基、C3-C6 环烯基、其中1个原子选自氮、氧和硫的具有3-8个环原子的杂环烷基、芳基和5-7元杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自C1-C6 烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6 烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的取代基取代;
或R3和R4与它们所连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的C3-C6碳环，其中所述碳环任选被一个或多个独立地选自C1-C6 烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6 烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的取代基取代;
R2和R8独立地选自H、OR6、NR6R7、C1-C6 烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C1-C6 杂烷基、C3-C6环烷基、C3-C6 环烯基、其中1个原子选自氮、氧和硫的具有3-8个环原子的杂环烷基、芳基和5-7元杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自C1-C6 烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6 烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的取代基取代;
R5a、R5b和R5c独立地选自H、F、Cl、Br、I、OMe、CH3、CH2F、CHF2 和CF3;和
R6和R7独立地选自H、C1-C6 烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C1-C6 杂烷基、C3-C6 环烷基、C3-C6 环烯基、其中1个原子选自氮、氧和硫的具有3-8个环原子的杂环烷基、芳基和5-7元杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自烷基、烯基、炔基、F、CI、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6 烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH2-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的取代基取代，
或R6和R7与它们所连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的杂环，其中所述杂环任选被一个或多个独立地选自烷基、烯基、炔基、F、CI、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6 烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的基团取代。
本公开还涉及其中TLR8激动剂是式I的化合物的代谢物、溶剂合物、互变异构体或药学上可接受的盐的方法。
在一些实施方案中，所述TLR8激动剂是所述的式I的TLR8激动剂，其中:
Y是被C(=O)R8取代的芳基环，并且其中所述芳基环任选被一个或多个独立地选自F、Cl、CF3、CF3O-、HCF2O-、C1-C6 烷基、C1-C6 杂烷基和ArO-的取代基进一步取代。
在一些实施方案中，所述TLR8激动剂是所述的式I的TLR8激动剂，其中:
R6和R7独立地选自H、C1-C6 烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C1-C6 杂烷基、C3-C6 环烷基、C3-C6 环烯基、其中1个原子选自氮、氧和硫的具有3-8个环原子的杂环烷基、芳基和5-7元杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自C1-C6 烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、F、Cl、Br、I、CN、O-烷基、NH2、-C(=O)烷基、C(=O)H、C(=O)OH、C(=O)O烷基、OC(=O)H、OC(=O)烷基、(C1-C6 烷基)氨基、(C1-C6烷基)2氨基、CH3OCH2O-和烷基-OC(=O)CH=CH-的取代基取代。
在一些实施方案中，所述TLR8激动剂是所述的式I的TLR8激动剂，其中:
R6和R7与它们所连接的原子一起形成其中1个原子选自氮、氧和硫的具有3-8个环原子的饱和或部分不饱和的杂环，其中所述杂环任选被一个或多个独立地选自C1-C6 烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NH2、-C(=O)烷基、C(=O)H、C(=O)OH、C(=O)O烷基、OC(=O)H、OC(=O)烷基、(C1-C6 烷基)氨基、(C1-C6 烷基)2氨基、CH3OCH2O-和烷基-OC(=O)CH=CH-的取代基取代。
在一些实施方案中，所述TLR8激动剂是所述的式I的TLR8激动剂，其中 R2是OR6。
在一些实施方案中，所述TLR8激动剂是所述的式I的TLR8激动剂，其中 R6是C1-C6烷基如乙基。
在一些实施方案中，所述TLR8激动剂是所述的式I的TLR8激动剂，其中 R2是-NR6R7。
在一些实施方案中，所述TLR8激动剂是所述的式I的TLR8激动剂，其中 R2是-NR6R7并且R6和R7独立地选自H、C1-C6 烷基和C1-C6 杂烷基，例如R6和R7是H、乙基、丙基或CH2CH2OCH3。
在一些实施方案中，所述TLR8激动剂是所述的式I的TLR8激动剂，其中 Y是苯基。
在一些实施方案中，所述TLR8激动剂是所述的式I的TLR8激动剂，其中 R8选自OR6、-NR6R7和其中1个原子选自氮、氧和硫的具有3-8个环原子的杂环烷基。
在一些实施方案中，所述TLR8激动剂是所述的式I的TLR8激动剂，其中 R8是其中1个原子选自氮、氧和硫的具有5或6个环原子的杂环烷基。例如，R8是吡咯烷。
在一些实施方案中，所述TLR8激动剂是所述的式I的TLR8激动剂，其中 R6和R7独立地选自H 和C1-C6 烷基。
在一些实施方案中，所述TLR8激动剂是所述的式I的TLR8激动剂，其中 Y是
。
在一些实施方案中，所述TLR8激动剂是所述的式I的TLR8激动剂，其中R1、R3、R4、R5a、R5b和R5c中的每一个是氢。
例如，本公开涉及方法，其中所述TLR8激动剂选自:
(1E,4E)-2-氨基-8-(4-吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂䓬-4-甲酸乙酯;
(1E,4E)-2-氨基-8-(4-(甲氧基羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂䓬-4-甲酸乙酯;
(1E,4E)-2-氨基-8-(4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂䓬-4-甲酸乙酯;
(1E,4E)-2-氨基-N,N-二丙基-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮杂䓬-4-甲酰胺及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述TLR8激动剂是motolimod，其是化合物{2-氨基-8-[4-(吡咯烷基羰基)苯基]-(3H-苯并[f]氮杂䓬-4-基)}-N,N-二丙基甲酰胺，或2-氨基-N,N-二丙基-8-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-3H-1-苯并氮杂䓬-4-甲酰胺(之前称为VTX-2337或VTX-378)的USAN名称，具有化学结构:
。
TLR8激动剂经配制用于通过与其物理化学和药物特性相容的任何途径施用。例如，TLR8激动剂可以配制用于通过静脉内、皮内、透皮、皮下或肌内途径施用。在一些实施方案中，将TLR8激动剂配制用于静脉内施用。在一些实施方案中，将TLR8激动剂配制用于皮下施用。然而，可以将TLR8激动剂配制用于任何合适的施用途径，包括例如鼻腔(例如，经由气雾剂)、含服(例如，舌下)、局部(即，通过皮肤和/或粘膜表面，包括气道表面施用)、鞘内、关节内、胸膜内、大脑内、动脉内、腹膜内、口服、***内、鼻内、直肠或***施用、通过局部导管灌注或通过直接病灶内(或肿瘤内)注射。
在某些实施方案中，以mg/kg体重为单位测量TLR8激动剂的剂量。在其它实施方案中，以mg/kg瘦体重(即体重减去体脂含量)为单位测量剂量。在其它实施方案中，以mg/m2的身体表面积为单位测量剂量。在其它实施方案中，以mg/施用于患者的剂量为单位测量剂量。任何剂量的测量值可以与本公开的组合物和方法结合使用，并且剂量单位可以通过本领域标准方法转化。
为了说明，在一些实施方案中，motolimod的剂量可以为0.1-10 mg/m2 (例如，0.1-3.9 mg/m2、0.1-1 mg/m2、0.1-2 mg/m2、0.1-4 mg/m2、2-4 mg/m2、2-6 mg/m2、2-8 mg/m2)。这包括0.1 mg/m2、1 mg/m2、2 mg/m2、2.5 mg/m2、3 mg/m2、4 mg/m2、5 mg/m2、6 mg/m2、7mg/m2、8 mg/m2和介于中间的点。在一些实施方案中，所述motolimod的剂量为约0.5 mg/m2至约5 mg/m2。在一些实施方案中，所述motolimod的剂量为约2 mg/m2至约3 mg/m2。施用频率优选每7至21天一次(例如，每7、10、14、18、21天一次)。在一些实施方案中，所述施用频率优选每7至21天1、2或3次(例如，每7、10、14、18、21天一次)。可以给予所述TLR8激动剂，直至疾病进展或不可接受的毒性。在一些实施方案中，给予2-20个剂量(例如，2、4、6、8、10、12、14、16、18、20个剂量)。例如，motolimod或另一种式I的TLR8激动剂的一种施用方式是皮下。在某些其它的实施方案中，每周或每两周向对象施用motolimod。
取决于化合物的药代动力学性质，用于皮内、肌肉内、腹膜内、皮下、硬膜外或静脉内施用TLR8激动剂的剂量可以在约0.02至10mg/kg体重的范围内，并且给药的途径、量和频率由所治疗的疾病的性质和对象的医学状况进一步决定。取决于施用区域，局部施用的合适剂量可以在约0.001毫克至约50毫克/千克体重/天的范围内。本领域技术人员将理解，与维持方案相比，初始治疗的剂量通常较高和/或施用频率更高。
可以在本公开的方法中使用的给药方案的实例包括但不限于每日、每周三次(间歇)、每周、每14天或每28天。在某些实施方案中，给药方案包括但不限于每月给药或每6-8周给药。在一个实施方案中，TLR8激动剂通过每周或每两周一次与合适的PD-1拮抗剂组合皮下注射施用，用于治疗对象，优选人对象中的癌症或感染性疾病。为了说明，在治疗患有头颈癌的患者中，可以在21天周期的第8天和第15天施用motolimod(3.0 mg/m2)达6个周期，接着在28天周期的第8天和第22天给药，直至疾病进展。
在某些实施方案中，TLR8激动剂在施用一种或多种治疗性抗体之前，同时或之后施用。在一个实施方案中，TLR8激动剂与一种或多种治疗性抗体一起配制。在另一个实施方案中，所述一种或多种治疗性抗体在分开的药物组合物中施用。根据该实施方案，一种或多种治疗性抗体可以通过与用于施用TLR8激动剂的那些相同或不同的施用途径施用给对象。
优选地，motolimod以约0.001 mg/mL至约50 mg/mL、约0.01 mg/mL至约50 mg/mL、约0.5 mg/mL至约50 mg/mL、约1 mg/mL至约40 mg/mL或约2 mg/mL至约15 mg/mL的浓度配制。在某些实施方案中，motolimod以约0.5 mg/mL至约10 mg/mL、约0.5 mg/mL至约8 mg/mL、约0.5 mg/mL至约6 mg/mL、约0.5 mg/mL至约4 mg/mL或约0.5 mg/mL至约2 mg/mL的浓度配制。在某些实施方案中，motolimod以约0.5 mg/mL、约1 mg/mL、约2 mg/mL、约4 mg/mL、约6 mg/mL、约8 mg/mL、约10 mg/mL、约15 mg/mL、约20 mg/mL、约25 mg/mL、约30 mg/mL、约40 mg/mL或约50 mg/mL的浓度配制。
Motolimod的适合的制剂描述于例如国际专利公开WO 2007/040840 A2中。这样的制剂包含约1-30%、5-15%或5-10%重量/体积(w/v)的环糊精，优选β-环糊精，并且最优选磺丁基醚β-环糊精。在某些实施方案中，所述制剂包含1%、5%、10%、15%、20%、25%或30% w/v的环糊精，优选β-环糊精，并且最优选磺丁基醚β-环糊精。在一个具体的实施方案中，所述制剂是包含浓度为至少2mg/mL的motolimod的水溶液。在另一个实施方案中，该制剂包含15％w/v的环糊精，优选β-环糊精，并且最优选磺丁基醚β-环糊精。在优选的实施方案中，该制剂适用于在哺乳动物，优选人中注射。在具体的实施方案中，注射是通过皮下途径、肌内途径或透皮途径。在某些实施方案中，该制剂适合于静脉内施用。在具体的实施方案中，该制剂通过皮下注射施用。
据信，在本公开内容的组合治疗方法中，无论抗体的抗原结合活性如何，TLR8激动剂增强或改善组合疗法中使用的抗体的效应子活性。因此，本公开的方法通常可用于治疗或缓解其中需要其的对象中需要增强的抗体效应子活性的任何病症的症状。TLR8激动剂可以通过增强PD-1拮抗剂，例如抵消正常由PD-1阻止T细胞活化引起的免疫***的下调来改善患者的免疫状态。TLR8激动剂可通过直接或间接活化NK细胞或CD56+细胞来改善ADCC。另外，具有更大比例的活化的NK细胞可以帮助克服在具有低亲和力Fc受体的患者子集中观察到的差的ADCC。TLR8激动剂还可刺激细胞中的Th1细胞因子如TNF-α、IFN-γ、IL-12p40和IL-12p70的分泌。
PD-1 拮抗剂
根据本公开的治疗癌症的方法包括向对象施用PD-1拮抗剂。如本文所用，“PD-1拮抗剂”是指干扰PD-1与其任何配体(包括但不限于PD-L1和PD-L2)之间的结合或抑制由这种结合激活的PD-1或其任何配体的活性的任何化合物(例如抗体或其它分子) 。例如，就PD-1牵涉抑制针对癌细胞的免疫应答而言，则在一些实施方案中，PD-1拮抗剂的有效量是当在本公开的方法中施用时减少PD-1途径介导的这种抗肿瘤免疫应答的抑制的量。因此，可以选择PD-1拮抗剂以干扰PD-1与PD-L1或PD-L2的结合。因此，在一些情况下，选择PD-1拮抗剂以干扰PD-1的生物学活性。在一些实施方案中，所述PD-1拮抗剂是与PD-1结合的抗体。在一些实施方案中，所述PD-1拮抗剂是与PD-L1结合的抗体。在一些实施方案中，所述PD-1拮抗剂是与PD-L2结合的抗体。
根据本公开内容的组合治疗方法有用的PD-1拮抗剂包括例如PD-1/PD-L1相互作用的抑制剂，如阿特朱单抗、阿维单抗、BMS 936559、度伐鲁单抗、尼鲁单抗、派姆单抗和皮地珠单抗。
在一些实施方案中，所述PD-1拮抗剂是与PD-1结合，并阻断PD-1与一种或多种其配体，PD-L1和PD-L2之间的相互作用的抗体。这样的抗PD-1抗体包括，例如，尼鲁单抗(OPDIVO®; ONO-4538、BMS-936558或MDX1106)、派姆单抗 (KEYTRUDA®; lambrolizumab、MK-3475)和皮地珠单抗(CT-011)。
在一些实施方案中，所述PD-1拮抗剂是与程序性细胞死亡配体1 (PD-L1; 也称为B7-H1或CD274)结合，并阻断与其受体 PD-1的相互作用的抗体。这样的抗PD-L1抗体包括，例如，阿特朱单抗(MPDL3280A)、阿维单抗(MSB0010718C)、BMS-936559和度伐鲁单抗(MEDI4736)。
PD-1拮抗剂的剂量和施用方案通常与当用作单一药剂时为其使用所提供的那些一致。例如，在一些实施方案中，尼鲁单抗或派姆单抗的剂量为约1-10mg/m2。这包括约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约10mg/kg和该范围内的其它剂量。通过静脉内输注(例如作为30分钟、45分钟、60分钟、90分钟或120分钟输注)来施用这些抗PD-1抗体。施用频率可以是每7到21天一次(例如，每10、14、18、21等天一次)。例如，尼鲁单抗可以以每两周经一小时静脉内输注3mg/kg的量施用，持续到疾病进展或不可接受的毒性。作为另一个例子，派姆单抗可以以每三周经30分钟静脉内输注2mg/kg的量施用，持续到疾病进展或不可接受的毒性。
与治疗剂的组合产品
在另一个方面中，本公开的治疗组合产品包含TLR8激动剂和PD-1拮抗剂与一种或多种治疗剂的组合。“治疗剂”是用于治疗癌症的化学化合物(例如，小分子、抗体或其它蛋白质)，不管作用机制如何。治疗剂包括但不限于下列组的化合物：细胞毒性抗生素、抗代谢物、抗有丝***剂、烷化剂、含铂化合物、砷化合物、DNA拓扑异构酶抑制剂(拓扑异构酶I抑制剂和拓扑异构酶II抑制剂)、酪氨酸激酶抑制剂、紫杉烷类、核苷类似物、植物生物碱和毒素及其衍生物。
以下是这些治疗剂组中特定化合物的非限制性实例。烷化剂包括氮芥类如环磷酰胺、异环磷酰胺、曲磷胺和苯丁酸氮芥; 亚硝基脲类如卡莫司汀和洛莫司汀; 烷基磺酸酯类如白消安和曲奥舒凡;和三氮烯类如达卡巴嗪。含铂化合物包括顺铂、卡铂、aroplatin和奥沙利铂。植物生物碱类包括长春花生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨;和紫杉烷类如紫杉醇(包括纳米粒白蛋白结合的(nab)-紫杉醇)和多西他赛。DNA拓扑异构酶抑制剂包括表鬼臼毒素类(例如依托泊苷、替尼泊苷)、托泊替康、9-氨基喜树碱、喜树碱和克立那托、米托蒽醌;和丝裂霉素类如丝裂霉素C。 抗叶酸剂类包括DHFR 抑制剂如甲氨蝶呤和三甲曲沙; IMP脱氢酶抑制剂如麦考酚酸、噻唑羧胺核苷、利巴韦林、羟基脲和EICAR;和核糖核苷酸还原酶抑制剂如去铁胺。嘧啶类似物包括尿嘧啶类似物如5-氟尿嘧啶、氟尿苷、脱氧氟尿苷和雷替曲塞;和胞嘧啶类似物如阿糖胞苷(ara-C)、胞嘧啶***糖苷和氟达拉滨。嘌呤类似物包括巯嘌呤和硫鸟嘌吟。DNA抗代谢物包括3-HP、2'-脱氧-5-氟尿苷、5-HP、α-TGDR、甘氨酸阿非科林、5-氮杂-2’-脱氧胞苷、吉西他滨、β-TGDR、环胞苷、胍唑、肌苷二醛、macebecin II和吡唑并咪唑。抗有丝***剂包括别秋水仙碱、软海绵素B、秋水仙碱、秋水仙碱衍生物、多拉司他汀10、美坦辛、根霉素、硫代秋水仙碱和三苯甲基半胱氨酸。酪氨酸激酶抑制剂包括伊马替尼(GLEEVEC®)、拉帕替尼(TYKERB®)和舒尼替尼(SUTENT®)。
用于本公开内容的组合疗法的治疗剂的其它实例包括异戊二烯化抑制剂; 多巴胺能神经毒素如1-甲基-4-苯基吡啶鎓离子;细胞周期抑制剂如星状孢子素; 放线菌素类如放线菌素D和更生霉素; 博来霉素类如博来霉素 A2、博来霉素 B2和培洛霉素; 蒽环类拓扑异构酶抑制剂如柔红霉素、多柔比星、阿柔比星(阿克拉霉素A)、伊达比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星和米托蒽醌; MDR抑制剂如维拉帕米;和Ca2+ATP酶抑制剂如毒胡萝卜素。
合适的治疗剂的其它实例包括IFNγ、IL-2、达卡巴嗪、替莫唑胺、他莫昔芬、卡莫司汀、美法仑、丙卡巴肼、长春碱、卡培他滨、卡铂、顺铂、紫杉醇、环磷酰胺、多柔比星(ADRIAMYCIN®)、利妥昔单抗(RITUXAN®)、曲妥珠单抗(HERCEPTIN®)、伊马替尼(GLEEVEC®)、舒尼替尼(SUTENT®)、吉非替尼(IRESSA®)、贝伐珠单抗(AVASTIN®)、西妥昔单抗(ERBITUX®)或厄洛替尼(TARCEVA®)、烯二炔如加利车霉素和埃斯波霉素;多卡米星、甲氨喋呤、多柔比星、美法仑、苯丁酸氮芥、ara-C(阿糖胞苷)、长春地辛、丝裂霉素C、顺铂、依托泊苷、博来霉素和5-氟尿嘧啶。
在另一个方面中，本公开的组合产品和方法包括为治疗性抗体的治疗剂。在一些实施方案中，这样的抗体具有针对癌症和其它细胞疾病的体内治疗和/或预防用途。
根据本公开内容有用的治疗性抗体的典型实例包括例如利妥昔单抗(RITUXAN®;MABTHERA®; 抗CD20)、西妥昔单抗(ERBITUX®; 抗EGFR)、帕木单抗(VECTIBIX®; 抗EGFR)、曲妥珠单抗(HERCEPTIN®; 抗HER2/neu)、阿仑珠单抗(CAMPATH®、LEMTRADA®; 抗CD52)、依帕珠单抗(抗CD22)、巴利昔单抗(SIMULECT®; 抗CD25)、达克珠单抗(ZENAPAX®;抗CD25)、英利昔单抗(REMICADE®; 抗TNF-α)、奥马珠单抗(XOLAIR®; 抗IgE)、依法珠单抗(RAPTIVA®; 抗CD11a)和那他珠单抗(TYSABRI®; 抗α4-整联蛋白)。这样的抗体可以根据已经被批准用于人对象的临床方案使用。本领域技术人员将认识到其它治疗性抗体可用于本公开的方法中。
在本公开的上下文中，术语“治疗性抗体”更具体地表示起作用以减少患者中的靶细胞的任何抗体。这种靶细胞的具体实例包括癌症、***反应、自身免疫疾病、同种异体反应中涉及的肿瘤细胞、病毒感染的细胞、同种异体细胞、病理免疫活性细胞(例如B淋巴细胞、T淋巴细胞、抗原呈递细胞等)。在本公开的上下文中最优选的靶细胞是肿瘤细胞和病毒感染的细胞。治疗性抗体可以例如介导细胞毒性作用或细胞裂解，特别是通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)。
ADCC需要IgG的Fc部分的白细胞受体(FcγR)，其功能是将IgG致敏的抗原连接到带有FcγR的细胞毒性细胞并触发细胞活化机制。虽然这种作用机制尚未在人体内得到证实，但它可能解释了这种靶细胞消耗性治疗性抗体的功效。因此，治疗性抗体能够形成免疫复合物。例如，免疫复合物可以是被治疗性抗体覆盖的肿瘤靶标。治疗性抗体可以通过多克隆的，或优选单克隆的。它们可以通过杂交瘤或通过重组细胞(被工程化以表达所需的可变区和恒定区)产生。抗体可以是单链抗体或保持抗原特异性和下铰链区或其变体的其它抗体衍生物。这些可以是多功能抗体、重组抗体、人源化抗体、其片段或变体。所述片段或其衍生物可以选自Fab片段、Fab'2片段、CDR和ScFv。治疗性抗体对表面抗原，例如膜抗原通常是特异性的。大多数治疗性抗体对肿瘤抗原(例如，由肿瘤细胞特异性表达的分子)如CD20、CD52、ErbB2 (或HER2/Neu)、CD33、CD22、CD25、MUC-1、CEA、KDR、αVβ33，特别是淋巴瘤抗原(例如CD20)是特异性的，在一些实施方案中可以使用多功能抗体，诸如具有双重特异性的抗体或双特异性抗体。在一些实施方案中，治疗性抗体具有人或非人灵长类IgG1或IgG3 Fc部分。在一些实施方案中，治疗性抗体具有人IgG1Fc部分。
蒽环类化合物
在一个方面中，所述组合疗法包括TLR8激动剂、PD1-拮抗剂和蒽环类化合物治疗剂。如本文所用，“蒽环类化合物”是指最初从链霉菌属种(Streptomyces sp.)获得的化合物家族以及具有抗肿瘤特性(例如DNA***、拓扑异构酶II抑制和自由基生成)的各种合成衍生化合物中的任一种。例如，蒽环类化合物包括柔红霉素(道诺霉素)、柔红霉素脂质体(例如DAUNOXOME®)、多柔比星(例如ADRIAMYCIN、RUBEX)、阿柔比星、表柔比星、伊达比星或戊柔比星。
在一些实施方案中，蒽环类化合物是多柔比星或多柔比星HCl，或以非聚乙二醇化脂质体形式(例如MYOCET™)或聚乙二醇化脂质体形式(例如，DOXIL®或CAELYX™)提供。在一些实施方案中，治疗剂是聚乙二醇化多柔比星脂质体，诸如多柔比星HCl脂质体注射剂(例如，DOXIL®)。
在一些实施方案中，所述组合疗法包括通过静脉内输注施用40 mg/m2至60 mg/m2的多柔比星剂量，其中每21至28天给予后续剂量。或者，通过静脉内输注施用60 mg/m2至75mg/m2的多柔比星剂量，其中每21天给予后续剂量。在一些实施方案中，聚乙二醇化多柔比星脂质体的剂量为40 mg/m2或50 mg/m2。对于儿科患者，组合产品可以包括如下多柔比星剂量：35 mg/m2至75 mg/m2(作为每21天重复的单次剂量)，或20 mg/m2至30 mg/m2每周一次，或60 mg/m2至90 mg/m2(作为每3至4周经96小时的连续输注给予)。肝病患者的剂量可以降低，例如降低25％、50％或75％。
在聚乙二醇化多柔比星脂质体的情况下，例如，以1 mg/min的初始速率静脉内施用40 mg/m2或50 mg/m2的剂量以使输注反应的风险最小化。如果没有发生输注相关的反应，可以增加输注速率以经1小时完成施用。聚乙二醇化多柔比星脂质体的后续剂量可以以28天的间隔给予，直至疾病进展或不可接受的毒性。
在一些实施方案中，本公开的任选地包括蒽环类化合物例如聚乙二醇化多柔比星脂质体的组合产品用于治疗铂耐药性卵巢癌。在一些实施方案中，本公开的任选地包括蒽环类化合物例如聚乙二醇化多柔比星脂质体的组合产品用于治疗铂敏感性卵巢癌或先前未治疗的疾病。在一些实施方案中，本公开的任选地包括蒽环类化合物例如聚乙二醇化多柔比星脂质体的组合产品用于治疗复发性或持续性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。本公开内容还提供了通过使用进一步包含TLR8激动剂和PD-1拮抗剂的组合疗法来提高蒽环类化合物在治疗铂耐药性卵巢癌或复发性或持续性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌中的有效性的方法。
EGFR 拮抗剂
头颈癌是一种免疫抑制性疾病，具有低的绝对淋巴细胞计数、受损的效应子如自然杀伤(NK)细胞的活性和差的抗原呈递功能。抗EGFR单克隆抗体西妥昔单抗延长了治疗头颈癌的患者亚群的存活;然而，目前还没有用于鉴定对西妥昔单抗疗法有反应的患者的有用的测试，这特别是因为EGFR水平与观察到的临床反应不相关。西妥昔单抗的临床活性与NK介导的ADCC机械性相关。然而，最近的数据显示，西妥昔单抗增加抑制ADCC的肿瘤内CTLA-4+FoxP3+调节性T细胞(Treg)和可具有抗肿瘤功能的免疫***的其它成分的频率，并且与临床结果不佳有关。在离体实验中，这种作用可以通过靶向调节性T淋巴细胞(Treg)上的CTLA-4来减弱。因此，西妥昔单抗的临床疗效可能可以通过加强免疫***激活或者抑制或抵消由抗体引起的Treg介导的抑制作用的策略而得到改善。
如所述的那样，motolimod是刺激骨髓源性树突细胞(mDC)、单核细胞和NK细胞的TLR8激动剂。临床前数据表明，motolimod增强了西妥昔单抗和NK介导的头颈癌细胞的裂解和EGFR特异性CD8+ T细胞的树突状细胞的交叉激活。头颈癌患者中的西妥昔单抗和motolimod在1b期研究中可耐受且有活性，且NK细胞的动员和活化增加。
申请人认为，通过同时施用motolimod，增强循环中和肿瘤微环境中的先天性和适应性免疫应答，可以增强通过抗EGFR抗体如西妥昔单抗激活NK和单核细胞/mDC。因此，在本公开内容的一些实施方案中，西妥昔单抗加motolimod的免疫调节作用将通过包含PD-1拮抗剂如尼鲁单抗而进一步增强。
在一个方面，本公开的组合疗法包括TLR8激动剂、PD1-拮抗剂和作为表皮生长因子受体拮抗剂(EGFR拮抗剂)的治疗剂的有效组合产品。EGFR拮抗剂是与EGFR或其配体结合或相互作用以阻止EGFR的正常相互作用或活化以及与该受体相关或依赖于该受体的生物活性的化合物。例如，EGFR拮抗剂可以是抑制或阻断EGFR活化的药剂。
在一些实施方案中，所述EGFR拮抗剂是小分子化合物，如厄洛替尼(TARCEVA®)或吉非替尼(IRESSA®)，或具有双重EGFR拮抗剂和HER2/Neu拮抗剂性质的化合物，如拉帕替尼(TYKERB®)。
在一些实施方案中，所述EGFR拮抗剂是特异性结合EGFR的较大化合物，如抗EGFR抗体或抗体片段。在一些实施方案中，所述EGFR拮抗剂是抗EGFR单克隆抗体。在一些实施方案中，所述EGFR拮抗剂是抗EGFR抗体片段。在一些实施方案中，所述EGFR拮抗剂是人或人源化的抗EGFR单克隆抗体。在一些实施方案中，所述EGFR拮抗剂是嵌合的抗EGFR单克隆抗体。在一些实施方案中，所述EGFR拮抗剂选自西妥昔单抗(例如，ERBITUX®) 奈昔木单抗(IMC-11F8)、帕木单抗(例如VECTIBIX®)和扎芦木单抗。在一些实施方案中，所述抗EGFR抗体诱导ADCC活性，如西妥昔单抗、奈昔木单抗和扎芦木单抗。
EGFR抗体的剂量和施用方案通常与当用作单一药剂时为其使用所提供的那些一致。例如，在一些实施方案中，西妥昔单抗的剂量为约200-600 mg/m2。 这包括约200 mg/m2、约250 mg/m2、约300 mg/m2、约350 mg/m2、约400 mg/m2、约450 mg/m2、约500 mg/m2、约600mg/m2以及在该范围内的其它剂量。优选地，通过静脉内输注(例如，作为30 min.、45 min.、60 min.、90 min或120 min输注)来施用西妥昔单抗。例如，西妥昔单抗的剂量可以作为120分钟静脉内输注(例如，最大输注速率10 mg/min)以400 mg/m2施用，或作为60分钟静脉内输注以200 mg/m2施用。例如，在一些实施方案中，作为每3周经30分钟的静脉内输注施用2mg/kg 西妥昔单抗。
在一些实施方案中，西妥昔单抗可以以较高的初始剂量施用，随后以较低的后续剂量施用。施用频率优选每周一次。例如，在作为120分钟静脉内输注(例如，最大输注速率10 mg/min)施用的400 mg/m2的西妥昔单抗的初始剂量以后，后续的每周剂量可以为经60分钟输注(例如，最大输注速率10 mg/min)的250 mg/m2，直至疾病进展或不可接受的毒性。
作为另一个实例，在一些实施方案中，帕木单抗的剂量为约1-10mg/kg。这包括约1mg/kg、约2 mg/kg、约3 mg/kg、约4 mg/kg、约5 mg/kg、约6 mg/kg、约7 mg/kg、约8 mg/kg、约10 mg/kg和该范围内的其它剂量。帕木单抗通过静脉内输注(例如，作为30 min.、45min.、60 min.、90 min或120 min输注)施用。例如，帕木单抗的剂量可以为作为30、60或90分钟静脉内输注施用的4mg/kg。超过1000毫克的剂量应当经90分钟施用。施用频率可以是每7到21天一次(例如，每10、14、18等天一次)。
在一些实施方案中，帕木单抗可以以较高的初始剂量施用，随后以较低的后续剂量或维持剂量施用。例如，在作为90分钟静脉内输注施用的6mg/kg的帕木单抗的初始剂量后，后续的每周剂量可以为经30分钟输注的2-4mg/kg，直至疾病进展或不可接受的毒性。
在一些实施方案中，本公开的任选地包括EGFR拮抗剂如西妥昔单抗的组合产品用于治疗局部或局部晚期头颈部鳞状细胞癌。在一些实施方案中，本公开的任选地包括EGFR拮抗剂如西妥昔单抗的组合产品用于治疗在基于铂的疗法后进展的头颈部复发或转移性鳞状细胞癌。本公开内容还提供了通过使用进一步包含TLR8激动剂和PD-1拮抗剂的组合疗法来增加西妥昔单抗在头颈癌的治疗中的有效性的方法。
作为另一个实例，在一个方面中，本公开的组合疗法适合用于治疗转移性结肠直肠癌。结肠直肠癌包括公认的医学定义，其将结肠直肠癌定义为以小肠下方的肠道(即大肠(结肠)，包括盲肠、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠和直肠)的细胞的癌症为特征的医学病症。在一些实施方案中，这样的组合产品用于治疗表达EGFR的转移性结肠直肠癌。在一些实施方案中，这种组合产品用于治疗基于伊立替康的化学疗法难治的患者中的表达EGFR的转移性结肠直肠癌。在一些实施方案中，将EGFR拮抗剂如帕木单抗作为用于治疗转移性结肠直肠癌的组合疗法的一部分施用，所述转移性结肠直肠癌在氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗方案时或之后发生疾病进展。本公开内容还提供了通过使用进一步包含TLR8激动剂和PD-1拮抗剂的组合疗法来提高西妥昔单抗在治疗转移性结肠直肠癌中的有效性的方法。
在一些实施方案中，鉴定癌症是否对EGFR拮抗作用具有抗性，例如其中对西妥昔单抗的抗性由蛋白质产生的上调或HER2/neu蛋白的过表达所介导的癌症可能是优选的。在观察到这种抗性的情况下，可以指示用靶向HER2/neu的药物如曲妥珠单抗或拉帕替尼的进一步治疗。
可以用于本文所述的组合产品的合适的治疗剂描述于Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第22版. (Pharmaceutical Press 2012)和Goodman and Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics, 第12版 (McGraw HillEducation 2011)中。其它合适的治疗剂是本领域技术人员已知的。
本公开的组合产品和方法使用对于用于预期用途的组合产品有效的组成活性剂的量。还基于许多其它因素，包括患者的年龄、性别、物种和/或状况来选择TLR8激动剂、PD-拮抗剂和治疗剂的特定剂量。有效量也可以从剂量-响应曲线外推，所述曲线从体外测试***或从动物模型得到。对于特定患者而言或在特定癌症类型的背景下，剂量的选择在执业医师的技能范围内。
在某些实施方案中，TLR8激动剂在施用一种或多种治疗剂之前，同时或之后施用。在一个实施方案中，TLR8激动剂与一种或多种治疗剂一起配制。在另一个实施方案中，所述一种或多种治疗剂在分开的药物组合物中施用。根据该实施方案，一种或多种治疗剂可以通过与用于施用TLR8激动剂的那些相同或不同的施用途径施用于对象。
实体瘤
通过本公开的方法治疗的癌症的类型可以是实体癌，例如卵巢癌、乳腺癌、头颈癌、肾癌、膀胱癌、肝细胞癌、结肠直肠癌等。在一些实施方案中，癌症是头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)或复发性或持续性铂耐药性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。可以通过本公开的方法治疗的其它类型的癌症包括但不限于人肉瘤和癌，例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、***肉瘤、***内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、梅克尔细胞癌、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、***癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、腺癌未知原发性汗腺癌、皮脂腺癌、***状癌、***状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、***瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、***、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤和成视网膜细胞瘤。
根据一些实施方案，提供用于控制实体瘤生长(例如头颈部、***、***、黑素瘤、卵巢、肾、结肠、***生长)和/或转移的方法，所述方法包括向需要其的对象施用有效量的本公开的组合产品。在一些实施方案中，对象是哺乳动物。在一些实施方案中，所述哺乳动物是人。
术语“肿瘤”用于表示肿瘤生长，其可以是良性的(例如，不形成转移灶并破坏邻近正常组织的肿瘤)或恶性的/癌症(例如侵入周围组织，并且通常能够产生转移灶的肿瘤，可能在试图取出后复发，并且除非经过充分治疗，否则可能导致宿主死亡)。如本文所用，术语“肿瘤”、“肿瘤生长”和“肿瘤组织”可互换使用，并且指由不受控制的细胞逐渐增殖引起并且不起生理功能的组织的异常生长。
在一些实施方案中，本公开的组合疗法适合用于治疗头颈癌。头部和颈部部分是多个器官的组合体，并且头颈癌的原发性病灶包括鼻旁窦、鼻咽、口咽、口腔、下咽、喉和唾液腺。头颈癌包括身体头部或颈部区域的癌症。大多数头颈癌是鳞状细胞癌，但有些可能是外生型的（exophilic）或内生型的（endophilic）。头颈癌的例子包括但不限于嘴唇、口腔(嘴)、舌头、咽喉、气管、鼻腔、鼻旁窦、咽、喉、甲状腺、唾液腺和颈部***，等等。
血液学癌症
本公开内容提供治疗或改善血液学癌症的方法，其包括向需要其的对象施用有效量的本公开内容的组合疗法。
血液学癌症是影响血液、骨髓或***的癌症类型。由于这三者通过免疫***紧密相连，影响三者之一的疾病通常也会影响其它两者。血液学癌症可能源自两种主要血细胞谱系之一：髓样细胞系和淋巴样细胞系。髓样细胞系通常产生粒细胞、红细胞、凝血细胞、巨噬细胞和肥大细胞;淋巴样细胞系产生B、T、NK和浆细胞。淋巴瘤、淋巴细胞白血病和骨髓瘤来自淋巴系，而急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和骨髓增生性疾病是髓系来源。
可以使用本公开的组合产品治疗或改善的血液学癌症包括但不限于淋巴瘤、白血病和骨髓瘤。例如，血液学癌症包括霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(例如，小淋巴细胞性淋巴瘤、滤泡性中心细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、免疫母细胞性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成淋巴细胞性淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤和肠T细胞淋巴瘤)、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(成髓细胞性、前髓细胞性、骨髓单核细胞性、单核细胞性和红白血病性);慢性白血病(慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病和慢性淋巴细胞性白血病，以及包括多发性骨髓瘤的浆细胞肿瘤;真性红细胞增多症、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和重链病。
在一些实施方案中，本公开的组合产品用于治疗具有接受先前的基于铂的疗法的患者中的癌症。在一些实施方案中，本公开的组合产品用于治疗患有对先前的基于铂的疗法具有抗性的癌症的患者。在一些实施方案中，本公开的组合产品用于治疗患有对于先前的基于铂的疗法难治的癌症的患者。
在一些实施方案中，本公开的组合产品用于治疗癌症复发和/或转移的患者中的癌症。
在本公开的方法中，预期可以在各种参数中观察到患者益处。例如，患者益处可能会在延长的中位无进展生存时间中见到。或者，患者益处可能会在增加的中位总生存期中见到。
在一些实施方案中，本公开涉及用于治疗患者中的癌症的药物组合物，其包含适合给患者施用约0.1mg/m2至约10mg/m2或约0.5mg/m2至约5mg/m2的motolimod的剂量的量的motolimod，并且该组合物与约5 mg/m2至约200 mg/m2的剂量的 PD-1拮抗剂共同施用。在一些实施方案中，本公开涉及用于治疗患者中的癌症的药物组合物，其包含适合给患者施用约0.1mg/m2至约10mg/m2或约0.5mg/m2至约5mg/m2的motolimod的剂量的量的motolimod，并且该组合物与约100 mg/m2至约500 mg/m2的剂量的抗PD-1抗体或抗PDL1抗体共同施用。在一些实施方案中，该组合物还与约25mg/m2至约100mg/m2的剂量的蒽环类化合物共同施用。在一些实施方案中，组合物还与EGFR拮抗剂如抗EGFR抗体共同施用。
为了说明，在一些实施方案中，本公开涉及用于治疗患者中的癌症(例如卵巢癌)的药物组合物，其包含适合于向患者施用约0.1mg/m2至约10mg/m2的motolimod的剂量的量的motolimod，并且所述组合物与约1 mg/kg至约10 mg/kg的剂量的抗PD-1抗体共同施用，任选地也与约40mg/m2至约60mg/m2的剂量的蒽环类化合物共同施用。
作为进一步的说明，在一些实施方案中，本公开涉及用于治疗患者中的癌症(例如头颈癌)的药物组合物，其包含适合于向患者施用约0.1mg/m2至约10mg/m2或约0.5mg/m2至约5mg/m2的motolimod的剂量的量的motolimod，并且所述组合物与约1 mg/kg至约10 mg/kg的剂量的抗PD-1抗体共同施用，任选地还与抗EGFR抗体，如约100 mg/m2 至约500 mg/m2的剂量的西妥昔单抗或约1 mg/kg至约10 mg/kg的剂量的帕木单抗共同施用。
在一些实施方案中，所述公开涉及motolimod在制备用于与PD-1拮抗剂组合治疗癌症的药物中的用途，其中所述药物包含1至150mg motolimod，并且其中所述药物适于施用给人并且所述药物与PD-1拮抗剂和任选的治疗剂(例如蒽环类化合物或EGFR拮抗剂)共同施用。
在一些实施方案中，本公开涉及用于治疗患者中的癌症的药物组合物，其包含作为有效成分的motolimod，其中所述组合物与PD-1拮抗剂共同施用，任选地与治疗剂(例如蒽环类化合物或EGFR拮抗剂)共同施用。
在一些实施方案中，本公开涉及用于治疗癌症的方法中的化合物，其中所述化合物是motolimod，并且其中所述方法包括与约1mg/kg至约10mg/kg剂量的PD-1拮抗剂组合地以约0.1mg/m2至约150mg/m2的剂量施用该化合物，其中所述化合物与PD-1拮抗剂同时施用并且所述癌症是头颈癌、卵巢癌或其它癌症。在各种实施方案中，取决于待治疗的癌症和其它因素，所述化合物与治疗剂例如蒽环类化合物或EGFR拮抗剂进一步组合施用。
在治疗过程中，基于患者如何对治疗作出反应，可以对特定患者调整(例如个性化)治疗有效组合产品。更具体地说，取决于患者对先前的治疗有效组合产品的反应，可调节(即增加或减少)治疗有效组合产品的一种或多种组分(即PD-1拮抗剂、TLR8激动剂或治疗剂)的相对量和施用时间安排。例如，如果治疗改变免疫相关细胞群体的频率或功能，从而降低患者抵抗癌症的能力，则可以调整治疗有效组合产品以消除这种改变并促进积极的临床结果。
这种改变的非限制性实例是称为调节性T细胞(Treg)的免疫相关细胞群体的增加。Treg频率的增加与对抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的抑制作用有关。升高的Treg频率可导致癌症疗法的临床结果较差，包括，例如，在其中牵涉ADCC的情况中。某些治疗剂(例如西妥昔单抗)已显示增加Treg频率;如果患者已经接受了包含这种治疗剂的本公开的治疗有效组合产品且已经具有增加的Treg频率，则可以降低后续治疗有效组合产品中该治疗剂的相对量以消除患者Treg频率的增加。因此，在第二治疗有效组合产品中，可以减少可能增加Treg频率的治疗剂的量和/或可以增加一种或多种其它活性剂的量。如果在用第二治疗有效组合产品治疗后，患者的Treg频率进一步改变(继续增加或减少)，则可以根据需要进一步调整他/她的第三治疗有效组合产品以增强患者的ADCC并促进积极的临床结果。可以重复这种检测Treg细胞的频率和调整后续治疗有效组合产品的模式，直到完成治疗。
来自患者的生物样品中Treg的频率可以通过本领域已知的任何方法来确定。这些方法可能包括量化与Treg相关的生物标志物。此类生物标志物的例子包括但不限于CD4、CD25、CD39、CTLA-4 (CD152)、FoxP3和Lap。生物样品可以是血液样品或从肿瘤活检获得的样品。生物标志物可以通过本领域已知的任何方法定量，例如RT-PCR、微阵列、原位杂交和抗体介导的测定。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管在本发明的实践或测试中可以使用与本文描述的那些类似或等同的方法和材料，但是下面描述合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献通过引用以其整体并入。在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。另外，材料、方法和实例仅是说明性的，而不意在限制。从下面的详细描述和权利要求中，本发明的其它特征和优点将显而易见。
术语“施用(administration、administering)”、“共同施用(co-administration、co-administering)”是指组合疗法的组分药剂的同时和相继施用。
本公开内容的上下文中的“对象”或“患者”优选是哺乳动物。哺乳动物可以是人类、非人灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、马或牛，但不限于这些实例。对象可以是雄性或雌性。
如本文所用，“ADCC活性”是指通过将抗体的Fc区与存在于效应细胞如杀伤细胞、自然杀伤细胞、活化的巨噬细胞等表面上的Fc受体结合而激活效应细胞来破坏靶细胞(例如肿瘤细胞)的活性。本公开的抗体的活性包括ADCC活性。可以根据本领域已知的任何测定来进行ADCC活性测量和抗肿瘤实验。
术语“增强抗体依赖性细胞毒性”、“增强ADCC”(例如，指细胞)或“增加ADCC”包括当与包含治疗性抗体的组合产品接触时，与接触单独的治疗性抗体的相同细胞的细胞杀伤相比，细胞裂解的任何可测量的增加。例如，细胞裂解的增加可以是增加至少约10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、150%、200%、250%、300%、325%、400%或500%。
如本文所用的术语“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”是指单分子组成的抗体分子的制剂。单克隆抗体组合物表现出对特定表位的单一结合特异性和亲和力。
如本文所用的术语“人抗体”是指具有可变区的抗体，其中框架区和CDR区二者均源自于人种系免疫球蛋白序列。此外，如果抗体含有恒定区，则恒定区也源自于人种系免疫球蛋白序列。本公开的人抗体可以包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)。
术语“人单克隆抗体”是指显示单一结合特异性并具有可变区的抗体，其中框架区和CDR区二者均源自于人种系免疫球蛋白序列。在一个实施方案中，人单克隆抗体由杂交瘤产生，所述杂交瘤包括从转基因非人动物(例如转基因小鼠)获得的B细胞，所述B细胞具有包含人重链转基因和轻链转基因(融合至永生化细胞)的基因组。如本文所用，术语“人单克隆抗体”还意指通过重组手段制备、表达、产生或分离的人抗体，例如如下抗体：(a)从针对人免疫球蛋白基因转基因或转染色体的动物(例如小鼠)或由其制备的杂交瘤(下文进一步描述)分离的抗体，(b)从经转化以表达人抗体的宿主细胞(例如从转染瘤)分离的抗体，(c)从重组组合人抗体文库中分离的抗体，和(d)通过涉及将人免疫球蛋白基因序列剪接到其它DNA序列的任何其它手段制备、表达、产生或分离的抗体。这样的重组人抗体具有可变区，其中框架区和CDR区源自于人种系免疫球蛋白序列。然而，在某些实施方案中，可以对这样的重组人抗体进行体外诱变(或者当使用针对人Ig序列转基因的动物时，进行体内体细胞诱变)并且因此重组抗体的VH和VL 区的氨基酸序列是这样的序列：尽管源自于人种系VH和VL序列并与其相关，其可能不会天然地存在于体内人抗体种系库内。
术语“人源化抗体”旨在指其中源自于另一哺乳动物物种如小鼠的种系的CDR序列已被移植到人框架序列上的抗体。可以在人框架序列内进行额外的框架区修饰。
术语“嵌合抗体”旨在指其中可变区序列源自于一个物种且恒定区序列源自于另一物种的抗体，例如其中可变区序列源自于小鼠抗体并且恒定区序列源自于人抗体的抗体。
“突变基因”或“突变”或“功能性突变”或“突变体”是指基因的等位基因形式，其能够改变具有突变基因的对象相对于不具有该突变基因的对象(即野生型)的表型。由突变引起的改变的表型可以被某些药剂纠正或补偿。如果为使该突变具有改变的表型对象必须是纯合的，则该突变被称为是隐性的。如果突变基因的一个拷贝足以改变对象的表型，则该突变被称为是显性的。如果对象具有突变基因的一个拷贝并且具有介于纯合子和杂合子对象(对于该基因而言)之间的中间表型，则该突变被称为是共显性的。
术语“野生型等位基因”是指当在对象中以两个拷贝存在时导致野生型表型的基因的等位基因。可以有特定基因的几种不同的野生型等位基因，因为基因中的某些核苷酸变化可能不影响具有核苷酸变化的基因的两个拷贝的对象的表型。
术语“多态性”是指多于一种形式的基因或其部分(例如等位基因变体)的共存。具有至少两种不同形式(即两种不同的核苷酸序列)的基因的部分被称为“基因的多态性区域”。基因的多态性区域的特定基因序列是一个等位基因。多态性区域可以是单核苷酸，其身份在不同的等位基因中不同。多态性区域也可以是几个核苷酸长。
如贯穿本公开内容所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式。因此，例如，对“一种组合物”的提及包括多种这样的组合物以及单一组合物，并且对“一种治疗剂”的提及是对一种或多种治疗剂和/或药剂及其本领域技术人员已知的等价物等的提及。因此，例如，对“宿主细胞”的提及包括多个这样的宿主细胞，并且对“一种抗体”的提及是对一种或多种抗体及其本领域技术人员已知的等价物等的提及。此外，当在权利要求书和/或说明书中与术语“包含”一起使用时，单词“一个”或“一种”的使用可能意味着“一个/种”，但它也与“一个/种或多个/种”、“至少一个/种”和“一个/种或多于一个/种”相符。
在整个申请中，术语“约”用于表示值包括用于确定该值的设备或方法的误差的标准偏差。
在权利要求中使用术语“或”用于表示“和/或”，除非明确指出仅提及供选方案或供选方案是相互排斥的，尽管本公开支持提及仅供选方案和“和/或”的定义。
如在本说明书和权利要求书中所使用的，词语“包含(comprising)”(以及包含的任何形式，诸如“包含(comprise和comprises)”)、“具有(having)”(以及具有的任何形式，诸如“具有(have和has)”)、“包括(including)”(以及包括的任何形式，诸如“包括(includes和include)”)或“含有(containing)”(以及含有的任何形式，诸如“含有(contains和contain)”)是包括性的或开放式的并且不排除其它未列出的要素或方法步骤。
术语“有效量”是指足以在患有癌症或细胞疾病的动物，优选人中提供期望的抗癌作用、抗肿瘤作用或抗病作用的量。期望的抗肿瘤作用包括但不限于肿瘤生长(例如肿瘤生长延迟)、肿瘤大小或转移的调节，与特定抗癌剂相关的毒性和副作用的减少，改善或最小化癌症的临床损伤或症状，使对象的存活期延长超过否则在不存在这种治疗时预期的存活期，以及预防在施用之前缺乏任何肿瘤形成的动物中的肿瘤生长(即预防性施用)。
术语“药学上可接受的”是指不是生物学上或其它方面不希望的材料，即该材料可以掺入施用给患者的药物组合物中，而不引起任何不希望的生物效应或以有害的方式与含有它的组合物的任何其它组分相互作用。当术语“药学上可接受的”用于指药物载体或赋形剂时，暗示该载体或赋形剂符合毒理学和制造测试的要求的标准，或者其包括在由美国食品药品监督管理准备的Inactive Ingredient Guide中。
应该理解，在本文提供的本发明的定义内还提供了基本上不影响本发明的各种实施方案的活性的修饰。因此，以下实施例旨在说明而不是限制本发明。虽然要求保护的发明已经详细地并参照其具体实施方案进行了描述，但对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是，在不脱离其精神和范围的情况下，可以对要求保护的发明进行各种改变和修改。因此，例如，本领域技术人员将使用不超过常规实验即可认识到或能够确定本文所述的特定物质和程序的多种等同方案。这样的等同方案被认为是在本发明的范围内，并且由以下权利要求覆盖。
实施例1. Motolimod增强头颈癌中西妥昔单抗介导的ADCC
使用51Cr释放测定法确定PBMC或分离的NK的细胞毒性活性，在该测定期间，将用TLR8激动剂motolimod 预处理(250 nM 18 hr)的PBMC与EGFR+ UM-22B HNC细胞和西妥昔单抗(10 µg/mL)温育4小时。还使用多重细胞因子测定来测量PBMC细胞因子释放。使用基于定量PCR的测定试剂盒确定FcγR IIIa-158基因型。使用Kruskal-Wallis单因素方差分析确定FcγR IIIa或TLR8基因型的ADCC的显著差异，并针对组间差异进行post hoc Mann-Whitney非参数t检验。对于细胞因子分析，进行Mann-Whitney非参数检验。
TLR8刺激增强表达FcγR IIIa FF基因型(2.6倍)、VF(1.7倍)和VV(1.8倍)的NK中的ADCC裂解活性，且基因型之间具有显著差异(p = 0.0389)。FcγR IIIa FF基因型的增强显著高于具有V等位基因的NK(p = 0.0130)。NK细胞是motolimod增强的西妥昔单抗介导的ADCC中的主要效应子。相对于未处理的PBMC，Th1细胞因子在VTX 2337-处理的PBMC中以显著更高的水平分泌：TNF-α (p<0.0001)、IFN-γ (p<0.0001)、IL-12p40 (p=0.0002)和IL-12p70 (p=0.03)。来自HNC患者的TLR8刺激的PBMC在西妥昔单抗介导的ADCC中是更加强烈的效应子(p = 0.0262)，并且该治疗导致另外的HNC患者PBMC的子集表现出西妥昔单抗介导的ADCC。
Motolimod增强西妥昔单抗介导的抗HNC细胞的ADCC，并且诱导来自最初不介导ADCC的HNC患者的PBMC中的西妥昔单抗介导的裂解活性。Motolimod处理的PBMC优先刺激三种关键的Th1细胞因子(TNF-α、IFN-γ和IL-12)。
实施例 2 –临床数据: 单一药剂西妥昔单抗
在用新型新辅助疗法单一药剂西妥昔单抗治疗的HNC患者的2期研究中，分析了在循环和肿瘤微环境中的Treg和NK细胞的免疫抑制表型和活化状态。西妥昔单抗治疗增加表达CTLA-4、CD39和TGF-β的CD4+FOXP3+肿瘤内Treg的频率。这些Treg在两个前瞻性临床试验组群中抑制西妥昔单抗介导的ADCC并且其存在与不良临床结果相关。西妥昔单抗部分通过诱导DC成熟并结合TGF-β和T细胞受体触发在体内扩增CTLA-4+FOXP3+ Treg。重要的是，西妥昔单抗激活的NK细胞选择性地消除肿瘤内Treg，但保留了效应T细胞。参见Jie 等人，Cancer Res, Jun 1;75(11):2200-10, (2015)_ [Epub 2015年4月1日]。
实施例 3 - 临床数据: Motolimod与西妥昔单抗
进行1b期研究，评估患有复发性或转移性SCCHN的对象。在第1、8和15天施用motolimod，在28天周期中每周一次地施用西妥昔单抗，具有升高剂量的motolimod和固定剂量的西妥昔单抗(使用3+3设计)。该研究确定motolimod可与西妥昔单抗组合施用，具有可接受的安全性特征并具有剂量依赖性临床活性的药理学证据。参见Chow等人, Int J Radiat Oncol Biol Phys., 2014, 88(2):503-504。
实施例 4 - 临床前数据: Motolimod与西妥昔单抗
体外研究已经证明motolimod显著增强HNC中CD8+ T细胞的西妥昔单抗介导的ADCC和DC IVS。增加细胞毒性的主要效应子是NK细胞。另外，motolimod与西妥昔单抗组合的TLR8刺激增强CD8+细胞的DC成熟和交叉激活。参见Stephenson等人Cancer Immunol Immunother, 2013 62(8):1347–57。
实施例 5 –临床试验设计: Motolimod+西妥昔单抗+尼鲁单抗
可以进行临床研究以确认使用TLR8激动剂、PD-1拮抗剂和EGFR拮抗剂的组合产品治疗头颈癌的方法的有用性。其它研究设计是可能的。
该研究的主要目的是确认施用新辅助疗法西妥昔单抗和免疫疗法(motolimod或motolimod+尼鲁单抗)调节外周血和鳞状细胞头颈癌(SCCHN)肿瘤中的免疫生物标志物的程度。次要的探索性目的是评估生物标志物的调节是否可以预测抗肿瘤反应。
该研究的主要终点是评估3-4周新辅助疗法西妥昔单抗和免疫疗法(motolimod或motolimod+尼鲁单抗)后免疫生物标志物的变化。次要终点是炎症标志物的诱导的调节的测量。
待纳入试验的患者的纳入标准为以下任何一项：具有组织学或细胞学证实的SCCHN的患者;先前未经治疗的II、III或IVA期疾病;口腔、口咽、下咽或喉的原发性肿瘤;原发性肿瘤的有计划的肉眼可见的完全切除;和0或1的ECOG体力状态。
从试验中排除的排除标准包括以下任何一项：患有鼻窦、鼻旁窦或鼻咽的原发性肿瘤，或未知的原发性肿瘤或远处转移的证据，或活跃5年的任何其它恶性肿瘤（除非黑色素瘤皮肤癌或宫颈原位癌、乳腺的DCIS或LCIS外）的患者;有HNC既往病史的患者以及需要治疗的活动性自身免疫性疾病的患者。
为了评估对象的反应，通过CT或MRI扫描评估对象，并在3-4周的术前治疗之前和之后抽取血液并对肿瘤组织进行活组织检查。
相关研究包括，例如，药物基因组学，如可能影响对TLR8激动剂或西妥昔单抗的反应的基因多态性;免疫生物标志物分析，例如血清中的细胞因子、趋化因子和炎症标志物;TLR8生物标志物应答;细胞免疫应答如CD3、CD4、CD8、CD14、CD11、HLA-DR、CD19;和 TCR测序。
多达27名(n=27)具有完整标本(肿瘤、外周血单核细胞(PBMC)和血清)的患者参加了2组群研究：
组群1(n = 12-15)：用motolimod和西妥昔单抗治疗;
组群2(n = 12)：用motolimod、西妥昔单抗和尼鲁单抗治疗。
Motolimod的剂量为2.5 mg/m2或3.0 mg/m2，通过皮下注射在第1、8和15天施用。
西妥昔单抗的初始剂量是在第1天经120分钟静脉内施用的400 mg/m2，随后在第8和第15天经60分钟以250mg/m2 IV每周一次地输注。
尼鲁单抗的剂量为1.5mg/kg或3.0mg/kg，在第-7天至第-1天和第15天经60分钟通过静脉内输注施用。
Motolimod在西妥昔单抗之前施用。在组群2中，尼鲁单抗在第15天最后施用。
然后患者在最后剂量的motolimod的2天内进行手术切除肿瘤。
组群2A(n = 6)：尼鲁单抗起始剂量(1.5mg/kg)。如果在前6名患者中没有发现与新辅助疗法治疗相关的显著和/或不可接受的毒性(包括因与新辅助疗法治疗相关的过度毒性的原因导致在最后剂量的新辅助疗法治疗结束后手术延迟超过3天)，那么可以增加群组2B的尼鲁单抗剂量。如果在前6名患者中发现显著和/或不可接受的毒性，则关闭该组群。
组群2B(n = 6)：该组群中的6名患者的尼鲁单抗剂量为3mg/kg。如果在6名患者中的至少2名中发现显著和/或不可接受的毒性(包括因与新辅助疗法治疗相关的过度毒性的原因导致在最后剂量的新辅助疗法治疗结束后手术延迟超过3天)，那么组群2B中的剩余对象以1.5mg/kg处理。
在这两个组群中，根据手术时间表，新辅助疗法治疗采取每周最少3次剂量的motolimod加西妥昔单抗。该疗法可延长至最多4周的motolimod加西妥昔单抗治疗。
在组群2中，除了上述的motolimod加西妥昔单抗治疗外，还施用2个剂量的尼鲁单抗。第一剂量在第一剂量的西妥昔单抗/motolimod之前，即在第-7天至第-1天的时段期间出现至少1天且不超过7天;第二剂发生在第15天。
原发性肿瘤的完全切除和颈***清除术的性质，包括原发切除的范围、重构类型和待切割的***水平，由治疗头颈部的外科医生确定。
实施例 6 –非小细胞肺癌样品方案
为了说明本公开方法的另一实施方式，在IIIB/IV期非小细胞肺癌中，治疗的第一阶段可以包含2.0-3.0 mg/m2 motolimod和10mg/kg抗PD-1抗体，随后是在前四个21天周期的第1天的10mg/kg抗PD-1抗体以及第1和第8天的2.5 mg/m2 motolimod，随后是在后续的周期的第1天的10 mg/kg 抗PD-1抗体和第1天的2.5 mg/m2 motolimod。持续这些周期直到疾病进展。
实施例 7 –非小细胞肺癌样品方案
为了说明本公开方法的另一实施方式，在化疗诱导后的膀胱上皮癌(膀胱癌)的第二线治疗中，在28天周期的第1天和第15天施用2.5mg/m2 motolimod，以及在该周期的第1天和第15天施用10mg/kg抗PD-1抗体。持续这些周期直到疾病进展。

Claims (18)

1. 用于治疗癌症的组合疗法的药物组合物，其包含Toll样受体-8 (TLR8)激动剂和药学上可接受的载体，其中所述组合疗法进一步包括施用有效量的程序性死亡-1 (PD-1)拮抗剂。
2. 权利要求1的药物组合物，其中所述TLR8激动剂是式I的化合物:
I
其中，
Y是CF2CF3、CF2CF2R6或芳基或杂芳基环，其中所述芳基和杂芳基环被一个或多个独立地选自烯基、炔基、Br、CN、OH、NR6R7、C(=O)R8、NR6SO2R7、(C1-C6 烷基)氨基、R6OC(=O)CH=CH2-、SR6和SO2R6的基团取代，并且其中所述芳基和杂芳基环任选被一个或多个独立地选自F、Cl、CF3、CF3O-、HCF2O-、烷基、杂烷基和ArO-的基团进一步取代;
R1、R3和R4独立地选自H、C1-C6 烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C1-C6 杂烷基、C3-C6 环烷基、C3-C6 环烯基、其中1个原子选自氮、氧和硫的具有3-8个环原子的杂环烷基、芳基和5-7元杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自C1-C6 烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6 烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的取代基取代;
或R3和R4与它们所连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的C3-C6碳环，其中所述碳环任选被一个或多个独立地选自C1-C6 烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O) NR6R7、(C1-C6 烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的取代基取代;
R2和R8独立地选自H、OR6、NR6R7、C1-C6 烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C1-C6 杂烷基、C3-C6环烷基、C3-C6 环烯基、其中1个原子选自氮、氧和硫的具有3-8个环原子的杂环烷基、芳基和5-7元杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自C1-C6 烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、F、Cl、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6 烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的取代基取代;
R5a、R5b和R5c独立地选自H、F、Cl、Br、I、OMe、CH3、CH2F、CHF2 和CF3和
R6和R7独立地选自H、C1-C6 烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C1-C6 杂烷基、C3-C6 环烷基、C3-C6 环烯基、其中1个原子选自氮、氧和硫的具有3-8个环原子的杂环烷基、芳基和5-7元杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立地选自烷基、烯基、炔基、F、CI、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6 烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH2-、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的取代基取代，
或R6和R7与它们所连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的杂环，其中所述杂环任选被一个或多个独立地选自烷基、烯基、炔基、F、CI、Br、I、CN、OR6、NR6R7、C(=O)R6、C(=O)OR6、OC(=O)R6、C(=O)NR6R7、(C1-C6 烷基)氨基、CH3OCH2O-、R6OC(=O)CH=CH- 、NR6SO2R7、SR6和SO2R6的基团取代，
及其代谢物、溶剂合物、互变异构体和药学上可接受的盐。
3.权利要求1的药物组合物，其中所述TLR8激动剂是motolimod。
4.权利要求1-3中任一项的药物组合物，其中所述PD-1拮抗剂干扰PD-1与PD-L1或PD-L2的结合。
5.权利要求1-3中任一项的药物组合物，其中所述PD-1拮抗剂干扰PD-1的生物学活性。
6.权利要求1-3中任一项的药物组合物，其中所述PD-1拮抗剂是与PD-1结合的抗体。
7.权利要求6的药物组合物，其中所述PD-1拮抗剂选自尼鲁单抗、派姆单抗和皮地珠单抗。
8.权利要求1-3中任一项的药物组合物，其中所述PD-1拮抗剂是与PD-L1结合的抗体。
9.权利要求8的药物组合物，其中所述PD-1拮抗剂选自阿特朱单抗、阿维单抗、BMS-936559和度伐鲁单抗。
10.权利要求1-3中任一项的药物组合物，其中所述组合疗法进一步包含表皮生长因子受体(EGFR)拮抗剂。
11.权利要求10的药物组合物，其中所述EGFR拮抗剂是西妥昔单抗、奈昔木单抗、帕木单抗或扎芦木单抗。
12.用于治疗癌症的组合疗法的药物组合物，其包含TLR8激动剂和药学上可接受的载体，其中所述组合疗法进一步包括施用有效量的PD-1拮抗剂和施用有效量的EGFR拮抗剂。
13. 权利要求12的药物组合物，其中所述表皮生长因子受体 EGFR拮抗剂是西妥昔单抗、奈昔木单抗、帕木单抗或扎芦木单抗。
14.用于治疗癌症的组合疗法的药物组合物，其包含TLR8激动剂和药学上可接受的载体，其中所述组合疗法进一步包括施用有效量的PD-1拮抗剂和施用有效量的蒽环类抗癌剂。
15.权利要求14的药物组合物，其中所述抗癌蒽环类药剂是聚乙二醇化多柔比星脂质体。
16.用于治疗癌症的组合疗法的药物组合物，其包含motolimod和药学上可接受的载体，其中所述组合疗法进一步包括施用有效量的尼鲁单抗和施用有效量的西妥昔单抗。
17.用于治疗癌症的组合疗法的药物组合物，其包含motolimod和药学上可接受的载体，其中所述组合疗法进一步包括施用有效量的尼鲁单抗和施用有效量的聚乙二醇化多柔比星脂质体。
18.用于改善治疗癌症的组合疗法的药物组合物，其包含(a)抗EGFR抗体，其中所述组合疗法进一步包括施用有效量的(b)TLR8激动剂，并且所述改善由以下构成：施用足以抑制PD-1活性的量的(c)PD-1拮抗剂。
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