CN108348457A - 无菌水性眼用溶液的治疗用途 - Google Patents

无菌水性眼用溶液的治疗用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及在预防或治疗干眼症或干眼迹象和/或症状中特定使用的无菌水性眼用溶液，其包含N‑(N‑乙酰半胱氨酰‑)壳聚糖或其药学上可接受的盐的载体溶液，其中N‑(N‑乙酰半胱氨酰‑)壳聚糖的游离硫醇基团含量为80μmol/g聚合物至280μmol/g聚合物，其中在进入睡眠前施用所述溶液。

Description

无菌水性眼用溶液的治疗用途
技术领域
本发明涉及无菌水性眼用溶液的治疗用途，该无菌水性眼用溶液包含N-(N-乙酰半胱氨酰-)壳聚糖或其药学上可接受的盐的载体溶液。
背景技术
干眼症(DES)(也称为干眼病)是一种高度普遍的眼表疾病。约有四千万美国人患有某种类型的干眼症，其中大部分年龄在50岁以上的人患有中度至重度的干眼症(Schaumberg,Sullivan等人,2003,Prevalence of dry eye syndrome among US women,Am J Ophthalmol(136):318-326；Schaumberg,Dana等人,2009,Prevalence of dry eyedisease among US men:estimates from the Physicians'Health Studies,ArchOphthalmol(127):763-768)。
广泛而言，干眼病可以是任何与泪膜不稳定性和功能障碍(如泪液蒸发增加和/或水状分泌物减少)有关的综合征。常规术语“干眼症”所指的适应症包括：干燥性角膜结膜炎(KCS)、年龄有关的干眼症、史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome)、斯耶格伦综合征(Sjogren's syndrome或syndrome)、眼部瘢痕性类天疱疮、角膜损伤、眼表组织感染、赖利-戴综合征(Riley-Day综合征)、先天性无泪症、营养失调或缺陷(包括维生素缺乏症)、药物副作用、腺体和组织破坏、自身免疫和其它免疫缺陷失调以及昏迷患者无法眨眼。还包括由暴露于空中悬浮微粒、烟、雾的环境和空气干燥过度引起的干眼症；隐形眼镜过敏以及由电脑工作或电脑游戏引起的和眼睛压力。
还存在与干眼症为高程度共病的其它疾病：过敏性结膜炎(季节性和慢性的)、睑缘炎和睑板腺功能障碍。这些病症影响泪膜的质量和稳定性，导致干眼迹象和症状。
激光辅助视力矫正术(如光性屈光性角膜切削术(PRK)、准分子激光上皮下角膜磨镶术(LASEK)和准分子激光视角膜原位磨镶术(LASIK)等)也会对泪膜功能产生负面影响，并且频繁地引起(暂时性)干眼病。
目前DES的管理策略涵盖药物治疗和非药物治疗两者，包括环境管理、避免恶化因素、眼睑护理、补充泪液(人造泪液)、促分泌剂(增加眼泪的产生)、泪点栓、抗炎剂(环孢菌素，类固醇)、湿润室、甚至唾液腺自体移植(Behrens,Doyle等人,2006,Dysfunctionaltear syndrome:a Delphi approach to treatment recommendations,Cornea(25):900-907))。目前可采用的DES治疗选择并不充足。由于补充泪液需要受试者在一天中重复多次地滴注人造泪液，因此即便是补充泪液也不是理想的治疗选择。
已经公开了多种聚合物可以作为潜在助剂在减轻DES症状方面提供某些益处，并且实际上一些人造泪液含有一种或多种聚合物，包括目前在欧盟最畅销的5种用于干眼病的非处方(OTC)产品(和)。这些聚合物用于保护眼粘膜，并且为眼表提供润滑作用。实例包括纤维素衍生物、透明质酸、液体多元醇、聚乙烯醇、聚维酮、卡波姆(carbopol)和羟丙基瓜尔胶。用于在治疗DES的产品中使用的聚合物在眼表组织的停留时间相对较短，并且需要进行频繁滴注。为了增加眼部停留时间，一些制剂含有凡士林油或矿物油；然而，由于导致明显的模糊不清，这些粘稠性高的产品只能在晚上在进入睡眠前使用。(Abelson等人,2008,Tear Substitutes.In:Albert和Miller,编辑.Principles and Practices of Ophthalmology,第三版,第一卷.Philadelphia:W.B.Saunders公司,287-292)。所有其它的泪液替代品需要在白天进行反复滴注。
已经公开了一些潜在的对这些聚合物的改进。一种潜在的改进可能是采用具有显著粘膜粘附性质的聚合物，以增加制剂在眼表组织的停留时间，而不会引起明显的模糊不清。壳聚糖是一种衍生自天然聚合物几丁质的聚阳离子聚合物，其因其粘膜粘附性质而众所周知。不仅是由于含有壳聚糖的眼用制剂的粘度性质增强，而且是由于壳聚糖与眼表组织的带负电荷的粘蛋白的相互作用，因而可以使得该含有壳聚糖的眼用制剂的眼部停留时间增加(Wadhwa,Paliwal等人,2009,Chitosan and its role in ocular therapeutics,Mini Rev Med Chem(9):1639-1647)。此外，壳聚糖对各种致病微生物具有抗微生物活性(Felt,Carrel等人,2000,Chitosan as tear substitute:a wetting agent endowedwith antimicrobial efficacy,J Ocul Pharmacol Ther(16):261-270；Dai,Tanaka等人,2011,Chitosan preparations for wounds and burns:antimicrobial and wound-healing effects,Expert Rev Anti Infect Ther(9):857-879)。
已经公开了将聚合物硫醇化以进一步增加其粘膜粘附性质。EP 1126881 B1公开了包含至少一种非末端硫醇基团的粘膜粘附聚合物。WO 2008/077172公开了硫醇化多糖用于制备用于组织增大的植入物的用途，其中硫醇化聚合物以形成二硫键为特征，这样能够稳定聚合物网络结构。WO 2008/077172的优先权申请A 2136/2006公开了硫醇化聚合物的其它应用领域。
已经公开了通过共价连接带有硫醇基团的配体(即，硫醇化)来改性壳聚糖。还公开了硫醇化增加壳聚糖的粘膜粘附性质(Kast和Bernkop-Schnurch,2001,Thiolatedpolymers—thiomers:development and in vitro evaluation of Chitosan-thioglycolic acid conjugates,Biomaterials(22):2345-2352；Bernkop-Schnurch,Hornof等人,2004,Thiolated Chitosans,Eur J Pharm Biopharm(57):9-17；Bernkop-Schnurch,2005,Thiomers:a new generation of mucoadhesive polymers,Adv DrugDeliv Rev(57):1569-1582；Schmitz,Grabovac等人,2008,Synthesis andcharacterization of a Chitosan-N-acetyl cysteine conjugate,Int J Pharm (347):79-85)。还评估了一些硫醇化壳聚糖的抗微生物功效(WO2009132226A1；WO2009132227A1；WO2009132228A1；Geisberger，Gyenge等人,2013，Chitosan-thioglycolic acid as aversatile antimicrobial agent,Biomacromolecules(14):1010-1017)。
N-乙酰半胱氨酸(NAC)是带有硫醇基团的L-半胱氨酸氨基酸的衍生物。NAC是还原剂，具有抗氧化活性。还广泛知晓其具有通过还原粘蛋白二硫键来降低粘液粘度的能力。由于这些粘液溶解性质，NAC被广泛用于降低在伴有过量粘液产生的支气管-肺疾病中出现的粘液粘度。将含有粘液溶解能力的抗氧化剂NAC的局部眼用制剂用于治疗角膜疾病，如睑板腺功能不良和DES((Lemp,2008,Management of dry eye disease,Am J Manag Care(14)：S88-101；Akyol-Salman,Azizi等人,2010,Efficacy of topical N-acetylcysteine inthe treatment of meibomian gland dysfunction,J Ocul Pharmacol Ther(26)：329-333)。EP 0 551 848B1公开了用于治疗DES的眼用药物组合物，其包含浓度为3％至5％(w/v)的NAC和聚乙烯醇。
已经公开了与非硫醇化壳聚糖相比，采用NAC将壳聚糖硫醇化增加了其在兔眼中的眼部停留时间(Dangl,Hornof等人,2009,In vivo Evaluation of Ocular ResidenceTime of 124I-labelled Thiolated Chitosan in Rabbits Using MicroPETTechnology,ARVO Meeting Abstracts(50):3689)。
已经公开了在小鼠干眼模型中N-(N-乙酰半胱氨酰-)壳聚糖盐酸盐对小鼠眼睛的眼表组织具有有益效果(Hongyok,Chae等人,2009，Effect of Chitosan-N-acetylcysteine conjugate in a mouse model of botulinum toxin B-induced dryeye,Arch Ophthalmol(127):525-532；Hornof,Goyal等人,2009,Thiolated Chitosan forthe Treatment of Dry Eye-Evaluation in Mice Using the Controlled-EnvironmentChamber Model,ARVO Meeting Abstracts(50):3663)。
回顾和讨论硫醇化聚合物的多种用途的其它出版物如下列出：
Hornof等人,Mucoadhesive ocular insert based on thiolated poly(acrylicacid):development and in vivo evaluation in humans；Journal of ControlledRelease 89(2003)419-428；Hornof,M.,In vitro and in vivo evaluation of novelpolymeric excipients in the ophthalmic field,Thesis,University of Vienna,2003；Bernkop-Schnurch等人,Permeation enhancing polymers in oral delivery ofhydrophilic macromolecules:Thiomer/GSH systems,J.Contr.Release 93(2003)95-103；M.Hornof等人,In Vitro Evaluation of the Permeation Enhancing Effect ofPolycarbophil-Cystein Conjugates on the Cornea of Rabbits,J.Pharm.Sci.91(12)2002，2588-2592；和Clausen等人,The Role of Glutathione in the PermeationEnhancing Effect of Thiolated Polymers,Pharm.Res.19(5)2002，602-608；Yamashita等人,Synthesis and Evaluation of Thiol Polymers,J.Macromol.Sc.26(1989),9,1291-1304；Zheng等人,Disulfide Cross-Linked Hyaluronan Hydrogels,Biomacromolecules 3(6)2002,1304-1311；Wang等人,Chitosan-NAC Nanoparticles as aVehicle for Nasal Absorption Enhancement of Insulin,J.Biomed Mater Res PartB:Appl Biomater 88B:150-161,2009；WO 008/094675A2；US 5,412,076A。
PCT/EP2015/059674(未预先公开的)公开了无菌水性眼用溶液和所述溶液用于治疗干眼症的用途，该无菌水性眼用溶液包含约0.05％至约0.5％(w/w)的N-(N-乙酰半胱氨酰-)壳聚糖或其药学上可接受的盐的载体溶液，其中N-(N-乙酰半胱氨酰-)壳聚糖的游离硫醇基团的含量为80μmol/g聚合物至280μmol/g聚合物。作为水性眼用润滑剂的标准，以每天一次或两次施用水性眼用溶液。在患者经受干眼症恶化时，通常在早晨首先施用眼部润滑剂。
在一些情况下，施用包含N-(N-乙酰半胱氨酰-)壳聚糖的水性眼用溶液与眼部副作用(如灼烧和刺痛)有关。在其它情况下，在早晨施用包含N-(N-乙酰半胱氨酰-)壳聚糖的水性眼用溶液不会导致干眼症(如灼热、发痒和刺痛)的缓解。
由于患者的干眼症并未得到改善或甚至恶化，因而一些患者可能会中断或停止用该包含N-(N-乙酰半胱氨酰-)壳聚糖的水性眼用溶液进行治疗，导致对干眼症或干眼迹象和/或症状的治疗或预防无效。
发明内容
本发明的一个目的是提供用于在预防或治疗干眼综合征或干眼迹象和/或症状中特定使用的药物制剂，其使得不希望的副作用降低和/或效果改善。
通过用于在预防干眼症或干眼迹象和/或症状中特定使用的无菌水性眼用溶液解决了以上目的，该无菌水性眼用溶液包含N-(N-乙酰半胱氨酰-)壳聚糖或其药学上可接受的盐的载体溶液，其中N-(N-乙酰半胱氨酰-)壳聚糖的游离硫醇基团含量为80μmol/g聚合物至280μmol/g聚合物，其中在进入睡眠前施用所述溶液。
从属权利要求列出了本发明的优选实施方式。
具体实施方式
令人惊奇的是，对于含有N-(N-乙酰半胱氨酰-)壳聚糖或其药学上可接受的盐的载体溶液的水性眼用溶液，在进入睡眠前施用其比在早晨或白天期间施用其更能有效地改善和或缓解干眼迹象和/或症状，具有眼部副作用(如烧灼和刺痛)降低的额外益处。
在下文中，术语“壳聚糖-NAC”代表N-(N-乙酰半胱氨酰-)壳聚糖及其药学上可接受的盐两者。
在不希望受到任何理论束缚下，在进入睡眠前施用或给予壳聚糖-NAC的有益效果可能是由于形成了保护层，该保护层支持在睡眠期间角膜表面再生并限制炎性过程造成的损伤。
措辞“进入睡眠前”是指在即将进入睡眠前施用。“睡眠”是指周期性的生理意识丧失。“周期性”应被理解为表示基本上一致的重复模式。例如，一名成年人每天的睡眠可能会在8个小时左右。进入睡眠前施用还包括在夜间休息期间或与意识丧失无关的平静状态之前的时间点。换言之，在有意进入睡眠而即将上床睡觉前进行施用是优选的。同义词可以是“每晚”的拉丁语(“omne nocte on”)，或“进入睡眠的时刻”的拉丁语(“hora somni”)。因此，优选在就寝时间施用。
在本发明的上下文中，优选在即将进入睡眠之前立即施用药物治疗。用于指导施用的措辞优选地是指去“进入睡眠(to sleep)”而不是去“上床睡觉(to bed)”，由于在施用和有效睡眠之间并不应该鼓励如阅读或看电视等的活动。
优选地，根据本发明使用的眼用溶液在即将进入睡眠前一小时时施用，更优选地在即将进入睡眠前施用。
每天可以仅在进入睡眠前施用壳聚糖-NAC。根据本发明使用的制剂的一个显著优点在于，已经发现在将壳聚糖-NAC单次滴注到受试者的眼睛中之后，壳聚糖-NAC对泪膜厚度的恢复作用长达至24小时。这表示受试者不需要如泪液置换治疗所需的那样不断地滴注产品至眼内(如在采用人造泪液时)。对于有效减轻干眼症和/或改善泪膜组成的水性眼用壳聚糖-NAC溶液，可以将该水性眼用壳聚糖-NAC溶液的每日局部剂量分成一次或多次单位剂量给药。受试者将根据需要使用该产品，但通常每天不会超过两次，并且在许多情况下每天只使用该产品一次。本发明的壳聚糖-NAC溶液的优选方案是每天对每眼滴加一次0.1％(w/w)溶液一滴。因此，本发明制剂的显著优点是产品可以是每天一次，并且可以确保更好的患者依从性。
对于施用根据本发明使用的组合物，措辞“每天一次(once per day)”应被理解为每天施用一次，即在24小时内施用一次。措辞的含义相当于每天一次(once daily)，拉丁文表述为“quaque die”，缩写为q.d.(或qd)和o.d.(或od)。如果旨在对两只眼睛进行治疗或预防，则“每日一次(once daily)”是指对每只眼睛施用一次。
因此，在优选的实施方式中，在进入睡眠前每天施用一次根据本发明使用的眼用溶液。
常见的干眼症治疗是在早晨或在白天期间(即清醒时)施用包含壳聚糖-NAC的眼用溶液，本发明的方法与该常见干眼症治疗相比是一种改进。该方法特别适用于与眼睛敏感性有关的病症，其中施用包含壳聚糖-NAC的眼用溶液可能伴随有眼部灼痛和疼痛。
本发明适用于治疗任何的干眼症。广泛而言，与本发明有关的干眼症或干眼病可以是任何与泪膜不稳定性和/或功能障碍(如泪液蒸发增加和/或水状分泌物减少)有关的综合征。
在优选的实施方式中，根据本发明使用的眼用溶液，干眼症或干眼迹象和/或症状与慢性干眼症有关。
术语“慢性干眼症”是指干眼症是持续性的或定期发生的病症。根据本发明，认为病症是慢性的，其中单次施用包含壳聚糖-NAC的眼用溶液对干眼症的症状不具有持续作用。具体而言，根据本发明理解的术语“慢性干眼症”涵盖其中在遵守每天施用的情况下在早晨或在白天期间施用包含壳聚糖-NAC的眼用溶液是无效的和/或与影响依从性的副作用有关的病症。
特别地，本发明适用于治疗与明显的干眼症有关的慢性形式的干眼病，如干燥性角膜结膜炎(KCS)、年龄有关的干眼症、史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnsonsyndrome)、斯耶格伦综合征(Sjogren's syndrome或syndrome)、眼部瘢痕性类天疱疮、赖利-戴综合征(Riley-Day综合征)、先天性无泪症、营养失调或缺陷(包括维生素缺乏症)、腺体和组织破坏、自身免疫和其它免疫缺陷失调以及睑裂闭合不全。还包括由反复暴露于空中悬浮微粒、烟、雾的环境和空气干燥过度引起的干眼症；以及由每天的电脑工作或电脑游戏引起的慢性眼睛压力。进一步包括与其它眼部疾病和/或病症(例如，睑缘炎、睑板腺疾病、青光眼)一起发生的干眼症，其需要每日施用多种眼部药物治疗。
在通过本发明方法治疗之后，受试者中的一种或多种干眼迹象和/或症状得以减轻或缓解。干眼症包括干燥、灼伤、眼睛瘙痒、眼部不适、畏光、异物感、视力模糊、沙粒感和视觉障碍和/或视觉丧失(包括视力模糊、阅读速度减慢、畏光和视敏度丧失)。通过以下测量法来评估干眼迹象，如：角膜和/或结膜染色(使用荧光素、丽丝胺绿、或孟加拉玫瑰红染剂)、Schirmer's剥离测试、区快速线(Zone-Quick thread)、泪膜渗透压、泪液破裂时间和泪河高度。
使用本发明的制剂改善DES的迹象和/或症状的一个原因可能是制剂对眼睛泪膜厚度的恢复作用，这可能是由硫醇化壳聚糖与眼表组织的粘蛋白的化学相互作用引起的，或是由眼表组织上存在的保护层引起(该保护层由施用于眼表组织上之后通过壳聚糖-NAC的交联而形成)，或两者的组合。
为了实现持续性地减轻或缓解一种或多种干眼迹象和/或症状，可以持续施用一段时间来进行预防或治疗。相信在随后几天进行多次施用比一次施用具有更有益的效果。施用周期可以是7天或更长，或者施用周期可以是14天或更长。可优选的是，在与干眼症状或迹象有关的慢性病症的情况下，将施用周期延长。施用周期可以是比如28天或更长。
在本发明的优选实施方式中，所述眼用溶液中的所述N-(N-乙酰半胱氨酰-)壳聚糖或所述其药学上可接受的盐的浓度为0.05至0.3％(w/w)，优选为0.05至0.2％(w/w)，更优选为0.08-0.16％(w/w)。
此外，所述药学上可接受的盐优选地选自由有机酸(如乙酸、柠檬酸、甲酸和酒石酸)的盐和无机酸(如HCl和H2SO4)的盐所组成的组。
N-(N-乙酰半胱氨酰-)壳聚糖的游离硫醇基团的含量优选为105μmol/g聚合物至250μmol/g聚合物，优选为110μmol/g聚合物至250μmol/g聚合物，最优选为优选140至250μmol/g聚合物。
N-(N-乙酰半胱氨酰-)壳聚糖中的交联硫醇基团含量可以为其中的硫醇基团总量的30％或更少，优选为25％或更少，最优选为15％或更少。
本领域技术人员可以通过已知的方式，如通过埃尔曼试剂(Ellman's reagent)来测定水性眼用溶液中固定在壳聚糖-NAC上的游离硫醇基团的含量。
除了水性眼用溶液中的壳聚糖-NAC聚合物上的高含量游离硫醇基团是非常重要的事实之外，在本发明溶液中壳聚糖-NAC聚合物上的低含量交联硫醇(二硫化物)也是优选的。在制备和储存水性眼用溶液的过程中，固定在壳聚糖-NAC上的硫醇基团可能会发生交联。存在于制剂中的低含量交联硫醇是本发明壳聚糖-NAC聚合物制剂的优选参数。
因此，根据优选实施方式，N-(N-乙酰半胱氨酰-)壳聚糖中的交联硫醇基团含量为其中的硫醇基团总量的30％或更少，优选为25％或更少，最优选为15％或更少。
特别是，在该优选实施方式中，在将溶液在室温下储存12个月后，N-(N-乙酰半胱氨酰-)壳聚糖中的交联硫醇基团含量为其中的硫醇基团总量的30％或更少，优选为25％或更少，最优选为20％或更少。
如果存在于制剂中的交联硫醇基团的含量太高，那么水性眼用溶液的性质可能会改变而超出期望参数，例如，水性眼用溶液的粘度可能变得太高而不适合用于滴眼液。
如下文更详细解释的，已经发现了生产其中的硫醇基团不发生交联或仅发生最低限度交联的壳聚糖-NAC是有可能的，如交联硫醇基团含量相对于硫醇基团总量小于5％，优选为4％或更小。特别是若将这种壳聚糖-NAC用于制备根据本发明使用的眼用溶液，则游离硫醇基团在溶液的整个使用期限内保持稳定：
因此，已经发现，在制备制剂过程中使用这种壳聚糖-NAC时，交联硫醇基团的增加量小于初始存在于壳聚糖-NAC原料中的游离硫醇基团量的10％。此外，在将溶液储存12个月以上或甚至储存18个月时，交联硫醇基团的增加量小于初始存在于制剂中的游离硫醇基团量的15％。最后，即使将溶液的第二容器(提供氧阻隔)(如下所定义)打开，在打开后30天，交联硫醇基团的增加量小于打开前的初始存在于制剂中的游离硫醇基团量的15％。
基本上根据以下步骤制备根据本发明使用的硫醇化壳聚糖眼用制剂：
1.从如虾壳或雪蟹壳的硬皮外壳中分离甲壳素，
2.通过本领域熟知的化学方法(例如碱性脱乙酰作用)由甲壳素制备壳聚糖；
3.通过带有硫醇的配体的共价连接，如采用本文阐述的N-乙酰半胱氨酸，将壳聚糖硫醇化；
4.将壳聚糖-NAC配制成如本文阐述的水性眼用溶液的形式；和
5.将含有壳聚糖-NAC的水性眼用溶液置于合适的容器中，该容器将确保其如本文阐述的稳定性。
在本发明中所使用的壳聚糖-NAC需要在可用于制备水性眼用溶液的浓度范围内是水溶性的，并且所得溶液需要澄清无色。用有机酸或无机酸形成的壳聚糖-NAC的盐增加了壳聚糖水溶性。本发明硫醇化壳聚糖的合适盐包括用有机酸(如乙酸、柠檬酸、甲酸和酒石酸)和无机酸(如HCl和H2SO4)形成的任何药学上可接受的盐。使用壳聚糖-NAC盐酸盐是本发明的优选实施方式。
重要的是，使用这样的反应途径和反应条件，在合成和纯化之后固定在壳聚糖主链上的所有硫醇基团基本上都是以游离形式存在，而不以交联形式存在(如二硫化物)，即仅存在最低限度的交联。实际上，本发明的硫醇化壳聚糖中的所有连接的硫醇都是游离硫醇基团的形式，即它们不发生交联。只要硫醇化壳聚糖的粘度保持在规定的参数内，并且其水溶解度足以用于制备水性眼用溶液，那么合成过程中出现最低量的交联是可接受的。
已经发现，通过将合成后(例如，对硫代乙酰基部分碱性水解后)的壳聚糖-NAC暴露于还原剂，制备硫醇基团的交联度非常低或甚至为零的壳聚糖-NAC是有可能的。还原剂可以选自DTT、TCEP或NaBH4的组，优选NaBH4。此外，还发现，应该在升高的温度下进行还原步骤，如30℃或更高，或优选40℃或更高。此外，需要使用大量的还原剂，例如还原剂与壳聚糖骨架聚合物的化学计量比为2:1或更高。
根据该实施方式，合成的壳聚糖-NAC聚合物可以具有小于硫醇基团总量的5％、优选4％或更低程度的交联硫醇基团。
根据本发明使用的最终壳聚糖-NAC在水性溶液中的粘度优选落入在特定范围内，并且发现如果在生产壳聚糖-NAC期间，在特定条件下并且在某些参数下处理壳聚糖-NAC(特别是按照以上规定的还原条件进行)，那么壳聚糖-NAC的粘度仅落入优选的范围内，使得聚合物仅发生最低限度的交联。所得产物的粘度优选落入在可接受的范围内，使得壳聚糖-NAC在所得滴眼液制剂中的效果最佳。因此，壳聚糖-NAC聚合物的运动粘度(25℃，0.5％的水性溶液)优选在约1至15mm2/s的范围内，更优选在约2至10mm2/s的范围内。如果粘度太高，则不能制备出在制剂中具有优选浓度范围壳聚糖-NAC的可利用的滴眼液溶液，因为聚合物将作为不溶性粘性物质保留在容器中。
需要将壳聚糖-NAC纯化以用于根据本发明使用的制剂中(如在上述步骤#3之后，特别是在用还原剂处理壳聚糖-NAC之后)。壳聚糖-NAC应该以使得最终产品纯净的方式进行清洗。Kast和Bernkop-Schnurch，2001，Thiolated polymers-thiomers：developmentand in vitro evaluation of Chitosan-thioglycolic acid conjugates，Biomaterials(22)：2345-2352公开了一种已知的方法。
另一种方法是用极性溶剂洗涤壳聚糖-NAC，然后干燥以除去溶剂。一种优选的溶剂是异丙醇，因为它是无毒的、容易获得且经济实用，同样也可以使用其它溶剂，如异丙醇以外的其它醇。根据每次使用的溶剂体积，可以按照需要重复进行洗涤。优选地，将洗涤和干燥步骤至少重复一次。
可以在室温和标准湿度下进行干燥步骤，但是该过程可能非常耗时。因此，干燥步骤优选在升高的温度和/或降低的压力下进行。壳聚糖-NAC的干燥优选在至少约40℃至约70℃的升高的温度下进行，优选干燥至少约5小时。更优选的干燥步骤是在至少约50℃至约60℃的温度下进行约10至24小时。一种优选的多步纯化方法是用异丙醇洗涤壳聚糖-NAC聚合物三次，并经离心回收固体，接着在约60℃下干燥约15至20小时。
根据本发明使用的水性眼用溶液可以含有至少一种眼用的相容性辅料。可以使用适合于例如调节张力、调节溶液粘度或稳定pH、增强活性成分的溶解度、增加施用后的眼部舒适度或通常使制剂稳定的任何辅料。
通过加入任何生理学上和眼科上可接受的调节pH的酸、碱或缓冲剂来调节水性眼用溶液的pH，使得pH在约5.5至约7的范围内。大大低于约5.5的pH值，将超出生理学上可接受的参数(该溶液会导致眼睛严重刺痛或具有烧灼感)。大大高于7的pH值，将使得形成稳定的壳聚糖-NAC溶液(壳聚糖-NAC不会从溶液中沉淀出来)较为困难。因此，优选低于7的pH，由于易于配制稳定溶液。根据本发明使用的水性眼用溶液的pH优选为约5.8至约6.8，pH最优选为6.0至6.6。
在本发明制剂中使用的合适的酸的实例包括乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸、盐酸等，碱的实例包括氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸盐、氨丁三醇、THAM(三羟基甲基氨基甲烷)等。一个优选的实施方式是硼酸和硼酸钠缓冲体系，其还含有多元醇如甘露醇，以增强在最优选pH范围(6.0至6.6)内的缓冲能力。
在制剂中使用的用于增加制剂稳定性的合适辅料的实例包括乙二胺四乙酸二钠(Na2-EDTA)、焦亚硫酸钠、甘露糖醇、聚乙二醇等。
在本发明中使用的局部眼用制剂的同渗容摩通常为约150至约400毫摩尔(mOsM)，更优选为约200至约350mOsM，同渗容摩最优选为约250至约330mOsM。可以通过使用适量的生理学上的眼用可接受的离子或非离子试剂来调节同渗容摩。氯化钠是常见的渗透剂。除了使用氯化钠外或是替代氯化钠，还可以使用等效量的一种或多种由阳离子(如钾、铵等)和阴离子(如氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根、硫酸氢根等)形成的盐，以达到以上规定范围内的同渗容摩。此外，还可以使用非离子试剂来调节同渗容摩，如甘露醇、右旋糖、山梨糖醇、甘油、葡萄糖等。氯化钠和甘露醇是调节渗透压力的优选试剂。
眼用制剂可以含有润滑剂，以提供适合于DES治疗所需的常规应用的高水平的眼部舒适度。存在多种类型的润滑剂，如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、液态多元醇、透明质酸及其药学上可接受的盐、润滑素和纤维素衍生物；然而，优选的试剂是聚乙二醇和羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
在优选的实施方式中，根据本发明使用的眼用溶液除了含有N-(N-乙酰半胱氨酰-)壳聚糖盐酸盐之外，还含有以下辅料：
硼酸，含量为1.0至16.0mg/ml，优选为8至16mg/ml；
聚乙二醇400，含量为0.01至5.0mg/ml，优选为1至5mg/ml；
Na2-EDTA，含量为0.01至0.5mg/ml；
甘露醇，含量为0.01至5.5mg/ml，优选为0.1至4mg/ml；
氯化钠，含量为0.01至9mg/ml，优选为1至3mg/ml；和
羟丙基甲基纤维素，含量为0.01至20mg/ml，优选为1至3mg/ml。
根据本发明使用的眼用溶液需要是无菌的，并且可以以任何合适的方式进行灭菌。一种特别优选的灭菌方法是无菌过滤。根据本发明的眼用溶液可以含有防腐剂，如氯化苯甲烃铵(尽管非优选)。
可以通过任何合适的局部给药方式将含有壳聚糖-NAC的水性眼用溶液施用至患者眼睛。该水性眼用溶液优选为水性滴眼液的形式。可以将该溶液处于一次性使用的容器中，该容器在打开之前处于无菌状态，因而不需要防腐剂，或者溶液可以处于多次性使用的容器中，该容器在打开之后仍保持无菌状态，或者溶液可以处于包含含有防腐剂的制剂的多次性使用的容器中。
壳聚糖-NAC聚合物的硫醇基团易于在水性溶液中形成二硫键，从而降低壳聚糖-NAC的粘膜粘附性质。经发现，这种趋势取决于水性眼用溶液中存在的氧。
已经发现，在将溶液储存在无氧条件或基本上无氧条件下时，将根据本发明所采用的壳聚糖-NAC的游离硫醇基团更稳定地稳定在水性溶液中是可能的。无氧气氛可以为氮气气氛、真空气氛或由惰性气体组成的气氛。
因此，在将溶液置于容器中时，应该在无氧条件下进行。此外，在容器装满本发明的水性眼用溶液后，容器应该保持无氧。因此，本发明还考虑了将水性眼用溶液在储存期间保持无氧的容器的用途。
因此，在本发明中，优选采用基本上无氧的含有水性眼用溶液的容器。应理解“基本上无氧”是指氧含量为1.5％或更低的气氛。在制备制剂和将制剂装入容器期间，溶液中溶解氧的浓度低于1.0mg/L，更优选地低于0.5mg/L，甚至更优选地为0.1mg/L的范围内。
在优选的实施方式中，容器由不透氧的材料制成，因而在装入眼用溶液之后，眼用溶液在延长的时间段内基本上保持无氧。这种容器的材质可以是玻璃或玻璃衬里的聚合物、金属或金属衬里的聚合物。在另一个优选的实施方式中，容器由在其中含有脱氧剂的聚合物制成，该脱氧剂可防止氧气通过容器壁进入溶液中。这种脱氧剂包括铁盐、亚硫酸盐、抗坏血酸、不饱和脂肪酸盐、金属-聚酰胺复合物或基于钯/H2的体系。例如，WO 09/32526公开了具有活性氧阻隔层的膜，该活性氧阻隔层包含氧清除组合物(掺混有在其主链中具有大量碳-碳双键的热塑性树脂)、过渡金属盐和具有氧阻隔性质的氧阻隔聚合物。
此外，容器本身可以由气密材料制备，该气密材料嵌入有氧清除剂并且为无空气闭合***。
在优选的实施方式中，提供了含有眼用溶液的第一容器和容纳所述第一容器的第二容器。
因此，例如，装有本发明眼用溶液的容器本身被包含在气密小袋或气密袋内。特别地，由铝、或铝层压制品、或铝组合物制成的小袋或袋在其内部可以具有一个或多个含有根据本发明眼用溶液的子容器(即，“第一容器”)。第二容器(即小袋或袋)也可以含有其它的脱氧剂(例如，PKT KH-20或氧清除剂)，如在一些标准包装中所使用的。即便是在真空或惰性气氛下密封小袋，可能也需要添加脱氧剂，以便从子容器中除去残留的氧气。小袋可以具有一个或多个单剂量容器或一个或多个多剂量容器，例如，每个小袋具有五个单剂量容器。对于多剂量容器，其需要将根据本发明的眼用溶液保存在无菌条件下和基本无氧条件下。
对于根据本发明优选使用的包含在容器中的壳聚糖-NAC，在室温下储存至少12个月后，其游离硫醇基团含量优选为80μmol/g聚合物至250μmol/g聚合物，优选为105μmol/g聚合物至250μmol/g聚合物。这表示游离硫醇基团保留在壳聚糖-NAC上，并且所得制剂在延长的时间期限内保持稳定。这段时间期限优选为至少约12个月，更优选为至少18个月，甚至更优选为至少约24个月。这种长期的稳定性偏好是基于现实考虑，即一些产品最终需要具有较长的存储时间，以及在商业配送和供应链上出现延迟，这些可能会导致产品的参数超出可接受范围而不太稳定。
此外，容器中所容纳的壳聚糖-NAC在储存至少12个月后(更优选储存至少18个月后)，其中的交联硫醇基团的含量优选为其中硫醇基团总量的30％或更少，优选为25％或更少，最优选为20％或更少。如上所述，如果采用仅具有最低限度的交联硫醇基团的壳聚糖-NAC来制备溶液，那么该溶液中的游离硫醇基团具有特别好的稳定性。
在上述的实施方式中，在第二容器(例如，气密小袋)包含一个或多个由LDPE制备的第一容器(例如，一次性使用的容器)的情况下，在将第一容器打开至少30天后，溶液中游离硫醇基团的含量优选地保持在本发明定义的范围内。例如，对于5个容器，所需要的治疗时间为5天，因此该稳定时间是充足的。
如上所述，发现特别是如果采用仅具有最低限度的交联硫醇基团的壳聚糖-NAC来制备本发明的眼用溶液，那么即使在将提供氧阻隔的第二容器打开之后，游离硫醇基团仍然保持稳定，即发现在将第二容器打开后30天，交联硫醇基团的增加量小于打开前最初存在于溶液中的硫醇基团含量的15％。
本发明还涉及治疗干眼症或干眼迹象和/或症状的方法，其中在进入睡眠前施用如上定义的包含N-(N-乙酰半胱氨酰-)壳聚糖的水性眼用溶液。
本发明主要涉及人类受试者的治疗，但也可以用于其它哺乳动物受试者的治疗(如狗和猫)，用于兽医目的。
通过以下实施例进一步说明本发明，这些实施例不应被解释为将本发明限制于其中所述的具体步骤。
实施例
实施例1：慢性严重干眼症患者的病例研究
在早晨，对一名诊断为斯耶格伦综合征和晚期青光眼的女性患者施用水性眼用溶液(pH为6.3)，每天一次，连续7天，该水性眼用溶液包含0.1％w/w壳聚糖-NAC(改性程度为210μMol游离硫醇基团/g聚合物)、聚乙二醇40、羟丙基甲基纤维素和甘露醇的硼酸缓冲液，除此之外，还施用四种其它的处方眼用治疗剂(分别是含有噻吗洛尔(timolol)的滴眼剂、含有匹鲁卡品(pilocarpine)的滴眼剂、含有羟丙甲纤维素的眼用润滑剂和含有卡波姆(carbomer)的眼用润滑剂)。7天后，由于严重的眼部灼痛和疼痛，患者停止用药。
在早晨，对第二名诊断为斯耶格伦综合征、风湿病和多发性神经病的女性患者施用相同的水性眼用溶液，每天一次，连续14天，除此之外，还施用其它的眼用治疗剂(每天两次含有环孢菌素的滴眼剂，根据需要每天多次含有海藻糖和透明质酸钠的眼用润滑剂)。该患者表示出现眼部灼痛和刺痛感，并要求停止治疗。
随后建议这两名患者在进入睡眠前施用水性眼用溶液一次。在28天内，这两名患者的干眼迹象(角膜上皮染色)和症状均有所改善。最佳矫正视力(BCVA)增加并稳定化。此外，这两名患者表示需要降低使用额外润滑剂的频率。

Claims (9)

1.一种在预防或治疗干眼症或干眼迹象和/或症状中特定使用的无菌水性眼用溶液，其包含N-(N-乙酰半胱氨酰-)壳聚糖或其药学上可接受的盐的载体溶液，其中所述N-(N-乙酰半胱氨酰-)壳聚糖的游离硫醇基团含量为80μmol/g聚合物至280μmol/g聚合物，其中在进入睡眠前施用所述溶液。
2.根据权利要求1使用的所述眼用溶液，其中在进入睡眠前以每天一次施用所述溶液。
3.根据权利要求1至2使用的所述眼用溶液，其中所述干眼症或干眼迹象和/或症状与慢性干眼症有关。
4.根据前述权利要求中任一项使用的所述眼用溶液，其中所述溶液中的所述N-(N-乙酰半胱氨酰-)壳聚糖或所述其药学上可接受的盐的浓度为0.05至0.3％(w/w)，优选为0.05至0.2％(w/w)，更优选为0.08-0.16％(w/w)。
5.根据前述权利要求中任一项使用的所述眼用溶液，其中所述药学上可接受的盐选自由如乙酸、柠檬酸、甲酸和酒石酸的有机酸的盐和如HCl和H2SO4的无机酸的盐所组成的组。
6.根据前述权利要求中任一项使用的所述眼用溶液，其中所述N-(N-乙酰半胱氨酰-)壳聚糖的游离硫醇基团含量为105μmol/g聚合物至250μmol/g聚合物，优选为110μmol/g聚合物至250μmol/g聚合物，最优选为优选140至250μmol/g聚合物。
7.根据前述权利要求中任一项使用的所述眼用溶液，其中所述N-(N-乙酰半胱氨酰-)壳聚糖中的交联硫醇基团含量为其中的硫醇基团总量的30％或更少，优选为25％或更少，最优选为15％或更少。
8.一种治疗干眼症或干眼迹象和/或症状的方法，其中在进入睡眠前将如权利要求1至7中任一项定义的包含N-(N-乙酰半胱氨酰-)壳聚糖的无菌水性眼用溶液施用至眼睛。
9.根据权利要求8所述的方法，其中在进入睡眠前以每天一次施用所述溶液。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018202783A1 (en) 2017-05-03 2018-11-08 Croma-Pharma Gmbh Sterile aqueous ophthalmic solution containing n-(n-acetylcysteinyl)-chitosan for treating non-infectious corneal disorders

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130210761A1 (en) * 2010-04-06 2013-08-15 Synedgen, Inc. Methods and compositions for treating wounds utilizing chitosan compounds
CN106456536A (zh) * 2014-05-07 2017-02-22 克罗马药品股份有限公司 水性眼用溶液和治疗干眼综合征的方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE431258B (sv) 1982-07-02 1984-01-23 Tiru Maj Britt Ingegerd Komposition med reglerad forendring av opalescens eller uppklarning vid valda temperaturer och sett for dess framstellning samt anvendning av kompositionen
IT1258781B (it) 1992-01-16 1996-02-29 Zambon Spa Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol
FR2692582B1 (fr) 1992-06-18 1998-09-18 Flamel Tech Sa Nouveaux derives reticulables de collagene, leur procede d'obtention et leur application a la preparation de biomateriaux.
AT406054B (de) 1998-11-04 2000-02-25 Andreas Bernkop-Schnuerch Verfahren zur verbesserung der mucoadhäsion von polymeren sowie deren herstellung und verwendung
CN101123948A (zh) * 2005-02-17 2008-02-13 千寿制药株式会社 眼科用固体外用药剂
EP2107913B1 (en) 2006-12-22 2012-02-15 Croma-Pharma Gesellschaft m.b.H. Use of thiolated polysaccharides for tissue augmentation
KR20090108723A (ko) 2007-01-31 2009-10-16 알러간, 인코포레이티드 안 약물 송달을 위한 신규한 생체적합물질 및 이의 제조방법 및 용도
US9452592B2 (en) 2007-08-28 2016-09-27 Cryovac, Inc. Multilayer film having an active oxygen barrier layer with radiation enhanced active barrier properties
AU2009240513B2 (en) 2008-04-24 2015-03-26 Medtronic, Inc. Chitosan-containing protective composition
ES2610881T3 (es) 2008-04-24 2017-05-03 Medtronic, Inc Gel protector basado en quitosano y polisacárido oxidado
JP5711113B2 (ja) 2008-04-24 2015-04-30 メドトロニック，インコーポレイテッド チオール化キトサンゲル

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130210761A1 (en) * 2010-04-06 2013-08-15 Synedgen, Inc. Methods and compositions for treating wounds utilizing chitosan compounds
CN106456536A (zh) * 2014-05-07 2017-02-22 克罗马药品股份有限公司 水性眼用溶液和治疗干眼综合征的方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANTONIO FRANCESKO, ET AL.: "GAGs-thiolated chitosan assemblies for chronic wounds treatment: control of", 《JOURNAL OF MATERIALS CHEMISTRY》 *
FRANCESCA FELICE, ET AL.: "Effect of different chitosan derivatives on in vitro scratch woundassay: A comparative study", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOLOGICAL MACROMOLECULES》 *
GERHARD G,ET AL.: "Chitosan-N-Acetylcysteine Eye Drops", 《CATARACT & REFRACTIVE SURGERY TODAY EUROPE》 *

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