CN108341792A - 一种Volasertib中间体1-环丙基甲基哌嗪的制备方法 - Google Patents

一种Volasertib中间体1-环丙基甲基哌嗪的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种Volasertib中间体1‑环丙基甲基哌嗪的制备方法，包括以下步骤：S1、在惰性溶剂中加入N‑Boc‑哌嗪以及三乙胺或吡啶，滴加环丙甲酰氯，反应完毕后加水萃取获得有机相，浓缩去除有机溶剂得到固体；S2、将S1中获得的固体加入醚类溶剂中，再加入硼氢化钠，滴加三氟化硼‑***进行反应，淬灭后萃取，浓缩去除有机溶剂得到固体；S3、将S2中获得的固体加入醇类溶剂，滴加浓盐酸进行反应，然后用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液碱化，萃取后浓缩得到化合物1‑环丙基甲基哌嗪。本发明原料易得且成本低，操作简单，安全性高，产品质量好且收率高，便于大规模生产。

Description

一种Volasertib中间体1-环丙基甲基哌嗪的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种Volasertib中间体1-环丙基甲基哌嗪的制备方法。
背景技术
1-环丙基甲基哌嗪(CAS号：57184-25-5)是合成孤儿药Volasertib的中间体原料。2014年4月17日，勃林格殷格翰公司(BI)宣布美国食品药品监督管理局(FDA)与欧盟委员会授予Volasertib孤儿药资格，用于急性髓性白血病(AML)患者治疗。AML是一种骨髓及血液的侵袭性癌症，多为成年后疾病，患者的平均年龄为65～70岁。目前该疾病的推荐治疗标准是密集化疗，治疗选择有限，多数患者不耐受，预后比较差。Volasertib通过抑制Polo样激酶1(Plk1)，AML特征性的极高细胞***将被阻断，可能会阻止肿瘤增长，或使得肿瘤细胞***活性降低，从而延长了患者的生命。
关于1-环丙基甲基哌嗪的合成，现常用的方法是以碳酸钾做碱，溴甲基环丙烷或氯甲基环丙烷与N-Boc-哌嗪在N’N-二甲基甲酰胺中反应，后脱去叔丁氧羰基得到。氯甲基环丙烷的活性较差，而溴甲基环丙烷的分子摩尔利用率较低，并且二者的价格相对较贵，成本较高。另外一种常见的方法就是环丙乙酸与哌嗪缩合得到，但是收率非常低
因此急需一种原料易得且成本低，操作简单，安全性高，产品质量好且收率高，便于大规模生产的1-环丙基甲基哌嗪的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种Volasertib中间体1-环丙基甲基哌嗪的制备方法，原料易得且成本低，操作简单，安全性高，产品质量好且收率高，便于大规模生产。
本发明提供了如下的技术方案：
一种Volasertib中间体1-环丙基甲基哌嗪的制备方法，包括以下步骤：
S1：在惰性溶剂中依次加入N-Boc-哌嗪以及三乙胺或吡啶，然后在0℃-10℃下滴加环丙甲酰氯进行反应，反应完毕后加水萃取获得有机相，浓缩去除有机溶剂得到固体的4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
S2：将S1中获得的固体4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯加入醚类溶剂中，再加入硼氢化钠，在0℃-10℃下滴加三氟化硼-***进行反应，淬灭后萃取，浓缩去除有机溶剂得到固体的N-Boc-4-(环丙基甲基)哌嗪；
S3：将S2获得的固体N-Boc-4-(环丙基甲基)哌嗪加入醇类溶剂，在40℃-60℃下滴加浓盐酸进行反应，然后用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液碱化，萃取后浓缩得到化合物1-环丙基甲基哌嗪。
反应方程式为：
优选的，所述S1中的反应温度为0-20℃，反应时间为2-4小时。
优选的，所述S1中环丙甲酰氯与N-Boc-哌嗪的摩尔量比为1.1:1-1.3:1，三乙胺或吡啶与N-Boc-哌嗪的摩尔量比为1.5:1-2.0:1。
优选的，所述S1中的惰性溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷，二氯甲烷或二氯乙烷与N-Boc-哌嗪的质量比为3:1-5:1。
优选的，所述S2中的反应温度为0-25℃，反应时间为2-4小时。
优选的，所述S2中的醚类溶剂为四氢呋喃或乙二醇二甲醚，四氢呋喃或乙二醇二甲醚与4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的质量比为2:1-3:1。
优选的，所述S2中三氟化硼-***与4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的摩尔比为1.1:1-1.5:1，硼氢化钠与4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的摩尔比为1.5:1-2:1。
优选的，所述S3中的反应温度为40-60℃，反应时间为2-4小时；氢氧化钠或氢氧化钾水溶液碱化后的溶液pH＝10-11。
优选的，所述S3中的醇类溶剂为异丙醇或甲醇，异丙醇或甲醇与N-Boc-4-(环丙基甲基)哌嗪的质量比为2:1-3:1。
优选的，所述S3中浓盐酸与N-Boc-4-(环丙基甲基)哌嗪的摩尔比为2.5:1-3:1。
本发明的有益效果是：
(1)本发明以N-Boc-哌嗪和环丙基甲酰氯为原料，成本低，且原料易得。
(2)本发明N-Boc-哌嗪和环丙基甲酰氯为原料反应，再进行还原，脱叔丁氧羰基(Boc)得到1-环丙基甲基哌嗪，方法简单，操作方便，且安全性高。
(3)本发明合成的1-环丙基甲基哌嗪，产品质量好且收率高，便于大规模生产。
具体实施方式
实施例1
一种Volasertib中间体1-环丙基甲基哌嗪的制备方法，包括以下步骤：
S1：在带有机械搅拌和温度计的20L的四口烧瓶中加入N-Boc-哌嗪(1.82kg，9.77mol)，三乙胺(1.48kg，14.66mol)，二氯甲烷5.46Kg，冷却至0℃，缓慢滴加环丙基甲酰氯(1.12kg，10.75mol)，控温0℃-10℃，滴加完毕后，在10℃-20℃条件下反应3h。加水5kg，加碳酸钠调节pH＝8-9，分液，收集有机相，水相加1.50Kg，二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷相，用2kg 0.05M的稀盐酸洗涤一次，再用2kg水洗涤一次，浓缩除去二氯甲烷得到4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯2.43kg，收率98％。核磁经比对与标准图谱一致。
S2：带有机械搅拌和温度计的20L的四口烧瓶，氮气保护，加入4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.40kg，9.44mol)，硼氢化钠(0.71kg，18.88mol)，THF5.06Kg，冷却至10℃，缓慢滴加三氟化硼***(2.02kg，14.16mol)，控温0℃-10℃。滴加完毕，在10℃-25℃条件下反应4h。反应液缓慢倒入到5kg冰与5kg水的冰水中淬灭，甲基叔丁醚萃取(4kg*2)，合并甲基叔丁基醚相，用5kg饱和氯化钠溶液洗涤一次，浓缩除去甲基叔丁基醚得到淡黄色固体N-Boc-4-(环丙基甲基)哌嗪2.13kg，收率94％。核磁经比对与标准图谱一致。
S3：带有机械搅拌和温度计的10L的四口烧瓶中加入N-Boc-4-(环丙基甲基)哌嗪(2.00kg，8.32mol)，异丙醇5kg，加热至40℃，缓慢滴加浓盐酸(2.04kg，20.80mol)，控温40℃-50℃。滴加完毕，在40℃-50℃条件下反应4h。反应液浓缩除去大部分异丙醇，残留物用5mol/L的氢氧化钠水溶液调节至pH＝10-11，二氯甲烷萃取(5L*3)，合并二氯甲烷相，用5kg饱和氯化钠溶液洗涤一次，浓缩除去二氯甲烷得到淡黄色液体1-环丙基甲基哌嗪1.11kg收率94％。核磁经比对与标准图谱一致。
实施例2
一种Volasertib中间体1-环丙基甲基哌嗪的制备方法，包括以下步骤：
S1：带有机械搅拌和温度计的20L的四口烧瓶中加入N-Boc-哌嗪(1.82kg，9.77mol)，吡啶(1.16kg，14.66mol)，二氯甲烷5.46Kg，冷却至0℃，缓慢滴加环丙基甲酰氯(1.12kg，10.75mol)，控温0℃-10℃，滴加完毕后，在10℃-20℃条件下反应3h。加水5kg，加碳酸钠调节pH＝8-9，分液，收集有机相，水相加1.50Kg，二氯甲烷萃取一次，合并二氯甲烷相，用2kg 0.05M的稀盐酸洗涤一次，再用2kg水洗涤一次，浓缩除去二氯甲烷得到4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯2.40kg，收率96.8％。核磁经比对与标准图谱一致。
S2：带有机械搅拌和温度计的20L的四口烧瓶，氮气保护，加入4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.40kg，9.44mol)，硼氢化钠(0.53kg，14.16mol)，乙二醇二甲醚5.06Kg，冷却至10℃，缓慢滴加三氟化硼***(1.48kg，10.38mol)，控温0℃-10℃。滴加完毕，在10℃-25℃条件下反应4h。反应液缓慢倒入到5kg冰与5kg水的冰水中淬灭，甲基叔丁醚萃取(4kg*2)，合并甲基叔丁基醚相，用5kg饱和氯化钠溶液洗涤一次，浓缩除去甲基叔丁基醚得到淡黄色固体N-Boc-4-(环丙基甲基)哌嗪2.02kg，收率89％。核磁经比对与标准图谱一致。
S3：带有机械搅拌和温度计的10L的四口烧瓶中加入N-Boc-4-(环丙基甲基)哌嗪(2.00kg，8.32mol)，甲醇5kg，加热至50℃，缓慢滴加浓盐酸(2.04kg，20.80mol)，控温50℃-60℃。滴加完毕，在50℃-60℃条件下反应4h。反应液浓缩除去大部分甲醇，残留物用5mol/L的氢氧化钠水溶液调节至pH＝10-11，二氯甲烷萃取(5L*3)，合并二氯甲烷相，用5kg饱和氯化钠溶液洗涤一次，浓缩除去二氯甲烷得到淡黄色液体1-环丙基甲基哌嗪1.08kg收率91％。核磁经比对与标准图谱一致。
本发明提供的1-环丙基甲基哌嗪的制备方法，解决了现有技术中原料较贵和收率较低等问题，具有原料易得且成本低，操作简单，安全性高，产品质量好且收率高，便于大规模生产的优点。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种Volasertib中间体1-环丙基甲基哌嗪的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：在惰性溶剂中依次加入N-Boc-哌嗪以及三乙胺或吡啶，然后在0℃-10℃下滴加环丙甲酰氯进行反应，反应完毕后加水萃取获得有机相，浓缩去除有机溶剂得到固体的4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
S2：将S1中获得的固体4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯加入醚类溶剂中，再加入硼氢化钠，在0℃-10℃下滴加三氟化硼-***进行反应，淬灭后萃取，浓缩去除有机溶剂得到固体的N-Boc-4-(环丙基甲基)哌嗪；
S3：将S2获得的固体N-Boc-4-(环丙基甲基)哌嗪加入醇类溶剂，在40℃-60℃下滴加浓盐酸进行反应，然后用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液碱化，萃取后浓缩得到化合物1-环丙基甲基哌嗪。
反应方程式为：
2.根据权利要求1所述的一种Volasertib中间体1-环丙基甲基哌嗪的制备方法，其特征在于，所述S1中的反应温度为0-20℃，反应时间为2-4小时。
3.根据权利要求1所述的一种Volasertib中间体1-环丙基甲基哌嗪的制备方法，其特征在于，所述S1中环丙甲酰氯与N-Boc-哌嗪的摩尔量比为1.1:1-1.3:1，三乙胺或吡啶与N-Boc-哌嗪的摩尔量比为1.5:1-2.0:1。
4.根据权利要求1所述的一种Volasertib中间体1-环丙基甲基哌嗪的制备方法，其特征在于，所述S1中的惰性溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷，二氯甲烷或二氯乙烷与N-Boc-哌嗪的质量比为3:1-5:1。
5.根据权利要求1所述的一种Volasertib中间体1-环丙基甲基哌嗪的制备方法，其特征在于，所述S2中的反应温度为0-25℃，反应时间为2-4小时。
6.根据权利要求1所述的一种Volasertib中间体1-环丙基甲基哌嗪的制备方法，其特征在于，所述S2中的醚类溶剂为四氢呋喃或乙二醇二甲醚，四氢呋喃或乙二醇二甲醚与4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的质量比为2:1-3:1。
7.根据权利要求1所述的一种Volasertib中间体1-环丙基甲基哌嗪的制备方法，其特征在于，所述S2中三氟化硼-***与4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的摩尔比为1.1:1-1.5:1，硼氢化钠与4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的摩尔比为1.5:1-2:1。
8.根据权利要求1所述的一种Volasertib中间体1-环丙基甲基哌嗪的制备方法，其特征在于，所述S3中的反应温度为40-60℃，反应时间为2-4小时；氢氧化钠或氢氧化钾水溶液碱化后的溶液pH＝10-11。
9.根据权利要求1所述的一种Volasertib中间体1-环丙基甲基哌嗪的制备方法，其特征在于，所述S3中的醇类溶剂为异丙醇或甲醇，异丙醇或甲醇与N-Boc-4-(环丙基甲基)哌嗪的质量比为2:1-3:1。
10.根据权利要求1所述的一种Volasertib中间体1-环丙基甲基哌嗪的制备方法，其特征在于，所述S3中浓盐酸与N-Boc-4-(环丙基甲基)哌嗪的摩尔比为2.5:1-3:1。
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