CN108289987A - 用于体外循环二氧化碳去除的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明总地涉及一种适于体外循环肺支持的方法。该方法依赖于暴露血液，其由半渗透膜与透析液隔开。本发明的透析液包含缓冲剂并具有对H+离子的高缓冲能力。二氧化碳、碳酸氢根和氢阳离子可通过半渗透膜高效地转运到透析液。本发明还允许透析液的再生和再循环并因此允许其再循环和重复使用。取决于病症和需要，透析液的多功能性允许调节透析液的pH、允许在体外循环回路中向透析液和/或向血液添加流体以及允许在体外循环回路中从血液去除物质。因此，本发明是多功能的，并适于治疗或预防呼吸性酸中毒、代谢性酸中毒、与肺功能不全和/或肾功能不全和/或肝功能不全相关的疾病。例如，当肾功能受限时，可通过本发明的方法提供血液的酸‑碱平衡；而当肝功能受限时，可通过本发明的方法从血液去除毒素。
Description
本发明总的涉及一种适于体外循环肺支持的方法。在此方法中，使用透析液，并且二氧化碳、碳酸氢根和氢阳离子可从血液通过半渗透膜高效地转运到透析液。本发明适于治疗或预防与血液中不希望有的物质的存在和/或不希望的血液pH相关的多种病症，如肺功能不全、肾功能不全和/或肝功能不全。
代谢物在血液中的转运
脊椎动物(人或动物)体的代谢物之一是二氧化碳(CO2)，其主要产生自细胞呼吸。一般来说，在脊椎动物(人或动物)体内，由于代谢活动，在外周组织中产生二氧化碳。在外周组织的毛细血管中，组织中产生的二氧化碳将沿着其分压梯度向血液中、主要是向红细胞中扩散。在脊椎动物体内，二氧化碳在血液中的转运有三种主要途径：(a)溶解的CO2(二氧化碳远比氧更易溶于血液中)，(b)与血液蛋白如血红蛋白和血浆蛋白结合，和(c)呈碳酸氢根离子和H+离子的离子对形式。在静息的成年人体内，每分钟会产生大约10mmol的CO2。此外，红细胞中每分钟会产生大约8mmol H+离子(大约15000mmol/天)。肾通常承担大约100mmol H+离子/天的去除。
基于成年人血液量(5升)计算，每分钟会有10mmol CO2加载到5升血液中，即每升血液2mmol H+离子。
在分子水平上，与蛋白结合的二氧化碳(b)通过与血液蛋白例如血红蛋白的氨基基团缔合形成氨甲酰蛋白如氨甲酰血红蛋白而可逆地结合到血液蛋白如血红蛋白和血浆蛋白。二氧化碳通常不会像氧那样与铁结合，而是与血红蛋白蛋白质的氨基基团和其他血液蛋白、特别是血浆蛋白的多肽链上的氨基基团结合。碳酸氢根离子(c)源于二氧化碳，其在进入血红细胞(红细胞)中后与水结合形成碳酸(H2CO3)。该反应主要由碳酸酐酶催化，碳酸酐酶尤其是见于血红细胞中。该酶也见于肺内皮中及身体的其他部位处。碳酸然后解离形成碳酸氢根离子(HCO3 -)和氢阳离子：
该反应的反应物(离析物和产物)以动态平衡存在——如由上面方程式中的箭头定性所示。根据Le Chatelier的原理，添加或去除一种或多于一种反应物(无论是在体内还是在体外)导致反应根据平衡的移动。对于该反应的发生本身，碳酸酐酶不是严格需要的；然而，其对于高效的转化来说很重要。
作为代谢活动的结果，人体或动物体不仅产生二氧化碳，而且产生酸性有机分子。酸性有机分子是H+离子的又一来源。H+离子的存在将影响血液pH。然而，在人体或动物体内，如血液之类的流体必须保持在窄的pH范围内，例如，在人体中保持在pH 7.35至7.45，即微碱性的范围内。血液的缓冲因此很重要。当对象患有与过量H+离子相关的病症时，血液的缓冲能力通常会不足以使血液保持在该pH范围内。
通常，在碳酸解离成氢阳离子和碳酸氢根离子时形成的氢阳离子可与血液中、特别是红细胞中的蛋白质结合。主要的细胞内氢阳离子受体或用于结合氢阳离子的缓冲剂是蛋白质血红蛋白。氢阳离子主要与血红蛋白的组氨酸侧链结合。
碳酸氢根在生理pH缓冲体系中起着关键的生物化学作用。在健康的脊椎动物(人或动物)体内，(a)约5％的二氧化碳溶解在血浆中以其本身转运；(b)约10％的二氧化碳与血液蛋白、特别是血红蛋白和血浆蛋白相结合来转运；和(c)大部分二氧化碳以碳酸氢根离子和氢阳离子的形式转运；氢阳离子大部分与蛋白质结合。
在健康的人体或动物体的呼吸器官——肺中，释放二氧化碳；从而使CO2的分压(pCO2)减小。(人)对象动脉血中pCO2的正常值为35至45mmHg。超过45mmHg的pCO2在本文中称为―高pCO2”或―增加的pCO2”。换气不足是导致高pCO2的一个可能原因。如果对象动脉血中的pCO2高于45mmHg，则对象可能需要治疗以降低pCO2。
酸中毒
术语酸中毒指哺乳动物体内酸度的增加。酸中毒可通过测量对象的体液、特别是血液血浆、更特别是动脉血浆的pH来确定。在哺乳动物、特别是人中，酸中毒的特征在于动脉血浆的pH低于7.35。人体或动物体通常不能耐受低于6.8的血液pH值，因为超出此范围的pH通常会导致不可逆的细胞损伤。因此，酸中毒的特征在于动脉血浆的pH为6.8至低于7.35。血红蛋白能够缓冲血液的pH，血浆蛋白在较低程度上能够缓冲血液的pH，例如，过量的氢阳离子。当血液穿过组织毛细血管时，氢阳离子的缓冲将使血液的pH变化最小化。然而，缓冲能力不是无限的，并因此可能发生酸中毒。
通常，根据血浆中酸度的分子原因，患有酸中毒的对象可分为两大亚类：呼吸性酸中毒和代谢性酸中毒。在实践中，存在表现出两种病症的特征的患者。给定的对象可能患有(i)代谢性酸中毒、或(ii)呼吸性酸中毒、或(iii)代谢性和呼吸性酸中毒的组合中的任何一种。
在任一情况下，酸中毒的症状包括头痛、错乱、疲惫、嗜睡、震颤和中枢神经***功能障碍，如果不加干预，可能会发展为昏迷。因此需要治疗患有酸中毒的对象。
在分子水平上，代谢性酸中毒是由酸性有机分子数量的增多所致，酸性有机分子数量的增多是由于代谢活动增加导致产生的有机酸(例如，乳酸)增多和/或经由肾***酸的能力失调引起。慢性肾衰竭(CRF)中的代谢性酸中毒是由于***非挥发性酸的能力下降及碳酸氢根的肾合成减少并因此导致体内氢阳离子的增加所致。不限于此，有机酸可源自例如蛋白质分解代谢的氨基酸残基或者来自饥饿期间或糖尿病性酸中毒中酮酸的积累(酮症)。在许多情况下，身体会试图通过呼吸来补偿代谢性酸中毒(呼吸补偿)；然而，非挥发性代谢物不会通过该途径***，并且受影响的对象有力竭的风险，这会导致呼吸衰竭。当代谢性酸中毒严重并且不再能由肺适当补偿时，可能需要通过向身体中输注缓冲化合物如碳酸氢根来进行治疗。慢性肾衰竭(CRF)中代谢性酸中毒的症状也可通过肾透析来治疗。一种特定形式的肾透析被称为血液透析，其基于从体液过滤废物、盐和流体的设备。血液透析是治疗晚期肾衰竭最常用的方法。然而，维持性透析疗法通常不能够完全矫正代谢性酸中毒中的碱缺乏(例如Kopple等人,Kidney International,第67卷,Supplement 95(2005),第S21–S27页中所评述)。
在分子水平上，呼吸性酸中毒是由于通气减少(换气不足)导致血液中二氧化碳的积聚所致。其最通常由肺功能不全引起。然而，颅脑损伤、药物(尤其是麻醉剂和镇静剂)以及中枢神经***异常如脑肿瘤也可能导致这种情况。其还可能作为慢性代谢性碱中毒的代偿性反应发生。如果呼吸性酸中毒持续存在，例如在削弱肺功能的疾病如晚期肺气肿和肌营养不良的情况下，这样的代偿机制，即外源性碳酸氢根输注，将不能高效地逆转与未代偿的呼吸性酸中毒相关的二氧化碳积聚。在这些情况下，可能需要使用肺支持。
一般用于肺支持、特别是用于治疗呼吸性酸中毒的现有技术***
医疗领域的一项重大突破是对患呼吸衰竭的受试者对象进行机械通气的发明及后来的使用。在德国，每年有超过240000名受试者对象机械通气，平均治疗时间为10天。这些受试者对象的平均死亡率为35％。如果另一器官功能障碍与呼吸衰竭一起发生，则死亡率可能增至高达最高75％。
机械通气是一种机械辅助或替代自主呼吸的方法。机械通气可能涉及机器(呼吸机)，或呼吸可能由医疗保健专业人员如护士或医生辅助。在任一情况下，机械通气都可能涉及穿透到对象身体中的设备(―有创机械通气”)，即穿透口腔(如气管内导管)或穿透皮肤(如气管造口管)。有两种主要的机械通气模式：正压通气，其中气体(例如，空气)被推入气管中；以及负压通气，例如，通过将患者的胸部置于低压室中，这将使得胸部扩张，并因此使空气吸入患者的肺中。机械通气除了所有积极效果外，还存在不希望有的缺点：不希望有的后果可包括但不限于以下：内脏器官例如肝的血液灌注减少最多30％，血压降低，腹内压升高，肾***功能降低，呼吸机引起的肺损伤(VILI)，气压伤，容积伤，剪切力损伤和生物创伤，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，肺炎，在重症监护室(ICU)中治疗的镇静对象的呼吸困难，在通气约48小时后断开(参见例如Larsen and Ziegenfuβ,Beatmung,Springer,BerlinHeidelberg,2013；和Schmidt等人,Intensive Care Med.,第40卷,第1–10页,2014)。
机械通气的一些不良后果可通过体外循环肺支持***解决。这些***以体外循环血液氧合或体外循环血液二氧化碳去除为目标。目前，体外循环膜式氧合(ECMO)是用来辅助或替代肺功能的体外循环肺支持最常用的治疗之一。血液从身体取出并引入到具有分离血液与气相(氧或包含氧的气体混合物，例如，空气或渗氧气体混合物)的膜(用于短期治疗的多孔膜或用于长期治疗的无孔膜)的设备中，这将允许血液的氧合。由于ECMO过程中的体外循环血液流量近似于最高约7l/分钟的心输出量，因此可以通过在***中引入泵来结合ECMO与心脏支持(ECLS，体外循环生命支持)。作为膜式氧合的替代方案，可将氧直接引入到体外循环血液中，例如通过氧(过)饱和液体，如US6344489B1(Wayne State University)和US 6607698B1(Therox/Wayne State University)中所述。然而，液体的体外循环引入通常会增大血液的量；因此需要在将富含气体的血液重新引入到人体或动物体中之前减小量。引入气体饱和或气体过饱和的液体会增加气泡形成的风险。然而，通常，气泡，特别是氧气泡的存在会引起血液蛋白不希望有的变性，因此，为了最大限度地减少气泡形成，这些方法和***的应用需要极其小心。或者，血液可以直接氧合，即在无气体交换膜的情况下，例如通过气泡氧合器向血液中注入氧。该方法伴随着不希望有的泡沫形成以及气体栓塞的风险。该方法不适合治疗酸中毒。
现有技术中体外循环肺支持的另一焦点针对的是体外循环CO2去除(ECCO2R)。在例如呼吸性酸中毒的情况下可能需要做这种治疗。如Baker等人,J.Intens.Care Soc.,13:232-236(2012)中所评述，ECCO2R***通常依赖于气体交换膜的使用，二氧化碳穿过该膜从体外循环血液扩散到气体室中。根据该文章，AV-ECCO2R***(Novalung,德国)是目前使用最广泛的ECCO2R技术。该***依靠使体外循环回路中的血液与气体可渗透膜接触，在膜的另一侧有作为―吹扫气体”的气体(氧或包含氧的气体混合物)，由此允许二氧化碳气体穿过该膜并通过吹扫气体的流动将其从气体室中移除。例如，WO2010/091867A1(Novalung)描述了一种在三室***中处理生物液体的装置。第一室适于容纳生物液体如血液，第二室由气体可渗透但液体不可渗透的膜与第一室隔开，并能够任选地容纳气体如氧。由于膜的气体渗透性，二氧化碳气体可从第一室扩散到第二室中(由此提供ECCO2R)，并且任选地，氧气可从第二室扩散到第一室中，并由此提供体外循环肺支持。小分子如水可从第一室通过液体可渗透膜去除到第三室中。总之，设计用于体外循环二氧化碳去除的常规方法和装置依赖于气体作为透析液。此三室***相对复杂，并且可能不利地与高的流动阻力相关联。作为替代方案，Respiratory (ALung Technologies)正在被商业化推广。这种方法依赖于吹扫气体而不是透析液。该方法不适于调节血液的酸-碱平衡和/或电解质体内平衡，并且不适用于传统的透析设备(Cove等人,Critical Care 2012,16:232)。
含碳酸根/碳酸氢根的透析液已见述于现有技术中(Aucella等人,Contrib.Nephrol.Basel,Karger,2007,第156卷,第287-296页；Viganò等人,Ronco/Cruz(eds.):hemodialysis–From Basic Research to Clinical Practice)。然而，所述液体的特征在于在35至48mmol的较高碳酸氢根浓度。这样的透析液不适合、更不用说适应于从血液去除过量的碳酸氢根。这样的透析液使用乙酸作为其他成分(为了与本发明比较，参见下文的实施例1)。
对于现有技术的ECCO2R，血液流量低于ECMO(即约2l/分钟以下)是合适的。这样的血流量在例如常用的pECLA(无泵体外循环肺辅助)中实现。通常，血液氧合和血液二氧化碳去除这两者的效力取决于血液流量，并且以下情况成立：血液流量越高，对象(例如，患者)的氧合越好，而血液流量越低，二氧化碳从血液的去除越好(ECCO2R)。通常，高流量(适用于ECMO)是指>2400ml/分钟；中流量(适用于ECMO和ECCO2R)是指800至2400ml/分钟，而低流量(适用于ECCO2R)是指<800ml/分钟。
液体呼吸是肺支持的一种替代形式，其中在TLV(完全液体通气)或PLV(部分液体通气)方法中，通常呼吸空气的生物体将呼吸富氧液体(如全氟化碳)而不是呼吸空气，由此，含PFC(全氟化碳)的液体通过用于输送呼吸气体如氧和二氧化碳的机械通气机涌入肺中(Lachmann等人,Intensivmed.und Notfallmed.,第34卷,第513-526页(1997))。尚未建立液体呼吸的标准应用模式。
在现有技术中，将对象的血液抽出或取出到体外循环回路中不仅出于肺支持(氧合和/或CO2去除)的目的而实施，而且还出于支持其他器官如肝或肾的目的而实施。在许多情况下，患者患有多器官衰竭，并因此可能需要具有肺支持(例如，呼吸机)和/或肝支持和/或肾支持(特别是透析，例如血液透析)的联合治疗。鉴于所涉及的设备的数量，这种联合治疗较为复杂，并因此难以在临床实践中常规使用。
待解决的问题
本发明的目的在于提供一种适于治疗酸中毒的新方法。还希望提供一种通用的方法，其适于适应患有呼吸性酸中毒、代谢性酸中毒或呼吸性酸中毒与代谢性酸中毒的任何混合形式的对象的治疗。另一个目的在于提供一种从生物液体通常如血液和从特别是人体或动物体去除代谢物、特别是去除二氧化碳的改进方法。又一个目的在于提供一种去除二氧化碳的改进方法，其目标是克服传统ECCO2R中与血液空气接触相关的缺点。
本发明的另一个目的在于提供具有优异定量能力的肺支持：对于肺支持，CO2的去除(或者或另外，H+/碳酸氢根离子对的去除)必须在mmol范围内。因此，一个目的在于以优异的量——即在mmol范围内——实现H+和碳酸氢根的组合去除。又一个目的在于提供一种适于理想地用单一设备治疗多器官衰竭的方法，其中所述多器官衰竭包括肺衰竭、肝衰竭和/或肾衰竭的任何组合。本发明人发现，这些及其他目的可通过如本文所提供的从生物液体、特别是血液去除二氧化碳的方法实现。
作为这些目的以及与现有技术相关的问题的解决方案，本发明允许矫正或治疗或预防酸中毒、减少呼吸功以及允许患者有时间从急性代偿失调中恢复。本发明的其他优点与下文的详细描述中描述的本发明的要素相关联。
术语和定义
每当本文使用术语―包含”时，这允许可以存在比实际列出的更多的项目。然而，在一些实施方案中，如本文所用，―包含”应更狭义地理解，使得其与术语―基本上由……构成”或―由……构成”是同义的。
酸中毒是指血液和其他身体组织中酸度增加(即氢阳离子浓度的增大)。如果没有进一步指出，则其通常是指血浆酸度增加。酸度增加通常意味着动脉血浆的pH低于7.35，通常为6.8至低于7.35。
碳酸氢根平衡是指碳酸和碳酸氢根/氢阳离子的平衡：
该平衡是动态的，并且解离自发发生(即不依赖于通过酶如碳酸酐酶的催化)。
缓冲剂在本文中用于指即便添加了酸性或碱性化合物，也适于使溶液的酸度(pH)保持在特定的值附近(例如，接近弱酸或弱碱的pKa值，例如，pH＝pKa±1)的弱酸或弱碱。术语缓冲剂可用于固体，同样地可用于溶解的化合物。缓冲剂通常可溶于溶液中，优选地水性溶液中。缓冲剂的功能是在向所述溶液中加入酸性或碱性化合物时防止pH发生不希望有的变化。也可将适于使溶液的酸度(pH)保持在一定的值附近的弱酸或弱碱的盐称为缓冲剂。
碳酸酐酶是指催化溶解的二氧化碳向碳酸的可逆转化的酶：
(即，碳酸)
碳酸酐酶天然存在于血红细胞(红细胞)中和人体或动物体的其他部位处。
透析液和透析液体在本文中可互换使用。
红细胞或血红细胞或RBC同义地指脊椎动物生物体的血细胞，其以细胞质中存在血红蛋白为特征。RBC在肺中吸收氧并将其释放到外周组织中，同时吸收外周组织中不希望有的物质如氢阳离子和二氧化碳并在肺中释放它们。外周组织中的释放/吸收主要在红细胞穿过这些组织的毛细血管时发生。
体外循环是指在人体或动物体外存在或进行的任何过程、活动、物质或设备。如果一个过程、活动、物质或设备部分地在人体或动物体外存在或进行，则该术语是指身体外的部分。
流体通常是指物质的非固体状态。通常，流体为液体或气体。
血红蛋白或简称Hb是典型地存在于脊椎动物生物体的血红细胞中的蛋白质。血红蛋白的肽链含有大量的氨基和羧基基团。通常，血红蛋白分子由四个球蛋白亚单位构成。每一个亚单位由与非蛋白亚铁血红素基团相关的蛋白链(球蛋白)构成。血红蛋白能够可逆地结合小分子如代谢物，最显著的是氧(O2)、氢阳离子(H+)和二氧化碳(CO2)或任何这些的溶剂化物。通常，氧可以可逆地与亚铁血红素基团结合。相比之下，二氧化碳通常可以可逆地与氨基基团结合(通常在血红蛋白中N-端处及精氨酸和赖氨酸残基的侧链处)，这将导致氨甲酰基团的形成。具有一个或多于一个氨甲酰基团的血红蛋白称为氨甲酰血红蛋白。氨甲酰血红蛋白是Haldane效应的主要贡献者。通常，氨甲酰血红蛋白被认为承担哺乳动物中约10％的二氧化碳转运。最后，血红蛋白的羧基基团能够结合并因此缓冲氢阳离子(这种氢阳离子通常由于CO2解离和碳酸氢根平衡而形成)。在正常的生理pH范围内，血红蛋白对氢阳离子的许多结合发生在球蛋白链中存在的氨基酸组氨酸的咪唑基团处。脱氧血红蛋白是比氧合血红蛋白更好的氢阳离子受体。
碳酸氢根(hydrogencarbonate)或碳酸氢根(bicarbonate)可互换使用，是指具有化学式HCO3 -的阴离子。碳酸氢根是碳酸去质子化的中间体形式。它是一种多原子阴离子。除非上下文另有规定，否则该术语在本文中用于氢阴离子(HCO3 -)和任何碳酸氢盐，例如碳酸氢钠。
氢阳离子或氢离子或H+在本文中可互换使用以指原子氢的阳离子形式。所有这些术语总地包括氢的所有同位素的阳离子，特别是质子、氘核和氚核。在水性溶液中，氢阳离子通常通过加合一种或多于一种水分子而形成溶剂化物。这样的溶剂化物被称为水合氢离子并可用通式H+(H2O)n描述；n为整数，如0、1、2、3、4或大于4；最通常为1或4。术语氢阳离子也可在本文中用于指溶液中的氢阳离子或氢阳离子的溶剂化态。
如本文所用的代谢物，如本文所用，是指人或动物代谢的任何中间体或产物。本发明中重要的特定代谢物为二氧化碳、碳酸氢根和氢阳离子。
氧在本文中指分子氧(O2)，上下文另有规定除外。氧对于包括哺乳动物在内的所有好氧生物体的细胞呼吸都是必不可少的。
氧合/脱氧血红蛋白是指血红蛋白的氧合状态。由于血红蛋白通常由四个血红蛋白蛋白亚单位构成，其每一个都可以被可逆地氧合/脱氧，故可以有五种氧合状态：完全脱氧形式(所有四个亚单位均脱氧)向来被称为―脱氧的”；完全氧合形式(所有四个亚单位均氧合)向来被称为―氧合的”。术语―氧合的”和―脱氧的”也在本文中用作相对的术语：例如，相对于具有一个氧合的亚单位的血红蛋白形式，具有两个或三个或四个氧合的亚单位的形式都可以称为―氧合的”血红蛋白。相反，具有一个氧合的亚单位的相同形式相对于不具有氧合的亚单位的形式(即，所有亚单位均脱氧)可称为―氧合的”血红蛋白。脱氧的血红蛋白也被称为脱氧血红蛋白。氧合的血红蛋白也被称为氧合血红蛋白。在本文中，术语血红蛋白同时用于氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白，上下文另有规定除外。如本文所用，术语氧合血红蛋白/脱氧血红蛋白并不特别需要与氧合血红蛋白/脱氧血红蛋白蛋白质结合特定量的氢阳离子。
pCO2 是指流体例如血浆或透析液中二氧化碳(CO2)的分压。
外周组织在本文中指脊椎动物的任何非肺组织(非鳃组织)，特别是哺乳动物的非肺组织。
血浆在本文中指血液血浆，即血液的细胞外血管内液体部分。
pH或pH值是指氢离子活性以10为底的负对数。pH小于7的溶液是酸性的，pH大于7的溶液是碱性的。
pKa是表示弱酸酸度的指标，其中pKa定义如下。通常，弱酸会根据以下平衡在水性溶液中部分解离：
该平衡如下限定pKa值：
pKa＝-log10Ka。
通常，pKa值越小，酸越强。
碳酸氢钠(sodium bicarbonate)或碳酸氢钠(sodium hydrogen carbonate)可互换地指呈任何形式例如结晶(例如，无水或任何水合物)或溶解于溶液例如，水性溶液中的具有式NaHCO3的(水溶性)化合物(也称发酵粉或苏打或小苏打)。
碳酸钠是指呈任何形式例如结晶(例如，无水或任何水合物如七水合物或十水合物)或溶解于溶液例如，水性溶液中的碳酸的(水溶性)二钠盐(Na2CO3，也称洗涤苏打或苏打灰)。
溶剂化物是指被溶剂分子包围或络合的溶质。溶剂化是溶质(例如，离子如氢阳离子(H+)、碳酸氢根(HCO3-))与溶剂(例如，水)的相互作用。在溶剂化状态下，溶剂化物通常是稳定的(与非溶剂化状态相对)。除非上下文另有规定，否则溶剂化物在本文中优选是指在水中溶剂化的溶质。
对象或患者是指个体的人或动物，优选人。对象可以是健康的或患有至少一种医学病症、疾病或病。患者是患有至少一种医学病症、疾病或病的对象。在本说明书的上下文中，术语患者可指患有本文公开的任何一种或多于一种特定病症的个体。
附图说明
图1：包含碳酸氢根和/或白蛋白的溶液的缓冲能力结果(详情参见实施例1)；
图2：本发明的方法与参考方法的比较(详情参见实施例2)；
图3：透析液和血液中Ca2+水平随时间的变化(详情参见实施例3)。
具体实施方式
本发明人发明了一种方法或过程，其实现了本发明的目的并克服了现有技术方法或过程的缺点。具体而言，本发明人发现，与依赖于气体作为透析液的体外循环二氧化碳去除常规方法或过程相比，可通过在体外循环二氧化碳去除方法中使用液体透析液(透析液)来实现优点。该方法允许高效地从血液去除二氧化碳和/或调节血液pH至期望值或正常值和/或调节(增大或减少)血液中的碳酸氢根浓度。因此，该方法允许基于个体对象的需要实现多功能器官支持：例如，取决于肾功能，其提供肺支持和/或肾支持，并在对象患呼吸性酸中毒的情况下例如通过增加身体的碳酸氢根产生稳定血液pH。通常，血液pH的期望值或正常值为pH 7.35至7.45，优选7.36至7.44，更优选7.37至7.43，更优选7.38至7.42，更优选7.39至7.41，最优选地约7.40。更通常，可接受pH 6.8至pH 8.0的血液pH范围。
根据本发明，合适的透析液特征如下：
(i)pH为pH 8.0至pH 11.0；和
(ii)包含至少一种缓冲剂，其中所述缓冲剂的特征在于至少一个pKa值为7.0至11.0；和
(iii)具有12mmol/l H+离子或更高的对H+离子的缓冲能力。
缓冲能力和pH的详情以及其他详情将在下文给出。下面给出根据本发明测定缓冲能力的测定法。
透析液中待包含的合适缓冲剂包括特别是以下任一种或多于一种：三(羟甲基)氨基甲烷(Tris，THAM)；碳酸根/碳酸氢根；水溶性蛋白质，优选白蛋白。
从广义上讲，本发明因此提供了(a)从血液去除至少一种不希望有的物质的方法，其包括将血液暴露于透析液的步骤，血液和透析液由半渗透膜隔开，其中所述透析液具有本文限定的性质或优选性质；和(b)从血液去除至少一种不希望有的物质的方法，其包括步骤：(i)向设备的第一室中引入血液，所述设备包括第一室和第二室，其中第一室和第二室由半渗透膜隔开，(ii)向所述设备的第二室中引入透析液，其中向第二室中引入的透析液以如本文所限定的性质为特征。
本发明因此提供了适于体外循环二氧化碳去除和/或调节血液的pH和/或调节血液的缓冲能力的改进方法。在本说明书和所附权利要求书中提供了本发明具体的、优选的和有利的实施方案。
在本说明书中，术语第一室通常用来指配置为或适于容纳血液的室，术语第二室通常用来指配置为或适于容纳透析液的室；通常，第一室和第二室由如本文定义的半渗透膜彼此隔开。通常，第一室和第二室不存在直接连接(管道等)。因此，只有那些能够穿过半透膜的物质才能从第一室迁移到第二室中和/或从第二室迁移到第一室中。
血液和透析液是水性流体。术语―水性”在本文中通常用来指水或含水流体，特别是但不限于其液体状态。术语水性在本文中用来指包含水的流体，特别是包含水的液体或液体相。通常，水性液体包含超过50％(体积/体积)的水，并且是亲水的。血液和透析液为这样的水性流体。因此，本发明与现有技术的体外循环二氧化碳去除方法(ECCO2R)之间的根本区别在于本发明采用呈液态的透析流体。
在其他技术领域或出于其他目的(即，与体外循环二氧化碳去除(ECCO2R)的目的不同)，现有技术中已描述了液体透析流体的使用。在这些现有技术***中，使透析液靠近由半渗透膜隔开的体外循环血液，从而允许不希望有的物质沿着浓度梯度从血液转移到透析液中，并任选地在相反的方向上转移期望的物质。这些现有技术***针对的是其他目的，即肾支持和/或肝支持。例如，在可能由慢性肾衰竭(CRF)导致的酸中毒的情况下，可能需要针对肾支持的透析。然而，这样的肾支持透析疗法通常不适于帮助或替代肝功能，即，用于从血液去除某些物质(特别是毒素)，如蛋白质结合物质(特别是毒素)。WO03/094998A1(HepaWash)描述了一种用于从血液去除蛋白质结合物质(特别是毒素)的装置和方法，其依赖于适合作为用于肝透析的透析液的吸收剂液体，其中所述透析液包含白蛋白，并可任选地包含咖啡因。这将允许蛋白质结合毒素与载体白蛋白结合。然而，这些现有技术***并非旨在于提供肺支持，更不用说二氧化碳(CO2)、氢阳离子(H+)和碳酸氢根(HCO3 -)的高效去除。本发明人出人意料地发现：通常透析液、特别是本发明的权利要求中限定的特定透析液特别适于体外循环二氧化碳去除和调节碳酸氢根水平。这些目标可在个性化医疗中实现，即取决于个体患者的需要。
通常，白蛋白具有缓冲水性液体的能力，并且认为白蛋白的某些氨基酸残基(例如，组氨酸的咪唑基团、半胱氨酸的硫醇基团)是重要的(Caironi等人,Blood Transfus.,2009；7(4):259–267)，并且在更高的pH值下，赖氨酸侧链的氨基基团和N-端的氨基基团可有助于缓冲。然而，白蛋白的缓冲能力已在血液中常规地利用(其在人体或动物体内天然存在)，而含有白蛋白的液体对于体外循环肺支持或特别是体外循环二氧化碳去除的适用性在本领域尚未被认识或利用。例如，碳酸氢根已知会提供生理pH缓冲体系。现有技术中先前已经描述了含碳酸氢根而不含白蛋白的透析液。此类先前的透析液中典型的碳酸氢根浓度为32至40mmol/l。本发明与此类先前的用途相比是有利的，尤其是因为可利用pKa分别在上面规定的范围内的缓冲剂如白蛋白、碳酸根/碳酸氢根、或Tris的缓冲能力。任选地，存在其他无机或有机缓冲剂。优选地，这样的缓冲剂具有至少一个在7.0至9.0的pKa值。更优选地，可采用两种或三种这样的缓冲剂，每一种具有在7.0至9.0的pKa值。合适的附加有机缓冲剂包括蛋白质，特别是水溶性蛋白质，或氨基酸，或Tris；合适的附加无机缓冲分子包括HPO4 2-/H2PO4 -。
本发明方法的另一优点在于其多功能性：取决于血液流量(至多600ml/分钟，或在两个平行设备的情况下至多1200ml/分钟)、透析液流量(至多2000ml/分钟)和确切的透析液组成，可以以0至10mmol/分钟从血液去除二氧化碳。
血液
在脊椎动物(人或动物)体内，血液由血细胞和血液血浆(也称为―血浆”)构成，使得血细胞悬浮在血浆中。在脊椎动物体内，血浆的主要组分为水，血细胞的主要类型是红细胞。本发明的方法适于应用到人或动物，优选脊椎动物，优选哺乳动物，最优选人类的所有血液类型，只要其中含有至少一种如本文限定的不希望有的物质，则其适于本文的目的。
在第一室、或透析单元或透析器的上下文中或在任何其他体外循环上下文中提及到血液的任何时候，其不一定指取自人体或动物体的纯血。在一些实施方案中，术语血液可指取自人体或动物体的血液与可接受的量的可接受的添加剂的混合物。如果血液的功能不会受到显著不利的影响，则添加剂是可接受的。如果添加剂的加入不会导致取自人体或动物体的血量的显著增多以致血量增多不超过50％、优选不超过40％、不超过30％、不超过20％、不超过10％、不超过5％，则添加剂的量是可接受的。
在一些实施方案中，本发明的方法仅包含体外活性。在替代的实施方案中，该方法被利用来解决活体对象的医疗需要，这将在下文详细描述；在这些替代的实施方案中，血液经由半渗透膜与透析液的接触也在体外(即，在人或动物的身体外)或体外循环中进行。另外，如下文所述，发生与人体或动物体的相互作用。
合适的血液流量为至多600ml/分钟，或在两个平行设备的情况下至多1200ml/分钟，但常常低得多。
血液中包含的不希望有的物质；不希望有的物质的去除
从广义上讲，至少一种待去除的不希望有的物质是由代谢活动产生的物质。优选地，至少一种不希望有的物质选自二氧化碳(CO2)、氢阳离子(H+)、碳酸氢根(HCO3 -)、碳酸(H2CO3)和它们中任何一种的溶剂化物以及这些的任何组合。已知在水性环境(例如，水性溶液或水性悬浮液，如血液或透析液)中，这些不希望有的物质彼此相互关联，如由以下平衡方程式所表示：
该反应的反应物(离析物和产物)以动态平衡存在——如由上面方程式中的箭头定性所示。碳酸的解离通常由存在于红细胞中的酶碳酸酐酶催化或辅助。根据动态平衡的一般原理，按Le Chatelier原理，一种反应物的去除将引起反应的移动。现有技术的ECCO2R***依赖于气体交换膜的使用，一种反应物二氧化碳将通过其从体外循环血液扩散到气体室中。相比之下，本发明允许将至少一种不希望有的物质从一种液体(血液)直接去除到另一液体(透析液)中。因此，本发明不限于气态的不希望有的物质(如CO2)的去除，并且不需要将不希望有的物质转移到气相中。因此构想在本发明的方法中二氧化碳不转移到气相中。
通常，CO2在血液中转运的形式之一是氨甲酰基团形式，其中二氧化碳连接到血液中蛋白质的端氨基基团上，主要是连接到血红蛋白(从而称为氨甲酰血红蛋白)。通常，应理解，氨甲酰基团的形成是快速且可逆的并且不需要任何酶的催化。因此，当二氧化碳浓度由于扩散进入透析液中而在其周围降低时，呈氨甲酰形式的二氧化碳也迅速从血液蛋白质如血红蛋白的氨基基团释放，从而根据Le Chatelier原理，将建立一个新的平衡。如上所述，氨甲酰血红蛋白和溶解的二氧化碳也以与碳酸氢根(HCO3 -)/H+离子对的平衡的形式，但经由H2CO3的迅速转化需要碳酸酐酶这种酶。碳酸酐酶天然存在于红细胞中。
因此，在本发明中，血液中存在的所有三种主要形式的碳酸根：(i)呈氨甲酰血红蛋白形式的蛋白质(血红蛋白)结合CO2、；(ii)游离CO2；和(iii)碳酸氢根(HCO3 -)/H+可直接或间接地通过半渗透膜去除。虽然游离的CO2和碳酸氢根离子可沿浓度梯度穿过半渗透膜进入透析液中，但当例如游离CO2的浓度因向透析液中的扩散而降低时，血红蛋白结合CO2将优先从血红蛋白释放，以使得根据Le Chatelier原理，将建立血液中存在的三种主要形式的碳酸根(转运形式)的新平衡。重要的是，在本发明中，对于二氧化碳转运的不同分子实体不必转移到待去除的气相中。因此，不需要血液-气体接触，并优选不考虑。本发明允许以液体介质从血液完全去除二氧化碳的所有主要转运形式。取决于透析液和血液的碳酸氢根(HCO3 -)浓度，碳酸氢根可沿半渗透膜一侧的透析液和另一侧的血液的浓度梯度从血液去除。
在本发明的上下文中，这些不希望有的物质可通过沿浓度梯度转移到透析液而直接去除(直接去除)。或者或另外，不希望有的物质可通过与从透析液转移到血液的物质的反应而间接去除，这也导致不希望有的物质从血液的净去除(间接去除)：例如，可通过从透析液向血液转移OH-离子而间接去除氢阳离子，其实现是因为本发明中使用的透析液的pH通常比待处理的血液的pH碱性更强。还可通过从透析液向血液转移物质及其对碳酸氢根平衡的影响来间接去除其他不希望有的物质，如碳酸、碳酸根、碳酸氢根。
与去除气相中的二氧化碳的现有技术***相比，本发明允许去除可溶于液体中的物质。这些物质包括任何类型的离子，条件是它们可溶于水，特别是氢阳离子和碳酸氢根阴离子。本发明因此允许比现有技术的ECCO2R方法更完全并因此更高效地从血液去除代谢物。根据本发明的二氧化碳去除机制允许溶解的气体从一个液相扩散到另一个液相。
如下文详细描述的，在本发明的方法中可适当地使用包括两个室的透析单元。第一室适于容纳血液。第一室适当地具有入口(用于使血液进入)和出口(用于使血液离开)。
当本发明的方法中使用透析单元时，希望在血液离开第一室(出口)时其pH为pH7.35至7.45，优选7.36至7.44，更优选7.37至7.43，更优选7.38至7.42，更优选7.39至7.41，最优选为约7.40。
优选地，血液在离开第一室(出口)后返回到人体或动物体内。合适的管道和连接件是本领域已知的并可在本发明的上下文中采用。
任选地，可考虑从血液去除气泡(如存在)，即在从第一室(出口)离开之后而在血液被重新引入到人体或动物体内之前的阶段。为此目的，可在第一室后面设置一个或至少一个气泡捕集器。如果在方法的至少一部分的过程中血液还暴露于气体或气体饱和的或气体过饱和的液体，则这是特别合适的。
透析液
本发明的透析液为水性液体，即包含水的液体。适于本发明的透析液特征如下：
(i)其具有pH 8.0至pH 11.0的pH；
(ii)其包含至少一种缓冲剂，其中所述缓冲剂的特征在于至少一个pKa值为7.0至11.0；和
(iii)其具有12mmol/l H+离子或更高的对H+离子的缓冲能力。
这些涉及到缓冲剂、缓冲能力和pH的条件在本文中也被称为―框架条件”。在框架内，可以适当选择具体条件，如下文所述。
12mmol/l H+离子或更高的对H+离子的缓冲能力通常是超过血浆(pH 7.45；参见实施例1)的缓冲的缓冲能力。因此，在本发明中，透析液的缓冲能力通常超过血浆(pH 7.45)的缓冲。换句话说，透析液的缓冲能力通常为12mmol/l H+离子或更高的缓冲能力。
一般来说，根据本发明，透析液包含至少一种缓冲剂，通常至少两种缓冲剂。一般缓冲透析液、或更优选地如本发明具体限定的透析液的使用允许在对血液无害的pH范围内进行二氧化碳去除。这之所以成立是因为这样的透析液对离子的实际缓冲能力远高于不含缓冲剂的情况。所述至少一种缓冲剂将提供或有助于透析液的缓冲能力。本发明人发现，透析液(与常规CO2去除***中的吹扫气体相对)的使用适于使透析液的pH保持于可接受的pH范围内。
对H+离子的缓冲能力
在本发明的上下文中，术语―对H+离子的缓冲能力”或―缓冲能力”是表示给定液体缓冲H+离子的添加的能力的抽象值。术语―对H+离子的缓冲能力”是相应液体(水性溶液)的固有性质。例如，血浆是这样的液体。血浆缓冲能力的测定需要离心步骤；离心会导致包括血小板在内的血细胞的沉降，上清液被称为血浆。实施例1中描述了这种离心。用于血液离心并因此用于制备血浆的合适条件是本领域已知的。
准确地说，术语―对H+离子的缓冲能力”是指缓冲一定量的H+离子而不达到低于6.5的pH的能力。―不达到低于6.5的pH”是指适当混合的液体的pH不达到低于pH 6.5的值。因此，在缓冲能力的实际评估中充分混合是重要的。因此，如本文所用，在本发明的透析液的上下文中，术语―对H+离子的缓冲能力”可仅用于pH为6.5或更高的液体。如本文所定义，pH为6.5的溶液对H+离子的缓冲能力为零mmol/l(0mmol/l)。如本文所限定，本发明的透析液均具有远高于6.5的pH；因此，它们对H+离子确实具有缓冲能力。如果缓冲能力为12mmol/l H+离子或更高，则根据本发明，相应的液体(透析液)具有对H+离子的缓冲能力。更优选高于此的缓冲能力，即12mmol/l或更高、14mmol/l或更高、16mmol/l或更高、18mmol/l或更高、20mmol/l或更高、22mmol/l或更高、24mmol/l或更高、26mmol/l或更高、28mmol/l或更高、30mmol/l或更高、32mmol/l或更高、34mmol/l或更高、36mmol/l或更高、38mmol/l或更高、40mmol/l或更高、42mmol/l或更高、44mmol/l或更高、46mmol/l或更高、48mmol/l或更高、50mmol/l或更高的对H+离子的缓冲能力。因此，本发明的透析液通常具有12mmol/l或更高、如超过12mmol/l的对H+离子的缓冲能力。优选的缓冲能力为12至50mmol/l、超过12至40mmol/l、13至30mmol/l、14至25mmol/l、15至24mmol/l、16至23mmol/l、17至22mmol/l、18至21mmol/l、19至20mmol/l。
至少12mmol/l的缓冲能力具有其允许去除大量H+(质子)的优点。如果缓冲能力低于12mmol/l，则需要极高的pH值来去除如此大量的H+(质子)。这样的高pH值对于血液是不利的。相应地，至少12mmol/l的缓冲能力允许在对血液无害的pH值下去除大量的H+(质子)。
缓冲能力不仅仅取决于相应液体的pH，而且还受液体组成(所述液体中缓冲化合物的存在和浓度)的影响。
对H+离子的缓冲能力以数值表示，单位为―mmol/l”。根据本发明，对H+离子的缓冲能力(以mmol/l表示的缓冲能力)通过以下四步测定法测定：
1.作为导言，该测定法适于测定pH在本发明的透析液的pH范围内、即在pH 8.0至pH 11.0或其子范围内的给定液体(透析液或候选透析液)对H+离子的缓冲能力。因此，在第一步中，测试给定液体的pH是否在该范围内。如果情况并非如此，则给定的液体不是本发明的透析液(不需要进一步的测试)。然而，如果是这种情况，则通过以下步骤2和3测定给定液体的缓冲能力：
2.用HCl滴定该液体。具体地，加入0.1M HCl，搅动溶液以确保混合，连续监测pH，并且确切地在所滴定的液体的pH达到pH6.5的最终值时终止滴定。换句话说，当pH达到6.5的值时停止滴定。基于pH达到6.5时所加入的HCl的量计算缓冲能力(H+离子，单位mmol/l)。这是可行的，原因在于HCl是一种强酸，根据常识它可以完全溶解在水性溶液中。因此，0.1MHCl(0.1mol/l)含有0.1mol/l溶解的Cl-离子和0.1mol/l溶解的H+离子。基于给定液体滴定达到pH 6.5所需的HCl的体积，可以计算由所述体积的透析液缓冲的H+离子的量。如果测定法中所用给定液体的量为1升，则将直接获得由1升透析液(以mmol/l表示缓冲能力)缓冲的H+离子的量。如果测定法中所用给定液体的量为超过1升或少于1升的限定量，则可由1升透析液缓冲的H+离子的量(以mmol/l表示的缓冲能力)可通过简单数学计算获得。
3.将步骤2中测得的缓冲能力(mmol/l)与参考值相比较。合适的参考值为10mmol/l、11mmol/l、12mmol/l、13mmol/l、14mmol/l；强烈优选12mmol/l。或者，参考值由人或动物(猪、小鼠)血液的缓冲能力代表；在此情况下，如上面步骤2中所述测定血浆的缓冲能力。
4.如果给定溶液的缓冲能力(mmol/l)超过参考值(mmol/l)，则确定该给定溶液具有根据本发明的缓冲能力。
在测定缓冲能力的测定法中，所有pH测量以及滴定(所有溶液和设备的温度；环境温度)均在室温下进行。基于本文的指导和普通常识，上述试验是简单明了的，技术人员付出极小的努力即可实现。由此，给定液体的缓冲能力可容易且可靠地测定而没有不适当的负担。
下文在实施例1中给出了测定如本发明所定义的缓冲能力的实例。如该实施例所示，pH 7.45的血浆通常具有12mmol/l的缓冲能力。然而，可以想到，来自其他来源(其他物种和/或其他个体)的血浆具有不同的缓冲能力。其他可以想到的血浆缓冲能力为3至30mmol/l、优选地4至25mmol/l、优选地5至20mmol/l、优选地6至19mmol/l、优选地7至18mmol/l、优选地8至17mmol/l、优选地9至16mmol/l、优选地10至15mmol/l、优选地11至14mmol/l、优选地12至13mmol/l。
优选本发明的透析液的缓冲能力通常超过血液血浆的缓冲能力。当在本发明的过程或方法中处理个体例如患者的血液时，对H+离子的缓冲能力优选选择为使得其超过该个体例如该患者的血液的缓冲能力。
透析液的pH
透析液的优选pH范围包括pH 8.0至pH 10.5、pH 8.0至pH 10.0、pH 8.0至pH 9.5且优选pH 8.0至pH 9.0。因此，透析液中存在的所述至少一种缓冲剂的至少一个pKa值为pH7.0至pH 11.0、pH 8.0至pH 10.5、pH 8.0至pH10.0、pH 8.0至pH 9.5且优选pH8.0至pH9.0。如果存在不止一种缓冲剂，则优选它们中的每一个均具有在上述范围或子范围内的pKa值。如果所述至少一种缓冲剂具有不止一个pKa值，则至少一个所述pKa值、优选不止一个所述pKa值在上述范围或子范围内。理论上，具有至少一个为7.0至11.0的pKa值的任何缓冲剂都适于在所需的pH范围内进行缓冲。然而，在本发明的上下文中，缓冲剂必须选择为使得其在经受透析的人或动物中是无毒的或者不会导致不希望有的副作用。特别合适的缓冲剂为碳酸根/碳酸氢根体系、Tris和水溶性蛋白质(优选白蛋白)，其全部如上文所定义。透析液的另一合适的pH值为pH 7.75至pH 9.0。通常，优选的pH值为pH 7.75至pH 9.0，优选为pH 8.0至pH 9.0，优选为pH 8.1至pH 8.9，优选pH 8.2至pH 8.8，优选为pH 8.3至pH8.7，更优选为pH 8.4至pH 8.6，最优选地为pH 8.5或为约pH 8.5。重要的是应注意，这些只是一般的优选范围和子范围。对于特定的目的，如为了处理来自特定患者亚组的血液，可能优选替代的、不同的或部分偏离的范围，这将在下文描述。可通过在本文涵盖的范围内的缓冲物质如碳酸氢根和血红蛋白的量或浓度来调节pH，和/或通过加入酸或碱如盐酸或氢氧化钠来调节pH。
碳酸氢根和氢阳离子以及其他小分子，包括可影响水性液体的pH的离子或物质，可在本发明的方法过程中穿过半渗透膜。因此，在使血液与透析液接触的整个过程步骤中，透析液的pH不一定保持恒定。因此，确切地说，如本说明书中所限定的透析液的pH优选针对处于即将接触血液的阶段的透析液而限定，例如，处于透析液如本文所述进入透析单元的第二室的阶段。
透析液中包含的缓冲剂
透析液中待包含的合适缓冲剂具体包括以下任一种或更多种：三(羟甲基)氨基甲烷(Tris，THAM)；碳酸根/碳酸氢根；水溶性蛋白质，优选白蛋白。
-碳酸氢根的特征在于酸度(pKa)为10.3(共轭碱碳酸根)。因此，在含有碳酸氢根的水性溶液中，取决于溶液的pH也可能存在碳酸根。为方便起见，本文使用表述―碳酸根/碳酸氢根”指碳酸氢根及其相应的碱碳酸根。―碳酸根/碳酸氢根浓度”或―(总的)碳酸根/碳酸氢根浓度”等在本文中是指碳酸根和碳酸氢根的总浓度。例如，―20mM碳酸根/碳酸氢根”是指碳酸氢根及其相应的碱碳酸根的总浓度为20mM的组合物。碳酸氢根对碳酸根的比率通常由组合物的pH决定。
碳酸氢根和氢阳离子以及其他小分子，包括可影响水性液体的pH的离子或物质，可在本发明的方法过程中穿过半渗透膜。因此，确切地说，如本说明书中所限定的透析液的(总的)碳酸根/碳酸氢根浓度优选针对处于即将接触血液的阶段的透析液而限定，例如，处于透析液如本文所述进入透析单元的第二室的阶段。
三(羟甲基)氨基甲烷，常称为―Tris”。三(羟甲基)氨基甲烷还被称为―THAM”。Tris是具有式(HOCH2)3CNH2的有机化合物。Tris的酸度(pKa)为8.07。Tris是无毒的并且先前已用于体内治疗酸中毒(例如，Kallet等人,Am.J.of Resp.and Crit.Care Med.161:1149–1153；Hoste等人,J.Nephrol.18:303–7)。在包含Tris的水性溶液中，取决于溶液的pH，也可存在相应的碱。为方便起见，除非上下文另有指出，否则表述―Tris”在本文中用来指三(羟甲基)氨基甲烷及其相应的碱。例如，―20mM Tris”是指Tris及其相应的碱的总浓度为20mM的组合物。三(羟甲基)氨基甲烷对其相应的碱的比率由组合物的pH决定。Tris和其共轭碱以及其他小分子，包括可影响水性液体的pH的离子或物质，可在本发明的方法过程中穿过半渗透膜。因此，确切地说，如本说明书中所限定的透析液的Tris浓度优选针对处于即将接触血液的阶段的透析液而限定，例如，处于透析液如本文所述进入透析单元的第二室的阶段。
-水溶性蛋白质也适合于本发明的目的，条件是其具有至少一个咪唑链(组氨酸侧链)和/或至少一个氨基基团(赖氨酸)侧链或至少一个巯基(半胱氨酸)侧链。这些侧链通常具有7.0至11.0的pKa值。如果pH在本发明的透析液的范围内、例如pH 8.0的每升水性溶液中可溶解至少10克蛋白质，则该蛋白质在水溶性的定义内。在本发明的上下文中强烈优选的水溶性蛋白质为白蛋白，这将在下文限定。
-在本发明的上下文中，白蛋白是优选的水溶性蛋白质。一般来说，由于具有相应pKa值的几个氨基酸侧链，白蛋白在期望pH范围内通常具有良好的缓冲能力。在本发明中，白蛋白优选为人或动物的血清白蛋白，如人血清白蛋白、动物白蛋白(例如，牛血清白蛋白)；或者基因工程白蛋白；或者这些中任何一种或多于一种的混合物。含有白蛋白和至少一种其他载体物质的混合物也是可能的。在任何情况下，本文中指定的白蛋白浓度是指白蛋白的总浓度，不管采用的是单一类型的白蛋白(例如，人血清白蛋白)还是多种类型的白蛋白的混合物。本发明中使用的透析液包含10至60g/l的白蛋白，优选包含15至30g/l的白蛋白，优选包含20至25g/l的白蛋白，最优选包含30g/l或约30g/l的白蛋白。白蛋白的浓度也可用％值表示；即，20g/l的白蛋白对应于2％的白蛋白(重量/体积)。白蛋白是本发明的透析液中的第二缓冲剂。透析液中的白蛋白有助于其缓冲能力，并结合氨甲酰基团形式的碳酸根。白蛋白可适当地缓冲液体如血液的pH范围是本领域熟知的，例如，从生物化学教科书熟知。透析液中白蛋白的存在将促进蛋白质结合物质从血液中的去除。考虑到吸附或结合化合物如氢阳离子、二氧化碳和毒素的性质，白蛋白也可更一般地称为吸附剂或吸附剂分子。
除了白蛋白对于结合上述类型的不希望有的物质的适用性及因此其在用于体外循环二氧化碳去除和血液pH调节的方法中的适用性之外，如在本发明中的透析液中白蛋白的存在，将进一步允许或增强蛋白质结合毒素的去除。为此目的，可以利用透析液中存在的白蛋白的能力：一般来说，已知白蛋白会与未结合的毒素结合，故当透析液中存在白蛋白时可以利用这种性质，从而使得能够结合从血液穿过半渗透膜进入到透析液中的毒素。此方法被称为―白蛋白透析”(参见例如WO 2009/071103 A1，其全部内容以引用方式并入本文)。
优选地，缓冲剂为不形成CO2的缓冲剂。通常，缓冲剂可分为形成CO2的缓冲剂如碳酸根/碳酸氢根，和不形成CO2的缓冲剂如白蛋白、THAM、Tris、磷酸盐缓冲剂等。形成CO2的缓冲剂是可在例如血液中形成CO2的缓冲剂。如果通过使用形成CO2的缓冲剂如碳酸根/碳酸氢根来去除H+(质子)，则存在血液中生成CO2的风险。该风险可通过使用不形成CO2的缓冲剂来去除H+(质子)而避免。因此，不形成CO2的缓冲剂的优点在于它们不会转化为CO2(或者基于不形成CO2的缓冲剂不能形成CO2)。
优选地，不形成CO2的缓冲剂选自白蛋白、THAM、Tris和磷酸盐缓冲剂。也可以组合这些不形成CO2的缓冲剂例如以获得包含如下组分的透析液：(i)白蛋白和Tris；(ii)白蛋白和THAM；(iii)白蛋白和磷酸盐缓冲剂；(iv)白蛋白、Tris和THAM；(v)白蛋白、Tris和磷酸盐缓冲剂；(vi)白蛋白、Tris和THAM；(vii)白蛋白、THAM、Tris和磷酸盐缓冲剂；(viii)THAM和Tris；(ix)THAM和磷酸盐缓冲剂；(x)Tris和磷酸盐缓冲剂；或(xi)THAM、Tris和磷酸盐缓冲剂。更优选地，不形成CO2的缓冲剂为白蛋白。
因此，优选透析液包含如本文所述的白蛋白。
还优选透析液包含低于30mmol/l的碳酸根/碳酸氢根。更优选地，透析液包含低于25mmol/l的碳酸根/碳酸氢根。甚至更优选地，透析液包含低于20mmol/l的碳酸根/碳酸氢根。最优选地，透析液包含低于10mmol/l的碳酸根/碳酸氢根。
如上所述，高浓度的碳酸根/碳酸氢根将增加血液中CO2生成的风险并因此阻止CO2的―去除”。之前，在现有技术描述的方法中，大量的碳酸氢根被去除，但仅非常少量的H+(质子)被去除，如果其存在的话。然而，如果仅碳酸氢根——作为CO2的组分——被去除，而H+(质子)保留在血液中，则血液的pH值将保持低水平(即，酸中毒持续)或血液的pH值甚至进一步降低(即，酸中毒甚至加剧)。
在本发明中，相比之下，透析液(i)具有升高的pH值和(ii)包含对H+(质子)的缓冲剂。由此，H+(质子)可从血液去除(―中和”)，并由于透析液低的碳酸氢根浓度(其优选低于血液中的碳酸氢根浓度)而可从血液去除碳酸氢根。
因此，可能更优选透析液不包含碳酸根/碳酸氢根，甚至更优选透析液不包含形成CO2的缓冲剂。这尤其适用于首次进入透析器的单程透析液(其仅通过透析器一次；即，这样的透析液通常不被再循环/再生)和多程透析液(其通过透析器不止一次；即，这样的透析液通常被再循环/再生)。在多程透析液中，即使未向透析流体添加碳酸氢根，从血液去除的碳酸氢根也可积聚在透析液中。因此，优选从血液去除并积聚在多程透析液中的碳酸氢根的浓度不超过30mmol/l，更优选多程透析液中碳酸氢根的浓度不超过25mmol/l，甚至更优选多程透析液中碳酸氢根的浓度不超过20mmol/l，最优选多程透析液中碳酸氢根的浓度不超过10mmol/l。
碳酸根/碳酸氢根的合适总浓度(两种物质一起的组合浓度)为0至40mmol/l。透析液中碳酸根/碳酸氢根的存在有助于透析液的缓冲能力。然而，碳酸根/碳酸氢根的浓度越低，CO2从血液的去除将越好。因此，可能希望使用不含碳酸根/碳酸氢根的透析液，或者不加碳酸根/碳酸氢根。碳酸氢根可适当地缓冲液体如血液的pH范围是本领域熟知的，例如，从生物化学教科书熟知。在制备本发明的透析液时，碳酸氢根可以以其任何盐的形式添加，如碳酸氢钠、碳酸氢钾等，或者可通过引入二氧化碳任选地在碳酸酐酶的存在下间接添加，并根据需要通过加入合适的碱如氢氧化钠或氢氧化钾来调节pH，强烈优选氢氧化钠。在以盐的形式添加的情况下，强烈优选碳酸氢钠或碳酸钠。或者，可使用钾盐、或钠盐与钾盐的混合物。特别用于在高pH(例如，最高pH 11)加入透析液中的盐为碳酸钠或碳酸钾。通常，参考本发明的方法中进入第二室的阶段，透析液中优选的(总的)碳酸根/碳酸氢根浓度为10至40mmol/l、优选地15至35mmol/l、更优选地20至30mmol/l，最优选地在30mmol/l或约30mmol/l。重要的是应注意，这些只是一般的优选范围和子范围。对于特定的目的，如为了处理来自特定患者亚组的血液，可能优选替代的、不同的或部分偏离的范围，这将在下文描述。替代的合适的(总的)碳酸根/碳酸氢根浓度为0至40mmol/l、或大于0至40mmol/l，优选地5至35mmol/l，优选地10至30mmol/l，更优选地15至25mmol/l，最优选地为25mmol/l或约25mmol/l。当透析液被再循环时，(总的)碳酸根/碳酸氢根浓度在透析液进入第二室中之前测定，并且如果需要的话对其进行调节。一般来说，鉴于可能的副作用，不希望(总的)碳酸根/碳酸氢根浓度高于40mmol/l。
合适的Tris浓度在0至40mmol/l、或大于0至30mmol/l，优选地在5至25mmol/l、优选地为10至20mmol/l，更优选地为约15mmol/l。替代的合适的Tris浓度在0至38mmol/l或0至20mmol/l。
白蛋白的合适浓度为10至60g/l(即，1至6g/100ml)。在本说明书中，g/l和g/100ml是指每体积(含白蛋白的液体的最终体积)的克数。
优选地，白蛋白不是透析液中存在的唯一缓冲剂。因此，优选地，除白蛋白外，还存在碳酸根/碳酸氢根或Tris。本发明的优选透析液包含：(i)碳酸根/碳酸氢根和(ii)白蛋白；或(i)Tris和(ii)白蛋白。特别地，当没有向透析液中加入碳酸根/碳酸氢根(即，透析液中碳酸根/碳酸氢根浓度为0mmol/l或接近0mmol/l)时，优选的是Tris和白蛋白都存在于透析液中。或者，Tris是透析液中包含的唯一缓冲剂。
本发明中可组合Tris、碳酸根/碳酸氢根和白蛋白的所有上述范围和浓度。
与透析液的实施方案相关的其他性质
透析液通常包含水。通常，透析液中超过50％(体积/体积)、超过60％(体积/体积)、超过70％(体积/体积)、超过80％(体积/体积)或超过90％(体积/体积)为水。透析液中也可包含其他可与水混溶的液体。
本发明不仅提供用于去除不希望有的物质的方法，而且提供适用于所述目的的透析液本身。本文描述的任何和所有特定的透析液都是本发明的主题。
优选地，白蛋白不是透析液中存在的唯一缓冲剂。因此，优选地，除白蛋白外，还存在碳酸根/碳酸氢根或Tris。根据本发明的优选透析液包含：(i)碳酸根/碳酸氢根和(ii)白蛋白；或(i)Tris和(ii)白蛋白。一种替代的优选透析液包含Tris作为唯一缓冲剂，即不含外加的碳酸根/碳酸氢根或白蛋白。
通常，碳酸根/碳酸氢根、白蛋白和Tris为缓冲剂，并因此都可有助于使pH保持于所需的范围。这些缓冲剂具有至少一个在上面限定的pH范围内的pKa值。
无需使透析液始终保持在开始暴露于血液(进入第二室中)时的期望pH。特别是当透析液被再循环时，如下文所述，pH和(总的)碳酸根/碳酸氢根浓度可随时间变化。然而，在进入第二室中的阶段，将透析液调节为符合指定的pH和碳酸氢根/白蛋白浓度。例如，可在透析液进入第二室之前通过至少一个pH测量设备测量pH。任选地，pH可另外通过至少一个pH测量设备来测量。
可用于本发明的第一特定透析液包含0至40mmol/l的碳酸根/碳酸氢根(优选地10至40mmol/l的碳酸根/碳酸氢根)、10至60g/l的白蛋白(即，1至6g/100ml的白蛋白)并具有pH 7.75至pH 11.0、优选地pH 8.0至pH 10.0、更优选地pH8.0至pH 9.0的pH。优选的碳酸根/碳酸氢根浓度为如上文所指定。
可用于本发明的第二特定透析液包含0至40mmol/l的Tris(优选地1至20mmol/l的Tris)、10至60g/l的白蛋白(即，1至6g/100ml的白蛋白)并具有pH 7.75至pH 11.0、优选地pH 8.0至pH 10.0、更优选地pH 8.0至pH 9.0的pH。优选的Tris浓度为如上文所指定。
可用于本发明的第三特定透析液包含0至40mmol/l的Tris(优选地1至20mmol/l的Tris)。优选的Tris浓度为如上文所指定。当pH相对较高时，通常对Tris缓冲的透析液提供合适的缓冲能力。因此，在不存在附加缓冲剂如碳酸根/碳酸氢根和白蛋白的情况下，透析液的pH适当地较高，例如，8.5至11.0、或9.0至10.5，优选地9.0至10.0。
如果需要，透析液还可包含其他用于转移到血液的膜可渗透的小分子，例如，葡萄糖。
优选地，透析液包含钙(Ca2+)离子。与仅含游离钙离子的现有技术透析液相比，对于本发明的透析液，钙离子至少部分地与白蛋白结合。一般来说，在较高的pH值下，更多的钙将与白蛋白结合，并且可与血液交换的量更少。因此，本发明的含有白蛋白的透析液含有比从现有技术的透析液已知的更高的钙浓度。特别地，含有白蛋白的透析液的钙离子浓度为1.7mmol/l或更高。这是为了提供足够的可用的游离钙，即为了不降低血液中的游离钙离子浓度所需要的(参见实施例3)。
优选地，透析液包含2至4mmol/l的钙(Ca2+)离子，更优选地2.4至2.6mmol/l的钙离子。钙离子可以任何合适的盐的形式添加，例如，氯化钙。向透析液中添加钙是有益的，因为血液也包含钙；透析液中钙的存在将防止钙离子从血液向透析液中的不希望的净通量(渗漏)。已知钙离子可在(非常)碱性的pH下沉淀。鉴于在与通过半渗透膜与透析液隔开的血液接触时透析液的最大pH值为9.0，故钙的存在不会与本发明不相容。如果透析液的pH高于10，则一些离子如钙离子(以及其他离子)会变得不可溶。因此，如果透析液的pH大于9，则优选不存在钙离子(和/或其他不溶性离子)。为了使患者缺少这种离子，如果透析液的pH在该范围内，则应将其直接输注到患者的血液中。
优选地，透析液的特征在于与正被透析的血液的摩尔渗透压浓度基本上相同的摩尔渗透压浓度。
除上述外，可向透析液中添加碳酸酐酶这种酶，或者透析液中可存在碳酸酐酶。碳酸酐酶是促进二氧化碳向碳酸氢根(HCO3 -)和H+离子的可逆反应的酶。碳酸酐酶可被加到体外循环血液回路中。还可以用碳酸酐酶包覆第一室或第二室的内表面。一般而言，除上述方面外，适于本发明的生理学目的的透析液优选包含适当浓度的所需电解质、营养物和缓冲剂，以使得可调节其在患者血液中的水平，例如，到正常的生理值，或到任何其他所需或指示的值。本发明的透析液的任选组分包括电解质，优选选自糖和/或盐(阴离子/阳离子/两性离子)。典型的阳离子包括钙、镁、钾和钠离子；典型的阴离子包括氯离子、HCO3 -、H2CO3、HPO4 2-、H2PO4 -；典型的两性离子包括氨基酸(例如，组氨酸)和肽或水果酸的盐。
优选地，透析液不含外加的乙酸，也不含外加的乙酸盐。优选地，透析液中乙酸的组合浓度低于4mmol/l、低于3mmol/l、低于2mmol/l、低于1mmol/l、最优选为0mmol/l。
针对目的适应性调整透析液
鉴于本发明中采用的透析液的一般多功能性，即适用于调节血液pH、适用于直接或间接地从血液去除二氧化碳以及它们的组合，可设计透析液以专门或主要实现特定的目标。例如，可针对调节血液pH的目标或者直接或间接地去除二氧化碳的目标来设计透析液。在这种情况下，术语透析液的设计和适应性调整可互换使用，并且是指即将经由半渗透膜暴露于血液之前、即在进入第二室的阶段的透析液。
例如，当来自患有代谢性酸中毒的患者的血液待经受本发明的过程时，通常需要调节pH，而可能不希望或未指示去除二氧化碳。通过优选地去除H+离子，CO2将充当产生碳酸氢根的来源。在另一个实例中，当来自患有呼吸性酸中毒的患者的血液待经受本发明的过程时，通常需要调节pH并去除二氧化碳。可在如本文所述的透析液总体框架内使本发明中使用的透析液适应这样的目的。
取决于透析液和血液的碳酸氢根(HCO3 -)浓度，碳酸氢根可沿半渗透膜一侧的透析液和另一侧的血液的浓度梯度从血液去除。换句话说，只要透析液中(总的)碳酸根/碳酸氢根浓度低于血液中(总的)碳酸根/碳酸氢根浓度，则碳酸氢根将沿浓度梯度从血液去除到透析液中。如果不希望或未指示从血液去除碳酸氢根，则选择透析液的(总的)碳酸根/碳酸氢根浓度使得其不低于血液的(总的)碳酸根/碳酸氢根浓度。在本文中，―不低于”是指等于或高于，如略高于，但通常是指大致等于或等于。
一般来说，针对患有代谢性酸中毒的对象的血液处理而调整的透析液包含浓度优选为16至40mmol/l的碳酸氢根。优选地，所述浓度在治疗的过程中缓慢增大以避免细胞的酸中毒。针对该目的的(总的)碳酸根/碳酸氢根浓度的优选实施方案包括25至35mmol/l或(约)30mmol/l的浓度。
另一方面，一般来说，针对患有呼吸性酸中毒的对象的血液处理而调整的透析液包含浓度优选为0至40mmol/l、或者5至40mmol/l或10至40mmol/l的碳酸氢根。针对该目的的(总的)碳酸根/碳酸氢根浓度的优选实施方案包括15至35mmol/l、20至30mmol/l或(约)25mmol/l的浓度。
用于pH调节的适用性
除高效地从血液去除代谢物如CO2和碳酸氢根离子外，本发明的方法还允许调节血液的pH至期望的水平。这适合于例如酸性血液的处理，例如来自酸中毒患者的血液的处理。血液pH期望调节至pH 6.8至pH 8.5中的预定值或预定范围。鉴于不希望有的副作用，如血液蛋白质的变性和/或血液组分的沉淀，不希望血液pH值在该范围之外。通常，调节血液pH值或范围意味着在从第一室离开的阶段血液以所述调节值或范围为特征。
考虑到健康的人对象的生理血液pH通常为7.35至7.45，即约7.40，故在一些实施方案中希望调节血液pH至涵盖该范围的范围或值，即7至8.5、7.0至7.8、7.2至7.6或7.3至7.5。在优选的实施方案中，当旨在使血液pH接近健康的人对象的生理血液的值时，希望调节血液pH至在pH 7.35至7.45中的值或范围，优选为7.36至7.44，更优选为7.37至7.43，更优选为7.38至7.42，更优选为7.39至7.41，最优选为约7.40。
如下文将详细描述的，本发明还特别适于治疗患有酸中毒的对象(酸中毒患者)，即患有代谢性和/或呼吸性酸中毒的对象。在针对或适于处理来自酸中毒患者的血液的本发明实施方案中，可能希望调节血液pH至比7.40更碱性的范围或值：大于7.40至8.0，7.5至7.9，或7.6至7.8，优选pH 7.65至7.75，例如7.7。
由于所用透析液的缓冲能力并由于H+和OH-离子的半渗透膜渗透性，本发明的方法中血液pH的调节是技术上可行的。因此，通过使用缓冲透析液，可实现血液的pH调节。H+和OH-离子可穿过半渗透膜，并将沿着相应的浓度梯度进行。
不希望受任何特定理论的束缚，应理解，主要鉴于本发明的透析液优异的缓冲能力，H+离子将从血液消除。除此之外，认为少量的H+离子通过与透析液在半渗透膜的任一侧或全部两侧提供的OH-离子反应去除。不仅从血液消除二氧化碳而且还从血液消除H+离子(通过与OH-离子的反应)将能够调节血液的酸-碱平衡。如下文将详细描述的，本发明中使用的透析液可基于需要加以调节，例如，基于正在进行透析治疗的患者的需要。本发明因此允许优先去除二氧化碳，或优先调节血液pH，或进行二者。这种多功能性由调节透析液的pH和调节透析液中缓冲物质(特别是白蛋白和碳酸氢根)的浓度的可能性提供，这两种调节彼此独立地在本文限定的一般范围内进行。
用于去除毒素的适用性
在一些实施方案中，可从血液去除其他不希望有的物质或另外的不希望有的物质。在相应的实施方案中，这样的其他不希望有的物质为毒素，例如蛋白质结合的毒素。在这样的实施方案中，旨在从血液去除至少两种不希望有的物质，例如，如上文所指出的至少一种不希望有的物质和另外的毒素。如本文所用的术语毒素不受特别限制，并指对人或动物体有毒的任何物质，包括：代谢物，例如胆红素、胆汁酸；铜；其他物质，如在肝衰竭中累积的激素或药物。通常，所述毒素在人或动物体的血液中是与蛋白质结合的。一般来说，蛋白质结合毒素难以通过血液透析去除。如在本发明中，透析液中白蛋白的存在将允许或增强蛋白质结合毒素的去除：在血液中，小部分的蛋白质结合的毒素呈溶液中的游离形式并且该部分蛋白质可通过透析器中的半渗透膜扩散，并与透析液中吸附剂(白蛋白)的自由结合位点结合。
半渗透膜和包含半渗透膜的设备
适于本发明的设备包含适于容纳血液的第一室和适于容纳透析液的第二室。第一室和第二室由至少一个半渗透膜隔开。
合适地，第一室被分成多个第一室。―多个”是指多于一个的任何整数。因此，通常，设备中存在多个第一室。优选地，每一个第一室均与由半渗透膜隔开的第二室接触。所述第一室优选以毛细管的形式存在。这使得血液在通过半渗透膜与透析液接触的同时流过毛细管。
任选地，设备中存在多个第二室。优选地，每一个第二室均通过半渗透膜与第一室接触。
在该设备中，(多个)第二室的总体积与(多个)第一室的总体积的比率可为10:1至1:10。优选地，(多个)第二室的总体积大于(多个)第一室的总体积。优选的比率为约2:1。
因此，在本发明中，至少一种不希望有的物质从血液向透析液中的转移通过半渗透膜发生。理想的是，该膜可渗透氧、二氧化碳、碳酸氢根、H+离子和液体。在包括用于容纳血液的第一室和用于容纳透析液的第二室的设备中，半渗透膜将第一室与第二室隔开。这使得能够将膜可渗透物质从第一室转移到第二室或从第二室转移到第一室。通常，这些膜可渗透物质将优先沿其浓度梯度迁移。
半渗透膜对具有白蛋白大小或性质的蛋白质不可渗透。然而，碳酸氢根和氢阳离子以及其他小分子，包括可影响水性液体的pH的离子或物质，可在本发明的方法过程中穿过半渗透膜。因此，在使血液与透析液接触的整个过程步骤中，透析液的pH不一定保持恒定。因此，确切地说，如本说明书中所限定的透析液的pH和(总的)碳酸根/碳酸氢根浓度优选针对处于即将进行接触之前的阶段的透析液而限定，即处于透析液进入第二室的阶段。换句话说，在进入第二室时，透析液具有pH 8.0至pH 11.0的pH(或如本说明书中限定的其中任何优选的值或子范围)。
虽然物质通过半渗透膜的转移是被动的，即沿浓度梯度转移，但血液和/或透析液将优先随例如这些液体通过相应室的恒定流动而移动，并任选地通过搅拌、振动、压力梯度(导致对流)或其他合适的机械活动而移动。认为这种机械活动有助于物质高效地暴露于半渗透膜的表面，并从而有助于高效迁移通过膜。
通常，在适于本发明的设备中，半渗透膜的暴露表面积可为0.01m2至6m2。当平行使用两个透析单元时，通常存在最高6m2的(组合)表面积。在本发明的一个实施方案中考虑这种两个透析单元的平行使用。通常，任何一个透析单元的暴露表面积为0.01m2至3m2，如0.1m2至2.2m2。通常，在这些范围的较低部分中的表面积特别适合儿童的治疗。暴露表面积是指在一侧暴露于第一室、同时在另一侧暴露于第二室的半渗透膜的面积。没有同时暴露于两个室而是例如固定在固定装置中或以其他方式未暴露的任何另外的膜部分均不应视为是暴露表面积的一部分。本发明的方法还可以在同一透析单元中或在超过一个透析单元中使用超过一个这样的膜。如果使用超过一个透析单元，则从体外循环血液流的角度看，这样的超过一个的透析单元可串联成排或平行地存在。优选地，存在两个用于透析的设备，每一个具有如上所公开的暴露表面积。
本发明的方法因此允许二氧化碳和其他化合物如氢阳离子和碳酸氢根(通过透析膜)转移到透析液中。因此，本发明的方法可称为液/液透析法，适于CO2去除。与常规方法相比，这允许更高效地从血液去除代谢物，如CO2。
虽然氨甲酰血红蛋白和溶解的二氧化碳以与碳酸氢根(HCO3 -)/H+离子对平衡的形式，但迅速的转化需要碳酸酐酶这种酶。任选地，半渗透膜含有碳酸酐酶活性。这可通过在朝向血液的一侧和/或朝向透析液的一侧用碳酸酐酶涂覆膜来实现。
合适地，在半渗透膜的两侧各提供一个室，即在半渗透膜的一侧提供第一室，并在半渗透膜的另一侧提供第二室。换句话说，适合使用包括两个隔室的设备，两个隔室由半渗透膜隔开。优选地，第一室、半渗透膜和第二室包括在一个设备中。由此，血液存在于第一室中，透析液存在于第二室中，这些室由所述半渗透膜隔开。也可以用酶碳酸酐酶涂覆半渗透膜。
合适地，存在多个第一室，每一个经由或通过半渗透膜与第二室接触。这种多个第一室可呈毛细管的形式；因此，在该实施方案的方法中，血液流过毛细管。
在静态***中采用本发明的方法并非不可能，即，在静态***中，血液稳定地存在于第一室中，即没有流经(进入、经过和离开)该室，并且透析液稳定地存在于第二室中，即没有流动(进入、经过和离开该室)。然而，优选半静态和非静态实施方案。在非静态实施方案中，血液流经第一室，以使其进入、经过并离开第一室，而透析液流经第二室，以使其进入、经过并离开第二室。仅这些液体之一流经其相应的室而另一液体稳定地存在于其相应的另一室中——即相应的另一液体不流经(进入、经过和离开)该相应的另一室——的实施方案称为半静态的。因此，优选地，在本发明的方法中，血液流经第一室并且同时透析液流经第二室。因此，优选的是血液通过血液隔室(第一室)并且透析液通过透析液隔室(第二室)。
本发明的方法使得可以高效地去除如上所定义的一种或多于一种不希望有的物质，包括CO2，而不需要如现有技术中的气流(吹扫气体)。特别地，既不希望也不需要将不希望有的CO2带入气相中。通常，本发明中使用的透析单元不包括具有通过膜(例如，气体交换膜)与血液接触的气体(吹扫气体)室。
合适地，包括第一室、第二室和半渗透膜的设备为透析单元，其任选地包含在透析器中。透析单元是这样的单元，其包括如本文所定义的第一室、如本文所定义的第二室和半渗透膜以及用于使流体(例如，血液)进入第一室和从第一室移除流体(例如，血液)的机构(入口和出口)及用于使流体(例如，透析液)进入第二室和从第二室移除流体(例如，透析液)的机构(入口和出口)。因此，第一室包含入口和出口，并且第二室包含入口和出口。因此，在本发明中，透析单元包括作为生物流体回路的一部分的生物流体隔室(第一室)、作为透析液回路的一部分的透析液隔室(第二室)和隔开生物流体隔室与透析液隔室的半渗透膜。在使用透析单元时，血液将通过第一室，透析液将通过第二室。
或者，设备为用于超滤的设备(超滤设备)。
优选地，在本发明的方法过程中，第二室基本上不包含任何气相，即基本上仅填充呈液相的透析液。因此，血液的气体接触可被完全排除，或被限制到最低限度，在这种情况下需要例如气泡捕捉器或类似设备。
本发明中使用的半渗透膜不受特别限制，条件是其对于水和溶解于水中的无机分子是可渗透的。对于本发明合适的半渗透膜允许至少一种不希望有的物质转移过半渗透膜。所述膜可例如选自目前用于例如血液透析的常规半渗透膜。然而，也可想到考虑比目前用于透析的那些具有更大孔隙的膜。通过膜的扩散可任选地通过过滤而由对流转运支持。
透析器包括如上所述的透析单元，还包括管道，其与分别用于使流体进入第一室和第二室和从所述第一室和第二室去除流体的相应机构(入口和出口)相连：连接到第一室的管道(入口和出口)适于连接到人或动物的血液***。透析器基本上包括由透析膜隔开的两个室，每一个均连接至待使用流体的管道***。任选地，连接到第二室(入口和出口)的管道适于连接到再生单元。再生单元允许透析液的再生(再循环、回收利用)，如下文以及在WO03/094998A1和WO 2009/071103 A1中所记载的，这两篇文献均以引用方式全文并入本文。本发明中使用的透析器不受特别限制，并可以是目前用于例如血液透析的常规透析器。在一个特别的实施方案中，本发明中使用Hepa***(实施例2)。
其他过程特征和参数
以下其他特征和参数适合与透析单元结合使用，即在包括第一室、第二室和半渗透膜的设备中使用。
透析器的常规部件如压力计、空气检测器、泵送设备如肝素泵、血泵等形成根据本发明的装置或设备的一部分。
单次使用
可以在从第二室(出口)离开后弃去透析液。这样的实施方案被称为―单次使用”或―单程”方法。单次使用实施方案需要在方法的基本上整个持续时间过程中(向第二室的入口中)加入新鲜的透析液。
在本发明的情况下单次使用是可能的。它不如下文描述的采用再循环的实施方案方便。因此，单次使用在本发明的情况下较不优选。
再循环
与单次使用不同，透析液也可再循环(―回收利用”或―多次使用”或―多程”)。为此，从第二室(出口)离开的透析液(―用过的透析液”)被收集并返回到第二室(入口)中。白蛋白较为昂贵。因此通常希望再循环含白蛋白的透析液。换句话说，再循环可以节省大量成本。
再循环还允许最高4000ml/分钟的高透析液流量。
通常，透析液的再循环需要清洗或再生透析液。这种清洗或再生通过至少一种类型的处理步骤实现，以在再次进入第二室中之前从透析液(即，用过的透析液)去除不希望有的物质。所述步骤在第二室外进行，即在与血液接触位点不同的位点处进行。所述至少一个处理步骤选自(i)暴露于吸附剂和/或(ii)暴露于渗滤和/或(iii)暴露于酸性pH和/或碱性pH和/或(iv)暴露于渗透膜或半渗透膜(即，与位于透析单元中隔开第一室和第二室的膜不同的膜)。所述吸附剂通常是不同于白蛋白的实体；即，就含白蛋白的透析液而言，所述吸附剂是其他的或另外的吸附剂。在特别合适的实施方案中，所述吸附剂能够结合钠离子(Na+)和/或氯离子(Cl-)。
此类处理步骤中的任何一个或多于一个可连续地或平行地(即在分离透析液后)进行。可以考虑透析液在经由通过半渗透膜的分子交换而暴露于血液之后、即在从第二室离开之后对其进行处理或纯化。处理或纯化透析液的合适装置包括一个或多于一个吸附剂单元、一个或多于一个pH变化单元和/或一个或多于一个渗滤单元。这样的单元并不互相排斥，而是可串联成排或平行地存在。特别是，本发明的透析液的再循环可能还需要并因此涉及(总的)碳酸根/碳酸氢根浓度和/或pH的调节，以确保在被(重新)引入到第一室中时透析液的pH与如本文所限定本发明的上下文中所期望的性质相符。(重新)引入是指再循环后的引入。
流量
血液通过第一室，透析液通过第二室。血液和透析液的流量或速度可选自恒定或随时间改变(变化)。
通常，体外循环血液回路中的血液流量可在50ml/分钟至7000ml/分钟调节。然而，通常，在本发明的方法中，血液流量为约2l/分钟或更低，例如约1l/分钟或更低、约0.5l/分钟或更低；并且在任何情况下为至少50ml/分钟。通常控制和调整血液流量并可根据处理条件和透析液流量来调节血液流量。因此，本发明使得可以在不使用另外的通气设备的情况下在最大中等血液流量下使肺得到最高100％的支持。而中等流量处理的常规体外循环肺支持设备不能同样良好地支持肺。这意味着本发明的肺支持在中等流量条件下足够好地发挥功能，其意味着操作者容易操作并且对患者危害较小。此外，其他中等流量设备常用的另外的肺保护性通气(LPV)不是必需的。
在本发明的方法中，透析液流量可为10ml/分钟至11000ml/分钟(即，0.1667ml/h至183.333ml/h)。更通常地，透析液流量选自：慢透析液流量(1至2l/h)和正常透析液流量(25至60l/h)/透析器以及中间速率(大于2l/h至小于25l/h)。因此可根据需要适应性地改变流量。
通常，优选血液的流量低于透析液的流量。从而可实现对血液的高效处理。
在透析单元中，即在包括第一室、第二室和半渗透膜的设备中，血液和透析液常规上以逆流传送，但它们也可以以顺流传送。然而，通常可以想到，血液和透析液可以以相同的方向或逆流通过用于透析的设备。
从透析液去除CO2
在本发明的方法的一个优选实施方案中，考虑到从透析液去除二氧化碳和/或碳酸和/或其解离产物(H+/HCO3 -)的可能性(―去除”)。这理想地在分立的步骤中考虑，即在透析液离开第二室(出口)之后的步骤中。针对这些目的的装置不受特别限制，只要它们合适即可。对于该处理，二氧化碳和/或碳酸和/或其解离产物(H+/HCO3 -)适合通过如下方式从透析液去除：脱气(减压、加热或冷却、超声波、膜脱气、用惰性气体置换、添加还原剂、冷冻-抽真空-解冻循环、降低pH、离心力或添加脱气添加剂)、过滤、吸附或化学键合。例如，所述去除可通过脱气(例如，减压、加热或冷却、超声波、膜脱气、用惰性气体置换、添加还原剂、冷冻-抽真空-解冻循环、降低pH、离心力或添加脱气添加剂)、过滤、吸附或化学键合和/或这些手段的组合实现。在透析液从第二室离开后，理想地可以测量透析液中二氧化碳和/或碳酸和/或碳酸氢根的浓度和/或测量pH。二氧化碳和/或碳酸和/或其解离产物的所述去除在如下文所述透析液被再循环的那些实施方案中是特别合适的。
在特别合适的实施方案中，实施本发明的方法使得再循环包括将透析液酸化至酸性pH以形成二氧化碳和通过二氧化碳可渗透膜从透析液去除二氧化碳。合适地，所述膜是气体可渗透的，并且二氧化碳在气相去除。
酸/碱处理
白蛋白可商购获得但较为昂贵。因此，基于白蛋白的透析液可能导致高的方法成本。在现有技术中，已针对肝透析的情况描述了含有白蛋白的透析液的再循环，例如在WO03/094998A1中，该文献以引用方式全文并入本文。如该专利申请中所述，可基于载体蛋白(如白蛋白)对结合物质如毒素的结合亲和力可通过某些措施如pH-变化来改变这一原理再循环白蛋白。包含白蛋白的透析液的pH的选择性降低和后续的升高(反之亦然)将允许经由透析(扩散)或过滤(对流)或下文称为渗滤的两种方法的组合来高效地去除结合物质。一般来说，渗滤是一种涉及溶液组分(可渗透分子如盐、小蛋白质、溶剂等)的去除或分离的稀释过程，其通过使用可渗透所述组分的过滤器基于组分分子大小进行去除或分离。通过渗滤去除此类组分将允许白蛋白的后续再循环。如现有技术中所述，白蛋白可在具有两个平行的透析液流，即平行的酸性流路和碱性流路的透析再生单元中高效地再生(WO 09/071103A1)。WO 09/071103A1中描述的方法和设备(例如，透析液再生单元、透析单元)也适合于在本发明的方法中再循环含有白蛋白的透析液；因此，WO 09/071103A1以引用方式全文并入本文。
在改变的pH下处理(清洗、再生)透析流体的步骤中，结合到例如白蛋白的毒素可被去除。为了高效地去除所述毒素，本发明的实施方案的透析液再生单元包括平行地流体连接的两个流路。待再生的透析液被分离并通过两个流路传送。在第一流路中，(从酸性流体供给单元)向透析液中添加酸性流体。对于可溶于酸性溶液中的毒素，溶液中游离毒素的浓度将增高。在位于酸性流体供给单元下游的解毒单元中，游离毒素从在第一流路中流动的酸化透析液去除。通过向透析液中添加酸性流体，促进酸性可溶性毒素的去除。此外，通过降低pH，碱性可溶性毒素可例如沉淀出并由此从透析液流体去除。在平行于第一流路延伸的第二流路中，(从碱性流体供给单元)向在第二流路中流动的透析液中添加碱性流体。由于pH的升高，游离的碱性可溶性毒素的浓度将增高，并将因此促进碱性可溶性毒素的去除。这些毒素由位于碱性流体供给单元下游的另一解毒单元去除。另一解毒单元适于从在第二流路中流动的碱化透析液去除毒素。此外，通过升高pH，酸性可溶性毒素可例如沉淀出并由此从透析液流体去除。通过平行提供酸性流路和碱性流路，酸性可溶性毒素和碱性可溶性毒素都可高效地从透析液去除。因此，本发明实施方案的透析液再生单元能够高效地去除蛋白质结合毒素。术语―毒素”在本文中应非常宽泛地理解并涵盖所有的蛋白质结合物质，即便它们通常不直接被称为毒素，如药物、电解质、H+、激素、脂肪、维生素、气体和代谢降解产物如胆红素。在统称为―pH处理单元”(或解毒单元)的酸处理单元和碱处理单元的下游，来自第一流路的再生酸化透析液可与来自第二流路的再生碱化透析液汇合，由此来自第一流路的酸化透析流体和来自第二流路的碱化透析流体可至少部分地彼此中和。因此，通过汇合来自第一流路的酸化透析液流与来自第二流路的碱化透析液流，可提供处于生理pH值的再生透析液流。
根据优选的实施方案，由第一供给单元添加的酸性流体包含盐酸、硫酸、乙酸中的至少一种。在优选的实施方案中，第一供给单元适于调节第一流路中透析液的pH至pH 1至7，优选pH 2.5至5.5。
优选地，由第二供给单元添加的碱性流体包含氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液中的至少一种。在优选的实施方案中，第二供给单元适于调节第二流路中透析液的pH至pH 7至13，优选pH 8至13、更优选pH 8至11。
进一步优选地，酸性流体和碱性流体选择为使得在中和过程中产生―生理”中和产物。例如，一定浓度的所形成中和产物可能已经存在于相应的生物流体中。例如，在使用盐酸水溶液和氢氧化钠水溶液时，在酸化流和碱化流的中和过程中会产生一定浓度的NaCl。NaCl通常也存在于生物流体如血液或血清中。
根据优选的实施方案，通过降低第一流路中透析液的pH，对于透析液中的至少一些毒素，毒素-载体-复合物与游离毒素和游离载体物质的浓度比以有利于游离毒素的方式改变，从而增大透析液中游离毒素的浓度。通过降低第一流路中透析液的pH，酸性可溶性毒素(如像镁或铜)的溶解度增加，而酸性可溶性毒素对载体物质的结合亲和力将降低。相应地，溶液中游离毒素的浓度增大。
进一步优选地，解毒单元适于至少部分地去除所述游离毒素。由于游离毒素浓度的增大，所述毒素可以以增大的速率去除。
此外，通过降低第一流路中透析液的pH值，一些碱性可溶性毒素可例如沉淀出并由此从透析液流体去除。
在优选的实施方案中，通过升高第二流路中透析液的pH，对于透析液中的至少一些毒素，毒素-载体-复合物与游离毒素和游离载体物质的浓度比率将以有利于游离毒素的方式改变，从而增大透析液中游离毒素的浓度。通过升高第二流路中透析流体的pH，碱性可溶性物质(如像胆红素)的溶解度将增加，而碱性可溶性毒素对载体物质的结合亲和力将降低。相应地，溶液中游离毒素的浓度增大。
优选地，另一解毒单元适于至少部分地去除所述游离毒素。由于游离毒素浓度的增大，所述毒素可以以增大的速率去除。
此外，通过升高第二流路中透析液的pH值，一些酸性可溶性毒素可例如沉淀出并由此从透析液流体去除。
根据进一步优选的实施方案，通过升高透析液的温度，对于透析液中的至少一些毒素，毒素-载体-复合物与游离毒素和游离载体物质的浓度比率以有利于游离毒素的方式改变，从而增大透析液中游离毒素的浓度。相应地，游离毒素可由解毒单元以增大的速率去除。
鉴于上述内容，在又一个方面，本发明还提供一种使本文所述透析液再生(本文中也称―再循环”)的方法，其中所述方法包括以下步骤：
(a)将透析液流分离为第一流和第二流；
(b)向透析液的第一流中添加酸性流体；
(c)通过对透析液的酸化的第一流过滤、透析、沉淀或渗滤来去除毒素；
(d)向透析液的第二流中添加碱性流体；
(e)通过对透析液的碱化的第二流过滤、透析、沉淀或渗滤来去除毒素；和
(f)汇合透析液的第一流和第二流。
这些其他步骤在上文有更详细的描述，特别是在涉及―再循环”和―酸/碱处理”的段落中。相应地，其优选实施方案在上文描述，特别是在涉及―再循环”和―酸/碱处理”的段落中。另外，所述步骤(a)至(f)及其优选实施方案还描述于WO 2009/071103A1中。
此外，还优选的是，本发明的方法还包括定期切换多个开关阀，使得经酸化的透析液流交替地供给到第一解毒单元和第二解毒单元，而经碱化的透析液流交替地供给到第二解毒单元和第一解毒单元。WO 2009/071103A1中提供了其详细描述和优选实施方案。
还优选所述方法还包括以下中的一个或多于一个步骤：
-调节酸化透析液的温度；
-因酸化而沉淀去除毒素；
-调节碱化透析液的温度；
-因碱化而沉淀去除毒素，
例如如上文和/或WO 2009/071103A1中所述。
优选地，如本文所述，本发明的方法还包括测量血液和/或透析液的至少一个参数的步骤，所述参数选自pH、二氧化碳分压、碳酸氢根(HCO3 -)浓度、缓冲能力和脱氧血红蛋白(HHb)浓度或饱和度。
还优选本发明的方法还包括调节所述液体的pH至pH 8.0至pH 11.0、优选pH 8.0至pH 9.0的pH的步骤，这优选在步骤(f)之后进行。
再循环含有白蛋白的透析液的其他方面见述于WO 2009/071103A1中，其以引用方式全文并入本文，包括附图中的说明。除了WO 2009/071103A1中描述的发现外，白蛋白还有助于本发明的透析液的优异的缓冲能力。
吸附剂处理/吸附
为了提取或去除过量或不希望有的物质，如电解质(例如，阳离子，如钾、钠和钙阳离子；或阴离子，如氯阴离子、碳酸根阴离子或碳酸氢根阴离子)，可使吸附剂与透析液接触。一般来说，所述吸附剂能够吸附患者血液中存在的至少一种不希望有的物质(例如，尿素、尿酸、电解质、钠、钙或钾阳离子；氯阴离子)。通常，吸附剂存在于吸附剂单元中，即透析液所通过的静态单元中。吸附剂的类型或组成或材料不受特别限制，只要其具有结合至少一种待从透析液去除的物质的能力即可。本领域中已知不同的吸附剂类型。通过吸附剂的适当选择，可根据实际需要调整方法，例如，根据个体患者的需要调整方法。吸附剂在再循环实施方案中、即当打算再循环透析液时特别有用。
透析液的再生的方面
过量或不希望有的物质可通过膜(即可渗透或半渗透膜)从透析液(用过的透析液)去除。例如，溶解在透析液中的气体和/或溶质/离子可通过这样的膜处理或膜接触来去除。在优选的实施方案中，二氧化碳以气体或以溶解于液体中的状态去除。去除二氧化碳的一种特别合适的方式由使透析液与可渗透二氧化碳的膜接触组成。透析液具有一定的压力p1，并且所述膜另一侧流体(液体或气体)的压力p2较低，即p2<p1。如果在所述膜另一侧流体中的CO2的分压较低，则还可以或替代地实现从用过的透析液去除CO2这一目的。类似地，可以沿浓度梯度去除碳酸氢根，即通过使用过的透析液与碳酸氢根可渗透的膜接触，条件是膜另一侧的流体(液体)中(总的)碳酸根/碳酸氢根浓度低于用过的透析液的(总的)碳酸根/碳酸氢根浓度。在任何情况下，使用的膜都对白蛋白不可渗透。这可通过选择具有适宜孔隙尺寸的膜来实现。这样的膜处理对于再循环实施方案特别有用。
透析单元
优选地，平行地使用两个用于透析的设备或两个透析单元。这允许增加暴露的膜表面积，并因此允许由穿过半渗透膜转移而更高效地交换一种或多于一种不希望有的物质。
医疗用途
可以并希望针对医疗目的利用如上所述的本发明的方法。旨在通过手术或疗法处理人体或动物体的任何活动，特别是旨在预防或改善活体对象的病症、即服务于医疗目的的那些活动均可称为医疗方法或医疗用途。一般来说，术语方法和过程在本文中可互换使用。然而，有时候，术语方法用来特别指医疗方法；本发明的医疗方法可涉及上述从血液去除不希望有的物质的方法的任何和所有方面。特别是，本发明提供了一种用于体外循环处理来自需要这类处理的患者的血液的方法。使体外循环血液经历如本文所述的透析方法，即通常为经由半渗透膜暴露于透析液。为此，血液从对象取出、经历本发明的方法并适当地返回对象。通常，在这样的方法中，从患者取出静脉血液并使之进入本发明的方法的第一室。在本文所述的任何和所有方面，这允许血液以本发明的方法处理。然后，血液(―经处理的血液”)离开第一室并可返回患者。最典型的是经处理的血液进入患者的静脉，但作为替代方案，可返回动脉，然而后者合适地局限于血液还经历氧合的过程。涵盖从身体取出患者血液到经处理的患者血液返回到身体的所有这些方面对于本文所述的所有适应症而言都是常见的医疗方法。
本发明的发现允许其用于通过疗法对人体或动物体的治疗中(通常称为医疗用途)。可以根据相应患者的实际需要具体定制本发明的医疗用途。本质上，气体交换不限于具有肺的生物体。气体交换在具有鳃的生物体如鱼中也同样发生。根据本发明的医疗用途集中在肺功能的支持上，即用于治疗或预防具有肺的生物体如优选哺乳动物、更优选人类中的某些病症。因此，本说明书中未详细讨论鳃和/或具有鳃的生物体。
优选地，在医疗方法中，透析液的特征在于摩尔渗透压浓度，其与血液即正在透析单元中透析的物种(例如，人)的血液的摩尔渗透压浓度基本相同。
任选地，通常适合于血液的体外循环处理的本发明方法不包括(或至少不必须包括)侵入性步骤和/或不包括代表对身体的实质性物理介入的步骤和/或不包括进行需要专业的专门医学知识的步骤和/或不包括即便在使用专业的护理和专门知识进行时也涉及实质性健康风险的步骤。优选地，本发明的方法不包括代表对身体的实质性物理介入的侵入性步骤，这样的步骤的进行需要专业的医学专门知识，并且即便在使用所需的专业护理和专门知识进行时也涉及到实质性的健康风险。例如，本发明的方法任选地不包括连接透析***与人体或动物体和/或断开透析***与人体或动物体的连接的侵入性步骤。在另一个实例中，体外循环设备与活体对象的静脉血液的接触以及由此相应的医疗方法不会涉及到实质性的健康风险。
本发明的医疗方法可用于或适用于治疗至少一种选自如下的病症：呼吸性酸中毒、代谢性酸中毒、肺衰竭、肾衰竭、多器官衰竭以及这些中任何一种或多于一种的组合。所述方法可根据待治疗的病症或根据待治疗的个体具体配置(个性化医疗)。虽然以下部分讨论的是这些病症的治疗，但相应的预防方法同样涵盖在本发明中。
所有这些治疗方法都涉及从对象取出血液、优选静脉血液，从而获得体外循环血液；使体外循环血液暴露以通过如本发明的方法的上下文中所述的半渗透膜与如本文所述的透析液接触，从而获得经处理的血液，并将经处理的血液返回同一对象，优选返回对象的静脉中，在较不优选的实施方案中返回对象的动脉中。下面描述具体的配置。
呼吸性酸中毒的治疗
本发明的方法适于治疗患有急性或慢性呼吸性酸中毒的患者。患者组包括患有换气不足、肺肿瘤、哮喘、肌营养不良症或肺气肿、特别是晚期肺气肿的患者。为了治疗患有呼吸性酸中毒的对象，在进入第二室的阶段，透析液适合含有在0至40mmol/l的(总的)碳酸根/碳酸氢根浓度。事实上，对于呼吸性酸中毒，优选的(总的)碳酸根/碳酸氢根浓度应尽可能低，即0mmol/l或大于0mmol/l。子范围包括1至35mmol/l、2至30mmol/l、3至25mmol/l、4至20mmol/l、5至15mmol/l，例如10mmol/l。
通常，在上述范围或子范围的较低端值的(总的)碳酸根/碳酸氢根浓度允许高效地从血液去除或移除不希望有的物质，如碳酸氢根、CO2和碳酸根。
当透析液中(总的)碳酸根/碳酸氢根浓度低(例如，0mmol/l或0至10mmol/l)时，缓冲适合由透析液中足够量的其他缓冲剂实现，通常是白蛋白和/或Tris。特别地，当没有向透析液中加入碳酸根/碳酸氢根(即，透析液中碳酸根/碳酸氢根浓度为0mmol/l或接近0mmol/l)时，则优选Tris和白蛋白都存在于透析液中。这些缓冲剂的浓度选择为使得缓冲能力超过血液血浆的缓冲能力。这将允许血液pH的高效调节。
还可以在治疗的过程中增大(总的)碳酸根/碳酸氢根浓度。这允许使治疗适应于个体的需要(个性化医疗)。
在经由半渗透膜暴露于这样的透析液后，血液pH通常在7.40或更高；如高于7.40但不高于8.0，如pH 7.5至7.9、或pH 7.6至7.8、或pH 7.65至7.75，例如7.7。这样的血液被重新引入到对象中。
透析液或被弃去或优选地被再循环。在再循环的情况下，优选使透析液经受膜处理。通过膜处理，可去除或部分地去除二氧化碳和/或碳酸氢根和/或碳酸根和/或碳酸。这将允许透析液的再循环。对于二氧化碳的去除，膜处理优选在低的pH下进行，即在透析液的酸化之后进行。
已知在患有呼吸性酸中毒(即，由于CO2从肺中的低效去除而导致体液中CO2过量溶解)的对象中，肾经常因增加的量的碳酸氢根的产生而延迟一些时间作出反应，例如延迟3周。本发明允许在整个疾病过程中治疗患有呼吸性酸中毒的对象，即在早期阶段主要希望从体液去除过量CO2，在晚期阶段(还)希望从体液去除过量碳酸氢根。此外，可以在疾病的所有阶段从体液去除过量的H+离子。在治疗的过程中，医生可以根据本文提供的指导改变透析液的组成和pH。
代谢性酸中毒的治疗
对于患有急性或慢性代谢性酸中毒并且肺功能正常的对象的治疗，在进入第二室的阶段，透析液适合含有20至40mmol/l、优选25至35mmol/l、更优选地准确地为30mmol/l或约为30mmol/l的(总的)碳酸根/碳酸氢根浓度。
对于患有急性或慢性代谢性酸中毒但肺功能受损的对象的治疗，透析液优选不含外加的碳酸根/碳酸氢根。对于该类型患者合适的透析液适合含有0至5mmol(优选0mmol)的(总的)碳酸根/碳酸氢根浓度，缓冲能力由白蛋白和Tris贡献，二者均在上文限定的浓度范围内。例如，如果透析液中(总的)碳酸根/碳酸氢根浓度与患者血液中(总的)碳酸根/碳酸氢根浓度相同，则不会发生碳酸氢根的净转移。
期望透析液的高pH，例如，pH 8.0至11.0，优选地pH 9.0至10.0。透析液的缓冲能力高于血液血浆的缓冲能力。透析液的高pH与透析液的高缓冲能力的组合允许高效地调节血液pH及血液的碳酸氢根、CO2和碳酸根物质的最小净通量(添加或去除)。特别地，与标准透析方法相比，该通量可增大。
在通过半渗透膜暴露于这样的透析液后，血液pH通常在希望调节血液pH所至的范围内或处于该范围涵盖的值，即7.0至7.8、7.2至7.6、或7.3至7.5、7.35至7.45，最优选地准确地为7.40或约为7.40。
本发明还允许治疗以呼吸性酸中毒和代谢性酸中毒的组合为特征的病症。因为透析液、特别是透析液中的pH和(总的)碳酸根/碳酸氢根浓度可根据个体需要进行调节，因而这是可能的。
肺衰竭的治疗
本发明的方法适于治疗患有急性或慢性呼吸衰竭(肺衰竭)的患者。患有肺衰竭但通常不患其他器官衰竭如肾衰竭或肝衰竭的患者会发生呼吸性酸中毒或有发生呼吸性酸中毒的风险。这是因为二氧化碳的去除不像健康对象那样高效，或根本不会发生。该患者组包括患有哮喘、换气不足、肺病如肺癌、与吸烟和与暴露于其他空气中毒素或颗粒物有关的并发症、或肌营养不良症或肺气肿、特别是晚期肺气肿的患者。许多患有此类肺病的患者具有健全的肾(肾功能健全)。本发明提供一种肺支持。患有此类病症的对象适合通过如针对呼吸性酸中毒的治疗所述的本发明方法来治疗。
合并器官功能不全的治疗：肺以及肝和/或肾的联合支持
在许多情况下，患有肺衰竭的对象也受到肝功能障碍和/或肾功能障碍的影响。本发明的方法也适于治疗这样的对象，并因此支持这些器官：
合并肺衰竭/肾衰竭的治疗
本发明还允许治疗尤其是患有急性或慢性肾(肾脏)功能不全或慢性肾衰竭(CRF)的对象。一般来说，肾通过调节血液血浆的pH而在维持健康个体的酸-碱体内平衡中起着重要作用：主要功能包括从尿液中重吸收碳酸氢根和将氢阳离子***到尿液中。肾的这些功能对于维持酸-碱平衡很重要，并且还可有助于控制血液pH。在患有肾衰竭的患者中，肾的正常功能受到影响。该患者组包括患有肾病如肾癌以及与中毒和与暴露于某些药物有关的并发症的患者。
现代重症监护室/重症监护病房(ICU)正在广泛使用肾替代疗法(RRT)来治疗此类对象。在重症监护病房中的对象(ICU对象)中，作为多器官功能障碍综合征(MODS，特别地也称为―多器官衰竭”)的一部分，急性肾衰竭(ARF)在术后状态中和介入性检查后已经易感的个体中频繁发生。一般来说，ICU对象需要不同的器官支持，如连续肾替代疗法(CRRT)、肝透析和机械通气。与传统上需要至少三个不同设备来治疗这类对象的肾衰竭、肝衰竭和肺衰竭(或者除了用于治疗肝衰竭的设备外，还需要使用组合的三室设备来治疗肾衰竭/肺衰竭，PrismaLungTM,DE 10 2009 008601A1；WO 2010/091867A1；Novalung)的现有技术相比，本发明提供了显著的改进。
条件(进入第二室的透析液的(总的)碳酸根/碳酸氢根浓度；离开第一室的血液的pH……)适当地选自上文针对任何呼吸性或代谢性酸中毒描述的条件，优选地针对代谢性酸中毒描述的那些条件。另外，优选包含吸附剂，如上文总体描述的。吸附剂适于结合或吸附患者血液中存在的至少一种不希望有的物质。目的在于提取液体或溶解的物质(尿素、尿酸、电解质、钠、钙或钾阳离子；氯阴离子)。例如，在患有肾衰竭的患者中，通常肾无法维持血液中钠、钙或钾阳离子和/或氯阴离子的生理浓度。本发明克服解决了这些缺点。
合并肾衰竭/肝衰竭/肺衰竭的治疗
本发明还允许治疗除肺衰竭和/或肾衰竭外还患有急性或慢性肝衰竭的对象。本发明的典型治疗涉及体外循环毒素去除。为了治疗此类对象，可以修改WO 2009/071103A1和/或WO 03/094998A1中描述的方法或通过Hepa Wash公司(德国慕尼黑)提供的方法，使得透析液与本发明的透析液框架或与其任何实施方案相符。在这样的方法中，白蛋白具有双重或协同作用：其不仅结合毒素(解决肝功能不全)，而且与碳酸根一起缓冲透析液(解决肺功能不全)。这意味着，除了WO 2009/071103A1和/或WO 03/094998A1中描述的功能外，还可以实现肺支持和/或校正血液pH至生理水平或其他期望的水平。该治疗允许在一个单一设备中组合肾透析、肝透析及包括二氧化碳去除和血液氧合在内的肺支持。上面针对肾衰竭的治疗所述的修改或配置，如吸附剂的存在，也适于在本实施方案中采用。
还可以在整个治疗过程中在本发明的范围(0至40mmol/l)内逐渐增大(总的)碳酸根/碳酸氢根浓度。
鉴于上述内容，本发明在又一个方面提供一种透析液，其在例如如上所述的人或动物对象的医学治疗中使用，所述透析液的特征在于：
-pH 8.0至pH 11.0的pH；
-包含至少一种缓冲剂，其中所述缓冲剂具有至少一个为7.0至11.0的pKa值；和
-12mmol/l或更高的对H+离子的缓冲能力，
本发明使用的透析液的优选实施方案对应于如本文所述的透析液的优选实施方案和/或如上所述的医疗用途的优选实施方案。
例如，在所述使用包括如本文所述的根据本发明的方法的情况下，透析液的使用是优选的。此外，在所述使用包括以下步骤的情况下透析液的使用是优选的：
-从人或动物对象的静脉或动脉取出血液；
-使步骤(i)的血液经历如本文所述的本发明的方法；和
-将步骤(ii)的血液重新引入所述对象的动脉或静脉中，优选引入静脉中。
还优选的是，本发明使用的透析液用于预防和/或治疗一种或多于一种如上文所述的疾病，其选自呼吸性酸中毒、代谢性酸中毒、肺衰竭、肝衰竭和肾衰竭。
此外，本发明使用的透析液所包含的缓冲剂优选为不形成CO2的缓冲剂，如上文所述。更优选地，如上文所述，所述不形成CO2的缓冲剂选自白蛋白、THAM、Tris和磷酸盐缓冲剂。
最优选地，本发明使用的透析液包含白蛋白，如上文所述，其优选选自人血清白蛋白和/或牛血清白蛋白。
还优选的是，本发明使用的透析液包含低于10mmol碳酸根/碳酸氢根，更优选的是，本发明使用的透析液不包含碳酸根/碳酸氢根，如上文所述。甚至更优选地，本发明使用的透析液不包含形成CO2的缓冲剂，如上文所述。
还优选的是，本发明使用的透析液的pH为pH 8.0至pH 11.0、优选地pH8.0至pH9.0并包含(i)10至40mmol/l的碳酸根/碳酸氢根和(ii)10至60g/l的白蛋白，如上文所述。或者或另外，还优选的是，本发明使用的透析液包含5至20mmol/l的Tris、10至60g/l的白蛋白，并且其中所述透析液的pH为pH8.0至pH 11.0，如上文所述。
优选地，本发明使用的透析液包含一种或多于一种选自以下的缓冲剂：三(羟甲基)氨基甲烷(Tris，THAM)、碳酸根/碳酸氢根和水溶性蛋白质，优选白蛋白。
优选地，本发明使用的透析液包含超过1.7mmol/l的钙(Ca2+)离子、优选地2至4mmol/l的钙(Ca2+)离子、更优选地2.4至2.6mmol/l的钙离子，如上文所述。
实施例：
以下实施例为说明的目的提供。这些实施例并非限制本发明。
实施例1：包含一种或多于一种缓冲剂的溶液的缓冲能力
通过实验测试包含一种或多于一种缓冲剂的各种水性溶液的缓冲能力。这些水性溶液是示例性的液体。示例性液体1和2是指透析液(无缓冲剂的透析液)。表1的示例性液体3至8是指透析液(具有各种缓冲剂的透析液体)。表1的透析液9和10是指如现有技术中所述的透析液(透析液体)。示例性液体11至14是指仅为Tris溶液。示例性透析液(透析液体5至8)的缓冲能力对应于本发明的透析液(透析液体)。
1A：液体的制备
这些示例性液体一般按照如下方式制备：
为了制备本发明的示例性液体和如表1中列出的示例性液体，使用纯水(渗透品质)作为基体，并加入本发明的一种或多于一种缓冲剂(白蛋白和/或碳酸氢钠(―苏打”)和/或三(羟甲基)氨基甲烷(Tris/THAM))。特别地，将白蛋白(以下面所示的浓度)和/或碳酸氢根(以下面所示的浓度)和/或Tris(以下面所示的浓度)溶解于水中。然后或同时，调节pH至下面所示的值。如果需要，白蛋白的加入和pH的调节可同时进行。在一些情况下，在如下表中所示的期望pH或接近该期望pH时，白蛋白将更快地溶解。在任何情况下，在所有缓冲剂溶解后，检测pH，如果必要，调节pH。pH的调节通常通过加入酸性浓缩物(HCl水溶液)和/或通过加入碱性浓缩物(NaOH水溶液)来完成。
出于比较目的，还制备不添加缓冲剂(白蛋白、碳酸根/碳酸氢根、Tris)的溶液。这些溶液的pH分别调节至如下表中所示的7.45和9。
出于比较目的，还制备在现有技术所述范围内的两种含乙酸根的示例性液体(9和10)，其还含有碳酸氢钠。详见下表。
另外，制备四种含有Tris的示例性液体。为此，制备两种Tris(三(羟甲基)-氨基甲烷)溶液：
-Tris 38mmol/l：溶解后的初始pH：pH 10.45。
-Tris 20mmol/l：溶解后的初始pH：pH 10.14。
如下表中所示，加入HCl(0.1M或0.2M)直至达到下表中所示的pH值(分别为pH7.45或pH 9.0)。由此制得含Tris的示例性液体。
一般来说，在制备示例性液体时，不加入碳酸盐(例如，碳酸钠)。然而，应理解，碳酸根和碳酸氢根随pH变化以动态平衡存在。因此，通过添加一定量的碳酸氢根(例如，20mmol/l)并调节至一定的pH(例如，pH 9)所制得的示例性液体包含一定总浓度的碳酸氢根和碳酸根(例如，在该情况下20mmol/l)。
具体而言，制备以下示例性液体：
表1：
在图1中，所有这些液体都称为―透析液”。指出了各自的缓冲剂和pH。
作为参考(内标)，测定了血液血浆(―血浆”)的缓冲能力。为此，如下测试猪血。首先，测定碳酸氢根浓度和pH，发现平均碳酸氢根浓度为24.2mmol/l，pH为7.45。接着，使所述血液经受离心以获得无细胞的上清液。此无细胞的上清液称为血浆。
在图1中，其称为―血液血浆”。
1B：缓冲能力的测定
通过实验测试1A部分中描述的所有液体(1A部分表中的示例性液体；1A部分中描述的血浆)对H+离子的缓冲能力。为此，用HCl滴定所有液体(对比示例性液体和本发明的示例性液体及血浆)。具体而言，加入0.1M HCl，连续监测pH，搅动溶液以确保混合，并在pH达到pH 6.5的最终值时终止滴定。换句话说，当pH达到6.5的值时停止滴定。基于pH达到6.5时所加入的HCl的量计算缓冲能力(H+离子，单位mmol/l)。
图1中示出了通过该测定法测得的缓冲能力。
测得血液血浆的缓冲能力为12.00mmol/l H+离子。
优选的是，本发明的示例性液体特征在于通过该测定法所测得的缓冲能力(单位mmol/l)优于血液血浆的缓冲能力。
因此，本发明的示例性液体提供优异的缓冲能力，特别是在示例性液体的pH高于正常人血液pH的实施方案中。
实施例2：本发明的方法与参考方法的比较
本发明的透析液通过使用Hepa(德国慕尼黑)透析设备(Hepa WashLK2001透析设备)来测试。作为参***，使用由Nikkiso(日本)商业提供的透析设备(NikkisoDBB-03透析设备)。
Hepa透析设备之前已经描述，但未与本发明的方法相结合，也未与从血液去除二氧化碳的目的相结合。
由Nikkiso商业提供的参***为常规的血液透析***。该设备使用逆流并因此专门设计为提供肾支持(血液透析)和从血液去除不希望有的物质尿素。该设备直接连接到供给渗透水的渗透装置。透析液以单程方法使用；即在单次通过透析器之后即弃去透析液。
在本实施例中，对两种设备(Hepa和Nikkiso)使用两种不同的透析液。
对于Nikkiso血液透析***，使用pH为7.45的透析液，其特征如下：
对于Hepa设备，使用pH为9的透析液，其特征如下：
| Na+ | 138.00 | mmol/l |
| K+ | 4.00 | mmol/l |
| Ca2+ | 2.50 | mmol/l |
| Mg2+ | 0.50 | mmol/l |
| Cl- | 110.00 | mmol/l |
| HCO3 - | 20.00 | mmol/l |
| 葡萄糖 | 1.00 | g/l |
| 白蛋白 | 20.00 | g/l |
本实验的目的在于比较这两种透析设备。具体而言，目的在于确定哪种设备能够高效地从血液去除外加的二氧化碳。
为此，每分钟向猪血中连续地加入110sccm CO2(即，110sccm CO2/分钟)。具体而言，这意味着每分钟110标准立方厘米的CO2被连续地加入到猪血。
使含CO2的血液在以下条件下经受透析：
Hepa
-血流量：400ml/分钟。
-透析液流量：800ml/分钟。
Nikkiso：
-血流量：350ml/分钟。
-透析液流量：500ml/分钟。
在两种情况下使血液再循环。
结果示于图2中。该图比较了使用这些不同设备(Nikkiso和Hepa )处理的过程中血液的pH值。如从该图可以看出的，仅Hepa ***可以维持血液pH于7.3至7.4，Nikkiso***(血液透析***)却不能，经Nikkiso设备(血液透析***)处理的血液的pH值迅速降至6.65。
如从图2可以看出，如Nikkiso所提供的肾透析(血液透析)设备不能够避免血液过度酸化的问题。不希望受特定理论的约束，认为该***不仅从血液去除H+离子，而且去除缓冲剂碳酸氢根。去除H+和碳酸氢根类似于肺中CO2的去除。
Hepa ***使得能够去除过量的H+离子(因碳酸向碳酸氢根和H+离子的解离而存在)。该***因此能够高效地防止血液的过度酸化。如上面所指出，并如技术人员所知，应避免低于6.8的血液pH值(血液过度酸化)。此目标可用Hepa ***实现。另一方面，还如本实施例中所示，在维持血液pH时，Nikkiso的透析设备不适于从血液去除CO2。
实施例3：钙浓度
使用包含钙(Ca2+离子)的透析液，并且透析液的pH在pH 7.45至pH 9改变(参见图3)。使透析液经由半渗透膜与血液接触。测定血液中的钙浓度。如从图3可以看出，即便在透析液中钙浓度高于1.70mmol/l的情况下，血液中的钙离子浓度也保持在1.00至1.70mmol/l的期望范围内。这证明本发明的透析液中钙离子浓度适当地为1.70mmol/l或更高。
Claims (57)
1.一种用于从血液去除至少一种不希望有的物质的方法，所述方法包括使血液经由半渗透膜与透析液接触的步骤，其中所述透析液的特征在于：
(i)pH为pH 8.0至pH 11.0；
(ii)包含至少一种缓冲剂，其中所述缓冲剂的至少一个pKa值为7.0至11.0；和
(iii)12mmol/l或更高的对H+离子的缓冲能力。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述缓冲剂为不形成CO2的缓冲剂。
3.根据权利要求2所述的方法，其中不形成CO2的缓冲剂选自白蛋白、THAM、Tris和磷酸盐缓冲剂。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述透析液包含白蛋白。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述透析液包含低于10mmol/l的碳酸根/碳酸氢根。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述透析液不包含碳酸根/碳酸氢根。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述透析液不包含形成CO2的缓冲剂。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述血液存在于第一室中，所述透析液存在于第二室中，所述室由所述半渗透膜隔开。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述血液流经所述第一室，使得其进入、通过和离开所述第一室。
10.根据权利要求8或权利要求9所述的方法，其中透析液流经所述第二室，使得其进入、通过和离开所述第二室。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述透析液在进入所述第二室时的pH为pH 8.0至pH 9.0，并且包含(i)10至40mmol/l的碳酸根/碳酸氢根和(ii)10至60g/l的白蛋白。
12.根据权利要求8至11中任一项所述的方法，其中所述第一室、所述半渗透膜和所述第二室包括在一个设备中。
13.一种用于从血液去除至少一种不希望有的物质的方法，所述方法包括如下步骤：
(i)向设备的第一室中引入血液，
所述设备包括第一室和第二室，其中所述第一室和第二室由半渗透膜隔开，
(ii)向所述设备的第二室中引入透析液，
其中向所述第二室中引入的透析液的特征在于：
(a)pH为pH 8.0至pH 11.0；
(b)包含至少一种缓冲剂，其中所述缓冲剂的至少一个pKa值为7.0至11.0；和
(c)12mmol/l或更高的对H+离子的缓冲能力。
14.根据权利要求12或权利要求13所述的方法，其中所述设备为透析单元或透析器。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述至少一种不希望有的物质选自二氧化碳(CO2)、氢阳离子(H+)、碳酸氢根(HCO3 -)及其中任何一种的溶剂化物或这些的任何组合。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述透析液包含一种或多于一种选自以下的缓冲剂：三(羟甲基)氨基甲烷(Tris，THAM)、碳酸根/碳酸氢根和水溶性蛋白质，优选白蛋白。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述透析液包含10至40mmol/l的碳酸根/碳酸氢根、10至60g/l的白蛋白，其中所述透析液的pH为pH 8.0至pH 11.0、优选pH 8.0至pH 9.0。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述透析液包含5至20mmol/l的Tris、10至60g/l的白蛋白，其中透析液的pH为pH 8.0至pH 11.0。
19.根据权利要求8至18中任一项所述的方法，其中所述透析液从第二室离开，经历至少一个处理步骤，之后再次进入(再循环到)所述第二室中。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述透析液的所述至少一个处理步骤选自(i)暴露于吸附剂；和/或(ii)与膜(优选半渗透膜)接触，优选以去除二氧化碳；和/或(iii)暴露于酸性pH和/或碱性pH。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述处理步骤包括酸化所述透析液至酸性pH以形成二氧化碳，之后除去二氧化碳。
22.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法还包括测量所述血液和/或透析液的至少一个参数的步骤，所述参数选自pH、二氧化碳分压、碳酸氢根(HCO3 -)浓度、缓冲能力和脱氧血红蛋白(HHb)浓度或饱和度。
23.根据权利要求16至22中任一项所述的方法，其中所述白蛋白选自人血清白蛋白和/或牛血清白蛋白。
24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述透析液包含超过1.7mmol/l的钙(Ca2+)离子，优选地包含2至4mmol/l的钙(Ca2+)离子、更优选地包含2.4至2.6mmol/l的钙离子。
25.根据权利要求8至24中任一项所述的方法，其中将所述透析液再循环并重新引入第二室中，且其中重新引入第二室中的步骤之前为调节pH和/或缓冲能力的步骤。
26.一种用于体外循环处理来自人或动物对象的血液的方法，其中所述方法包括如下步骤：
(i)从所述对象的静脉或动脉取出血液；
(ii)使步骤(i)的血液经历权利要求1至25中任一项所述的方法；
(iii)将步骤(ii)的血液重新引入所述对象的动脉或静脉中，优选引入静脉中。
27.一种在通过疗法处理人或动物对象的方法中使用的透析液，其中所述透析液的特征在于：
(i)pH为pH 8.0至pH 11.0；
(ii)包含至少一种缓冲剂，其中所述缓冲剂的至少一个pKa值为7.0至11.0；和
(iii)12mmol/l或更高的对H+离子的缓冲能力。
28.根据权利要求27所述使用的透析液，其中所述使用优选包括如权利要求1至25中任一项所述的方法。
29.根据权利要求27所述使用的透析液，其中所述使用优选包括如下步骤：
(i)从人或动物对象的静脉或动脉取出血液；
(ii)使步骤(i)的血液经历权利要求1至25中任一项所述的方法；
(iii)将步骤(ii)的血液重新引入所述对象的动脉或静脉中，优选引入静脉中。
30.一种在人或动物对象的医学治疗中使用的透析液，其特征在于：
(i)pH为pH 8.0至pH 11.0；
(ii)包含至少一种缓冲剂，其中所述缓冲剂的至少一个pKa值为7.0至11.0；和
(iii)12mmol/l或更高的对H+离子的缓冲能力。
31.根据权利要求30所述使用的透析液，其中所述使用包括权利要求1至25中任一项所述的方法。
32.根据权利要求30或31所述使用的透析液，其中所述使用优选包括如下步骤：
(i)从人或动物对象的静脉或动脉取出血液；
(ii)使步骤(i)的血液经历权利要求1至25中任一项所述的方法；和
(iii)将步骤(ii)的血液重新引入所述对象的动脉或静脉中，优选引入静脉中。
33.根据权利要求30至32中任一项所述使用的透析液，其中所述透析液被用来预防和/或治疗一种或多于一种选自呼吸性酸中毒、代谢性酸中毒、肺衰竭、肝衰竭和肾衰竭的疾病。
34.根据权利要求30至33中任一项所述使用的透析液，其中所述缓冲剂为不形成CO2的缓冲剂。
35.根据权利要求34所述使用的透析液，其中不形成CO2的缓冲剂选自白蛋白、THAM、Tris和磷酸盐缓冲剂。
36.根据权利要求30至35中任一项所述使用的透析液，其中所述透析液包含白蛋白。
37.根据权利要求36所述使用的透析液，其中所述白蛋白选自人血清白蛋白和/或牛血清白蛋白。
38.根据权利要求30至37中任一项所述使用的透析液，其中所述透析液包含低于10mmol/l的碳酸根/碳酸氢根。
39.根据权利要求38所述使用的透析液，其中所述透析液不包含碳酸根/碳酸氢根。
40.根据权利要求39所述使用的透析液，其中所述透析液不包含形成CO2的缓冲剂。
41.根据权利要求30至40中任一项所述使用的透析液，其中所述透析液的pH为pH 8.0至pH 9.0，并且包含(i)10至40mmol/l的碳酸根/碳酸氢根和(ii)10至60g/l的白蛋白。
42.根据权利要求30至41中任一项所述使用的透析液，其中所述透析液包含一种或多于一种选自以下的缓冲剂：三(羟甲基)氨基甲烷(Tris，THAM)、碳酸根/碳酸氢根和水溶性蛋白质，优选白蛋白。
43.根据权利要求42所述使用的透析液，其中所述透析液包含10至40mmol/l的碳酸根/碳酸氢根、10至60g/l的白蛋白，其中所述透析液的pH为pH 8.0至pH 11.0、优选pH 8.0至pH9.0。
44.根据权利要求42所述使用的透析液，其中所述透析液包含5至20mmol/l的Tris、10至60g/l的白蛋白，其中所述透析液的pH为pH 8.0至pH 11.0。
45.根据权利要求30至44中任一项所述使用的透析液，其中所述透析液包含超过1.7mmol/l的钙(Ca2+)离子，优选地包含2至4mmol/l的钙(Ca2+)离子、更优选地包含2.4至2.6mmol/l的钙离子。
46.根据权利要求26所述的方法或根据权利要求27至45中任一项所述使用的透析液，其中所述对象选自患有呼吸性酸中毒的对象、患有代谢性酸中毒的对象、患有肺衰竭的对象、患有肝衰竭的对象和患有肾衰竭的对象或患有这些疾病中任何组合的对象。
47.根据权利要求46所述的方法或根据权利要求27至45中任一项所述使用的透析液，其中所述对象患有呼吸性酸中毒，其中所述透析液在进入第二室中时的特征在于：
(a)存在作为缓冲剂的Tris和白蛋白，和
(b)(总的)碳酸根/碳酸氢根浓度为0至10mmol/l。
48.根据权利要求46或47所述的方法或根据权利要求27至45中任一项所述使用的透析液，其中所述对象患有代谢性酸中毒，其中所述透析液在进入第二室中时的特征在于：存在作为缓冲剂的碳酸根/碳酸氢根和白蛋白，并且优选地(总的)碳酸根/碳酸氢根浓度为20至40mmol/l。
49.根据权利要求46至48中任一项所述的方法或根据权利要求27至45中任一项所述使用的透析液，其中所述对象患有肺衰竭，其中所述透析液在进入第二室中时的特征在于：
(a)存在作为缓冲剂的Tris和白蛋白，和
(b)不存在碳酸根/碳酸氢根，或(总的)碳酸根/碳酸氢根浓度为0至10mmol/l。
50.根据权利要求46至49中任一项所述的方法或根据权利要求27至45中任一项所述使用的透析液，其中在所述透析液离开第二室后从其中去除碳酸氢根、二氧化碳或碳酸中的至少一种，所述透析液之后被再循环到第二室。
51.根据权利要求46至50中任一项所述的方法或根据权利要求27至45中任一项所述使用的透析液，其中所述对象患有肺衰竭和肾衰竭，其中使所述透析液在离开第二室后与吸附剂接触，所述透析液之后被再循环到第二室。
52.根据权利要求46至51中任一项所述的方法或根据权利要求27至45中任一项所述使用的透析液，其中所述对象患有肺衰竭和肝衰竭，其中
(i)在离开第二室后将所述透析液分成两个平行的流路：第一流路和第二流路；
(iia)第一流路中透析液的pH通过加入酸而降低；
(iib)第二流路中透析液的pH通过加入碱而升高；
(iii)汇合第一流路和第二流路的透析液，并调节pH至pH 8.0至9.0；和
(iv)之后将步骤(iii)的透析液再循环到第二室。
53.一种用于使权利要求30至45中任一项所述的透析液再生的方法，其中所述方法包括以下步骤：
(a)将权利要求30至45中任一项所述的透析液流分成第一流和第二流；
(b)向透析液的第一流中添加酸性流体；
(c)通过对透析液的酸化的第一流进行过滤、透析、沉淀或渗滤来去除毒素；
(d)向透析液的第二流中添加碱性流体；
(e)通过对透析液的碱化的第二流进行过滤、透析、沉淀或渗滤来去除毒素；和
(f)汇合所述透析液的第一流和第二流。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述方法还包括定期切换多个开关阀，使得酸化的透析液流被交替地供给到第一解毒单元和第二解毒单元，而碱化的透析液流被交替地供给到所述第二解毒单元和所述第一解毒单元。
55.根据权利要求53或54所述的方法，其中所述方法还包括以下步骤中的一个或多于一个：
-调节酸化透析液的温度；
-因酸化而沉淀去除毒素；
-调节碱化透析液的温度；和
-因碱化而沉淀去除毒素。
56.根据权利要求53至55中任一项所述的方法，其中所述方法还包括测量血液和/或透析液的至少一个参数的步骤，所述参数选自pH、二氧化碳分压、碳酸氢根(HCO3 -)浓度、缓冲能力和脱氧血红蛋白(HHb)浓度或饱和度。
57.根据权利要求53至56中任一项所述的方法，其中所述方法还包括调节所述透析液的pH至pH 8.0至pH 11.0、优选pH 8.0至pH 9.0的pH的步骤，所述步骤优选在步骤(f)之后进行。
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