CN108289936A - 用于治疗心肺手术的术后并发症的组合物和方法 - Google Patents

用于治疗心肺手术的术后并发症的组合物和方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了通过给予包含α‑1抗胰蛋白酶(AAT‑1)的药物组合物来治疗由于使用体外循环(CPB)机器而造成的损害的组合物和方法，所述的损害具体为过量出血和多器官衰竭。

Description

用于治疗心肺手术的术后并发症的组合物和方法
相关申请
本申请要求2014年11月7日提交的标题为“COMPOSITIONS AND METHODS FORTREATING术后COMPLICATIONS OF CARDIOPULMONARY SURGERY”美国临时申请系列No.U.S.S.N.62/076,923的优先权，就所有目的而言，上述申请的全部内容以引用方式并入本文。
技术领域
本发明涉及用于治疗心肺手术的术后并发症的组合物和方法。
背景技术
采用体外循环技术(CPB)的心脏直视手术是目前实施的最普通的手术过程之一。全世界每年实施大约1000000例手术，其中单在美国就实施500000例。采用CPB可以极度地改变止血并损伤重要器官，使患者易于患上主要出血并发症和多器官衰竭。
在经历CPB的7％的患者中，发生需要额外手术的过量术后出血。用于出血的再次手术增加了医院死亡率，大幅增加了术后的住院天数，并且对健康护理成本具有相当大的影响。
发明概述
在一些实施方案中，本发明为治疗方法，其包括：将浓度为60mg/kg体重至120mg/kg体重的至少一剂量的α-1抗胰蛋白酶(AAT-1)给予使用体外循环技术(CPB)进行冠状动脉手术的患者，从而得到降低的CPB引起的器官损伤。
在一些实施方案中，本发明为治疗方法，其包括：将浓度为60mg/kg体重至100mg/kg体重的至少一剂量的α-1抗胰蛋白酶(AAT-1)给予使用体外循环技术(CPB)进行冠状动脉手术的患者，从而得到降低的CPB产生的器官损伤。
在一些实施方案中，使用静脉内、鼻内或者通过体外循环机储库给予至少一剂量的AAT-1。在一些实施方案中，使用静脉内给予、鼻内给予或者通过体外循环机储库给予方式来给予至少一剂量的AAT-1。在一些实施方案中，使用静脉内给予方式来给予至少一剂量的AAT-1。在一些实施方案中，使用鼻内给予方式来给予至少一剂量的AAT-1。在一些实施方案中，使用体外循环机储库给予方式来给予至少一剂量的AAT-1。
在一些实施方案中，本发明为治疗方法，其包括：将浓度为60mg/kg体重至120mg/kg体重的至少一剂量的AAT-1给予进行冠状动脉手术的患者，从而使得患者的术后出血减少。
在一些实施方案中，本发明为治疗方法，其包括：将浓度为60mg/kg体重至100mg/kg体重的至少一剂量的AAT-1给予进行冠状动脉手术的患者，从而使得患者的术后出血减少。
在一些实施方案中，本发明为治疗方法，其包括：将术前将治疗有效量的AAT-1给予使用CPB进行冠状动脉手术的患者，从而得到降低的CPB产生的器官损伤。
所述序列的简述
使用用于核苷酸碱基的标准的字母缩写来示出本发明提供的核酸和/或氨基酸序列，并且用于氨基酸的三字母密码如37C.F.R.1.822中定义。仅示出各个核酸序列的一条链，但是应该理解为互补链被任意参照的展示链所包含。序列表如下：
SEQ ID NO.1为人类α-1抗胰蛋白酶转录物的cDNA序列，其中所述的转录物可以用于本发明的发明方法的一些实施方案中：
GAATTCCAGGTTGGAGGGGCGGCAACCTCCTGCCAGCCTTCAGGCCACTCTCCTGTGCCTGCCAGAAGAGACAGAGCTTGAGGAGAGCTTGAGGAGAGCAGGAAAGGTGGAACATTGCTGCTGCTGCTCACTCAGTTCCACAGGTGGGAGGAACAGCAGGGCTTAGAGTGGGGGTCATTGTGCAGATGGGAAAACAAAGGCCCAGAGAGGGGAAGAAATGCCTAGGAGCTACCGAGGGCAGGCGACCTCAACCACAGCCCAGTGCTGGAGCTGTGAGTGGATGTAGAGCAGCGGAATATCCATTCAGCCAGCTCAGGGGAAGGACAGGGGCCCTGAAGCCAGGGGATGGAGCTGCAGGGAAGGGAGCTCAGAGAGAAGGGGAGGGGAGTCTGAGCTCAGTTTCCCGCTGCCTGAAAGGAGGGTGGTACCTACTCCCTTCACAGGGTAACTGAATGAGAGACTGCCTGGAGGAAAGCTCTTCAAGTGTGGCCCACCCCACCCCAGTGACACCAGCCCCTGACACGGGGGAGGGAGGGCAGCATCAGGAGGGGCTTTCTGGGCACACCCAGTACCCGTCTCTGAGCTTTCCTTGAACTGTTGCATTTTAATCCTCACAGCAGCTCAACAAGGTACATACCGTCACCATCCCCATTTTACAGATAGGGAAATTGAGGCTCGGAGCGGTTAAACAACTCACCTGAGGCCTCACAGCCAGTAAGTGGGTTCCCTGGTCTGAATGTGTGTGCTGGAGGATCCTGTGGGTCACTCGCCTGGTAGAGCCCCAAGGTGGAGGCATAAATGGGACTGGTGAATGACAGAAGGGGCAAAAATGCACTCATCCATTCACTCTGCAAGTATCTACGGCACGTACGCCAGCTCCCAAGCAGGTTTGCGGGTTGCACAGCGGAGCGATGCAATCTGATTTAGGCTTTTAAAGGATTGCAATCAAGTGGGACCCACTAGCCTCAACCCTGTACCTCCCCTCCCCTCCACCCCCAGC...
SEQ ID NO.2为人类α-1抗胰蛋白酶蛋白质的氨基酸序列，其中所述的蛋白质可以用于本发明的发明方法的一些实施方案中：
发明详述
I.缩写
AAT-1 α-1抗胰蛋白酶
ACT 活化凝血时间
AKI 急性肾损伤
BAL 支气管肺泡灌洗
CABG 冠状动脉旁路移植术
CPB 体外循环技术
CVP 中心静脉压
HBV 乙型肝炎病毒
HCV 丙型肝炎病毒
KIM 肾损伤分子
MI 心肌梗死
N-GAL 中性粒细胞明胶酶
II.术语
除非另外说明，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有本发明公开所属领域任一普通技术人员通常理解的相同的含义。除非内容中另外清楚地指出，否则单数形式术语“a”、“an”和“the”包括复数参照物。相似地，除非内容中另外清楚地指出，否则词语“或者”意图包括“和”。尽管与本发明所述的那些相似的或等价的方法和材料可以用于本发明公开的实践或检验，但是下文描述了合适的方法和材料。术语“包含”是指“包括”。缩写“e.g.”衍生自拉丁文，并且在本发明中用于表示非限定性实例。因此，缩写“e.g.”与术语“for example”是同义词。
在矛盾的情况下，以本说明书(包括术语的解释)为准。
此外，所有的材料、方法和实例均是示意性的，无意于进行限定。
如本文所用，“异常”是指与正常特征的偏差。正常特征可以在对照、人群的标准等中找到。例如在异常状况为损伤或身体反应的情况下，例如由使用体外循环技术的心脏手术而导致的损伤，正常特征的少数的合适的来源包括一群个体的个体或群体标准，其中所述的个体未患有损伤或经历特定的身体反应。适用于与样品比较以进行异常测定的对照或标准包括被认为是正常的样品以及试验室测定值，但是这些值可能是武断设定的，并且注意这些值在不同的试验室之间可能不同。试验室标准和值可以根据已知的或测定的群体值来设定，并且可以以图或表的形式提供，其中所述的图或表可以容易地进行测量的、试验测定值的比较。
如本文所用，“给予”是指通过所选的途径将组合物引入受试对象中。活性化合物或组合物的给予可以通过本领域任一技术人员已知的任何途径进行。给予可以是局部的或***的。局部给予包括***给予常用的给予途径，例如通过将血管内给予引导至特定器官的动脉供入。因此，在一些实施方案中，当局部给予靶向供入特定器官的血管时，局部给予包括动脉内给予和静脉内给予。局部给予还包括将活性化合物和试剂引入可植入装置或构造中，例如血管支架或其他储库，其在延长的时间间隔内释放活性试剂和化合物，以达到持续治疗的效果。
***给予包括经设计使得活性化合物或组合物通过循环***广泛地分布于整个肌体的任何给药途径。因此，***给予包括但不限于动脉内和静脉内给予。当***给予定向于通过循环***而被吸收和分布于整个肌体中时，***给予还包括但不限于外用给予(topical administration)、皮下给予、肌肉内给予或者通过吸入给予。
如本文所用，“心脏手术”是指与治疗受试对象的心血管或呼吸***有关的任何手术过程，并且其还可以损害或暂时停止正常的心血管功能。在具体的实例中，心脏手术需要受试对象的心脏停止，但是这不是所有形式的心脏手术绝对需要的。
心脏手术的具体实例包括冠状动脉旁路移植术、主动脉瓣置换术或修复、二尖瓣置换术或修复、三尖瓣换置术或修复、升主动脉置换术、心脏移植、肺移植、体外膜式氧合机(ECMO)的使用或者它们的任意组合。
如本文所用，“体外循环技术”或“CPB”是指当心脏功能被损害或暂时停止时用于保持血液循环和氧化的手术技术。通过使用泵达到CPB。在具体的实例中，所述的泵称为“心肺仪”、CPB泵或CPB仪。在其他的实例中，典型的CPB还称为“体外膜灌注”。
如本文所用，“功能片段”和“多肽的变体”包括保持亲代多肽的一种或多种功能的那些片段和变体，例如AAT-1的功能片段或变体。应该意识到编码多肽的基因或cDNA可以在未实质改变一种或多种多肽功能的条件下大幅突变。首先，已知遗传密码是简并性的，因此，不同的密码子编码相同的氨基酸。第二，即使在引入氨基酸取代的情况下，突变可以是保守的并且对蛋白质的基本功能不具有实质性的影响。第三，在未损害或消除多肽链的全部功能的情况下可以删除部分多肽链。第四，在未损害或消除多肽链的功能的情况下在多肽链中可以***或加入，例如加入抗原表位标签。在未实质损害多肽的一种或多种功能的条件下可以进行的其他修饰包括例如体内或体外的化学和生物化学修饰，或者引入不常用的氨基酸。此类修饰包括例如乙酰化作用,羧化作用,磷酸化作用,糖基化作用,泛素化作用,标记(例如使用放射性核),以及多种酶的修饰。
提供功能相似的氨基酸的保守性氨基酸取代表是本领域任一普通技术人员公知的。以下6组为被认为是对另一种氨基酸进行保守性取代的氨基酸的实例：
1)丙氨酸(A),丝氨酸(S),苏氨酸(T)；
2)天冬氨酸(D),谷氨酸(E)；
3)天冬酰胺(N),谷氨酰胺(Q)；
4)精氨酸(R),赖氨酸(K)；
5)异亮氨酸(I),亮氨酸(L),蛋氨酸(M),缬氨酸(V)；以及
6)苯丙氨酸(F),酪氨酸(Y),色氨酸(W)。
变体氨基酸序列可以与天然AAT-1氨基酸序列是例如80％,85％,90％或者甚至95％或98％一致的。用于测定百分一致性的程序和算法可以在NCBI网站上找到。
如本文所用，“可注射的组合物”是指药物可接受的流体组合物，其包含至少一种活性组分例如蛋白质、肽或抗体。活性组分通常溶解于或悬浮液生理学可接受的载体中，并且所述的组合物可以额外地包含少量的一种或多种非毒性辅助物质，例如乳化剂、防腐剂、pH缓冲剂等。用于本发明公开的组合物的此类可注射的组合物是常规的；合适的配制物是本领域公知的。
如本文所用，“器官损伤”是指哺乳动物受试对象(包括人类和兽类受试对象)中正常器官功能的损害。本文所理解的器官损伤不需要器官功能的完全损失。在具体的实例中，通过生物标志物的检测和/或其他试验方法来诊断特定器官能够的损失。其实例包括但不限于表明肝脏损伤的肝脏酶(例如异常水平)的检测、增加的出血/血液损失、BBB破坏、神经心理检验的恶化、术后炎症标志物的检测(例如IL-6,TNF-α,IL-1β,IL-8,MCP-1,LDH和D二聚体的水平的增加)、异常肺功能的检测(例如通过测量AaD02和肺力学)、肾功能的降低(例如通过测量AKI标志物)或它们的任意的组合。如本文所用，“CPB引起的器官损伤”是指在患者上使用CPB之后在患者中产生的术后器官损伤。
如本文所用，“药物可接受的载体(多种)”是指用于本发明公开的药物可接受的载体(多种)是常规的。通常，载体的本性取决于将采用的具体的给予方式。例如肠胃外配制物通常包含可注射的流体，其包括药物和生理学可接受的流体，例如水、生理盐水、平衡盐溶液、水性右旋糖、甘油等作为媒介物。对于固体组合物(例如粉末、药丸、片剂或胶囊形式)而言，常规的非毒性固体载体可以包括例如药品级的甘露醇、乳糖、淀粉或硬脂酸镁。除了生物学中性的载体以外，待给予的药物组合物可以包含少量的非毒性辅助物质，例如润湿或乳化剂、防腐剂和pH缓冲剂等，例如乙酸钠或去水山梨糖醇月桂酸酯。
如本文所用，“药剂”是指在适当地给予受试对象时能够诱导所需的治疗或预防作用的化学化合物或组合物。
如本文所用，“预防损伤”或“治疗损伤”是指抑制损伤或病理学状况的全面发展，例如在具有或经历心脏手术的人中抑制过量的术后出血或器官损伤。
治疗是指在损伤或病理学状况的迹象或症状开始发展后减轻该迹象或症状的治疗干预。
如本文所用，“后果”或“结果”是指认为肇因(causative)事件的作用是由该事件导致的“后果”。例如在具体的受试对象中，过多的出血是心脏手术中使用体外循环技术的后果。在具体的实例中，后果的作用可以立即跟随肇因事件。在其他的实例中，后果的作用随着对事件的延迟的反应而发展。例如某些器官损害可以是在心脏手术过程中对受试对象使用心脏转流术而产生的后果，但是损害的程度可能在手术后几小时或者甚至几天都不能完全显见的。
如本文所用，“受试对象”是指活着的多细胞有机体，包括脊椎动物有机体，其为包括人类和非人类哺乳动物的类别。
如本文所用，“治疗有效量”是指在待治疗的受试对象中足以取代所需的效果的化合物的量。例如每天，在治疗过程中，可以给予单剂量的或多剂量的有效量的化合物。但是，有效量取决于所用的化合物、待治疗的受试对象、痛苦的严重性和类型、以及化合物的给予方式。
III.多个实施方案的概述
本发明描述了用于预防或治疗在心脏手术过程中或者由心脏手术导致的、并且具体而言由使用心脏转流术所导致的受试对象的损伤的组合物，其包含治疗有效量的α-1抗胰蛋白酶(AAT-1)或其功能变体。在一些实施方案中，所述的损伤为过量术后出血或器官损伤。
在一些实施方案中，本发明为治疗方法，其包括：将浓度为60mg/kg体重至100mg/kg体重的至少一剂量的α-1抗胰蛋白酶(AAT-1)给予使用体外循环技术(CPB)进行冠状动脉手术的患者，从而得到降低的CPB引起的器官损伤。
在一些实施方案中，本发明为治疗方法，其包括：将浓度为60mg/kg体重至120mg/kg体重的至少一剂量的α-1抗胰蛋白酶(AAT-1)给予使用体外循环技术(CPB)进行冠状动脉手术的患者，从而得到降低的CPB引起的器官损伤。
在一些实施方案中，本发明为治疗方法，其包括：将浓度为60mg/kg体重至100mg/kg体重的至少一剂量的AAT-1给予具有冠状动脉手术的患者，从而使得患者的术后出血减少。
在一些实施方案中，本发明为治疗方法，其包括：将浓度为60mg/kg体重至120mg/kg体重的至少一剂量的AAT-1给予具有冠状动脉手术的患者，从而使得患者的术后出血减少。
在一些实施方案中，本发明为治疗方法，其包括：将术前治疗有效量的AAT-1给予使用CPB进行冠状动脉手术的患者，从而得到降低的CPB引起的器官损伤。
在一些实施方案中，本发明为治疗方法，其包括：将浓度为60mg/kg体重至100mg/kg体重的至少一剂量的α-1抗胰蛋白酶(AAT-1)给予使用体外循环技术(CPB)进行心脏手术的患者，从而得到降低的CPB引起的器官损伤。
在一些实施方案中，本发明为治疗方法，其包括：将浓度为60mg/kg体重至120mg/kg体重的至少一剂量的α-1抗胰蛋白酶(AAT-1)给予使用体外循环技术(CPB)进行心脏手术的患者，从而得到降低的CPB引起的器官损伤。
在一些实施方案中，本发明为治疗方法，其包括：将浓度为60mg/kg体重至100mg/kg体重的至少一剂量的AAT-1给予使用体外循环技术(CPB)进行心脏手术的患者，从而使得患者的术后出血减少。
在一些实施方案中，本发明为治疗方法，其包括：将浓度为60mg/kg体重至120mg/kg体重的至少一剂量的AAT-1给予使用体外循环技术(CPB)进行心脏手术的患者，从而使得患者的术后出血减少。
在一些实施方案中，本发明为治疗方法，其包括：将术前治疗有效量的AAT-1给予使用CPB进行心脏手术的患者，从而得到降低的CPB引起的器官损伤。在一些实施方案中，在冠状动脉手术之前的2-5小时将至少一剂量的AAT-1给予患者。
在一些实施方案中，本发明为治疗方法，其中AAT-1给予将术后BBB破坏降低50％。在一些实施方案中，AAT-1给予将术后BBB破坏降低20％-80％。在一些实施方案中，AAT-1给予将术后BBB破坏降低30％-80％。在一些实施方案中，AAT-1给予将术后BBB破坏降低40％-80％。在一些实施方案中，AAT-1给予将术后BBB破坏降低50％-80％。在一些实施方案中，AAT-1给予将术后BBB破坏降低60％-80％。在一些实施方案中，AAT-1给予将术后BBB破坏降低70％-80％。在一些实施方案中，AAT-1给予将术后BBB破坏降低20％-70％。在一些实施方案中，AAT-1给予将术后BBB破坏降低20％-60％。在一些实施方案中，AAT-1给予将术后BBB破坏降低20％-50％。在一些实施方案中，AAT-1给予将术后BBB破坏降低20％-40％。在一些实施方案中，AAT-1给予将术后BBB破坏降低20％-30％。
在一些实施方案中，本发明为治疗方法，其中AAT-1给予将术后认知功能比未给予AAT-1的患者改善50％。在一些实施方案中，AAT-1给予将术后认知功能比未给予AAT-1的患者改善30-70％。在一些实施方案中，AAT-1给予将术后认知功能比未给予AAT-1的患者改善4-70％。在一些实施方案中，AAT-1给予将术后认知功能比未给予AAT-1的患者改善50-70％。在一些实施方案中，AAT-1给予将术后认知功能比未给予AAT-1的患者改善60-70％。在一些实施方案中，AAT-1给予将术后认知功能比未给予AAT-1的患者改善30-60％。在一些实施方案中，AAT-1给予将术后认知功能比未给予AAT-1的患者改善30-50％。在一些实施方案中，AAT-1给予将术后认知功能比未给予AAT-1的患者改善30-40％。
在一些实施方案中，本发明为治疗方法，其中AAT-1给予将术后认知下降降低50％。在一些实施方案中，本发明为治疗方法，其中AAT-1给予将术后认知下降降低30-70％。在一些实施方案中，本发明为治疗方法，其中AAT-1给予将术后认知下降降低40-70％。在一些实施方案中，本发明为治疗方法，其中AAT-1给予将术后认知下降降低50-70％。在一些实施方案中，本发明为治疗方法，其中AAT-1给予将术后认知下降降低60-70％。在一些实施方案中，本发明为治疗方法，其中AAT-1给予将术后认知下降降低30-60％。在一些实施方案中，本发明为治疗方法，其中AAT-1给予将术后认知下降降低30-50％。在一些实施方案中，本发明为治疗方法，其中AAT-1给予将术后认知下降降低30-40％。
在一些实施方案中，在管状动脉手术之前的2-12小时向患者给予至少一剂量的AAT-1。在一些实施方案中，在管状动脉手术之前的2-11小时向患者给予至少一剂量的AAT-1。在一些实施方案中，在管状动脉手术之前的2-10小时向患者给予至少一剂量的AAT-1。在一些实施方案中，在管状动脉手术之前的2-9小时向患者给予至少一剂量的AAT-1。在一些实施方案中，在管状动脉手术之前的2-8小时向患者给予至少一剂量的AAT-1。在一些实施方案中，在管状动脉手术之前的2-7小时向患者给予至少一剂量的AAT-1。在一些实施方案中，在管状动脉手术之前的2-6小时向患者给予至少一剂量的AAT-1。在一些实施方案中，在管状动脉手术之前的2-5小时向患者给予至少一剂量的AAT-1。在一些实施方案中，在管状动脉手术之前的2-4小时向患者给予至少一剂量的AAT-1。在一些实施方案中，在管状动脉手术之前的2-3小时向患者给予至少一剂量的AAT-1。
在一些实施方案中，在冠状动脉手术之前的3-12小时向患者给予至少一剂量的AAT-1。在一些实施方案中，在冠状动脉手术之前的4-12小时向患者给予至少一剂量的AAT-1。在一些实施方案中，在冠状动脉手术之前的5-12小时向患者给予至少一剂量的AAT-1。在一些实施方案中，在冠状动脉手术之前的6-12小时向患者给予至少一剂量的AAT-1。在一些实施方案中，在冠状动脉手术之前的7-12小时向患者给予至少一剂量的AAT-1。在一些实施方案中，在冠状动脉手术之前的8-12小时向患者给予至少一剂量的AAT-1。在一些实施方案中，在冠状动脉手术之前的9-12小时向患者给予至少一剂量的AAT-1。在一些实施方案中，在冠状动脉手术之前的10-12小时向患者给予至少一剂量的AAT-1。在一些实施方案中，在冠状动脉手术之前的11-12小时向患者给予至少一剂量的AAT-1。
在一些实施方案中，在冠状动脉手术之前的2-12小时向患者给予至少一剂量的AAT-1。在一些实施方案中，在冠状动脉手术之前的3-11小时向患者给予至少一剂量的AAT-1。在一些实施方案中，在冠状动脉手术之前的4-10小时向患者给予至少一剂量的AAT-1。在一些实施方案中，在冠状动脉手术之前的5-9小时向患者给予至少一剂量的AAT-1。在一些实施方案中，在冠状动脉手术之前的6-8小时向患者给予至少一剂量的AAT-1。
在一些实施方案中，如果在低于2小时的时限内向患者给予AAT-1，则患者可以成为超敏的。在一些实施方案中，由于AAT-1在血浆中缓慢降解，所以可以在冠状动脉手术之前至多12个小时给予AAT-1。
在一些实施方案中，可以在心脏手术之前、在心脏手术过程中、在心脏手术之后和/或它们的组合将组合物给予受试对象。在一些实施方案中，向受试对象给予多个剂量的组合物。在一些实施方案中，向受试对象给予单一剂量的组合物。
在所述的组合物的一些实施方案中，AAT-1或其功能变体的浓度为1克处于50cc无菌流体中，其形式为无菌或生理学等渗水性溶液。
在本发明的方法的一些实施方案中，向使用体外循环技术进行冠状动脉手术的患者给予至少一剂量的浓度为30-300mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行冠状动脉手术的患者给予至少一剂量的浓度为30-250mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行冠状动脉手术的患者给予至少一剂量的浓度为30-250mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行冠状动脉手术的患者给予至少一剂量的浓度为30-200mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行冠状动脉手术的患者给予至少一剂量的浓度为30-150mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行冠状动脉手术的患者给予至少一剂量的浓度为30-125mg/kg体重的AAT-1。
在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行冠状动脉手术的患者给予至少一剂量的浓度为50-300mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行冠状动脉手术的患者给予至少一剂量的浓度为100-300mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行冠状动脉手术的患者给予至少一剂量的浓度为125-300mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行冠状动脉手术的患者给予至少一剂量的浓度为150-300mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行冠状动脉手术的患者给予至少一剂量的浓度为200-300mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行冠状动脉手术的患者给予至少一剂量的浓度为250-300mg/kg体重的AAT-1。
在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行冠状动脉手术的患者给予至少一剂量的浓度为50-250mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行冠状动脉手术的患者给予至少一剂量的浓度为100-200mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行冠状动脉手术的患者给予至少一剂量的浓度为125-175mg/kg体重的AAT-1。
在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行冠状动脉手术的患者给予至少一剂量的浓度为30-100mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行冠状动脉手术的患者给予至少一剂量的浓度为30-90mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行冠状动脉手术的患者给予至少一剂量的浓度为30-80mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行冠状动脉手术的患者给予至少一剂量的浓度为30-70mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行冠状动脉手术的患者给予至少一剂量的浓度为30-60mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行冠状动脉手术的患者给予至少一剂量的浓度为30-50mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行冠状动脉手术的患者给予至少一剂量的浓度为30-40mg/kg体重的AAT-1。
在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行心脏手术(例如冠状动脉旁路手术)的患者给予至少一剂量的浓度为40-100mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行心脏手术(例如冠状动脉旁路手术)的患者给予至少一剂量的浓度为50-100mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行心脏手术(例如冠状动脉旁路手术)的患者给予至少一剂量的浓度为60-100mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行心脏手术(例如冠状动脉旁路手术)的患者给予至少一剂量的浓度为70-100mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行心脏手术(例如冠状动脉旁路手术)的患者给予至少一剂量的浓度为80-100mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行心脏手术(例如冠状动脉旁路手术)的患者给予至少一剂量的浓度为90-100mg/kg体重的AAT-1。
在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行心脏手术(例如冠状动脉旁路手术)的患者给予至少一剂量的浓度为50-90mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行心脏手术(例如冠状动脉旁路手术)的患者给予至少一剂量的浓度为60-80mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行心脏手术(例如冠状动脉旁路手术)的患者给予至少一剂量的浓度为70-80mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行心脏手术(例如冠状动脉旁路手术)的患者给予至少一剂量的浓度为60-70mg/kg体重的AAT-1。
在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行心脏手术(例如冠状动脉旁路手术)的患者给予至少一剂量的浓度为40-120mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行心脏手术(例如冠状动脉旁路手术)的患者给予至少一剂量的浓度为50-120mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行心脏手术(例如冠状动脉旁路手术)的患者给予至少一剂量的浓度为60-120mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行心脏手术(例如冠状动脉旁路手术)的患者给予至少一剂量的浓度为70-120mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行心脏手术(例如冠状动脉旁路手术)的患者给予至少一剂量的浓度为80-120mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行心脏手术(例如冠状动脉旁路手术)的患者给予至少一剂量的浓度为90-120mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行心脏手术(例如冠状动脉旁路手术)的患者给予至少一剂量的浓度为100-120mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行心脏手术(例如冠状动脉旁路手术)的患者给予至少一剂量的浓度为110-120mg/kg体重的AAT-1。
在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行心脏手术(例如冠状动脉旁路手术)的患者给予至少一剂量的浓度为40-110mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行心脏手术(例如冠状动脉旁路手术)的患者给予至少一剂量的浓度为40-100mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行心脏手术(例如冠状动脉旁路手术)的患者给予至少一剂量的浓度为40-90mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行心脏手术(例如冠状动脉旁路手术)的患者给予至少一剂量的浓度为40-80mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行心脏手术(例如冠状动脉旁路手术)的患者给予至少一剂量的浓度为40-70mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行心脏手术(例如冠状动脉旁路手术)的患者给予至少一剂量的浓度为40-60mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行心脏手术(例如冠状动脉旁路手术)的患者给予至少一剂量的浓度为40-50mg/kg体重的AAT-1。
在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行心脏手术(例如冠状动脉旁路手术)的患者给予至少一剂量的浓度为50-110mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行心脏手术(例如冠状动脉旁路手术)的患者给予至少一剂量的浓度为60-100mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行心脏手术(例如冠状动脉旁路手术)的患者给予至少一剂量的浓度为70-90mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行心脏手术(例如冠状动脉旁路手术)的患者给予至少一剂量的浓度为70-80mg/kg体重的AAT-1。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行心脏手术(例如冠状动脉旁路手术)的患者给予至少一剂量的浓度为80-90mg/kg体重的AAT-1。
在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行心脏手术(例如冠状动脉旁路手术)的患者给予AAT-1使得AAT-1血浆水平升高4倍，其中这种AAT-1血浆水平的升高类似于对炎性刺激的正常应答(例如75％-125％)。在一些实施方案中，向使用体外循环技术进行心脏手术(例如冠状动脉旁路手术)的患者给予流体可以得到稀释作用。在一些实施方案中，在所述的过程中给予流体的稀释作用(例如对于CPB机启动而言给予大约1.5升，在引起麻醉的过程中静脉内给予1升)使得有效血容量比术前的值升高1.5倍。
在一些实施方案中，给予单一剂量的组合物。在其他的实施方案中，给予多个剂量的组合物。
在一些实施方案中，组合物的单独活性组分为AAT-1。在其他的实施方案中，组合物包含多种活性组分，以及特别地用于治疗由心脏手术导致的损伤的至少一种其他的活性组分。在其他的实施方案中，在其他的组合物中将其他的一种或多种活性组分给予受试对象，所述的其他的组合物可以在给予包含AAT-1的组合物之前、同时或之后给予受试对象。
在一些实施方案中，受试对象为人类。在其他的实施方案中，受试对象为兽类受试对象。
本发明还描述了通过向受试对象给予包含治疗有效量AAT-1或其功能变体的组合物而治疗或预防人类或兽类受试对象在心脏手术过程中或由心脏手术导致的损伤的方法。
所述的方法的一些实施方案涉及治疗或预防由使用心脏转流术而导致的损伤，包括过量的术后出血或器官损伤。
在一些实施方案中，在心脏手术之前、在心脏手术的过程中、在心脏手术之后或它们的组合向受试对象给予组合物。
在一些实施方案中，组合物中AAT-1或其功能变体的浓度为1克处于50cc无菌流体中，其形式为无菌或生理学等渗水性溶液。
在一些实施方案中，向受试对象给予浓度为30至300mg/kg体重/天的AAT-1或其功能变体。在其他的实施方案中，向受试对象给予浓度为60至120mg/kg体重/天的AAT-1。在其他的实施方案中，向受试对象给予浓度为60至100mg/kg体重/天的AAT-1。
在一些实施方案中，给予单一剂量的含AAT-1的组合物。在其他的实施方案中，给予多个剂量的含AAT-1的组合物。
在所述的方法的一些实施方案中，所述的组合物包含用于治疗由心脏手术导致的损伤的至少一种其他的组合物。在其他的实施方案中，所述的方法包括给予至少一种其他的组合物，该组合物包含用于治疗由心脏手术导致的损伤的一种或多种活性组分，所述的其他的组合物在给予包含AAT-1的组合物之前、同时或之后给予受试对象。
IV.体外循环技术
心脏手术过程中实施的体外循环技术(CPB)会激发全身非特异性***性炎症反应综合征(SIRS)，这引发了细胞因子、补体和凝结-纤溶***的激活。在所有患者的大约1％的患者中，根据所涉及的器官的数量，SIRS可以导致严重的多器官衰竭(MOF)，从而具有40-98％的死亡率。用于减轻SIRS的作用的策略集中于麻醉学、手术和CPB技术的优化。
在CPB的过程中，血液通过塑料管并通过氧合器激活凝血级联***，包括补体、细胞因子、血小板、嗜中性粒细胞、粘附分子、肥大细胞和多种炎性介质的激活。这可以产生多器官***功能障碍，这种功能障碍在受试对象中可以表现为术后呼吸衰竭、心肌功能障碍、肾功能不全和神经认知缺陷。
在体外循环技术过程中，肺的损伤机制是独特的。在CBP过程中，通过肺循环的血流最少。其后可能继发于血流的缺乏及促炎性细胞因子的激活，嗜中性粒细胞在肺毛细血管床中被隔离。被隔离的嗜中性粒细胞通过蛋白水解酶的释放而导致内皮细胞肿胀，血浆和蛋白质外渗至间质组织中，肺泡被血浆、红细胞和炎性碎片阻塞。体外循环技术过程中，凝结和炎症通过体液和细胞成分的网络而密切连接，包括凝血和纤溶级联的蛋白酶的激活。
V.用于抑制或预防在心脏手术过程中或者由心脏手术导致的损伤的方法
本发明描述了治疗或预防与心脏手术相关的受试对象的损伤的方法。所述的方法涉及在心脏手术之前、同时或之后给予包含有效量的至少一剂量的α1抗胰蛋白酶(AAT-1)的组合物。
在一些实施方案中，可以在心脏手术开始之前，例如术前1,2,3,4,5或更多小时，包括在给予麻醉之前或在术前的准备过程中，将包含AAT-1的组合物给予受试对象。在其他的实施方案中，在心脏手术过程中，可以给予包含AAT-1的组合物。在其他的实施方案中，可以在手术之后给予包含AAT-1的组合物，例如在手术后1,2,3,4,5或更多小时，或者在手术后1,2,3,4,5或更多天。
在一些实施方案中，心脏手术涉及使用体外循环技术。在此类实施方案中，在使用体外循环机之前、同时或者之后，可以将至少一剂量的AAT-1给予受试对象，但是同时进行手术。
采用CPB进行心脏手术特别可以导致受试对象的生理病理学，例如过量的术后出血和/或器官损伤。本发明所述的组合物和方法可以治疗此类病理学，并由此降低术后出血和/或器官损伤的严重性。在具体的实例中，在采用CPB的心脏手术之前、过程中或之后，将包含AAT-1的组合物给予受试对象可以预防所述的损伤。在此类实例中，防止了术后出血的发生，真如同器官损伤一样。术后出血和器官损伤的发展可以通过本领域已知的标准的方法来测定。
Α-1抗胰蛋白酶(AAT-1)
AAT-1为血浆衍生的蛋白质，其属于丝氨酸蛋白酶抑制剂家族。AAT-1主要在肝脏中合成，而在其他细胞中较少地合成，包括巨噬细胞,肠上皮细胞和肠Paneth细胞。在肝脏中，AAT-1最初以52kD前体蛋白质的形式合成，该蛋白质随后在3个天冬酰氨残基处发生翻译后糖基化、以及酪氨酸磺化作用。所得的成熟蛋白质以55kD天然单链糖蛋白的形式分泌。AAT-1还称为SERPINA-1。人类AAT-1的核苷酸和氨基酸序列可分别在ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/189163524和ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_000286上在线获得，并且作为SEQID NO:1和2包含在本发明中。
AAT-1通过内源丝氨酸蛋白酶而与组织破坏的控制有关，并且在血浆中是最普通的丝氨酸蛋白酶抑制剂。AAT-1尤其抑制胰蛋白酶,胰凝乳蛋白酶,多种类型的弹性蛋白酶,皮肤胶原酶,肾素,尿激酶和多形核淋巴细胞的蛋白酶。
具有较低的AAT-1循环水平的患者，肺、肝脏和胰腺疾病的风险增高，特别是肺气肿。累积的数据表明除了AAT-1抑制丝氨酸蛋白酶的能力以外，其具有独立的抗炎性和组织保护性作用。AAT-1改变树突状细胞的成熟，并促进调节性T细胞分化，诱导白细胞介素(IL)-1受体拮抗剂和IL-10释放，保护多种类型的细胞免于细胞死亡，抑制caspase-1和caspase-3活性，并抑制IL-1产生和活性。
重要的并且与传统免疫抑制剂矛盾的是，AAT-1允许未被组织的分泌的T淋巴细胞应答。AAT-1目前治疗性地用于治疗AAT-1缺陷型患者的肺气肿。AAT1缺陷是遗传状况，其增加发展出多种疾病的风险，包括肺气肿。AAT-1缺陷是编码AAT-1基因(蛋白酶抑制剂(Pi)基因)突变的结果。纯化的AAT-1已经批准用于在内源AAT-1缺陷的此类患者中的替代疗法(还称为“增补疗法”)。
AAT-1目前采用静脉内给予，并且市售可得的AAT-1制备物可以用于本发明所述的方法和组合物种。例如如本发明所述可以使用在多个商品名下出售的AAT-1，包括(Baxter Healthcare Corporation,Westlake Village,CA)；(CSLBehring,King of Prussia,PA)；(Grifols Therapeutics Inc.,Clayton,NC)；(Evaluate,Ltd)；和并且其为人类AAT-1配制物，表明在AAT-1先天性缺陷以及临床证明肺气肿的患者中用于增补疗法。
除了市售可得的制备物以外，包含AAT-1的组合物可以通过本领域已知的标准的蛋白质表达和纯化方法来生产，并且如本发明所述配制用于给予。还应该理解的是AAT-1的功能变体可以通过标准的诱变方法来生产，其将保持野生型蛋白质的活性，并且可以用于本发明所述的组合物和方法中。此类功能变体的序列与野生型AAT-1的序列达到至少99％,至少98％,至少95％,至少90％,至少85％,至少80％的一致性，或者甚至低于80％的一致性(例如50％,55％,60％,65％,70％,75％等)。
结合疗法
在本发明所述的组合物和方法的一些实施方案中，AAT-1与至少一种其他的活性试剂结合，用于治疗或预防由过量术后出血和/或器官损伤造成的损伤结果。用于减少术后出血的活性化合物的非限定性实例包括新鲜冷冻血浆,血小板,冷沉淀和α氨基己酸。可以用于降低器官损伤的活性化合物和过程的非限定性实例包括类固醇和白细胞脱除方法。
在一些实施方案中，将AAT-1和至少一种其他的活性试剂的组合在单一组合物中给予受试对象。在具体的实例中，配制组合的组合物，使得构成成分的活性组分以活性形式同时用于受试对象中。在其他的实例中，配制构成成分的活性组分，使得多个成分依次以活性形式用于受试对象中。例如尽管同时给予，但是AAT-1可以在至少一种其他的化合物之前产生所需的作用。
在其他的实施方案中，可以将AAT-1和至少一种其他的活性试剂的组合在多个组合物中给予受试对象，其中一种组合物包含AAT-1和至少一种其他的组合物，该组合物包含至少一种其他的活性试剂。如本发明所述，此类多种组合物的给予时机和顺序可以改变，例如在心脏手术之前、过程中和之后。在具体的实例中，在其他的组合物之前给予包含AAT-1的组合物。在其他的实例中，将包含AAT-1的组合物与其他的组合物同时给予。在其他的实施方案中，在其他的组合物之后给予包含AAT-1的组合物。应该考虑的是，当在分开多次给予时，在至少2种组合物给予之间可以经过较长的时间，例如几小时、几天或更长。
药物组合物和给予方法
用于所述的组合物和方法中的AAT-1和其他活性试剂可以在任何药物可接受的组合物中提供。如本发明所述，AAT-1目前可以在多种静脉内配制物中购得。
此外，本发明公开特意考虑的药物组合物可以包含药物可接受的酸或碱加成盐。短语“药物可接受的酸或碱加成盐”包括治疗活性非毒性酸和非毒性碱加成盐形式，本发明所述的至少一些活性试剂可以形成该形式。可以通过使用合适的酸处理所述的碱性形式而将具有碱性的此类化合物转化成它们药物可接受的酸加成盐。合适的酸包括例如无机酸，例如氢卤酸，例如盐酸和氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等酸；或者有机酸，例如乙酸，丙酸，羟基乙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸(即，丁二酸)，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对甲基苯磺酸，环拉酸，水杨酸，对氨基水杨酸，扑酸等酸。
可以通过使用合适的有机或无机碱处理所述的酸性形式而将具有酸性的那些活性试剂转化成它们药物可接受的碱加成盐。合适的碱性盐形式包括例如铵盐、碱金属盐和碱土金属盐，例如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等；与有机碱形成盐，例如苄星盐、N-甲基-D-葡糖胺盐、海巴明盐；以及与氨基酸形成的盐，例如精氨酸、赖氨酸等。
多种传递***是已知的，并且可以作为治疗剂用于给予肽基(例如AAT-1)和非肽类活性试剂。此类***包括例如囊封于脂质体中，微颗粒，微囊，能够表达治疗分子(多种)的重组细胞，作为逆转录病毒或其他载体的一部分的治疗核酸的构建等。尽管目前的AAT-1配制物以静脉内给予受试对象，但是AAT-1或其他活性试剂的多种备选的给予方法包括但不限于膜内,皮内,肌肉内,腹膜内(ip),静脉内(iv),皮下,鼻内,硬膜上以及口服途径。活性试剂治疗剂可以通过任何方便的途径给予，包括例如输注或团注,局部,通过上皮或粘膜衬里吸收(例如口腔粘膜,直肠和肠粘膜等),眼部,鼻和经皮，并且可以与其他的生物活性试剂一起给予。还可以采用肺部给予(例如通过吸入器或喷雾器)，例如使用包含雾化剂的配制物。
在特定的实施方案中，理想的是通过注射、导管、栓剂或植入物(例如由多孔、非多孔的或凝胶材料形成的植入物，包括膜，例如sialastic膜或纤维)等给予所述的组合物。在另一个实施方案中，治疗试剂在小泡、特别是脂质体中传递。
在另一个实施方案中，本发明所述的任意一种试剂均可以在控释***中传递。在一个实施方案中，可以使用泵。在另一个实施方案中，可以使用聚合材料和/或任何其他的控释***。
如上文所述，在其中AAT-1与至少一种其他的活性试剂一起给予的具体的实例中，活性试剂同时并且以相同的给予方式给予。在其他的实例中，在不同的时间，并且通过相同的或不同的给予方式给予药物化合物。
其中传递所述的试剂的媒介物可以包括药物可接受的化合物的组合物，其中使用本领域那些技术人员公知的方法。例如在一些实施方案中，所述的活性试剂通常被包含在药物可接受的载体中。术语“药物可接受的”是指被联邦或州政府的管理机构批准的，或者在美国药典或用于动物、更具体地在人类中使用的其他公认的药典中列出的。术语“载体”是指与所述的治疗剂一起使用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。此类药物载体可以为无菌液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、矿物质油、蓖麻油等。当静脉内给予药物组合物时，水是优选的载体。生理盐水溶液、血浆介质、水性右旋糖和甘油溶液可以用作液体载体，特别用于可注射溶液。所述的介质还可以包括传统的药物辅助材料，例如用于调节渗透压的药物可接受的盐；液体载体，例如环糊精；蛋白质，例如血清白蛋白；亲水性试剂，例如甲基纤维素；洗涤剂；缓冲剂；防腐剂等。
药物赋形剂的实例包括淀粉,葡萄糖,乳糖,蔗糖,凝胶,麦芽,大米,面粉,白垩,硅胶,硬脂酸那,单硬脂酸甘油酯,滑石,氯化钠,脱脂奶粉,甘油,丙烯,乙二醇,水,乙醇等。如果需要治疗剂，则其还可以包含少量的润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。治疗剂可以采用溶液、悬液、乳液、片剂、药丸、胶囊、粉末、持释配制物等形式。治疗剂可以使用传统的粘结剂和载体(例如甘油三酯)配制成栓剂。口服配制物可以包括标准的载体，例如药品级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。
可以使用传统的药物可接受的抗衡离子来制备其他药物组合物的多个实施方案，如本领域那些技术人员已知的那样。
治疗剂制备物包含治疗有效量的至少一种活性组分，优选为纯化形式，以及适量的载体，从而向患者提供合适的给予。所述的配制物应该适合于给予方式。
可以根据适用于人类静脉内给予的药物组合物的常规过程来配制本发明公开的组合物。通常，用于静脉内给予的组合物为处于无菌等渗水性缓冲剂中的溶液。在需要的情况下，所述的组合物还可以包含增溶试剂，和局部麻醉剂，例如利多卡因，用于减轻注射位点的疼痛。
在多个实施方案中，多种组分可以分开或者混合在一起以单位剂型的形式提供，例如固体、半固体和液体剂型，例如片剂、药丸、粉末、液体溶液、悬液，或者密封于容器(表明活性试剂定量的安瓿或sachette)内的冻干粉末或无水浓缩物。在一种或多种所示的试剂通过输注给予的情况下，可以分散于装有无菌药品级水或生理盐水的输注瓶中。在一种或多种所示的试剂通过注射给予的情况下，可以提供一瓶无菌水或生理盐水，使得多种组分可以在给予之前混合。
可以通过标准的临床技术来确定有效量。配制物中使用的精确剂量还取决于给予途径，并且应该根据保健医生和各个患者的情况判断来决定。单个化合物的示例性剂量如本发明所述，但是多种其他的剂量方案也涵盖在本发明公开中。其他剂量的实例为在单剂量或分剂量中为0.1至200mg/kg体重(例如但不限于2剂量、3剂量等)。剂量范围的另一个实例为在单剂量或分剂量中为0.1至100mg/kg体重(例如但不限于2剂量、3剂量等)。
在一些实施方案中，AAT-1以无菌或生理学等渗水性溶液形式以50cc无菌流体中1克的浓度在组合物中提供。在一些实施方案中，以30mg至400mg/kg体重/天的剂量给予受试对象单剂量的AAT-1，例如但不限于60mg至100mg/kg体重/天。在一些实施方案中，在心脏手术之前、过程中或之后，以定量给药时间的组合将多个相当剂量的AAT-1给予受试对象。
用于任何具体的受试对象的特定剂量水平和定量给药频率可以改变，并且取决于多种因素，包括特定化合物的活性、代谢稳定性、该化合物的作用长度、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、给予方式和时间、***率、药品组合、以及进行治疗的宿主的状况的严重性。
在一些实施方案中，包含治疗有效量的治疗化合物或组合物的药物制备物的持续局部释放是有利的。缓释配制物是本领域那些普通技术人员已知的。例如诸如双(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸或卵磷脂悬液之类的聚合物可以用于提供持续的局部释放。
在本发明的发明方法的一些实施方案中，出血/血液损失的减少可以由将AAT-1给予使用体外循环技术进行冠状动脉手术的患者所导致。在一些实施方案中，使用逐时胸腔引流测量来监测手术和术后出血/血液损失。在一些实施方案中，每天记录血液产物的分布和给予患者的总血量。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，出血/血液损失的减少测量为至少30％。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，出血/血液损失的减少测量为至少30％。在一些实施方案中，血液产物消耗的减少与患者出血/血液损失的减少成正比(例如30％以下的血液损失使得给予患者得到30％以下的血液产物)。在一些实施方案中，血液产物为但不限于全血(例如捐献的血液)、红细胞压积、新鲜的冷冻血浆、冷沉淀、凝血细胞或者它们的任意的组合。
在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，出血/血液损失的减少为30％至60％。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，出血/血液损失的减少为30％至50％。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，出血/血液损失的减少为30％至45％。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，出血/血液损失的减少为30％至40％。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，出血/血液损失的减少为30％至35％。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，出血/血液损失的减少为35％至60％。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，出血/血液损失的减少为40％至60％。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，出血/血液损失的减少为45％至60％。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，出血/血液损失的减少为50％至60％。
在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，出血/血液损失的减少测量为35％至55％。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，出血/血液损失的减少测量为40％至50％。
在本发明的发明方法的一些实施方案中，BBB破坏的减少可以由将AAT-1给予使用体外循环技术进行冠状动脉手术的患者所导致。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，BBB破坏的减少测量为至少30％。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，BBB破坏的减少测量为30％至60％。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，BBB破坏的减少测量为30％至50％。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，BBB破坏的减少测量为30％至45％。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，BBB破坏的减少测量为30％至40％。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，BBB破坏的减少测量为30％至35％。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，BBB破坏的减少测量为35％至60％。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，BBB破坏的减少测量为40％至60％。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，BBB破坏的减少测量为45％至60％。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，BBB破坏的减少测量为50％至60％。
在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，BBB破坏的减少测量为35％至55％。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，BBB破坏的减少测量为40％至50％。
在本发明的发明方法的一些实施方案中，术后炎性标志物水平的降低可以由将AAT-1给予使用体外循环技术进行冠状动脉手术的患者所导致。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，术后炎性标志物水平的降低测量为至少30％。在一些实施方案中，术后炎性标志物水平的降低测量为30％至60％。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，术后炎性标志物水平的降低测量为30％至50％。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，术后炎性标志物水平的降低测量为30％至45％。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，术后炎性标志物水平的降低测量为30％至40％。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，术后炎性标志物水平的降低测量为30％至35％。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，术后炎性标志物水平的降低测量为35％至60％。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，术后炎性标志物水平的降低测量为40％至60％。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，术后炎性标志物水平的降低测量为45％至60％。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，术后炎性标志物水平的降低测量为50％至60％。
在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，术后炎性标志物水平的降低测量为35％至55％。与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，术后炎性标志物水平的降低测量为40％至50％。
在本发明的发明方法的一些实施方案中，降低的AaDO2测量值可以由将AAT-1给予使用体外循环技术进行冠状动脉手术的患者所导致。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，降低的AaDO2测量值降低至少30％。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，降低的AaDO2测量值为30％至60％。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，降低的AaDO2测量值为30％至50％。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，降低的AaDO2测量值为30％至45％。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，降低的AaDO2测量值为30％至40％。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，降低的AaDO2测量值为30％至35％。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，降低的AaDO2测量值为35％至60％。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，降低的AaDO2测量值为40％至60％。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，降低的AaDO2测量值为45％至60％。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，降低的AaDO2测量值为50％至60％。
在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，降低的AaDO2测量值为35％至55％。在一些实施方案中，与使用体外循环技术进行冠状动脉手术并且未给予AAT-1的患者相比，降低的AaDO2测量值为40％至50％。
在一些实施方案中，特意考虑了传递是通过注射的和/或植入的药品储库进行，例如包括多泡脂质体(例如DepoFoam(SkyePharma,Inc,San Diego,CA))。
在一些实施方案中，降低的CPB造成的炎性反应可以是指术后炎性标志物(例如IL-6,TNF-α,IL-1β,IL-8,MCP-1,LDH,内毒素,C3a,激肽,血管舒缓素,可溶性黏附分子(例如sICAM-1,sVCAM-1,sE-选择素和sP-选择素),金属蛋白酶,弹性蛋白酶,核因子kb,D二聚体或它们的任意的组合)水平降低，并且可以使用特定的ELISA试剂盒测量(例如但不限于IL-6可以使用Life Technologies Kit编号KHC0061测量；TNF-α可以使用LifeTechnologies Kit编号KHC3011测量；IL-1β可以使用Life Technologies Kit编号KHC0011测量；IL-8可以使用Life Technologies Kit编号KHC0081测量；MCP-1可以使用LifeTechnologies Kit编号KHC1011测量；内毒素可以使用Hyglos GmbH EndoLISA测量；C3a可以使用Enzo Life Sciences Kit ADI 900 058测量；激肽可以使用Enzo Life SciencesKit ADI-900-206测量；血管舒缓素可以使用Enzo Life Sciences Kit ADI-900-218-0001测量；黏附分子可以使用Biotrend Chemikalien GmBh Kit编号E0216Hu-48测量；金属蛋白酶可以使用Biosensis Kit编号BEK-2067-2P测量；弹性蛋白酶可以使用Abeam Kit abl19553测量；核因子kb可以使用Active Motif Kit编号43296测量；D二聚体可以使用AbbexaKit编号abx51360测量)，并且使得CPB造成炎性反应降低3倍。在一些实施方案中，降低的CPB造成的炎性反应可以是指术后炎性标志物(例如IL-6,TNF-α,IL-1β,IL-8,MCP-1,LDH,内毒素,C3a,激肽,血管舒缓素,可溶性黏附分子(例如sICAM-1,sVCAM-1,sE-选择素和sP-选择素),金属蛋白酶,弹性蛋白酶,核因子kb,D二聚体或它们的任意的组合)水平降低，并且使得CPB造成的炎性反应降低2-4倍。在一些实施方案中，降低的CPB造成的炎性反应可以是指术后炎性标志物(例如IL-6,TNF-α,IL-1β,IL-8,MCP-1,LDH,内毒素,C3a,激肽,血管舒缓素,可溶性黏附分子(例如sICAM-1,sVCAM-1,sE-选择素和sP-选择素),金属蛋白酶,弹性蛋白酶,核因子kb,D二聚体或它们的任意的组合)水平降低，并且使得CPB造成的炎性反应降低3-4倍。在一些实施方案中，降低的CPB造成的炎性反应可以是指术后炎性标志物(例如IL-6,TNF-α,IL-1β,IL-8,MCP-1,LDH,内毒素,C3a,激肽,血管舒缓素,可溶性黏附分子(例如sICAM-1,sVCAM-1,sE-选择素和sP-选择素),金属蛋白酶,弹性蛋白酶,核因子kb,D二聚体或它们的任意的组合)水平降低，并且使得CPB造成的炎性反应降低2-3倍。
在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指抗炎性细胞因子标志物的术后水平升高(例如IL-1受体拮抗剂和/或IL-10)，并且可以通过至少一种ELISA试剂盒测量(例如但不限于IL-1可以使用Abeam Kit abl 00565测量；IL-10可以使用R and DSystems Kit编号no.D1000B测量)，并且使得抗炎性细胞因子标志物升高40％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指抗炎性细胞因子标志物的术后水平升高(例如IL-1受体拮抗剂和/或IL-10)，并且可以通过至少一种ELISA试剂盒测量(例如但不限于IL-1可以使用Abeam Kit abl 00565测量；IL-10可以使用R and D Systems Kit编号no.D1000B测量)，并且使得抗炎性细胞因子标志物升高30-50％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指抗炎性细胞因子标志物的术后水平升高(例如IL-1受体拮抗剂和/或IL-10)，并且可以通过至少一种ELISA试剂盒测量(例如但不限于IL-1可以使用Abeam Kit abl 00565测量；IL-10可以使用R and D Systems Kit编号D1000B测量)，并且使得抗炎性细胞因子标志物升高30-40％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指抗炎性细胞因子标志物的术后水平升高(例如IL-1受体拮抗剂和/或IL-10)，并且可以通过至少一种ELISA试剂盒测量(例如但不限于IL-1可以使用Abeam Kit abl 00565测量；IL-10可以使用R and D Systems Kit编号no.D1000B测量)，并且使得抗炎性细胞因子标志物升高40-50％。
在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指血肝酶的升高减少，并且可以通过谷氨酸草酰乙酸转氨酶(GOT)和/或谷丙转氨酶(GPT)的水平通过测量血清酶的活性来测量，并且使得CPB造成的升高的血清酶活性降低40％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指血肝酶的升高减少，并且可以通过谷氨酸草酰乙酸转氨酶(GOT)和/或谷丙转氨酶(GPT)的水平通过测量血清酶的活性来测量，并且使得CPB造成的升高的血清酶活性降低30-50％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指血肝酶的升高减少，并且可以通过谷氨酸草酰乙酸转氨酶(GOT)和/或谷丙转氨酶(GPT)的水平通过测量血清酶的活性来测量，并且使得CPB造成的升高的血清酶活性降低40-50％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指血肝酶的升高减少，并且可以通过谷氨酸草酰乙酸转氨酶(GOT)和/或谷丙转氨酶(GPT)的水平通过测量血清酶的活性来测量，并且使得CPB造成的升高的血清酶活性降低30-40％。
在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指肾酶的升高降低，并且可以通过AKI标志物(例如KIM-1,半胱氨酸蛋白酶抑制剂,N-Gal或者它们的任意的组合)通过特定的ELISA试剂盒测量，并且使得CPB造成的AKI标志物的升高减少30％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指肾酶的升高降低，并且可以通过AKI标志物(例如KIM-1,半胱氨酸蛋白酶抑制剂,N-Gal或者它们的任意的组合)通过特定的ELISA试剂盒测量，并且使得CPB造成的AKI标志物的升高减少15-45％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指肾酶的升高降低，并且可以通过AKI标志物(例如KIM-1,半胱氨酸蛋白酶抑制剂,N-Gal或者它们的任意的组合)通过特定的ELISA试剂盒测量，并且使得CPB造成的AKI标志物的升高减少20-45％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指肾酶的升高降低，并且可以通过AKI标志物(例如KIM-1,半胱氨酸蛋白酶抑制剂,N-Gal或者它们的任意的组合)通过特定的ELISA试剂盒测量，并且使得CPB造成的AKI标志物的升高减少25-45％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指肾酶的升高降低，并且可以通过AKI标志物(例如KIM-1,半胱氨酸蛋白酶抑制剂,N-Gal或者它们的任意的组合)通过特定的ELISA试剂盒测量，并且使得CPB造成的AKI标志物的升高减少30-45％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指肾酶的升高降低，并且可以通过AKI标志物(例如KIM-1,半胱氨酸蛋白酶抑制剂,N-Gal或者它们的任意的组合)通过特定的ELISA试剂盒测量，并且使得CPB造成的AKI标志物的升高减少35-45％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指肾酶的升高降低，并且可以通过AKI标志物(例如KIM-1,半胱氨酸蛋白酶抑制剂,N-Gal或者它们的任意的组合)通过特定的ELISA试剂盒测量，并且使得CPB造成的AKI标志物的升高减少40-45％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指肾酶的升高降低，并且可以通过AKI标志物(例如KIM-1,半胱氨酸蛋白酶抑制剂,N-Gal或者它们的任意的组合)通过特定的ELISA试剂盒测量，并且使得CPB造成的AKI标志物的升高减少15-40％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指肾酶的升高降低，并且可以通过AKI标志物(例如KIM-1,半胱氨酸蛋白酶抑制剂,N-Gal或者它们的任意的组合)通过特定的ELISA试剂盒测量，并且使得CPB造成的AKI标志物的升高减少15-35％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指肾酶的升高降低，并且可以通过AKI标志物(例如KIM-1,半胱氨酸蛋白酶抑制剂,N-Gal或者它们的任意的组合)通过特定的ELISA试剂盒测量，并且使得CPB造成的AKI标志物的升高减少15-30％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指肾酶的升高降低，并且可以通过AKI标志物(例如KIM-1,半胱氨酸蛋白酶抑制剂,N-Gal或者它们的任意的组合)通过特定的ELISA试剂盒测量，并且使得CPB造成的AKI标志物的升高减少15-25％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指肾酶的升高降低，并且可以通过AKI标志物(例如KIM-1,半胱氨酸蛋白酶抑制剂,N-Gal或者它们的任意的组合)通过特定的ELISA试剂盒测量，并且使得CPB造成的AKI标志物的升高减少15-20％。
在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指肾酶的升高降低，并且可以通过AKI标志物(例如KIM-1,半胱氨酸蛋白酶抑制剂,N-Gal或者它们的任意的组合)通过特定的ELISA试剂盒测量，并且使得CPB造成的AKI标志物的升高减少20-40％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指肾酶的升高降低，并且可以通过AKI标志物(例如KIM-1,半胱氨酸蛋白酶抑制剂,N-Gal或者它们的任意的组合)通过特定的ELISA试剂盒测量，并且使得CPB造成的AKI标志物的升高减少25-35％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指肾酶的升高降低，并且可以通过AKI标志物(例如KIM-1,半胱氨酸蛋白酶抑制剂,N-Gal或者它们的任意的组合)通过特定的ELISA试剂盒测量，并且使得CPB造成的AKI标志物的升高减少20-30％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指肾酶的升高降低，并且可以通过AKI标志物(例如KIM-1,半胱氨酸蛋白酶抑制剂,N-Gal或者它们的任意的组合)通过特定的ELISA试剂盒测量，并且使得CPB造成的AKI标志物的升高减少30-40％。
在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指术后出血/血液损失减少，并且可以通过定量由胸腔排放的血液来测量，并且使得CPB造成的出血倾向降低40％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指术后出血/血液损失减少，并且可以通过定量由胸腔排放的血液来测量，并且使得CPB造成的出血倾向降低30-50％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指术后出血/血液损失减少，并且可以通过定量由胸腔排放的血液来测量，并且使得CPB造成的出血倾向降低40-50％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指术后出血/血液损失减少，并且可以通过定量由胸腔排放的血液来测量，并且使得CPB造成的出血倾向降低30-40％。
在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指术后凝血细胞功能降低，并且可以通过凝血弹性描记法测量(即，实施和/或测量凝血弹性描记法的典型方法(多种))，并且使得CPB造成的凝血细胞功能障碍降低40％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指术后凝血细胞功能降低，并且可以通过凝血弹性描记法测量(即，实施和/或测量凝血弹性描记法的典型方法(多种))，并且使得CPB造成的凝血细胞功能障碍降低30-50％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指术后凝血细胞功能降低，并且可以通过凝血弹性描记法测量(即，实施和/或测量凝血弹性描记法的典型方法(多种))，并且使得CPB造成的凝血细胞功能障碍降低40-50％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指术后凝血细胞功能降低，并且可以通过凝血弹性描记法测量(即，实施和/或测量凝血弹性描记法的典型方法(多种))，并且使得CPB造成的凝血细胞功能障碍降低30-40％。
在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指BBB破坏降低，并且可以通过MRI-BBB破坏的检测来测量(即，典型的MRI-BBB破坏检测方法(方法))，并且使得CPB造成的BBB破坏的发生率降低40％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指BBB破坏降低，并且可以通过MRI-BBB破坏的检测来测量(即，典型的MRI-BBB破坏检测方法(方法))，并且使得CPB造成的BBB破坏的发生率降低30-50％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指BBB破坏降低，并且可以通过MRI-BBB破坏的检测来测量(即，典型的MRI-BBB破坏检测方法(方法))，并且使得CPB造成的BBB破坏的发生率降低40-50％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指BBB破坏降低，并且可以通过MRI-BBB破坏的检测来测量(即，典型的MRI-BBB破坏检测方法(方法))，并且使得CPB造成的BBB破坏的发生率降低30-40％。
在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指BBB破坏降低，并且可以通过量化S-100蛋白质的量来测量，并且可以通过特定的放射性免疫测定来测量(例如但不限于Abnova Kit编号KA0037)，并且使得CPB造成的血清S-100蛋白质水平的升高降低2倍。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指BBB破坏降低，并且可以通过量化S-100蛋白质的量来测量，并且可以通过特定的放射性免疫测定来测量(例如但不限于Abnova Kit编号KA0037)，并且使得CPB造成的血清S-100蛋白质水平的升高降低1.5倍-3倍。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指BBB破坏降低，并且可以通过量化S-100蛋白质的量来测量，并且可以通过特定的放射性免疫测定来测量(例如但不限于Abnova Kit编号KA0037)，并且使得CPB造成的血清S-100蛋白质水平的升高降低2倍-3倍。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指BBB破坏降低，并且可以通过量化S-100蛋白质的量来测量，并且可以通过特定的放射性免疫测定来测量(例如但不限于Abnova Kit编号KA0037)，并且使得CPB造成的血清S-100蛋白质水平的升高降低1.5倍-2倍。
在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指BAL中性粒细胞弹性蛋白酶和/或TNF-α计数的升高降低，并且可以通过至少一种ELISA试剂盒测量(例如但不限于弹性蛋白酶可以使用Abeam Kit编号abl19553测量；TNF-α可以使用Life Technologies Kit编号KHC3011测量)，并且使得肺泡中的中性粒细胞弹性蛋白酶和TNF-α降低2倍。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指BAL中性粒细胞弹性蛋白酶和/或TNF-α计数的升高降低，并且可以通过至少一种ELISA试剂盒测量(例如但不限于弹性蛋白酶可以使用Abeam Kit编号abl 19553测量；TNF-α可以使用Life Technologies Kit编号KHC3011测量)，并且使得肺泡中的中性粒细胞弹性蛋白酶和TNF-α降低1.5倍-3.0倍。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指BAL中性粒细胞弹性蛋白酶和/或TNF-α计数的升高降低，并且可以通过至少一种ELISA试剂盒测量(例如但不限于弹性蛋白酶可以使用AbeamKit编号abl 19553测量；TNF-α可以使用Life Technologies Kit编号KHC3011测量)，并且使得肺泡中的中性粒细胞弹性蛋白酶和TNF-α降低1.5倍-2.0倍。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指BAL中性粒细胞弹性蛋白酶和/或TNF-α计数的升高降低，并且可以通过至少一种ELISA试剂盒测量(例如但不限于弹性蛋白酶可以使用Abeam Kit编号abl 19553测量；TNF-α可以使用Life Technologies Kit编号KHC3011测量)，并且使得肺泡中的中性粒细胞弹性蛋白酶和TNF-α降低2倍-3.0倍。
在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指降低的肺氧输送能力的减小(其通过AaDO2计算(AaDO2＝(713x FiO2)-(pCO2/0.8)-(paO2))测量)，并且使得CPB造成的降低的肺氧输送能力减小50％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指降低的肺氧输送能力的减小(其通过AaDO2计算(AaDO2＝(713x FiO2)-(pCO2/0.8)-(paO2))测量)，并且使得CPB造成的降低的肺氧输送能力减小30-70％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指降低的肺氧输送能力的减小(其通过AaDO2计算(AaDO2＝(713x FiO2)-(pCO2/0.8)-(paO2))测量)，并且使得CPB造成的降低的肺氧输送能力减小40-70％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指降低的肺氧输送能力的减小(其通过AaDO2计算(AaDO2＝(713x FiO2)-(pCO2/0.8)-(paO2))测量)，并且使得CPB造成的降低的肺氧输送能力减小50-70％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指降低的肺氧输送能力的减小(其通过AaDO2计算(AaDO2＝(713x FiO2)-(pCO2/0.8)-(paO2))测量)，并且使得CPB造成的降低的肺氧输送能力减小60-70％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指降低的肺氧输送能力的减小(其通过AaDO2计算(AaDO2＝(713x FiO2)-(pCO2/0.8)-(paO2))测量)，并且使得CPB造成的降低的肺氧输送能力减小30-60％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指降低的肺氧输送能力的减小(其通过AaDO2计算(AaDO2＝(713x FiO2)-(pCO2/0.8)-(paO2))测量)，并且使得CPB造成的降低的肺氧输送能力减小30-50％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指降低的肺氧输送能力的减小(其通过AaDO2计算(AaDO2＝(713x FiO2)-(pCO2/0.8)-(paO2))测量)，并且使得CPB造成的降低的肺氧输送能力减小30-40％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指降低的肺氧输送能力的减小(其通过AaDO2计算(AaDO2＝(713x FiO2)-(pCO2/0.8)-(paO2))测量)，并且使得CPB造成的降低的肺氧输送能力减小40-60％。
在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指通过FEV-1降低的减小而使得呼吸损害减小，并且可以通过标准的肺功能检验来测量，并且使得在使用AAT-1处理的患者中CPB造成的降低的EFV-1减小30％。在一些实施方案中，在使用AAT-1处理的患者中，FEV-1降低的减小可以测量为20-40％。在一些实施方案中，在使用AAT-1处理的患者中，FEV-1降低的减小可以测量为20-40％。在一些实施方案中，在使用AAT-1处理的患者中，FEV-1降低的减小可以测量为30-40％。在一些实施方案中，在使用AAT-1处理的患者中，FEV-1降低的减小可以测量为20-30％。
在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指通过平台压力、最大吸气压、生理死腔的降低以及静态顺应性和动态顺应性的升高而使得呼吸损害减小。如本文所用，“平台压力”是指在正压机械通气过程中施加至小气道和肺泡上的压力，并且其是在机械呼吸机上在呼吸间歇的过程中测量的。
如本文所用，“最大吸气压”或“PIP”是指在吸气过程中施加至肺上的最高水平的压力。在机械通气中，数字反应以水压的厘米计的正压力(cmH2O)。
如本文所用，“生理死腔”是指被吸入的空气的体积，这些空气未参与气体交换，并且可以使用以下公式计算：
其中为Vd为死腔气量，而Vt为潮气量；
PaCO2为动脉血中二氧化碳的部分压力；以及
PeCO2为呼气(呼出的)中二氧化碳的部分压力。
如本文所用，“静态顺应性”或“Cstat”是指在没有气流的时间内肺的顺应性，例如在呼吸间歇的过程中，并且可以使用以下公式计算：
其中Pplat＝平台压力。Pplat是在吸气结束时并且在呼气之前使用呼吸保持操作仪来测量。在该操作过程中，气流被暂时中断(～0.5sec)，这消除了气道阻力的作用。当气道阻力未升高时，Pplat从未＞PIP，并且通常低于PIP达<3-5cmH2O。
如本文所用，“动态顺应性”或“Cdyn”是指在气流的时间内肺的顺应性，例如在主动呼吸的过程中。动态顺应性低于或等于静态肺顺应性，并且可以使用以下等式计算，其中Cdyn＝动态顺应着；VT＝潮气量；PIP＝最大吸气量(呼吸过程中的最大压力)；PEEP＝呼气末正压力：
在一些实施方案中，在患者标准的心脏手术之后(例如但不限于5分钟、10分钟、15分钟、30分钟等)，降低的CPB造成的器官损伤可以是指当与患者的术前平台压力相比时(例如但不限于术前测量的5分钟、10分钟、15分钟、30分钟)，平台压力的术后升高由25％降低至10％。在一些实施方案中，在患者标准的心脏手术之后，降低的CPB造成的器官损伤可以是指当与患者的术前平台压力相比时，平台压力的术后升高由20％降低至10％。在一些实施方案中，在患者标准的心脏手术之后，降低的CPB造成的器官损伤可以是指当与患者的术前平台压力相比时，平台压力的术后升高由15％降低至10％。在一些实施方案中，在患者标准的心脏手术之后，降低的CPB造成的器官损伤可以是指当与患者的术前平台压力相比时，平台压力的术后升高由25％降低至15％。在一些实施方案中，在患者标准的心脏手术之后，降低的CPB造成的器官损伤可以是指当与患者的术前平台压力相比时，平台压力的术后升高由25％降低至20％。在一些实施方案中，在患者标准的心脏手术之后，降低的CPB造成的器官损伤可以是指当与患者的术前平台压力相比时，平台压力的术后升高由20％降低至15％。
在一些实施方案中，在患者标准的心脏手术之后(例如但不限于5分钟、10分钟、15分钟、30分钟等)，降低的CPB造成的器官损伤可以是指当与患者的术前最大吸气压相比时(例如但不限于术前测量的5分钟、10分钟、15分钟、30分钟)，最大吸气压的术后升高由25％降低至10％。在一些实施方案中，在患者标准的心脏手术之后，降低的CPB造成的器官损伤可以是指当与患者的术前最大吸气压相比时，最大吸气压的术后升高由20％降低至10％。在一些实施方案中，在患者标准的心脏手术之后，降低的CPB造成的器官损伤可以是指当与患者的术前最大吸气压相比时，最大吸气压的术后升高由15％降低至10％。在一些实施方案中，在患者标准的心脏手术之后，降低的CPB造成的器官损伤可以是指当与患者的术前最大吸气压相比时，最大吸气压的术后升高由25％降低至15％。在一些实施方案中，在患者标准的心脏手术之后，降低的CPB造成的器官损伤可以是指当与患者的术前最大吸气压相比时，最大吸气压的术后升高由25％降低至20％。在一些实施方案中，在患者标准的心脏手术之后，降低的CPB造成的器官损伤可以是指当与患者的术前最大吸气压相比时，最大吸气压的术后升高由20％降低至15％。在一些实施方案中，在最初的术后48小时(例如但不限于术后1小时、术后2小时、术后3小时等)中，可以重复评估最大吸气压(例如但不限于术后2,3,4,5,6,7,8等次)。
在一些实施方案中，在患者标准的心脏手术之后(例如但不限于5分钟、10分钟、15分钟、30分钟等)，降低的CPB造成的器官损伤可以是指当与患者的术前生理死腔相比时(例如但不限于术前测量的5分钟、10分钟、15分钟、30分钟)，生理死腔(VD/VT)的术后升高由15％降低至5％。在一些实施方案中，在患者标准的心脏手术之后，降低的CPB造成的器官损伤可以是指当与患者的术前生理死腔相比时，生理死腔(VD/VT)的术后升高由10％降低至5％。在一些实施方案中，在患者标准的心脏手术之后，降低的CPB造成的器官损伤可以是指当与患者的术前生理死腔相比时，生理死腔(VD/VT)的术后升高由15％降低至10％。在一些实施方案中，在最初的术后48小时(例如但不限于术后1小时、术后2小时、术后3小时等)中，可以重复评估生理死腔(例如但不限于术后2,3,4,5,6,7,8等次)。
在一些实施方案中，在患者标准的心脏手术之后(例如但不限于5分钟、10分钟、15分钟、30分钟等)，降低的CPB造成的器官损伤可以是指当与患者的术前静态顺应性相比时(例如但不限于术前测量的5分钟、10分钟、15分钟、30分钟)，静态顺应性的术后降低由15％降低至5％。在一些实施方案中，在患者标准的心脏手术之后，降低的CPB造成的器官损伤可以是指当与患者的术前静态顺应性相比时，静态顺应性的术后降低由10％降低至5％。在一些实施方案中，在患者标准的心脏手术之后，降低的CPB造成的器官损伤可以是指当与患者的术前静态顺应性相比时，静态顺应性的术后降低由15％降低至10％。在一些实施方案中，在最初的术后48小时(例如但不限于术后1小时、术后2小时、术后3小时等)中，可以重复评估静态顺应性(例如但不限于术后2,3,4,5,6,7,8等次)。
在一些实施方案中，在患者标准的心脏手术之后(例如但不限于5分钟、10分钟、15分钟、30分钟等)，降低的CPB造成的器官损伤可以是指当与患者的术前动态顺应性相比时(例如但不限于术前测量的5分钟、10分钟、15分钟、30分钟)，动态顺应性的术后降低由10％降低至5％(例如但不限于5％,6％,7％,8％等)。在一些实施方案中，在最初的术后48小时(例如但不限于术后1小时、术后2小时、术后3小时等)中，可以重复评估动态顺应性(例如但不限于术后2,3,4,5,6,7,8等次)。
在一些实施方案中，上文中关于降低的CPB造成的器官损伤记录的百分率在与长时间使用(例如但不限于90分钟或更长时间使用，例如但不限于100分钟、120分钟等)体外循环机有关的复杂的心脏手术中加倍(例如但不限于二倍或三倍瓣膜手术、瓣膜和冠状动脉的结合手术、以及对主动脉的手术)。
在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指呼吸损害减小，并且可以通过术后胸腔x射线测量，并且使得CPB造成的肺不张和/或胸腔积液减少50％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指呼吸损害减小，并且可以通过术后胸腔x射线测量，并且使得CPB造成的肺不张和/或胸腔积液减少30-70％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指呼吸损害减小，并且可以通过术后胸腔x射线测量，并且使得CPB造成的肺不张和/或胸腔积液减少40-70％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指呼吸损害减小，并且可以通过术后胸腔x射线测量，并且使得CPB造成的肺不张和/或胸腔积液减少50-70％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指呼吸损害减小，并且可以通过术后胸腔x射线测量，并且使得CPB造成的肺不张和/或胸腔积液减少60-70％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指呼吸损害减小，并且可以通过术后胸腔x射线测量，并且使得CPB造成的肺不张和/或胸腔积液减少30-60％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指呼吸损害减小，并且可以通过术后胸腔x射线测量，并且使得CPB造成的肺不张和/或胸腔积液减少30-50％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指呼吸损害减小，并且可以通过术后胸腔x射线测量，并且使得CPB造成的肺不张和/或胸腔积液减少30-40％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指呼吸损害减小，并且可以通过术后胸腔x射线测量，并且使得CPB造成的肺不张和/或胸腔积液减少40-60％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指呼吸损害减小，并且可以通过术后胸腔x射线测量，并且使得CPB造成的肺不张和/或胸腔积液减少40-50％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指呼吸损害减小，并且可以通过术后胸腔x射线测量，并且使得CPB造成的肺不张和/或胸腔积液减少50-60％。
在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指心血管损害减小，并且可以通过监测心肌酶水平来测量(例如CPK和/或肌钙蛋白血浆水平)，并且使得CPB造成的血清心肌酶的升高减小30％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指心血管损害减小，并且可以通过监测心肌酶水平来测量(例如CPK和/或肌钙蛋白血浆水平)，并且使得CPB造成的血清心肌酶的升高减小20-40％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指心血管损害减小，并且可以通过监测心肌酶水平来测量(例如CPK和/或肌钙蛋白血浆水平)，并且使得CPB造成的血清心肌酶的升高减小30-40％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指心血管损害减小，并且可以通过监测心肌酶水平来测量(例如CPK和/或肌钙蛋白血浆水平)，并且使得CPB造成的血清心肌酶的升高减小20-30％。
在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指通过需要和/或一定量级的所需的肌力调节药物(inotrope)处理(即，增加或降低肌肉收缩力或能量的试剂，例如但不限于cAMP依赖试剂(例如肾上腺素激动剂,多巴胺能激动剂,磷酸二酯酶,III同工酶抑制剂),cAMP依赖的正性肌力试剂(例如Na+-K+-ATPase抑制剂,钾离子通道抑制剂,β-肾上腺素受体的激动剂,钙,苯肾上腺素),其他试剂(例如钙感光剂,抗利尿激素,钠脑肽或它们的任意的组合))而使得心血管损害减小，并且可以通过监测肌力调节药物的使用来测量，并且使得CPB造成的对术后肌力调节药物应用的需要减小40％。在一些实施方案中，肌力调节药物可以为正性肌力调节药物或负性肌力调节药物。在一些实施方案中，肌力调节药物可以为，儿茶酚胺，其中儿茶酚胺可以为肾上腺素,去甲肾上腺素异丙肾上腺素,去甲肾上腺素,多巴胺,多培沙明,多巴酚丁胺,左西孟旦,PDE抑制剂(多种)或它们的任意的组合。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指通过需要和/或一定量级的所需的肌力调节药物处理而使得心血管损害减小，并且可以通过监测肌力调节药物的使用来测量，并且使得CPB造成的对术后肌力调节药物应用的需要减小30-50％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指通过需要和/或一定量级的所需的肌力调节药物处理而使得心血管损害减小，并且可以通过监测肌力调节药物的使用来测量，并且使得CPB造成的对术后肌力调节药物应用的需要减小40-50％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指通过需要和/或一定量级的所需的肌力调节药物处理而使得心血管损害减小，并且可以通过监测肌力调节药物的使用来测量，并且使得CPB造成的对术后肌力调节药物应用的需要减小30-40％。
在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指低心排血量综合征的减少，并且可以通过对低心排血量综合征迹象(例如但不限于在左房压力高于15的情况下，血压读数低于90)的观察来测量，并且使得CPB造成的低心排血量综合征的发生率降低40％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指低心排血量综合征的减少，并且可以通过对低心排血量综合征迹象(例如但不限于在左房压力高于15的情况下，血压读数低于90)的观察来测量，并且使得CPB造成的低心排血量综合征的发生率降低30-50％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指低心排血量综合征的减少，并且可以通过对低心排血量综合征迹象(例如但不限于在左房压力高于15的情况下，血压读数低于90)的观察来测量，并且使得CPB造成的低心排血量综合征的发生率降低40-50％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指低心排血量综合征的减少，并且可以通过对低心排血量综合征迹象(例如但不限于在左房压力高于15的情况下，血压读数低于90)的观察来测量，并且使得CPB造成的低心排血量综合征的发生率降低30-40％。
在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指心血管损害的减少，并且可以通过连续的ECG监测所观察到的心律失常发生率的降低来测量，并且使得CPB造成的心率失常发生率降低40％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指心血管损害的减少，并且可以通过连续的ECG监测所观察到的心律失常发生率的降低来测量，并且使得CPB造成的心率失常发生率降低30-50％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指心血管损害的减少，并且可以通过连续的ECG监测所观察到的心律失常发生率的降低来测量，并且使得CPB造成的心率失常发生率降低40-50％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指心血管损害的减少，并且可以通过连续的ECG监测所观察到的心律失常发生率的降低来测量，并且使得CPB造成的心率失常发生率降低30-40％。
在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指损害的泌尿***的减少，并且可以通过肌酐水平来测量(例如但不限于使用得自CellBioLabs试剂盒编号STA-378的碱性苦味酸盐的Jaffe反应)，并且使得CPB造成的器官损伤降低30％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指损害的泌尿***的减少，并且可以通过肌酐水平来测量(例如但不限于使用得自CellBioLabs试剂盒编号STA-378的碱性苦味酸盐的Jaffe反应)，并且使得CPB造成的器官损伤降低20-40％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指损害的泌尿***的减少，并且可以通过肌酐水平来测量(例如但不限于使用得自CellBioLabs试剂盒编号STA-378的碱性苦味酸盐的Jaffe反应)，并且使得CPB造成的器官损伤降低30-40％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指损害的泌尿***的减少，并且可以通过肌酐水平来测量(例如但不限于使用得自CellBioLabs试剂盒编号STA-378的碱性苦味酸盐的Jaffe反应)，并且使得CPB造成的器官损伤降低20-30％。
在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指肾损伤的减少，并且可以通过使用至少一种ELISA试剂盒测量的N-GAL,KIM和/或半胱氨酸蛋白酶抑制剂C血清水平来测量(N-GAL可以使用Enzo Life Sciences Kit编号P80188测量；KIM可以使用Enzo LifeSciences Kit ADI-900-226-0001测量；半胱氨酸蛋白酶抑制剂C可以使用Biocat试剂盒编号41-CYCHU-EOl-AL测量)，并且使得CPB造成的急性肾损伤标志物降低50％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指肾损伤的减少，并且可以通过使用至少一种ELISA试剂盒测量的N-GAL,KIM和/或半胱氨酸蛋白酶抑制剂C血清水平来测量(N-GAL可以使用Enzo Life Sciences Kit编号P80188测量；KIM可以使用Enzo Life Sciences KitADI-900-226-0001测量；半胱氨酸蛋白酶抑制剂C可以使用Biocat试剂盒编号41-CYCHU-EOl-AL测量)，并且使得CPB造成的急性肾损伤标志物降低40-60％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指肾损伤的减少，并且可以通过使用至少一种ELISA试剂盒测量的N-GAL,KIM和/或半胱氨酸蛋白酶抑制剂C血清水平来测量(N-GAL可以使用EnzoLife Sciences Kit编号P80188测量；KIM可以使用Enzo Life Sciences Kit ADI-900-226-0001测量；半胱氨酸蛋白酶抑制剂C可以使用Biocat试剂盒编号41-CYCHU-EO1-AL测量)，并且使得CPB造成的急性肾损伤标志物降低50-60％。在一些实施方案中，降低的CPB造成的器官损伤可以是指肾损伤的减少，并且可以通过使用至少一种ELISA试剂盒测量的N-GAL,KIM和/或半胱氨酸蛋白酶抑制剂C血清水平来测量(N-GAL可以使用Enzo LifeSciences Kit编号P80188测量；KIM可以使用Enzo Life Sciences Kit ADI-900-226-0001测量；半胱氨酸蛋白酶抑制剂C可以使用Biocat试剂盒编号41-CYCHU-EOl-AL测量)，并且使得CPB造成的急性肾损伤标志物降低40-50％。
提供以下实施例是为了说明某些特征和/或实施方案。这些实施例不应该解释为本发明公开限于所述的特定特征或实施方案。
实施例
实施例1：在使用体外循环技术进行心脏手术的患者中，单剂量给予α-1抗胰蛋白酶用于治疗器官损伤和术后出血
本实施例描述了AAT-1作为受试对象的损伤的抑制剂的测试，其中所述的受试对象进行了与体外循环技术有关的心脏手术。具体而言，描述了用于测定AAT-1对术后血液损失的作用和器官功能评估的方法。
方法
AAT-1剂量
之前的研究和临床实践表明多次静脉内给予剂量为60mg/kg体重的AAT-1是安全的。发现如此操作会使得副作用的发生率较低，并且报告此时的AAT-1的本性是良性的。基于药代动力学研究，手术中给予AAT-1剂量(60mg/Kg)得到在给予之后即刻发生的类似于急性期应答的AAT-1血浆水平。在CPB结束后，预计血浆水平降低30％，并且此后逐渐恢复至正常术前的AAT-1水平。
研究资格的确定
临床研究中用于测定AAT-1的用途的患者资格为40-70岁的男性或女性。有资格的患者为用于使用体外循环技术(CPB)进行分离的冠状动脉旁路移植术(CABG)的候选人，其计算logistic Euroscore风险分层为5％或更低，并且将提供患者签署的知情同意书。
就初始研究而言，排除标准是基于共存状况的存在情况，包括：凝血功能异常、严重的肺病(定义为血氧饱和度为90％或更低，或者预计FEV1低于60％)、肾功能不全(定义为血清肌酐水平高于或等于1.8mg％)、异常的肝功能检验、不受控制的糖尿病、严重的周围性血管疾病、先前的脑血管神经时间、异常的左心室或右心室功能、和/或使用华法令阻凝剂或噻吩并吡啶类抗血小板试剂的处理。
研究参与者随机接受单剂量AAT-1 60mg/kg或安慰剂。
试验药剂的给予
由双盲的药剂师进行AAT-1的准备和定量服药。将药剂恰好在给予之前稀释，并且选自市售可得的AAT-1制备物。患者、研究人员、试验室人员和数据分析师在随机开始直至数据库锁定对处理的身份保持盲态。数据揭盲是不必要的。随机列表由药剂师形成，并且保护和保密直至揭盲。
安慰剂溶液包含类似于AAT-1溶液的颜色和一致性的人类清蛋白。
给予药剂，在3-5小时后进行手术(皮肤切口)。药品的给予速率不超过0.04ml/kg/分钟(在大约60-80分钟内)。相应地监测生命体征，包括血压、脉搏和体温。
手术技术
符合研究中心的策略，枸橼酸芬太尼(20-50mcg/kg)、咪达***(2-3mg)和异氟醚(0.5-2％)用于麻醉的诱导和保持。
实施标准的正中胸骨切开术，然后收获旁路导管、单侧或双侧胸廓内动脉、桡动脉或隐静脉移植物。给予肝素加载剂量，然后开始体外循环技术(CPB)，从而得到高岭土激活的凝血时间(ACT)。实施标准的升主动脉-右心房插管，从而建立CPB。在证实ACT水平为480秒或更多时开始CPB，并进行周期性的监测。标准的离心泵和膜式氧和器用于体外循环(CPB)。符合标准的技术，避免主动的全身冷却，并且使患者的核心温度范围为32℃至37℃。在单主动脉交叉钳和血液心脏麻痹过程中进行远端结合。在单主动脉交叉钳过程中进行近端接合。在通过冠状窦进行额外的逆行给予的情况下或者未进行逆行给予的情况下，通过主动脉根以顺行方式以4:1比例传递冷(10℃)的血液心脏停搏液。在停搏液诱导(10ml/Kg)后，在各自远端接合结束后给予间歇剂量(300-500ml)。在脱离CPB后，使用硫酸鱼精蛋白以1:1的比例逆转肝素。
数据收集
术前数据：记录人口统计、形态学和临床描述，包括年龄、性别、身体质量指数(BMI)、体表面积(BSA)共病、Euroscore风险分层、药剂等。术前试验室分析包括全血细胞计数、凝血概况、血清肌酐水平和肌酐清除率、肝功能检验、动脉血气检验和HIV,HCV,HBC的血清型。与我们的常规策略一致，所有的患者都进行术前超声心动图、冠状动脉造影、胸部x射线、肺功能检验(肺活量测定)和颈动脉双重研究。研究参与者被指示进行术前脑MRI；并且经历以下所述的方案。
术中：将手术的类型分类。记录以下数据：旁路开始之前给予肝素剂量；在手术过程中(CPB之前、过程中和之后)的活化凝血时间(ACT)计数；手术时间、交叉钳时间和CPB时间；脱离CPB的试验的数量、肌力调节药物的类型以及在脱离CPB过程中使用的剂量；手术过程中血液产物(例如全血(例如捐献的血液)，红细胞压积、新鲜冷冻血浆、冷沉淀、凝血细胞等)的使用。记录外科医生或麻醉师观察到的过敏反应或不利事件。记录与出血倾向有关的单个外科医生的印象。
术后器官功能和血液损失评价
记录由CPB导致的***性炎性应答和器官功能不全的发生情况和数量级，并通过试验室标志物定量(例如血浆细胞因子的水平)。在恢复期(在加护病房和在病房中)每天监测相关的试验室标志物。具体而言，在手术过程中、手术后立即(例如在患者在加护病房中恢复的同时)以及每天(例如采用以下的血液取样方案)监测细胞因子的水平。监测以下器官和相应的标志物：
肺功能：通过测量整体机械通气时间,最大吸气压s(PIP),平台压力s,生理死腔以及静态和动态肺顺应性来评价肺功能。与未处理的患者的术前值相比，术后动态肺顺应性降低20％，同时在AAT-处理的患者中未观察到与术前值的改变。在手术后3小时进行支气管肺泡灌洗(BAL)(在患者被麻醉并插管时)，并针对炎性标志物分析提取的流体。与术前值相比，在未处理的患者中观察到以下标志物升高6倍：中性粒细胞弹性蛋白酶,金属蛋白酶,TNF a,IL-8,白明胶酶,总蛋白质,中性粒细胞计数。术前AAT-1给予总体上减弱了这种升高(例如这些标志物无升高，即，0％升高)。每天测量AaDO2计算[AaDO2＝(713x FiO2)-(pC02/0.8)-(paO2)]。在手术前和手术后4天进行完全非功能检验。在AAT-1处理的患者中记录术后的FEV1值显著较高(例如10％,15％,20％,25％,30％,35％,40％更高)。在一些实施方案中，在AAT-1处理的患者中，FEV1值升高10-40％。在一些实施方案中，在AAT-1处理的患者中，FEV1值升高10-35％。在一些实施方案中，在AAT-1处理的患者中，FEV1值升高10-30％。在一些实施方案中，在AAT-1处理的患者中，FEV1值升高10-25％。在一些实施方案中，在AAT-1处理的患者中，FEV1值升高10-20％。在一些实施方案中，在AAT-1处理的患者中，FEV1值升高10-15％。在一些实施方案中，在AAT-1处理的患者中，FEV1值升高15-40％。在一些实施方案中，在AAT-1处理的患者中，FEV1值升高20-40％。在一些实施方案中，在AAT-1处理的患者中，FEV1值升高25-40％。在一些实施方案中，在AAT-1处理的患者中，FEV1值升高30-40％。在一些实施方案中，在AAT-1处理的患者中，FEV1值升高35-40％。评价胸片，并针对肺不张、肺水肿或胸膜改变(例如胸腔积液)的发生由放射线学者(例如独立的放射线学者)定量。在AAT-1处理的患者中，这些病理学的任意一项的发生明显较低(例如低30％)。在一些实施方案中，在AAT-1处理的患者中，肺不张、肺水肿或胸膜改变的发生低20-40％。。在一些实施方案中，在AAT-1处理的患者中，肺不张、肺水肿或胸膜改变的发生低30-40％。。在一些实施方案中，在AAT-1处理的患者中，肺不张、肺水肿或胸膜改变的发生低20-30％。
肾功能：通过尿排出量,血清肌酐水平,肌酐清除率和尿白蛋白水平的每天测量来评价肾功能。在ICU中取样急性肾损伤(AKI)标志物，并且这些AKI标志物包括KIM1,半胱氨酸蛋白酶抑制剂,N-Gal(术后24小时取样)。
脑损伤评估：通过血浆S-100蛋白质水平来测量脑的损害程度。在术后第1天和第5天，通过磁共振成像(MRI)方式对血-脑屏障(BBB)产生的损害进行评估。(参见以下技术方案)。每位患者都经历至少2次标准的神经心理学检验：(1)术前，和(2)术后第3、4和/或5天。
肝功能：通过每天测量血清肝酶水平进行测定。心脏功能：通过测试心肌酶水平；所需的肌力调节药物治疗的需要和数量级；低心排血量综合征的发生情况(定义为收缩期血压为90mmHg或更低，并偶联中心静脉压(CVP)为15mmHg或更高)；以及心率失常的发生率来监测心脏功能。在术后第5天进行经胸壁超声心动图检查，并由心脏病专家评估(例如独立的心脏病专家)。
在术后第5天进行经胸壁超声心动图检查，并由心脏病专家评估(例如独立的心脏病专家)。
血液损失：监测手术和术后血液损失，以及每天血红蛋白水平。进行每天血小板计数和血栓弹性图。每天记录血液产物(例如但不限于全血(例如捐献的血液)，红细胞压积、新鲜冷冻血浆、冷沉淀、凝血细胞等)的分布和总给予量。每天评价术后CRP水平。
血液取样以及细胞因子水平的试验室分析方法：在5种特定的情况下由桡动脉导管收集10mL全血静脉EDTA样品：在麻醉诱导前，在主动脉交叉钳定位后30分钟，以及在主动脉交叉钳定位后3、6和9小时。随后，将血液样品在4℃下离心15min，并将血清储存在-70℃下。针对以下细胞因子来分析样品：Polymorphonuclear Neutrophil弹性蛋白酶(PMNE),白细胞介素-1a(IL-la),白细胞介素-1β(IL-Ιβ),白细胞介素-2(IL-2),白细胞介素-4(IL-4),白细胞介素-6(IL-6),白细胞介素-8(IL-8),白细胞介素-10(IL-10),干扰素-γ(IFN-γ),肿瘤坏死因子-a(TNF-a),血管内皮细胞生长因子(VEGF),单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和表皮生长因子(EGF)。在一些实施方案中，通过市售可得的酶联免疫吸附测试(ELISA)试剂盒来测定细胞因子的水平(例如但不限于：IL-6可以通过Life Technologies Kit编号KHC0061测量；TNFα可以通过Life Technologies Kit编号KHC3011测量；IL-1β可以通过Life Technologies Kit编号KHC0011测量；IL-8可以使用Life Technologies Kit编号KHC0081测量；MCP-1可以使用Life Technologies Kit编号KHC1011测量；内毒素可以使用Hyglos GmbH EndoLISA kit编号609033测量；C3a可以使用Enzo Life Sciences Kit编号ADI 900 058测量；激肽可以使用Enzo Life Sciences编号ADI-900-206测量；血管舒缓素可以使用Enzo Life Sciences编号ADI-900-218-0001测量；黏附分子可以使用BiotrendChemikalien GmBh kit编号E0216Hu-48测量；金属蛋白酶可以使用Biosensis kit编号BEK-2067-2P测量；弹性蛋白酶可以使用Abeam kit abl 19553测量；核因子kb可以使用Active Motif kit编号43296测量；D二聚体可以使用Abbexa kit编号abx51360abx51360测量；N-GAL可以使用Enzo Life Sciences Kit P80188测量；KIM可以使用Enzo LifeSciences kit ADI-900-226-0001测量；半胱氨酸蛋白酶抑制剂C可以使用Biocat kit编号41-C YCHU-E01-AL测量)。
术后收集每天血液样品用于血小板计数、肾功能、肝功能、CRP水平S-100蛋白质和肌钙蛋白。收集用于急性肾损伤标志物(N-GAL,KIM,Cistatin C)的术后第1天尿样。
记录早期的术后不利事件。这些事件包括30天死亡率、新的神经时间、心肌梗死、肾功能不全、出血和深度胸骨伤口感染的二次开胸手术的需要。
通过MRI进行血-脑屏障(BBB)评估：用于BBB评估的成像方式是通过使用MRI扫描仪(Philips 3T或General Electric 1.5T)进行的。检查形式包括24cm FOV,35个连续的插片,3.5-4mm后且共定位的整个系列(across series)。在b＝1000下，由13-15个方向DTI序列得到追踪加权的DWI图像，并且平面分辨率为2.5x2.5mm，在3T下为TR/TE＝10s/58m，和/或在1.5T下为TR/TE＝10s/72m。在平面分辨率为0.94x0.94mm，在3T下为TR/TE＝9000/120m和TI＝2600m，和/或在1.5T下为TR/TE＝9000/140m和TI＝2200m来获得T2-FLAIR图像。
测量患者的术后出血的方法
通过测量胸腔引流排放的血液(例如每小时)来定量术后出血。此外，监测患者收到的血液和血液产物的量(例如但不限于全血(例如捐献的血液)、红细胞压积、新鲜的冷冻血浆、冷沉淀、凝血细胞等)。
认识测试
以下实施例(即，Stroop颜色命名,前摄干扰,空间任务切换,言语流畅性和蒙特利尔认知评估)均为用于检验认知功能的方法的非限定性实施例。
Stroop颜色命名用于测量强势反应的抑制情况。Stroop颜色命名方法如下：书写颜色名称与打印的颜色墨水不同(例如书写词语为“橘色”，但是该词打印的实际颜色为“绿色”)，并且参与者必须说出书写的词语。在第二个试验中，参与者必须相反地命名墨水的颜色。
前摄干扰将检验患者基因已经存在的信息来学习新信息的能力(例如困难)。前摄干扰的建立利用在相似的内容中学过的记忆而形成。其还与较差的列表辨别有关，这在参与者被要求判断一个项目是否出现在之前学习过的列表中时发生。如果待学习的多个项目或对在概念上彼此相关，则前摄干扰具有更大的作用。检验方法的实例为向患者提供学习项目的列表，然后使患者回忆列表上的项目。为了进一步检验患者的能力，将列表上的项目加入回忆中和/或向患者提供多个列表。
空间任务切换检查(多个)通过比较混合任务模块与单个任务模块、可预测的任务切换和任务线索模式、间歇指令和自愿任务选择来测量患者的反应性认知弹性。具体而言，使用FePsy 2.0计算机神经心理测验电池进行空间任务切换(The Psychology CompanyP.O.Box 71705DE 1008Amsterdam,The Netherlands)。
言语流畅性测量认知弹性，并使用FePsy 2.0计算机神经心理测验电池进行言语流畅性(The Psychology Company P.O.Box 71705DE 1008Amsterdam,The Netherlands)。
使用FePsy 2.0计算机神经心理测验电池进行蒙特利尔认知评估(MoCA)(ThePsychology Company P.O.Box 71705DE 1008Amsterdam,The Netherlands)。
与BBB破坏区域有关的任何其他标准的神经心理检验可以用于获得患者的认知功能的测量。
结果
招募10名患者用于研究。5名患者接受AAT-1，然后进行手术，另5名患者接受安慰剂。对于术前和手术描述(参数：年龄、性别、既往病史、左心室功能、在手术过程中实施的植入物的数量以及体外循环技术的时间)而言，2组是相当的。未发生主要手术时间，并且在组群中的患者中未观察到术后并发症。下文所述的身体测量意图作为预计结果的近似值。脑损伤评估
在未处理的患者中，S-100蛋白质血浆水平高出30％。在50％未处理的患者中以及仅在20％处理的患者中可见术后BBB破坏。在30％未处理的患者中记录神经心理学能力的术后降低。处理的患者均为展现出相应的降低。
炎性参数
在2个组中，IL-6,TNF-α,IL-1β,IL-8,MCP-1,LDH和D二聚体的术中和术后血液水平均升高。这些细胞因子的升高显著高于安慰剂组。
在未接受术前AAT-1的患者中，观察到与以下标志物的基线水平术后明显升高3倍：TNFa,IL-1β,IL-8,MCP-1,D-二聚体,IL-6,内毒素,C3a,激肽,血管舒缓素,可溶性黏附分子(例如sICAM-1,sVCAM-1,sE-选择素和sP-选择素),金属蛋白酶,弹性蛋白酶,核因子Kb。通过术前AAT-1给予降低和/或消除了这些标志物的这些3倍术后升高。
在AAT-1处理患者中，抗炎性细胞因子的水平(IL-1受体拮抗剂和IL-10)升高40％。在未给予AAT-1的患者中，IL-1受体拮抗剂和IL-10的相应水平未改变。
神经***
术后第1天(POD)和POD 5的MRI显示在安慰剂组中60％的患者的BBB破坏显著(MR成像检测的)，与此相比，在AAT-1组中仅20％的患者的BBB破坏显著。在任何患者中均为检测到急性主要神经功能缺损事件。
在安慰剂组中，在POD 1时S-100蛋白质升高3倍，与此相比，在AAT-1组中升高1.5倍。
呼吸***
术后BAL显示中性粒细胞弹性蛋白酶和TNF-α计数显著升高。这些细胞因子的升高主要在安慰剂组中达2倍以上。
在安慰剂组中，术后IL-8水平降低更多。在手术后的所有患者中，AaDO2均降低，在安慰剂组中降低的更多。与安慰剂组中POD5相比，在AAT-1组中，在POD3时，AaDO2返回至术前值。
肺功能检验显示在安慰剂组中，在POD4时，FEV-1和TLC大幅降低，与此相比，在AAT-1组中几乎不降低。
术后胸腔x射线显示安慰剂组中5名患者中的3名肺不张，而在AAT-1组中未见患者肺不张。
心血管***
在任何患者中均未记录有低心排血量综合征的迹象。术后超声心动图显示在所有患者中正常的心脏功能。
心肌酶水平的监测结果显示在未处理患者中，术后CPK和肌钙蛋白血浆水平高出30％。在未处理的患者中，所需的肌力调节药物处理的需要的数量级更高。例如在AAT-1处理患者中，不需要肌力调节药物处理，而在未使用AAT-1处理的患者中，需要2毫克/kg/分钟肾上腺素，并给予该患者。此外，低心排血量综合征(定义为收缩期血压为90mmHg或更低，并偶联中心静脉压(CVP)为15mmHg或更高)的发生情况和心率失常的发生率在处理的患者(例如在使用AAT-1处理的患者中发生率为10％，而在未使用AAT-1处理的患者中发生率为30％)中均较低。室间隔矛盾运动的超声心动图证明仅在未处理的患者中可见。
在一些实施方案中，低心排血量综合征的发生情况和心率失常的发生率在使用AAT-1处理的患者中降低20％。在一些实施方案中，低心排血量综合征的发生情况和心率失常的发生率在使用AAT-1处理的患者中降低10-30％。在一些实施方案中，低心排血量综合征的发生情况和心率失常的发生率在使用AAT-1处理的患者中降低20-30％。在一些实施方案中，低心排血量综合征的发生情况和心率失常的发生率在使用AAT-1处理的患者中降低10-20％。
泌尿***
在2组患者中，平均术前肌酐为1.0mg/dL。术后，在安慰剂组中，平均肌酐升高至1.3mg/dL，而在AAT-1组中，平均肌酐保持为1mg/dL。急性肾损伤标志物(N-GAL KIM和半胱氨酸蛋白酶抑制剂C)在所有患者中在手术后均升高。在安慰剂组中大幅升高。
通过每天体重测量的术后液体潴留在安慰剂组中更突出(术后体重的最大升高为安慰剂组的2倍以上)。
肝功能
血肝酶水平仅在安慰剂组中术后升高。
具体而言，血清GOT和GPT的每天测量值显示仅在未给予AAT-1的患者中各种酶(例如GOT和/或GPT)术后升高30％。
肾功能
所有的AKI标志物在AAT-1处理患者中均降低30％。
术后出血和凝血细胞功能
手术ACT水平在两组中相似。
在术后6小时和24小时时，术后出血在AAT-1组中大幅降低。作为纤溶蛋白的标志物的血液D二聚体在安慰剂组中升高的更多。
术后凝血弹性描记法显示在所有5名患者中凝血细胞功能不全的迹象(延长的K和降低的MA)；并且在安慰剂中更显著。
与安慰剂组相比，AAT-1组接受术后大约一半量的血液产物(例如但不限于全血(例如捐献的血液)、红细胞压积、新鲜的冷冻血浆、冷沉淀、凝血细胞等)。
还通过对10种药剂盲态的单个外科医生的印象以及由1至10的级别来评估手术出血。结果显示AAT-1组中的患者往往出血更少。
结论
这种随机安慰剂对照的初步研究结果表明AAT-1(如上文所述给予和定量给药)大幅减弱CPB造成的器官损伤。术后出血和对术后血液产物(例如但不限于全血(例如捐献的血液)、红细胞压积、新鲜的冷冻血浆、冷沉淀、凝血细胞等)给予的相应需要降低。AAT-1给予还显示减少了CPB后炎症。医院停留时间长度减短，反映出改善的整体患者的结果。
实施例2：多剂量给予α-1抗胰蛋白酶(AAT-1)用于在使用体外循环技术进行心脏手术的患者中治疗器官损伤和术后出血
本实施例描述了通过给予多剂量AAT-1来治疗由心脏手术导致的术后出血和器官损害。
除非本实施例中特意说明，否则所有方法均如实施例1中所述。
如上文所述，AAT-1用于治疗或预防由使用体外循环技术进行心脏手术所导致的损伤。实施例1描述了使用包含AAT-1的单剂量组合物的这种治疗。在本实施例中，向患者给予2个等剂量的AAT-1。如实施例1所述，第一剂量作为术前过程的一部分给予患者。手术后，针对所述的过量出血和器官损伤来监测受试对象。在术后第1-4天，向呈现出表明过量出血和器官损伤的症状的受试对象给予第二剂量的包含AAT-1的组合物。
实施例3：在使用体外循环技术进行心脏手术的患者中，器官损伤和术后出血的结合治疗
在本实施例中，通过向受试对象给予AAT-1和氨基己酸的组合来治疗由于心脏手术中使用体外循环技术而导致的受试对象的损害。
方法如之前的实施例所述。在本实施例中，将包含AAT-1的组合物作为术前治疗的一部分给予经历体外循环技术的受试对象。手术后，如所述，针对过量出血和器官损害来监测受试对象。向呈现呼吸***、泌尿***或神经***损害症状的受试对象给予处于组合物中的60mg/kg体重的第二剂量的AAT-1，其中所述的组合物包含有效量的氨基己酸用于额外的免费治疗。
考虑到可以应用本发明公开的原理的多个可行的实施方案，应该意识到所示的实施方案仅为本发明的优选的实例，不应该作为限定本发明的范围。

Claims (11)

1.一种治疗方法，其包括：
将浓度范围为60mg/kg体重至100mg/kg体重的至少一剂量的α-1抗胰蛋白酶(AAT-1)给予使用体外循环技术(CPB)进行冠状动脉手术的患者，得到降低的CPB造成的器官损伤。
2.权利要求1所述的方法，其中使用静脉内给予、鼻内给予或通过体外循环机储库给予来给予所述的至少一剂量的AAT-1。
3.权利要求2所述的方法，其中使用所述的静脉内给予来给予所述的至少一剂量的AAT-1。
4.权利要求2所述的方法，其中使用所述的鼻内给予来给予所述的至少一剂量的AAT-1。
5.权利要求2所述的方法，其中使用所述的体外循环机储库来给予所述的至少一剂量的AAT-1。
6.一种治疗方法，其包括：
将浓度范围为60mg/kg体重至100mg/kg体重的至少一剂量的AAT-1给予进行冠状动脉手术的患者，使得所述的患者的术后出血减少。
7.权利要求6所述的方法，其中使用静脉内给予、鼻内给予或通过体外循环机储库给予来给予所述的至少一剂量的AAT-1。
8.权利要求7所述的方法，其中使用所述的静脉内给予来给予所述的至少一剂量的AAT-1。
9.权利要求7所述的方法，其中使用所述的鼻内给予来给予所述的至少一剂量的AAT-1。
10.权利要求7所述的方法，其中使用所述的体外循环机储库来给予所述的至少一剂量的AAT-1。
11.一种治疗方法，其包括：
将术前治疗有效量的AAT-1给予使用CPB进行冠状动脉手术的患者，得到降低的CPB造成的器官损伤。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014184794A1 (en) * 2013-05-15 2014-11-20 Mor Research Applications Ltd. Compositions and methods for treating post-operative complications of cardiopulmonary surgery
EP4052723A1 (en) * 2021-03-02 2022-09-07 Grifols Worldwide Operations Limited Alpha-1 antitrypsin dosing regimen

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030053998A1 (en) * 2001-09-18 2003-03-20 Daemen Marc A.R.C. Methods and active substances for protecting organs
WO2012125487A1 (en) * 2011-03-11 2012-09-20 Omni Bio Pharmaceutical, Inc. Compositions, methods and uses for radioprotectants
CN105431165A (zh) * 2013-05-15 2016-03-23 莫尔研究应用有限公司 用于治疗心肺手术后的术后并发症的组合物和方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7235530B2 (en) * 2004-09-27 2007-06-26 Dyax Corporation Kallikrein inhibitors and anti-thrombolytic agents and uses thereof
US8715649B2 (en) * 2005-06-07 2014-05-06 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Compositions and methods of use for alpha-1 antitrypsin having no significant serine protease inhibitor activity
GB2449471B (en) * 2007-05-23 2011-01-12 Laerdal Medical As Cardiopulmonary bypass device
CN104874007A (zh) * 2007-08-28 2015-09-02 奥塔哥创新有限公司 手术用水凝胶
WO2011109768A2 (en) * 2010-03-04 2011-09-09 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Compositions and methods for modulating cardiac conditions
EP2793936A4 (en) * 2011-12-19 2015-05-27 Lfb Usa Inc RECOMBINANT HUMAN ALPHA-1-ANTITRYPINE FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES
EP3708182A1 (en) * 2013-03-29 2020-09-16 The Regents Of The University Of Colorado Compositions and methods for preparing a subject for organ or non-organ implantation

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030053998A1 (en) * 2001-09-18 2003-03-20 Daemen Marc A.R.C. Methods and active substances for protecting organs
WO2012125487A1 (en) * 2011-03-11 2012-09-20 Omni Bio Pharmaceutical, Inc. Compositions, methods and uses for radioprotectants
CN105431165A (zh) * 2013-05-15 2016-03-23 莫尔研究应用有限公司 用于治疗心肺手术后的术后并发症的组合物和方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
IRINA PETRACHE等: "Safety and efficacy of alpha-1-antitrypsin augmentation therapy in the treatment of patients with alpha-1-antitrypsin deficiency", 《BIOLOGICS: TARGETS & THERAPY》 *
N J PICKERING等: "The Behavior of Antithrombin III, Alpha2 Macroglobulin, and Alpha 1 Antitrypsin during Cardiopulmonary Bypass", 《AM J CLIN PATHOL》 *
杜松林: "α1-抗胰蛋白酶对体外循环术后急性肺损伤的保护作用研究", 《中国博士学位论文全文数据库医药卫生科技辑》 *

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