CN108268752B - 一种染色体异常检测装置 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种染色体异常检测装置。现有的染色体异常检测分析均基于读长计数统计模型，仅能够去除比对到基因组中相同起始位置的重复序列，无法去除对于起始位置不同但是相互之间有重叠的reads；本发明装置通过引入序列覆盖度(coverage)统计模型，能有效去除单细胞全基因组扩增偏好性带来的重复序列及其重叠区域，显著提高数据的均一性，进而降低数据噪音，提高阳性样本的检出率以及降低假阳性率。

Description

一种染色体异常检测装置
技术领域
本发明涉及数据处理技术，具体涉及一种染色体异常检测装置。
背景技术
近年来，随着接受辅助生殖助孕的患者越来越多，大量临床发现在辅助生殖过程中部分高风险夫妇的胚胎易出现反复种植失败或不明原因自然流产的情况，试管婴儿总体活产率不足30％，而研究发现胚胎染色体异常是导致试管婴儿失败的主要原因。因此，对胚胎进行植入前染色体异常检测，进而选择健康的胚胎进行植入，可显著提高试管婴儿的妊娠率和活产率。
胚胎植入前染色体异常检测需要对囊胚期胚胎滋养外胚层细胞或卵裂球进行单细胞扩增，使之达到高通量测序平台所需要的DNA起始量，即由pg级别的DNA达到μg级别的DNA含量；目前主流的单细胞扩增方法按原理分为三类：基于PCR的单细胞扩增方法(如DOP-PCR)[1]，多重链置换扩增(MDA)[2]和多次退火环状循环扩增技术(MALBAC)[3]。由于这些单细胞扩增方法都是采用几十轮指数扩增，这使得基因组某些特异性位点的扩增偏好性被无限放大，产生大量重复序列(duplicate reads)，导致测序深度的均一性显著降低，最终造成样本结果分析中出现大量异常值及假阳性结果。因此，去除由扩增偏好性带来的重复序列对基于单细胞扩增的胚胎植入前染色体异常检测是非常重要的。
目前，针对胚胎的染色体异常检测分析都是基于读长计数(reads number)：将测序产生的读长(reads)比对到参考基因组中；过滤比对到基因组中相同起始位置的reads(duplicate reads)；将参考基因组划分成N个定长的统计窗口，统计每个窗口的读长数；对读长数进行GC校正；对读长数进行归一化处理并转换成读长比例(reads ratio)；最后统计分析基因组中读长比例(reads ratio)来判断待测胚胎是否存在染色体异常。以上分析流程在去除重复序列(duplicate reads)的处理方法上仅仅能够去除比对到基因组中相同起始位置的duplicate reads，对于起始位置不同但是相互之间有重叠(overlap)的reads是无法有效去除的。因此，有必要采用更为有效的去除重复方法，才能有效提高基于单细胞全基因组扩增的染色体异常检测的准确性。
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发明内容
为了解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种染色体异常检测装置。
本发明所采用的技术方案是：
一种染色体异常检测装置，包括：
测序数据获取单元：用于获取经高通量测序得到的读长片段；
比对单元：用于将读长片段与人类基因组参考序列进行比对，获取读长片段的位置信息和长度信息；
覆盖度计算单元：用于将人类基因组参考序列划分成若干个第一窗口，根据读长片段的位置信息和长度信息，计算各第一窗口的覆盖度，根据第一窗口的覆盖度和GC含量进行Loess校正；将若干个连续的第一窗口合并为第二窗口，计算第二窗口Loess校正后的覆盖度及其覆盖度占比；
候选CNV识别单元：用于利用环状二元分割算法识别染色体的断点位置，计算相邻断点间的CBS ratio，根据CBS ratio阈值识别候选CNV区域；
假阳性过滤单元：用于计算候选CNV区域CBS ratio值的显著性水平P-value，根据P-value过滤假阳性区域，获得待测样本的CNV区域和核型结果。
特别的，覆盖度＝区段内所覆盖的碱基总数/区段长度；覆盖度占比＝区段的覆盖度/所有常染色体的覆盖度。
特别的，CBS ratio为环状二元分割算法识别的相邻断点间所有第二窗口覆盖度占比的均值。
覆盖度计算单元中，所述第一窗口为10～50Kb的非重复区段，优选地，所述第一窗口为20Kb的非重复区段。
覆盖度计算单元中，所述第二窗口长度为0.1～2Mb，优选地，所述第二窗口长度任选自100Kb、500Kb和1Mb。
优选的，候选CNV识别单元中，所述CBS ratio阈值为[1.4，2.6]，超出阈值范围判定为候选CNV区域。
优选的，假阳性过滤单元中，计算P-value包括：
根据正常参考样本的结果组成随机抽样数据库，从中抽取至少100000次与候选CNV区域等长的模拟CBS区段，得到模拟CBS ratio值的密度分布图，计算候选CNV区域CBSratio值的显著性水平P-value。
优选的，假阳性过滤单元中，候选CNV区域的P-value＜0.001，则判定为CNV区域，否则，作为假阳性区域过滤。
进一步的，所述装置还包括测序单元：
与测序数据获取单元相连，用于对利用样本构建的文库进行高通量测序，所述样本包括经单细胞扩增、或经PCR预扩增、或无需PCR预扩增的样本。
进一步的，所述装置还包括过滤单元：
与比对单元相连，用于根据比对结果，剔除处于串联重复位置及转座子重复位置的读长片段，以及低质量的、多匹配和非完全匹配到染色体上的读长片段。
本发明的有益效果是：
现有的染色体异常检测分析均基于读长计数统计模型，仅能够去除比对到基因组中相同起始位置的重复序列，无法去除对于起始位置不同但是相互之间有重叠的reads；本发明装置通过引入序列覆盖度(coverage)统计模型，能有效去除单细胞全基因组扩增偏好性带来的重复序列及其重叠区域，显著提高数据的均一性，进而降低数据噪音，提高阳性样本的检出率以及降低假阳性率。
附图说明
图1是染色体异常检测流程示意图；
图2是T1样本1M分辨率下24条染色体拷贝数值分布图；A图展示的是传统基于读长计数法的检测结果，B图展示的是本发明提供的基于覆盖度法的检测结果；
图3是T8样本1M分辨率下24条染色体拷贝数值的分布图；A图展示的是传统基于读长计数法的检测结果，B图展示的是本发明提供的基于覆盖度法的检测结果；
图4是T19样本1M分辨率下24条染色体拷贝数值的分布图；A图展示的是传统基于读长计数法的检测结果，B图展示的是本发明提供的基于覆盖度法的检测结果；
图5是T2样本1M分辨率下24条染色体拷贝数值的分布图；A图展示的是传统基于读长计数法的检测结果，B图展示的是本发明提供的基于覆盖度法的检测结果。
具体实施方式
本发明的思想：对于起始DNA含量低的样本(如单细胞样本)，利用指数型单细胞扩增方式将DNA浓度由pg级提升至μg级别的过程中，其扩增偏好往往会被无限放大，产生大量重复序列(duplicate reads)，造成样本的均一性较差。传统的基于读长计数的染色体异常分析方法在去除重复序列(duplicate reads)的处理方法上仅仅能够去除比对到基因组中相同起始位置的duplicate reads，对于起始位置不同但是相互之间有重叠(overlap)的reads是无法有效去除的，因此，传统方法对于扩增偏好的基因组区域和非扩增偏好的基因组区域统计得到的测序读长数目是会有所差异的，最终导致分析结果中某些区域的序列比例会显著高于(或低于)正常情况，从而出现假阳性结果。本发明装置为了避免单细胞扩增对检测结果影响，采用基于覆盖度(coverage)统计模型检测染色体异常，可以有效去除相邻测序读长间重叠区域的特性，降低由于单细胞扩增偏好带来的假阳性结果的影响，实现了高准确率的染色体异常的检出。基于本发明思想可见：本发明装置不仅适用于需经单细胞扩增的微量样本的胚胎植入前筛查，同样适用于需PCR预扩增样本的染色体异常检测，如流产组织物的染色体异常检测，更适用于无需PCR预扩增的常量样本的染色体异常检测。本发明装置是一种通用的染色体异常检测装置，尤其能够解决存在PCR扩增偏好样本的检测问题，体现出更优越的检测效果。
本发明提供的一种染色体异常检测装置，包括：
测序数据获取单元：用于获取经高通量测序得到的读长片段；
比对单元：用于将读长片段与人类基因组参考序列进行比对，获取读长片段的位置信息和长度信息；
覆盖度计算单元：用于将人类基因组参考序列划分成若干个第一窗口，根据读长片段的位置信息和长度信息，计算各第一窗口的覆盖度，根据第一窗口的覆盖度和GC含量进行Loess校正；将若干个连续的第一窗口合并为第二窗口，计算第二窗口Loess校正后的覆盖度及其覆盖度占比；
候选CNV识别单元：用于利用环状二元分割算法识别染色体的断点位置，计算相邻断点间的CBS ratio，根据CBS ratio阈值识别候选CNV区域；
假阳性过滤单元：用于计算候选CNV区域CBS ratio值的显著性水平P-value，根据P-value过滤假阳性区域，获得待测样本的CNV区域和核型结果。
特别的，覆盖度＝区段内所覆盖的碱基总数/区段长度；覆盖度占比＝区段的覆盖度/所有常染色体的覆盖度。
特别的，CBS ratio为环状二元分割算法识别的相邻断点间所有第二窗口覆盖度占比的均值。
覆盖度计算单元中，所述第一窗口为10～50Kb的非重复区段，优选地，所述第一窗口为20Kb的非重复区段。
覆盖度计算单元中，所述第二窗口长度为0.1～2Mb，优选地，所述第二窗口长任选自为100Kb、500Kb和1Mb。
优选的，候选CNV识别单元中，所述CBS ratio阈值为[1.4，2.6]，超出阈值范围判定为候选CNV区域。
优选的，假阳性过滤单元中，计算P-value包括：
根据正常参考样本的结果组成随机抽样数据库，从中抽取至少100000次与候选CNV区域等长的模拟CBS区段，得到模拟CBS ratio值的密度分布图，计算候选CNV区域CBSratio值的显著性水平P-value。
优选的，假阳性过滤单元中，候选CNV区域的P-value＜0.001，则判定为CNV区域，否则，作为假阳性区域过滤。
进一步的，所述装置还包括测序单元：
与测序数据获取单元相连，用于对利用样本构建的文库进行高通量测序，所述样本包括经单细胞扩增、或经PCR预扩增、或无需PCR预扩增的样本。
进一步的，所述装置还包括过滤单元：
与比对单元相连，用于根据比对结果，剔除处于串联重复位置及转座子重复位置的读长片段，以及低质量的、多匹配和非完全匹配到染色体上的读长片段。
上述测序单元、测序数据获取单元、比对单元、过滤单元、覆盖度计算单元、候选CNV单元、假阳性过滤单元可为程序模块，也可为硬件设备模块。
以下结合具体实施例进一步解释本发明，本发明的保护范围不限于此。
实施例1
将本发明提供的一种染色体异常检测装置应用于基于单细胞扩增的染色体异常检测技术中，具体包括如下处理步骤，流程示意图如图1所示。
1、获取全基因组测序数据
从Coriell公司购买了一批核型已知的细胞株，共25例样本参与本项检测，样本编号为T1～T25，其中：2例阴性样本；3例性染色体非整倍体样本；7例常染色体非整倍体样本；1例性染色体微重复或微缺失样本；12例常染色体微重复或微缺失样本；对以上样本进行单细胞全基因组扩增、文库构建及高通量测序，获取读长片段。
2、比对
将获得的读长片段与人类基因组标准序列hg19进行比对，将各读长片段比对到染色体相应位置，得到各读长片段的比对信息，包括读长片段的位置信息、长度信息和质控信息。
3、过滤
根据比对结果中的质控信息，剔除处于串联重复位置及转座子重复位置的读长片段，以及低质量的、多匹配和非完全匹配到染色体上的读长片段。
4、覆盖度(coverage)计算
将人类基因组参考序列划分成若干个第一窗口，每个第一窗口为20kb的非重叠区域，根据过滤后的读长片段的位置信息和长度信息，计算第一窗口的覆盖度，根据第一窗口的覆盖度和GC含量对GC偏好性进行Loess校正，将若干个连续的第一窗口合并为第二窗口，每个第二窗口长度为1Mb，计算第二窗口Loess校正后的覆盖度及其覆盖度占比(coverageratio，简称CR)；其中，覆盖度＝区段内所覆盖的碱基总数/区段长度；覆盖度占比＝区段的覆盖度/所有常染色体的覆盖度。
5、候选CNV识别
使用环状二元分割算法(CBS，Circular Binary Segmentation)算法[4][5]识别染色体的断点位置，设定CBS ratio阈值为[1.4，2.6]，超出阈值范围判定为候选CNV区域，否则判定为无染色体异常，其中，CBS ratio为CBS识别的相邻断点间所有第二窗口覆盖度占比的均值。
6、假阳性过滤
根据正常参考样本的结果组成随机抽样数据库，从中抽取100000次和候选CNV区域等长的模拟CBS区段，得到模拟CBS ratio值的密度分布图，进而计算候选CNV区域CBSratio值的显著性水平P-value；根据候选CNV区域的P-value过滤假阳性区域，具体为：候选CNV区域的P-value＜0.001，则判定为CNV区域，否则，作为假阳性区域过滤，最终获得待测样本的CNV区域和核型结果。
发明人将本实施例(以下简称“覆盖度法”)与传统的基于读长计数的染色体异常检测方法(以下简称“读长计数法””)相比较，同时利用芯片法对该批样本进行分析。
表1给出25例已知核型细胞的染色体异常检测结果，其中：24例样本在读长计数法和覆盖度法下检测结果相同，并且与芯片的核型结果一致；1例样本(T2)在两种方法下的检测结果不同，并且芯片的核型结果与本实施例的检测结果一致。由此可见，本发明提供的染色体异常检测装置具有可靠性和准确性。
表1、已知核型细胞的染色体异常检测结果
表2提供了上述样本分别使用读长计数法和覆盖度法在1M分辨率下的CV值，CV值代表数据的离散程度，可反映测序获得的读长片段在参考基因组上分布的均一性，进而反映扩增均一性好坏。显而易见，覆盖度法检测CV值明显降低，说明本发明提供的染色体异常检测装置能够改善扩增均一性差的问题。
表2、所有样本在两种检测方法下1M分辨率的CV值
从上述样本中，挑选了T1、T2、T8和T19样本为示例，进一步说明结果。
图2展示了T1样本在1M分辨率下24条染色体拷贝数值分布情况，其中图2A为基于读长计数法的检测结果，图2B为基于覆盖度法的检测结果。T1是一个阴性样本(46,XX)，根据图2A与图2B中点的分布情况可更直观的说明本发明提供的染色体异常检测装置能够提高扩增的均一性。
图3和图4分别以T8样本(47,XY,+15)和T19样本(46,XX,del(8)(pter-p12))为例，展示了染色体非整倍体样本和片段CNV样本在1M分辨率时24条染色体拷贝数值分布情况，其中图3A、4A为基于读长计数法的检测结果，图3B、5B为基于覆盖度法的检测结果。结合图3、图4和表3可知，本发明提供的染色体异常检测装置在提高扩增均一性的同时，不影响阳性结果的检出值。
表3、T2、T8和T19样本在两种检测方法下CNV区域检出值
图5展示了T2样本(46,XY)在1M分辨率时24条染色体拷贝数值分布情况，其中A图为基于读长计数法的检测结果，B图为基于覆盖度法的检测结果。根据图5A中1M分辨率下点的分布情况可知T2样本的扩增均一性较差，使用读长计数法进行检测时1M分辨率下的CV值为0.123，高于其他检测样本，在基于读长计数法的检测结果中检出了假阳性CNV(位于7号染色体q11.21区域，区段长度约5M)；而使用本发明提供的基于覆盖度法的检测装置后，有效地提高了T2样本的均一性(如图5B所示)，1M分辨率下的CV值降低至0.073，最终检测结果与芯片核型一致，未出现假阳性CNV区域。该示例说明：当扩增均一性较差时，传统的读长计数法可能引入假阳性结果，而应用本发明提供的染色体异常检测装置进行分析时能够提高扩增的均一性，降低假阳性结果出现的概率。
以上是对本发明的优选实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明精神的前提下还可做作出种种的等同变形或替换，这些等同的变形或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (10)

1.一种能去除重复序列的染色体异常检测装置，包括：
测序数据获取单元：用于获取经高通量测序得到的读长片段；
比对单元：用于将读长片段与人类基因组参考序列进行比对，获取读长片段的位置信息和长度信息；
覆盖度计算单元：用于将人类基因组参考序列划分成若干个第一窗口，根据读长片段的位置信息和长度信息，计算各第一窗口的覆盖度，根据第一窗口的覆盖度和GC含量进行Loess校正；将若干个连续的第一窗口合并为第二窗口，计算第二窗口Loess校正后的覆盖度及其覆盖度占比；其中，覆盖度=区段内所覆盖的碱基总数/区段长度；覆盖度占比=区段的覆盖度/所有常染色体的覆盖度；
候选CNV识别单元：用于利用环状二元分割算法识别染色体的断点位置，计算相邻断点间的CBS ratio，根据CBS ratio阈值识别候选CNV区域；
假阳性过滤单元：用于计算候选CNV区域CBS ratio值的显著性水平P-value，根据P-value 过滤假阳性区域，获得待测样本的CNV区域和核型结果；
其中，CBS ratio为环状二元分割算法识别的相邻断点间所有第二窗口覆盖度占比的均值。
2.根据权利要求1所述的装置，其特征在于：覆盖度计算单元中，所述第一窗口为10～50Kb的非重复区段。
3.根据权利要求2所述的装置，其特征在于：覆盖度计算单元中，所述第一窗口为20Kb的非重复区段。
4.根据权利要求1所述的装置，其特征在于：覆盖度计算单元中，所述第二窗口长度为0.1~2Mb。
5.根据权利要求4所述的装置，其特征在于：覆盖度计算单元中，所述第二窗口长度任选自100Kb、500Kb、1 Mb。
6.根据权利要求1所述的装置，其特征在于：候选CNV识别单元中，所述CBS ratio阈值为[1.4，2.6]，超出阈值范围判定为候选CNV区域。
7.根据权利要求1所述的装置，其特征在于：假阳性过滤单元中，计算P-value包括：
根据正常参考样本的结果组成随机抽样数据库，从中抽取至少100000次与候选CNV区域等长的模拟CBS区段，得到模拟CBS ratio值的密度分布图，计算候选CNV区域CBS ratio值的显著性水平P-value。
8.根据权利要求1 所述的装置，其特征在于：假阳性过滤单元中，候选CNV区域的P-value＜0.001，则判定为CNV区域，否则，作为假阳性区域过滤。
9.根据权利要求1～8任一项所述的装置，其特征在于：所述装置还包括测序单元：
与测序数据获取单元相连，用于对利用样本构建的文库进行高通量测序，所述样本包括经单细胞扩增、或经PCR预扩增、或无需PCR预扩增的样本。
10.根据权利要求1～8任一项所述的装置，其特征在于：所述装置还包括过滤单元：
与比对单元相连，用于根据比对结果，剔除处于串联重复位置及转座子重复位置的读长片段，以及低质量的、多匹配和非完全匹配到染色体上的读长片段。
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