CN108218701A - 一种适合双醋瑞因工业化的生产方法 - Google Patents

一种适合双醋瑞因工业化的生产方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108218701A
CN108218701A CN201810233110.0A CN201810233110A CN108218701A CN 108218701 A CN108218701 A CN 108218701A CN 201810233110 A CN201810233110 A CN 201810233110A CN 108218701 A CN108218701 A CN 108218701A
Authority
CN
China
Prior art keywords
diacerein
hours
industrialized production
reaction
production method
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810233110.0A
Other languages
English (en)
Inventor
李家明
胡孟奇
蒋维
王步通
刘斐
孙松
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HEFEI YUANZHI PHARMACEUTICAL R & D Co Ltd
Anhui University of Traditional Chinese Medicine AHUTCM
Original Assignee
HEFEI YUANZHI PHARMACEUTICAL R & D Co Ltd
Anhui University of Traditional Chinese Medicine AHUTCM
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HEFEI YUANZHI PHARMACEUTICAL R & D Co Ltd, Anhui University of Traditional Chinese Medicine AHUTCM filed Critical HEFEI YUANZHI PHARMACEUTICAL R & D Co Ltd
Priority to CN201810233110.0A priority Critical patent/CN108218701A/zh
Publication of CN108218701A publication Critical patent/CN108218701A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C46/00—Preparation of quinones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C67/52—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明公开了一种适合双醋瑞因工业化的生产方法，原料经二次氧化得到式I，本发明克服了现有文献报道的合成路线制备的成品重金属超标、污染严重、易燃易爆的缺点，本发明使用的试剂成本低，环境污染小，易于操作，适合工业化生产，本发明的产品品质良好，总杂少且单杂全部控制在0.1％以下，成品控制为单一稳定的晶型，符合药用级别原料药的要求。

Description

一种适合双醋瑞因工业化的生产方法
技术领域
本发明属于药品生产技术领域，具体涉及一种适合双醋瑞因工业化的生产方法。
背景技术
双醋瑞因(Diacerein)，化学名1,8-二乙酰基-3-羧基蒽醌，是意大利ProterS.P.A公司开发的白细胞介素(IL-1)抑制剂，1986年首次在意大利上市，商品名为安必丁，双醋瑞因在临床上治疗骨关节炎等相关疾病引起的疼痛和骨关节障碍表现突出，另外它对大疱性表皮松解症
(epidermolysisbullosa，EB)有疗效，因此获得欧盟与美国孤儿药资格，现处于临床二期。
经查阅调研相关文献，双醋瑞因的合成路线主要有以下三种：①美国专利US5652265报道，以SM(芦荟芦荟大黄素)为起始原料，经醋酸酐三乙酰化制得(2)，2经Jones试剂氧化制得式I(双醋瑞因)；②世界专利WO2006051400A1、WO2009106908A1报道，以SM(芦荟芦荟大黄素)为起始原料，经亚硝酸钠/硫酸、过氧化氢/氢氧化钾、高锰酸钾氧化等方法，制得式III，式III在酸性条件下与醋酸酐反应，经乙酰化制得式I(双醋瑞因)；③夏世朋发表的大黄酸合成新工艺文章中报道，以大黄酚(3)为起始原料，经醋酸酐乙酰化制得(4)，4经Jones试剂氧化制得式I(双醋瑞因)。以上三种合成路线都涉及高毒性的铬试剂以及易燃、爆的氧化剂,后处理存在重金属残留，三废污染严重，不适合原料药的制备，相关合成路线图见图6。
基于以上事实，双醋瑞因原料药的制备需要一种在工业上环境友好，反应过程中能够有效控制、高收率生产双醋瑞因的方法，该原料药在制造过程中应避免使用毒性试剂，减少有害重金属杂质的生成，同时工艺中规避易燃、易爆氧化剂。考虑到双醋瑞因的市场前景，以及传统方法本身存在的缺陷，开发适合工业化生产的工艺是非常必要的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种适合双醋瑞因工业化的生产方法，该方法的生产无重金属残留，安全可靠，其品质符合药用要求。
生产双醋瑞因具体操作步骤如下：
(1)将SM和氧化剂溶于极性非质子性溶剂中，保持温和温度发生氧化反应，然后冷却降温处理，水洗、打浆、离心得到式II。
(2)将式II和氧化剂溶于反应溶剂中，保持温和温度发生氧化反应，然后冷却降温处理，水洗、打浆、离心得到式III粗品，再经溶剂精制纯化得式III精制品。
(3)将式III和乙酸酐溶于反应溶剂中，保持反应温度25℃～35℃，耗时3～5小时，冷却加水处理，水洗、打浆、离心、干燥得到式I粗品，再经溶剂精制纯化得式I精制品。
所述步骤(1)、(2)中所述溶剂为二甲基亚砜，N,N二甲基甲酰胺，N，N二甲基乙酰胺，步骤(2)中重结晶操作所述溶剂为乙酸；步骤(3)中所述溶剂为浓硫酸，重结晶操作所述溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、N，N二甲基甲酰胺。
所述步骤(1)中所述的氧化剂为2-碘酰基苯甲酸、过氧单磺酸钾；步骤(2)中所述的氧化剂为磷酸二氢钠/亚氯酸钠钠/水体系。
所述步骤(1)中SM与氧化剂的添加量的摩尔比1:2.0～3.0，优选摩尔比1:2.5，步骤(2)中式II与氧化剂亚氯酸钠钠添加量的摩尔比1:2～4，优选摩尔比1:3，其中亚氯酸钠钠/磷酸二氢钠的摩尔比为1:1.5～2.5，优选摩尔比1:2；步骤(3)中式III与乙酸酐添加量的摩尔比1:5～6，优选摩尔比为1:5.5。
所述步骤(1)中所述的氧化反应，反应温度为20℃～45℃，反应时间为4～5小时；步骤(2)中所述的氧化反应，反应温度为25℃～45℃，反应时间为4～6小时。
所述步骤(3)中所述的双醋瑞因精制品，其晶型在X射线粉末衍射图中，角度以2θ表示，在5.2°，10.5°，17.4°，21.5°，21.9°，27.9°附近具有特征峰。
本发明的有益技术效果：
本发明的制备方法消除了传统方法制备式I产生的重金属残留，同时产品品质优良，现有技术尤其适应工业化生产，生产可控性强。步骤(1)采用SM为起始原料，通过温和氧化制得中间体7，该氧化剂反应条件温和，特别适合大生产对安全的要求。步骤(2)以中间体7为原料，通过Pinnick氧化反应温和制得式III，该步反应取得了意想不到的显著效果，工艺能耗低且规避了大生产时易燃、易爆的风险，属于绿色环保的工艺。步骤(3)以式III为原料，通过乙酰化制得的产品经筛选的溶剂结晶，得到符合药用要求的稳定晶型，流动性好，三步反应总收率约为68％。鉴于骨关节炎的成年发病人群在现代社会呈上升趋势，本发明具有较高的经济价值和社会效益。
附图说明
图1为本发明中实施例1制得的式I化合物的X-射线粉末衍射图。
图2为本发明中实施例2制得的式I化合物的X-射线粉末衍射图。
图3为本发明中实施例3制得的式I化合物的X-射线粉末衍射图。
图4为本发明中实施例4制得的式I化合物的X-射线粉末衍射图。
图5为本发明中实施例5制得的式I化合物的X-射线粉末衍射图。
图6双醋瑞因的合成路线图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的方法仅仅是用于说明书发明而给出，而不是对本发明的限制，所以本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
以下实施例所用物质来源说明如下：
SM来源于陕西天行健生物化工技术有限公司，2-碘酰基苯甲酸来源于上海康拓化工有限公司，其他试剂在国药集团化学试剂有限公司及西陇化工股份有限公司均有售。
实施例1
生产双醋瑞因的具体操作步骤如下：
1.中间体式II的制备
反应器中加入N，N-二甲基乙酰胺(220.0g)，IBX(26.4g,94.4mmol)，芦荟大黄素(10.2g，37.7mmol)搅拌，升温至35℃，搅拌保持4～5小时，取少量反应液HPLC检测，芦荟大黄素残留2.5％，降温至25℃，匀速投入225mL水，搅拌保持2小时。反应液过滤，滤饼用100g乙醇打浆洗涤1次，过滤滤饼50～60℃下鼓风干燥8小时，得到19.2g粗品(土黄色)，未经纯化直接投入下步反应。
2.中间体式III的制备
反应器中加入N，N-二甲基乙酰胺(330g)，式II(19.2g,71.6mmol)，搅拌30分钟，内温控制在0～5℃，快速滴加磷酸二氢钠溶液(无水磷酸二氢钠50.4g,0.42mol，28.9g纯化水)，控制滴加温度在20℃以下，滴加亚氯酸钠溶液(亚氯酸钠19.3g,0.21mol，104.8g水)，控制滴加温度在5℃，滴加完毕后，升温至35℃，搅拌保持5小时，取样HPLC检测，式II残留2.3％，反应结束。降温至10～15℃，快速滴加300mL水，滴加过程中内温不超过40℃，滴加完毕后，搅拌保持2小时，反应液过滤，滤饼100g乙醇打浆1次，60℃下鼓风干燥8小时，得到8.1g黄色固体。纯度98.5％，计算收率以芦荟大黄素为标准，收率75.6％。
3.式I的制备
反应器中投入60.0g乙酸酐和式III成品(6.0g)氮气保护下搅拌，开始降温，至5℃，开始滴加6.8g浓硫酸，控制滴加温度在10℃以下，滴加完毕后，升温至30℃，搅拌保持3小时，HPLC检测式III残留1.9％，另一洁净的反应器中投入纯化水(172mL)，搅拌降温至0℃，将反应液加入含纯化水的反应器中，控制温度低于20℃，搅拌保持3小时。反应液过滤，滤饼用水在反应器内洗涤打浆2次，每次用水50g，再用乙醇(50.0g)打浆1次，搅拌0.5小时，滤饼60℃下鼓风干燥8小时，得到6.3g产品(黄色)。反应器中投入N,N-二甲基乙酰胺(80g)和式I粗品(6.3g)，升温至80℃搅拌2小时，固体全部溶解，高温压滤后滤液投入至另一干燥反应器中，搅拌情况下缓慢降温至20℃，过滤后滤饼用乙醇洗涤打浆2次，每次50g，滤饼鼓风干燥8小时，烘干温度70℃，得到6.5g产品(黄色)，纯度99.7％，单杂小于0.1％，收率83.0％。式I化合物在X射线粉末衍射图中，角度以2θ表示，在5.2°，10.5°，17.4°，21.5°，21.9°，27.9°附近具有明显特征峰，一般2θ可以有±0.2°偏差。
实施例2
生产双醋瑞因的具体操作步骤如下：
1.中间体式II的制备
反应器中加入N，N-二甲基甲酰胺(2L),IBX(264g,0.94mol)，芦荟大黄素(102g，0.38mol)搅拌，升温至35℃，搅拌保持4.5小时，HPLC检测，芦荟大黄素残留3％，降温至25℃，匀速投入225mL水，搅拌保持1小时。反应液过滤，滤饼用1Kg乙醇打浆洗涤1次，过滤滤饼60℃下鼓风干燥8小时，得到198g粗品(土黄色)，未经纯化直接投入下步反应。
2.中间体式III的制备
反应器中加入N，N-二甲基甲酰胺(3L)，式II(192g,0.72mol)，搅拌40min，内温控制在5℃，快速滴加磷酸二氢钠溶液(无水磷酸二氢钠504g,4.2mol，300g纯化水)，控制滴加温度在20℃以下，滴加亚氯酸钠溶液(亚氯酸钠195g,2.1mol，1Kg水)，控制滴加温度在10℃，滴加完毕后，升温至25℃，搅拌保持4.5小时，HPLC检测，式II残留3.2％反应结束。降温至10～15℃，快速滴加3L水滴加过程中内温不超过40℃，滴加完毕后，搅拌保持1小时，反应液过滤，滤饼乙醇0.5Kg打浆1次，60℃下鼓风干燥8小时，得到黄色固体(82g)。纯度98.1％,计算收率以芦荟大黄素为标准，收率78.3％。
3.式I的制备
反应器中投入乙酸酐(600.0g)和式III成品(60.0g)，搅拌均匀，氮气保护，防止水分进入，开始降温，至5℃，开始滴加浓硫酸(68g)，控制滴加温度在10℃以下，滴加完毕后，升温至35℃，搅拌保持3小时，HPLC检测式III残留2.1％，另一洁净的反应器中投入纯化水(1.5L)，搅拌降温至5℃，将反应液加入含纯化水的反应器中，控制温度低于20℃，搅拌保持3小时。反应液过滤，滤饼用水在反应器内洗涤打浆2次，每次用水0.5Kg，再用乙醇(0.5Kg)打浆1次，搅拌0.5小时，滤饼60℃下鼓风干燥7小时，得到67.0g产品(黄色)。反应器中投入N,N-二甲基乙酰胺(1L)和式I粗品(73.0g)，升温至80℃搅拌1.5小时，固体全部溶解，高温压滤，滤液投入至另一干燥反应器中，搅拌情况下缓慢降温至20℃，过滤后滤饼用乙醇洗涤打浆2次，每次300mL，滤饼鼓风干燥8小时，烘干温度70℃，得到66.1g精制品(黄色)，纯度99.6％，单杂小于0.1％，收率85％。式I化合物在X射线粉末衍射图中，角度以2θ表示，在5.2°，10.5°，17.4°，21.5°，21.9°，27.9°附近具有明显特征峰，一般2θ可以有±0.2°偏差。
实施例3
生产双醋瑞因的具体操作步骤如下：
1.中间体式II的制备
反应器中加入二甲基亚砜(0.6Kg)，IBX(56.0g,0.2mol)，芦荟大黄素(27.0g，0.1mol)搅拌，升温至30℃，搅拌保持4.5小时，取少量反应液HPLC检测，芦荟大黄素残留2.3％，匀速投入0.6L水，升温至35℃，搅拌保持3小时。反应液过滤，滤饼用乙醇(0.3Kg)打浆洗涤1次，过滤滤饼60℃下鼓风干燥9小时，得到50.0g粗品(土黄色)，未经纯化直接投入下步反应。
2.中间体式III的制备
反应器中加入二甲基亚砜(300g)，式II(33.5g,125mmol)，搅拌30分钟，内温控制在0℃，快速滴加磷酸二氢钠溶液(无水磷酸二氢钠45g,0.375mol，28.9g纯化水)，控制滴加温度在20℃以下，滴加亚氯酸钠溶液(亚氯酸钠22.6g,0.25mol，104.8g水)，控制滴加温度在10℃以下，滴加完毕后，升温至25℃，搅拌保持4.5小时，HPLC检测，式II残留3.1％反应结束。降温至15℃，快速滴加500mL水，滴加过程中内温不超过40℃，滴加完毕后，搅拌保持2小时，反应液过滤，滤饼乙醇(200g)打浆1次，60℃下鼓风干燥8小时，得14.0g黄色固体。纯度98.3％,计算收率以芦荟大黄素为标准，收率73.7％。
3.式I的制备
反应器中投入乙酸酐(140.0g)和式III成品(14.0g)，搅拌均匀，氮气保护，防止水分进入，开始降温，至0℃，开始滴加16.0g浓硫酸，控制滴加温度在10℃以下，滴加完毕后，升温至35℃，搅拌保持3小时，HPLC检测式III残留2.0％，另一洁净的反应器中投入300mL纯化水，搅拌降温至5℃，将反应液加入含纯化水的反应器中，控制温度低于20℃，搅拌保持3小时。反应液过滤，滤饼用水在反应器内洗涤打浆2次，每次用水300g，再用150.0g乙醇打浆1次，搅拌0.5小时，滤饼60℃下鼓风干燥12小时，得到15.0g粗品(黄色)，反应器中投入180gN,N-二甲基甲酰胺和15.0g式I粗品，升温至80℃搅拌2小时，固体全部溶解，高温压滤，滤液保温投入至另一干燥反应器中，搅拌情况下缓慢降温至20℃，过滤后滤饼用乙醇洗涤打浆2次，每次75g，滤饼鼓风干燥8小时，烘干温度70℃，得到15.0g产品(黄色)，纯度99.5％，单杂小于0.1％，收率83.0％。式I化合物在X射线粉末衍射图中，角度以2θ表示，在5.2°，10.5°，17.4°，21.5°，21.9°，27.9°附近具有明显特征峰，一般2θ可以有±0.2°偏差。
实施例4
生产双醋瑞因的具体操作步骤如下：
1.中间体式II的制备
反应器中加入二甲基亚砜(0.65Kg)，IBX(84.0g,0.3mol)，芦荟大黄素(27.0g，0.1mol)搅拌，升温至30℃，搅拌保持4小时，取少量反应液HPLC检测，芦荟大黄素残留2.3％，降温至25℃，匀速投入0.65L水，升温至35℃，搅拌保持3.5小时。反应液过滤，滤饼用乙醇(0.35Kg)打浆洗涤1次，过滤滤饼60℃下鼓风干燥10小时，得到50.8g粗品(土黄色)，未经纯化直接投入下步反应。
2.中间体式III的制备
反应器中加入DMSO(300g)，式II(33.5g,125mmol)，搅拌30分钟，内温控制5℃，快速滴加磷酸二氢钠溶液(无水磷酸二氢钠45g,0.375mol，28.9g纯化水)，控制滴加温度在20℃以下，滴加亚氯酸钠溶液(亚氯酸钠45.2g,0.5mol，180g水)，控制滴加温度在10℃以下，滴加完毕后升温至25℃，搅拌保持4.5小时，HPLC检测，式II残留3.4％反应结束。降温至15℃，快速滴加550mL水，滴加过程中内温不超过40℃，滴加完毕后，搅拌保持2小时，反应液过滤，滤饼乙醇(210g)打浆1次，60℃下鼓风干燥8小时，得到15.5g黄色固体。纯度98.3％,计算收率以芦荟大黄素为标准，收率82.9％。
3.式I的制备
反应器中投入乙酸酐(140.0g)和式III成品(14.0g)，搅拌均匀，氮气保护，防止水分进入，开始降温，至5℃，开始滴加18.0g浓硫酸，控制滴加温度在10℃以下，滴加完毕后，升温至35℃，搅拌保持3小时，HPLC检测检测式III残留2.1％，另一洁净的反应器中投入纯化水(300mL)，搅拌降温至5℃，将反应液加入含纯化水的反应器中，控制温度低于20℃，搅拌保持3小时。反应液过滤，滤饼用水在反应器内洗涤打浆2次，每次用水320g，再用160.0g乙醇打浆1次，搅拌0.5小时，滤饼60℃下鼓风干燥11小时，得到17.0g粗品(黄色)，反应器中投入190g N,N-二甲基甲酰胺和17.0g式I粗品，升温至80℃搅拌2小时，固体全部溶解，高温压滤，滤液保温投入至另一干燥反应器中，搅拌情况下缓慢降温至20℃，过滤后滤饼用乙醇洗涤打浆2次，每次80g，滤饼鼓风干燥8小时，烘干温度70℃，得到15.5g产品(黄色)。纯度99.6％，单杂小于0.1％，收率85.4％。式I化合物在X射线粉末衍射图中，角度以2θ表示，在5.2°，10.5°，17.4°，21.5°，21.9°，27.9°附近具有明显特征峰，一般2θ可以有±0.2°偏差。
实施例5
生产双醋瑞因的具体操作步骤如下：
1.中间体式II的制备
反应器中加入二甲基亚砜(0.8Kg)，过氧单磺酸钾(154.0g,0.25mol)，芦荟大黄素(27.0g，0.1mol)搅拌，升温至30～35℃，保持反应体系内温35℃，搅拌保持5小时，取少量反应液HPLC检测，芦荟大黄素残留2.5％，降温至25℃，匀速投入0.8L水，升温至35℃，搅拌保持3小时。反应液过滤，滤饼用乙醇(0.25Kg)打浆洗涤1次，过滤滤饼60℃下鼓风干燥9小时，得到56.0g粗品(土黄色)，未经纯化直接投入下步反应。
2.中间体式III的制备
反应器中加入二甲基亚砜(350g)，式II(33.5g,125mmol)，搅拌30分钟，内温控制在0℃，快速滴加磷酸二氢钠溶液(无水磷酸二氢钠90g,0.75mol，28.9g纯化水)，控制滴加温度在20℃以下，滴加亚氯酸钠溶液(亚氯酸钠34g,0.375mol，120g水)，控制滴加温度在10℃，滴加完毕后，升温至25℃，搅拌保持4.5小时，HPLC检测，式II残留2.5％反应结束。降温至15℃，快速滴加550mL水，滴加过程中内温不超过40℃，滴加完毕后，搅拌保持2小时，反应液过滤，滤饼乙醇(150g)打浆1次，60℃下鼓风干燥8小时，得到13.0g黄色固体。纯度98.6％,计算收率以芦荟大黄素为标准，收率76.9％。
3.式I的制备
反应器中投入乙酸酐(130.0g)和式III成品(13.0g)，搅拌均匀，氮气保护，防止水分进入，开始降温，至0～5℃，开始滴加15.0g浓硫酸，控制滴加温度在10℃以下，滴加完毕后，升温至5℃，搅拌保持2～3小时，HPLC检测检测式III残留2.1％，另一洁净的反应器中投入250mL纯化水，搅拌降温至5℃，将反应液加入含纯化水的反应器中，控制温度低于20℃，搅拌保持3小时。反应液过滤，滤饼用水在反应器内洗涤打浆2次，每次用水300g，再用120.0g乙醇打浆1次，搅拌0.5小时，滤饼60℃下鼓风干燥10小时，得到15.0g粗品(黄色)，反应器中投入160g N,N-二甲基乙酰胺和15.0g式I粗品，升温至80℃搅拌2小时，固体全部溶解，高温压滤，滤液保温投入至另一干燥反应器中，搅拌情况下缓慢降温至20℃，过滤后滤饼用乙醇洗涤打浆2次，每次70g，滤饼鼓风干燥8小时，烘干温度70℃，得到13.0g产品(黄色)，纯度99.4％，单杂小于0.1％，收率77.1％。式I化合物在X射线粉末衍射图中，角度以2θ表示，在5.2°，10.5°，17.4°，21.5°，21.9°，27.9°附近具有明显特征峰，一般2θ可以有±0.2°偏差。

Claims (6)

1.一种适合双醋瑞因工业化的生产方法，其特征在于：具体操作步骤如下，
(1)将SM和氧化剂溶于极性非质子性溶剂中，保持温和温度发生氧化反应，然后冷却降温处理，水洗、打浆、离心得到式II；
(2)将式II和氧化剂溶于反应溶剂中，保持温和温度发生氧化反应，然后冷却降温处理，水洗、打浆、离心得到式III粗品，再经溶剂精制纯化得式III精制品；
(3)将式III和乙酸酐溶于反应溶剂中，保持反应温度25℃～35℃，耗时3～5小时，冷却加水处理，水洗、打浆、离心、干燥得到式I粗品，再经溶剂精制纯化得式I精制品；
2.根据权利要求1所述的一种适合双醋瑞因工业化的生产方法，其特征在于：步骤(1)、(2)中所述溶剂为二甲基亚砜，N,N二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺或乙腈；步骤(3)中所述溶剂为浓硫酸，重结晶操作所述溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、N，N二甲基甲酰胺。
3.根据权利要求1所述的一种适合双醋瑞因工业化的生产方法，其特征在于：步骤(1)中所述的氧化剂为2-碘酰基苯甲酸、过氧单磺酸钾；步骤(2)中所述的氧化剂为磷酸二氢钠/亚氯酸钠钠/水体系。
4.根据权利要求1所述的一种适合双醋瑞因工业化的生产方法，其特征在于：步骤(1)中SM与氧化剂的添加量的摩尔比1:2.0～3.0，优选摩尔比1:2.5，步骤(2)中式II与氧化剂亚氯酸钠钠添加量的摩尔比1:2～4，优选摩尔比1:3，其中亚氯酸钠钠/磷酸二氢钠的摩尔比为1:1.5～2.5，优选摩尔比1:2。
5.根据权利要求1所述的一种适合双醋瑞因工业化的生产方法，其特征在于：步骤(1)中所述的氧化反应，反应温度为20℃～45℃，反应时间为4～5小时；步骤(2)中所述的氧化反应，反应温度为25℃～45℃，反应时间为4～6小时。
6.根据权利要求1所述的一种适合双醋瑞因工业化的生产方法，其特征在于：双醋瑞因晶型在X射线粉末衍射图中，角度以2θ表示，在5.2°，10.5°，17.4°，21.5°，21.9°，27.9°附近具有特征峰。
CN201810233110.0A 2018-03-21 2018-03-21 一种适合双醋瑞因工业化的生产方法 Pending CN108218701A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810233110.0A CN108218701A (zh) 2018-03-21 2018-03-21 一种适合双醋瑞因工业化的生产方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810233110.0A CN108218701A (zh) 2018-03-21 2018-03-21 一种适合双醋瑞因工业化的生产方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108218701A true CN108218701A (zh) 2018-06-29

Family

ID=62658842

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810233110.0A Pending CN108218701A (zh) 2018-03-21 2018-03-21 一种适合双醋瑞因工业化的生产方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108218701A (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008247872A (ja) * 2007-03-30 2008-10-16 Univ Nagoya カルボニル化合物の製造方法
CN101541725A (zh) * 2007-08-31 2009-09-23 国立大学法人名古屋大学 羰基化合物的制造方法和用于制造羰基化合物的氧化促进剂

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008247872A (ja) * 2007-03-30 2008-10-16 Univ Nagoya カルボニル化合物の製造方法
CN101541725A (zh) * 2007-08-31 2009-09-23 国立大学法人名古屋大学 羰基化合物的制造方法和用于制造羰基化合物的氧化促进剂

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANNA CHROBOK: "An Efficient Tandem Oxidation of Cyclohexanol to e-Caprolactone with Peroxyacids and TEMPO Catalyst in Ionic Liquids as Solvents", 《LETTER》 *
GONZALEZ-NUNEZ, M. E.等: "Baeyer—Villiger Oxidation with Potassium Peroxomonosulfate Supported on Acidic Silica Gel.", 《J. ORG. CHEM.》 *
张利军等: "Lifitegrast合成路线图解", 《中国医药工业杂志》 *
张悦等: "大黄素非金属选择性氧化制备大黄酸", 《大连化工大学学报》 *
徐保明等: "α-羟基芳酮类光引发剂的合成研究进展", 《化工新型材料》 *
胡孟奇等: "双醋瑞因的合成新方法", 《中国医药工业杂志》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109761867B (zh) 一种以羊毛脂为原料生产维生素d3的工业化新方法
CA2846041A1 (en) Process for manufacturing hmb and salts thereof
CN103613557B (zh) 一种磁共振成像对比剂钆布醇的制备方法
CN102633696A (zh) 一种两步合成制备对位取代烷基苯磺酰氯的方法和工艺
CN112457266A (zh) 一种缬沙坦母液回收方法
CN115108918B (zh) 一种3,3`,4,4`-四氨基联苯的制备方法
CN108218701A (zh) 一种适合双醋瑞因工业化的生产方法
CN106883175A (zh) 一种托伐普坦的制备方法
CN107522614A (zh) 一种低碳卤代烷烃用于分离与提纯混合二元酸中戊二酸的方法
CN105175316B (zh) 一种制备缓泻剂匹可硫酸钠的方法
CN112047896B (zh) 芳环基或芳杂环基四氮唑的合成方法
CN107827821B (zh) 一种吡唑酮系列产品连续流清洁生产工艺
CN111087373A (zh) 一种酸法制备维生素c的方法
CN108383720A (zh) 一种邻取代苯甲酸间位氯化方法
CN114524802B (zh) 一种喹啉化合物的合成方法
CN101709056B (zh) 一种2-[5-(2-羟苯基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醚]-1-苯乙酮类化合物
CN114591288B (zh) 一种硫酸乙烯酯的制备方法及制备设备
CN116924936A (zh) 一种达比加群中间体化合物对氨基苯腈的制备方法
CN114634417B (zh) 一种硝基邻苯二甲酸的制备方法
CN117105852A (zh) 一种高效合成吡非尼酮的方法
CN112920078A (zh) 一种制备4-氰基苯甲酸甲酯的方法和一种制备4-氰基苯甲酸的方法
CN115197084A (zh) 一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法
SU442182A1 (ru) Способ получени 1,4-диацетилбензола
CN117886701A (zh) 一种4-硝基苯乙胺全连续制备方法
SU349162A1 (zh)

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20180629