CN108186740B - 岩黄连提取物制备治疗肠道紊乱的药物及其制药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了治疗肠道紊乱的药物或保健品，该药物或保健品中含有岩黄连或岩黄连提取物。本发明治疗肠道紊乱的药物或保健品，能治疗肠道菌群紊乱引起的不适，该药物或保健品副作用较轻较小，药用效果好。本发明还公开了岩黄连与其提取物在制备治疗肠道紊乱药物或保健品上的应用，为制备治疗肠道紊乱药物或保健品提供了新的研究方向，同时也避免了使用抗生素或微生态生物制剂治疗肠道紊乱引起的严重副作用，以及效果不稳定的情况。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域。更具体地说，本发明涉及一种岩黄连与其提取物制备治疗肠道紊乱药物或保健品及应用。
背景技术
胃肠道作为人体中为数不多与外界环境相通的器官之一，它拥有一个特殊的肠道微生态环境，这个***由肠道上皮、肠道局部粘膜、肠道局部免疫***及数量庞大、种类繁多的微生物所组成，其中的肠道共生菌群参与调控宿主的营养消化吸收、免疫应答、生物拮抗等一系列生命活动，并与糖尿病、肥胖症、抑郁症等疾病的发生、发展和预后有密切的关联。因此，维护肠道微环境的稳定对宿主健康有重要意义。一般情况下，肠道菌群与宿主相生相伴、共同为保持着肠道微环境的动态平衡做出贡献；但当宿主或肠道微环境直接或间接地受到外加因素的影响时，动态平衡就将被打破，从而导致有害菌种类和数量大幅增加，而相对的，就引起了有益菌种类和数量明显减少，形成了对人体具有破坏性和威胁性的病理环境，而导致肠道菌群紊乱的发生。导致肠道菌群紊乱的成因复杂，主要有药物、食物、年龄、肠动力异常及肠道黏膜功能异常等，如抗生素滥用则是导致肠道菌群紊乱的重要原因。肠道菌群紊乱的主要表现有：腹痛、腹泻、腹胀、肠鸣音亢进、肠蠕动加快、水电解质紊乱，或伴有发热、恶心呕吐，严重时可出现失体液性休克，对生命安全造成巨大威胁。迄今为止，治疗肠道菌群紊乱的药物主要为微生态生物制剂和抗生素制剂，效果并不稳定且或伴有严重副作用，因此，研发出副作用轻且能有效治疗肠道菌群紊乱的药物迫在眉睫。
岩黄连(Corydalis saxicola Bunting)，是罂粟目罂粟科紫堇属石生黄堇的全草，主要分布于甘肃、湖北、广西、四川、贵州、云南等地。岩黄连味苦，性凉，归胃、大肠经。研究表明，岩黄连及其提取物具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤等药理活性；在临床上常用于治疗肝炎、肝硬化、痢疾、腹泻、腹痛。而且，在我们的前期研究中发现，岩黄连及其提取物在治疗肝病时，对一些宿主-微生物共代谢物的紊乱具有显著的回调作用，这一方面佐证了肠道菌群的紊乱在一些重大消化***疾病病理机制中的作用，另一方面，岩黄连及其提取物在治疗过程中可能是通过改变了肠道菌群的种类及数量，甚至是对机体病理状态所致的肠道菌群紊乱进行调控来达到其治疗目的，对与肠道菌群紊乱和与之相关的***性疾病的治疗方面有着巨大的前景。
发明内容
本发明有一个目的是提供一种治疗肠道紊乱的药物或保健品，以岩黄连为有效成分，治疗肠道菌群紊乱引起的不适，该药物或保健品副作用较小，相比使用抗生素和微生态制剂的副作用小得多，并且药用效果好。
本发明还有一个目的是提供一种岩黄连与其提取物在制备治疗肠道紊乱药物或保健品上的应用，为制备治疗肠道紊乱药物或保健品提供了新的研究方向，同时也避免了使用抗生素或微生态生物制剂治疗肠道紊乱引起的严重副作用，以及效果不稳定的情况。
为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种治疗肠道紊乱的药物或保健品，该药物或保健品中含有岩黄连或岩黄连提取物。
优选的是，所述的治疗肠道紊乱的药物或保健品，该药物或保健品中包括其他药用成分和/或医药卫生中可接受的辅料。
优选的是，所述的治疗肠道紊乱的药物或保健品，该药物或保健品的剂型为片剂、胶囊、口服液、灌肠剂、注射液、静脉注射液或冻干粉针剂。
优选的是，所述的治疗肠道紊乱的药物或保健品，所述岩黄连提取物的制备方法如下：取岩黄连原药材，加入其重量的10倍量的水，在97±3℃下回流提取2.0-5.0h，热过滤得滤液，加入岩黄连原药材重量的1-2.5倍量的碳酸钠水溶液，回流提取1.0-2.0h，热过滤，调pH为1.5-2.5后，静置24h，抽滤，干燥得岩黄连提取物，所述碳酸钠水溶液的浓度为0.2mol/L。
本发明还公开了岩黄连与其提取物在制备治疗肠道紊乱药物或保健品上的应用。
优选的是，所述的岩黄连与其提取物在制备治疗肠道紊乱药物或保健品上的应用，岩黄连与其提取物在制备治疗药物引起的肠道菌群紊乱的药物或保健品上的应用。
优选的是，所述的岩黄连与其提取物在制备治疗肠道紊乱药物或保健品上的应用，岩黄连与其提取物在制备治疗抗生素引起的肠道菌群紊乱的药物或保健品上的应用。
优选的是，所述的岩黄连与其提取物在制备治疗肠道紊乱药物或保健品上的应用，岩黄连与其提取物在制备治疗亚胺培南西司他丁钠引起的肠道菌群紊乱的药物或保健品上的应用。
优选的是，所述的岩黄连与其提取物在制备治疗肠道紊乱药物或保健品上的应用，岩黄连提取物的制备方法如下：取岩黄连原药材，加入其重量的10倍量的水，在97±3℃下回流提取2.0-5.0h，热过滤得滤液，加入岩黄连原药材重量的1-2.5倍量的碳酸钠水溶液，回流提取1.0-2.0h，热过滤，调pH为1.5-2.5后，静置24h，抽滤，干燥得岩黄连提取物，所述碳酸钠水溶液的浓度为0.2mol/L。
本发明至少包括以下有益效果：
1)本发明公开了岩黄连具有治疗肠道菌群紊乱的作用，可提高益生菌数量，减少有害菌数量，毒性较低，依从性好；
2)本发明针对岩黄连的有效成分公开了一种治疗肠道菌群紊乱的药物或保健品，其有效成分为岩黄连或其提取物，具有防治肠道菌群紊乱的作用，为研究治疗肠道紊乱的药物，尤其是为患有肝病的肠道紊乱患者的药物奠定了基础。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
附图说明
图1为本发明的空白组(C)、模型组(M)和治疗组(T)的大鼠的代谢轮廓分析图；
图2为本发明的空白组(C)、模型组(M)和治疗组(T)的大鼠肠道菌群的优势种属组成分布图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
需要说明的是，下述实施方案中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
一种治疗肠道紊乱的药物或保健品，该药物或保健品中含有岩黄连或岩黄连提取物。
其中，该药物或保健品中包括其他药用成分和/或医药卫生中可接受的辅料。
其中，该药物或保健品的剂型为片剂、胶囊、口服液、灌肠剂、注射液、静脉注射液或冻干粉针剂。
其中，所述岩黄连提取物的制备方法如下：取岩黄连原药材，加入其重量的10倍量的水，在97±3℃下回流提取2.0-5.0h，热过滤得滤液，加入岩黄连原药材重量的1-2.5倍量的碳酸钠水溶液，回流提取1.0-2.0h，热过滤，调pH为1.5-2.5后，静置24h，抽滤，干燥得岩黄连提取物，所述碳酸钠水溶液的浓度为0.2mol/L。
岩黄连与其提取物在制备治疗肠道紊乱药物或保健品上的应用。
其中，岩黄连与其提取物在制备治疗药物引起的肠道菌群紊乱的药物或保健品上的应用。
其中，岩黄连与其提取物在制备治疗抗生素引起的肠道菌群紊乱的药物或保健品上的应用。
其中，岩黄连与其提取物在制备治疗亚胺培南西司他丁钠引起的肠道菌群紊乱的药物或保健品上的应用。
其中，岩黄连提取物的制备方法如下：取岩黄连原药材，加入其重量的10倍量的水，在97±3℃下回流提取2.0-5.0h，热过滤得滤液，加入岩黄连原药材重量的1-2.5倍量的碳酸钠水溶液，回流提取1.0-2.0h，热过滤，调pH为1.5-2.5后，静置24h，抽滤，干燥得岩黄连提取物，所述碳酸钠水溶液的浓度为0.2mol/L。
实施例1：
一种治疗肠道紊乱的药物，以岩黄连为有效成分，其中岩黄连的处理方法如下：将岩黄连原药材洗净干燥，切段粉碎后，取10g岩黄连粉末置于10mL容量瓶中，加水至刻度线得1g/mL的药液。
实施例2：
一种治疗肠道紊乱的药物，以岩黄连提取物为有效成分，其制备方法如下：取岩黄连原药材，加入其重量的10倍量的水，在97±3℃下回流提取2.0-5.0h，热过滤得滤液，加入岩黄连原药材重量的1-2.5倍量的碳酸钠水溶液，回流提取1.0-2.0h，热过滤，调pH 为1.5-2.5后，静置24h，抽滤，干燥得岩黄连提取物，所述碳酸钠水溶液的浓度为0.2mol/L。
为了说明本发明的岩黄连及其提取物在制备治疗肠道紊乱药物或保健品应用，本申请的发明人进行了以下动物实验研究。
实验对象：健康SPF级SD大鼠，雄性，体重160±10g，昼夜周期12h/12h，室温22±1℃，饮食自由，适应环境3天。
一、建立抗生素引起的肠道菌群的紊乱模型
模型组：取实验对象10只，通过以抗生素药液连续灌胃21天建立抗生素引起的肠道菌群紊乱模型，所述抗生素溶液为亚胺培南西司他丁钠(泰能)配制得到浓度为10mg/mL的药液，以生理盐水为溶剂，每天给一只大鼠灌喂一次抗生素药液0.5ml/100g；
空白组：取实验对象10只，连续灌喂生理盐水溶剂21天，每天给一只大鼠灌喂一次溶剂0.5ml/100g。
对模型组(M)和空白组(C)的大鼠进行代谢轮廓分析，经PLS-DA多元统计分析得知，肠道菌群紊乱模型组(M)大鼠的代谢轮廓与空白组(C)间有明显差异，结果见图1。这说明，服用抗生素会引起大鼠的肠道菌群改变，大鼠肠道菌群的数量和种类发生了紊乱。
二、建立抗生素-岩黄连提取物的治疗模型
治疗组：取实验对象10只，给每一只大鼠上午灌喂抗生素溶液，每次灌喂量为0.5ml/100g，下午灌喂岩黄连提取物，每次灌喂岩黄连提取物的量为100mg/kg，上午灌喂抗生素与下午灌喂岩黄连之间间隔7小时，连续灌喂21天，给药结束后，使用代谢组学和16srRNA宏基因组测序分析技术对空白组(C)、模型组(M)和治疗组(T)的大鼠肠道菌群进行微生物多样性评估，结果见图2。由图2可知，将序列相似度大于97％的小组归为一个OTU(Operational Taxonomic Units，操作分类单元)，经抗生素诱导后，大鼠胃肠道中数量较多，密度较大的优势菌群结构发生了替换，据此我们推测经抗生素作用后大鼠肠道菌群种类数量发生了明显改变，提示造模成功，同时，岩黄连对优势菌群结构分布的紊乱具有恢复的作用。图1可知，治疗组(T)相比模型组(M)更靠近空白组(C)，这说明通过对抗生素诱导肠道菌群紊乱的大鼠予岩黄连提取物治疗，岩黄连提取物给药后，大鼠肠道代谢朝正常组方向移动，说明岩黄连提取物能有效帮助抗生素诱导的肠道菌群代谢恢复正常。
由图1得知，岩黄连提取物治疗组(T)与空白组(C)两组样本距离相近，表明大鼠在经岩黄连提取物治疗后，抗生素介导引起的大鼠肠道菌群紊乱已被干预，并且其菌群结构也开始朝着空白组移动，说明岩黄连提取物对抗生素介导引起的大鼠肠道菌群紊乱有治疗作用。
通过将16s rRNA宏基因组测序分析空白组(C)、模型组(M)和治疗组(T)大鼠的肠道菌群得到的结果进行筛选，得到19个优势菌属，见表1，并将模型组和治疗组中 19个优势菌属相对空白组中的对应19个优势菌属的相对丰度进行显著性分析，结果见表 2。从表2中可知，由抗生素引起肠道菌群紊乱模型建成后，发现模型组的优势菌属中Bifidobacterium、Blautia、Parabacteroides、Intestinibacter、Hungatella、unclassified_f__Lachnospiraceae、Romboutsia、Roseburia、Bacteroides、Helicobacter和 [Ruminococcus]_torques_group的数量增多了，其中前五种菌属数量的增加是有显著性差异的；而Lactobacillus、norank_f__Bacteroidales_S24-7_group、Lachnospiraceae_NK4A136_group、Ruminococcus_1、norank_f__Lachnospiraceae、Clostridium_sensu_stricto_1、unclassified_f__Ruminococcaceae、norank_f__Ruminococcaceae 的数量减少了，其中后五种菌属数量的减少是有显著性差异的。结果证明，经抗生素诱导后，大鼠肠道菌群的种类和数量发生了紊乱。同时，经岩黄连及其提取物治疗后， Lactobacillus、unclassified_f__Lachnospiraceae、Roseburia、Blautia、Helicobacter、 Clostridium_sensu_stricto_1、Intestinibacter和Hungatella得到了回调，其中Blautia、 Clostridium_sensu_stricto_1、Intestinibacter和Hungatella是对有显著性变化的菌属产生了回调作用。由此可知，岩黄连及其提取物可以调节菌群结构，可以降低有害菌的数量、相对提高有益菌数量，具有治疗由抗生素引起的肠道菌群紊乱的作用。
表1.对大鼠肠道菌群中优势菌属的影响(单位：相对丰度)
注：表中数值为：均值±标准差，单位为相对丰度。
表2.药物治疗后优势菌属的变化趋势
注：*表示与空白组相比，变化有显著性差异；↑表示与空白组相比，相对丰度增加；↓表示与空白相比，相对丰度降低；-表示与空白组相比无明显变化。
由表1和表2可知，岩黄连提取物可以调节菌群结构，降低有害菌的数量、相对提高有益菌数量，具有治疗由抗生素引起的肠道菌群紊乱的作用。
三、岩黄连提取物治疗肠道菌群紊乱作用的临床试验
选取同时符合a和b两个条件的广西医科大学第一附属医院住院部病例60例，随机分为治疗组、对照组，治疗组使用岩黄连提取物制成的颗粒进行连续治疗28天，收集患者治疗前后的粪便送检，按照制定的《抗生素相关性肠道菌群紊乱观察指标》严格观测，所有指标均要求做治疗前后的检测，结果见表2、表3。其中，a：3天内有抗生素药物服用史并腹泻症状且无其他复杂伴发疾病患者；b：肠道菌群紊乱诊断标准：(1)大便性状、次数改变；(2)粪便样本中益生菌明显减少，同时有害菌数目明显增多。
评价标准如下：
A:显效：大便性状、次数正常，与治疗前比较，双歧杆菌、拟杆菌数量增加≧50％，肠杆菌、肠球菌数量减少≧50％。
B:有效：大便性状、次数稍有改善，与治疗前比较，50％＞双歧杆菌、拟杆菌数量增加≧30％，50％＞肠杆菌、肠球菌数量减少≧30％。
C:无效：大便性状、次数无明显变化，双歧杆菌、拟杆菌数量增加﹤30％，肠杆菌、肠球菌数量减少﹤30％。
注：有效值＝显效数+有效数
表3治疗组和对照组临床疗效比较
| 组别 | 例数 | 显效 | 有效 | 无效 | 总有效率 |
| 治疗组 | 30 | 18 | 8 | 4 | 86.67％* |
| 对照组 | 30 | 15 | 7 | 8 | 73.33％ |
注：*表示：与空白组相比，变化有显著性差异。
表4治疗前后肠道菌群变化
注：表中数值为：均值±标准差，单位为logN/g湿便；*表示：与空白组相比，变化有显著性差异。
从表3和表4可知，岩黄连提取物可明显改善患者临床症状及肠道菌群紊乱，并且治疗组粪便样本中益生菌数量升高，有害菌数量降低，本发明岩黄连及其提取物具有治疗肠道菌群紊乱的作用。
经代谢组学与16s rRNA宏基因组测序分析技术研究表明，本发明所述岩黄连及其提取物证实具有治疗由抗生素引起的肠道菌群紊乱的作用，可以降低有害菌的数量、相对提高有益菌的数量，能够较好地防治药物相关性肠道菌群紊乱和促进肠道微环境恢复平衡，具有一定的实用价值，有巨大的研发潜力。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的图例。
Claims (6)
1.治疗肠道紊乱的药物，其特征在于，该药物由岩黄连提取物和医药卫生中可接受的辅料组成，所述岩黄连提取物的制备方法如下：取岩黄连原药材，加入其重量的10倍量的水，在97±3℃下回流提取2.0-5.0h，热过滤得滤液，加入岩黄连原药材重量的1-2.5倍量的碳酸钠水溶液，回流提取1.0-2.0h，热过滤，调pH为1.5-2.5后，静置24h，抽滤，干燥得岩黄连提取物，所述碳酸钠水溶液的浓度为0.2mol/L。
2.如权利要求1所述的治疗肠道紊乱的药物，其特征在于，该药物的剂型为片剂、胶囊、口服液或灌肠剂。
3.岩黄连提取物在制备治疗肠道紊乱药物上的应用，其特征在于，岩黄连提取物的制备方法如下：取岩黄连原药材，加入其重量的10倍量的水，在97±3℃下回流提取2.0-5.0h，热过滤得滤液，加入岩黄连原药材重量的1-2.5倍量的碳酸钠水溶液，回流提取1.0-2.0h，热过滤，调pH为1.5-2.5后，静置24h，抽滤，干燥得岩黄连提取物，所述碳酸钠水溶液的浓度为0.2mol/L。
4.如权利要求3所述的岩黄连提取物在制备治疗肠道紊乱药物上的应用，其特征在于，岩黄连提取物在制备治疗药物引起的肠道菌群紊乱的药物上的应用。
5.如权利要求3所述的岩黄连提取物在制备治疗肠道紊乱药物上的应用，其特征在于，岩黄连提取物在制备治疗抗生素引起的肠道菌群紊乱的药物上的应用。
6.如权利要求3所述的岩黄连提取物在制备治疗肠道紊乱药物上的应用，其特征在于，岩黄连提取物在制备治疗亚胺培南西司他丁钠引起的肠道菌群紊乱的药物上的应用。
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