CN108186550A - 药物释放速率可控的溶胀性聚合物微针 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了药物释放速率可控的溶胀性聚合物微针，其包括微针背衬层和设在微针背衬层上的微针，其中所述的微针背衬层由PEGDA和光引发剂HMP构成；所述微针由PEGDA、光引发剂HMP、PVP和被释放药物构成，所述的微针背衬层中光引发剂HMP的质量为PEGDA的0.5％w/w。所述微针中光引发剂HMP的质量为PEGDA质量的10‑30％，PVP的质量为PEGDA质量的5％。本发明公开了一种药物释放速率可控型3D溶胀性聚合物微针，该聚合物微针作为一种全新的给药方式，具有优良的生物相容性和可控的药物释放速率，药物可从微针材料中逐渐释放出来，可维持稳定的药物浓度。

Description

药物释放速率可控的溶胀性聚合物微针
技术领域
本发明属于药剂学技术领域，具体涉及一种药物释放速率可控型3D溶胀性聚合物微针。
背景技术
大多数生物治疗递送技术中广泛使用皮下注射，它是一种低成本、快速的输送方法。但皮下注射可能会导致注射性恐惧和疼痛。
微针经皮给药是代替皮下注射有前途的方法。通常，这种微针具有微米尺寸针状阵列，可穿透皮肤角质层，使药物进入表皮/真皮层，而不会到达神经纤维和血管，药物经毛细血管吸收后进入体循环产生药效的一类给药方式。微针几乎可以递送任何药物或小颗粒制剂，并有利于局部组织递送。值得关注的是，微针经皮递送药物的方法是无痛、舒适的，可实现自我管理。
现有的微针用于不同药物的给药递送，但还没有一种普适型的用于药物释放速率可控的溶胀性聚合物微针。
发明内容
针对上述现有技术存在的问题，本发明提供一种药物释放速率可控型3D溶胀性聚合物微针及其制备方法；旨在预定时间内连续输送药物，维持治疗剂量的同时减少由于输送过快而引起的副作用。
为达到上述目的，本发明第一方面提供的技术方案是药物释放速率可控的溶胀性聚合物微针，其包括微针背衬层和设在微针背衬层上的微针，其中所述的微针背衬层由聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)和光引发剂2-羟基-2-甲基苯丙酮(HMP)构成；
所述微针由聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)、光引发剂2-羟基-2-甲基苯丙酮(HMP)、聚乙烯吡咯烷酮PVP和被释放药物构成。
本发明优选的技术方案中，所述的微针背衬层中光引发剂2-羟基-2-甲基苯丙酮(HMP)的质量为聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)的0.5％w/w。
本发明优选的技术方案中，所述微针中光引发剂2-羟基-2-甲基苯丙酮(HMP)的质量为聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)质量的10-30％，聚乙烯吡咯烷酮PVP的质量为聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)质量的5％。
本发明的第二方面提供上述的药物释放速率可控的溶胀性聚合物微针的制备方法，其包括如下步骤：
(1)称取一定比例的HMP和PEGDA，混合均匀，获得预聚物溶液；
(2)称取一定质量的PVP添加到步骤(1)的预聚物溶液中，混合均匀，获得载药预聚物溶液；
(3)以一个载玻片为基底，将两个盖玻片平行置于基底表面的两端，另取一个盖玻片置于两盖玻片之上形成一个空腔，将步骤(1)的预聚物溶液通过毛细作用力扩散到所述空腔中，将前述注满预聚物的空腔结构放在UV光源下，进行高强度UV照射，获得微针背衬层；
(4)以一个载玻片为基底，将两个载玻片平行置于基底表面的两端，将微针背衬层置于两盖玻片之上形成一个空腔，注入上述(2)中的载药预聚物溶液，将光掩模置于背衬层之上，将该装置放在UV光源下照射，获得微针。
所述步骤(1)中，HMP与PEGDA的质量比为0.005:1。
所述步骤(1)中，PEGDA的MN平均分子量为250。
所述步骤(2)中，PVP与PEGDA的质量比为:0.1-0.3:1，优选为0.1:1，0.2:1，0.3:1。
所述步骤(1)中，HMP的分子量为408.5。
所述步骤(3)中，UV光源的波长＝360nm，强度＝17.0mW·cm-2，10秒。
所述步骤(4)中，UV光源的波长＝360nm，强度＝17.0mW·cm-2，10秒微针背衬层、20秒。
光掩膜的小孔直径为300μm，阵列为10×10，优选尺寸为2cm×2cm。
本发明公开了一种药物释放速率可控型3D溶胀性聚合物微针，该聚合物微针作为一种全新的给药方式，具有优良的生物相容性和可控的药物释放速率，药物可从微针材料中逐渐释放出来，可维持稳定的药物浓度，在预定时间内连续输送药物，减少由于输送过快而引起的副作用。
本发明制备方法简单，利用光聚合法可精确控制微针高度、机械强度和药物释放速率。
聚乙二醇二丙烯酸酯(Polyethylene glycol diacrylate,PEGDA)在水溶液中可通过溶胀作用释放药物，具有良好的生物相容性，可调节的机械性能，可通过光聚合反应精确控制结构等，被广泛用于药物递送领域。聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone,PVPMW 10000)极易溶于水，安全无毒，具有优良的生物相容性。在这里，为了调节PEGDA的溶胀速率，将PVP添加到在PEGDA中，通过简单的光聚合法可将PVP以颗粒态均匀的镶嵌在PEGDA微针基质中，PVP自身溶解使PEGDA微针产生水通路，可加快PEGDA膨胀，从而促进药物释放。另外，通过改变PVP的添加量可调节药物释放速率，实现在预定时间内连续输送药物，维持治疗剂量，减少由于输送过快而引起的副作用。
附图说明
下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述：
图1为PVP/PEGDA微针的扫描电子显微镜照片。
图2为PVP/PEGDA微针横截面的扫描电子显微镜照片。
图3本发明的微针的药物释放速率的测试数据。
具体实施方式
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明而不限于限制本发明的范围。实施例中采用的实施条件可以根据具体厂家的条件做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
介绍和概述
本发明通过举例而非给出限制的方式来进行说明。应注意的是，在本公开文件中所述的“一”或“一种”实施方式未必是指同一种具体实施方式，而是指至少有一种。
下文将描述本发明的各个方面。然而，对于本领域中的技术人员显而易见的是，可根据本发明的仅一些或所有方面来实施本发明。为说明起见，本文给出具体的编号、材料和配置，以使人们能够透彻地理解本发明。然而，对于本领域中的技术人员将显而易见的是，本发明无需具体的细节即可实施。在其他例子中，为不使本发明费解而省略或简化了众所周知的特征。
将各种操作作为多个分立的步骤而依次进行描述，且以最有助于理解本发明的方式来说明；然而，不应将按次序的描述理解为暗示这些操作必然依赖于顺序。
将根据典型种类的反应物来说明各种实施方式。对于本领域中的技术人员将显而易见的是，本发明可使用任意数量的不同种类的反应物来实施，而不只是那些为说明目的而在这里给出的反应物。此外，也将显而易见的是，本发明并不局限于任何特定的混合示例。
用分析天平精确称取一定量的HMP，将其添加到PEGDA(Sigma公司)质量比为0.005:1中，混合均匀，获得预聚合物溶液。用分析天平精确称取一定量的PVP，将其添加到上述预聚物溶液(PVP与PEGDA质量比为0.1-0.3:1)中，混合均匀，获得改性预聚物溶液。后制备微针衬底，以一个载玻片为基底，将两个盖玻片平行置于基底表面的两端，另取一个盖玻片置于两盖玻片之上形成一个空腔，将上述预聚物溶液通过毛细作用力扩散到空腔中。该装置放在UV光下，进行高强度UV照射(波长＝360nm，强度＝17.0mW·cm-2)10秒，获得微针背衬层。最后是微针的制备，，以一个载玻片为基底，将两个载玻片平行置于基底表面的两端，将微针背衬层置于两盖玻片之上形成一个空腔，注入上述改性预聚物溶液，将光掩模置于背衬层之上。将该装置放在UV光源下20秒，获得微针。获得微针后，储存在50℃的烘箱中备用。
实施例1
(1)用天平精确称取5mg HMP，将其添加到1000mg的PEGDA中，混合均匀，既得预聚合物溶液，
(2)后以一个载玻片为基底，将两个盖玻片平行置于基底表面的两端，另取一个盖玻片置于两盖玻片之上形成一个空腔，将上述(1)中的预聚物溶液通过毛细作用力扩散到空腔中。该装置放在UV光下进行高强度照射(波长＝360nm，强度＝17.0mW·cm-2)10秒，获得微针背衬层，
(3)用天平精确称取5mg HMP、0.1g PVP，添加到1000mg的PEGDA溶液中，混合均匀，既得改性预聚合物溶液，
(4)以一个载玻片为基底，将两个载玻片平行置于基底表面的两端，将微针背衬层置于两盖玻片之上形成一个空腔，注入上述(3)中的改性预聚物溶液，将光掩模置于背衬层之上。将该装置放在UV光下20秒，获得微针，
(5)将上述(4)所得微针储存在50℃的烘箱中备用。
实施例2
(1)用天平精确称取5mg HMP，将其添加到1000mg PEGDA中，混合均匀，既得预聚合物溶液，
(2)后以一个载玻片为基底，将两个盖玻片平行置于基底表面的两端，另取一个盖玻片置于两盖玻片之上形成一个空腔，将上述(1)中的预聚物溶液通过毛细作用力扩散到空腔中。该装置放在UV光下进行高强度照射(波长＝360nm，强度＝17.0mW/cm-2)10秒，获得微针背衬层，
(3)用天平精确称取5mg HMP、0.2g PVP，依次添加到PEGDA(质量比为0.005:1)溶液中，混合均匀，既得改性预聚合物溶液，
(4)以一个载玻片为基底，将两个载玻片平行置于基底表面的两端，将微针背衬层置于两盖玻片之上形成一个空腔，注入上述(3)中的改性预聚物溶液，将光掩模置于背衬层之上。将该装置放在UV光源下20秒，获得微针，
(5)将上述(4)所得微针储存在50℃的烘箱中备用。
图1所示，为PVP/PEGDA微针的扫描电子显微镜照片。图2所示，为PVP/PEGDA微针横截面的扫描电子显微镜照片。
实施例3
(1)用天平精确称取5mg HMP，将其添加到1000mg的PEGDA中，混合均匀，既得预聚合物溶液，
(2)后以一个载玻片为基底，将两个盖玻片平行置于基底表面的两端，另取一个盖玻片置于两盖玻片之上形成一个空腔，将上述(1)中的预聚物溶液通过毛细作用力扩散到空腔中。该装置放在UV光下进行高强度照射(波长＝360nm，强度＝17.0mW·cm-2)10秒，获得微针背衬层，
(3)用天平精确称取5mg HMP、0.3g PVP，添加到1000mg的PEGDA溶液中，混合均匀，既得改性预聚合物溶液，
(4)以一个载玻片为基底，将两个载玻片平行置于基底表面的两端，将微针背衬层置于两盖玻片之上形成一个空腔，注入上述(3)中的改性预聚物溶液，将光掩模置于背衬层之上。将该装置放在UV光下20秒，获得微针，
(5)将上述(4)所得微针储存在50℃的烘箱中备用。
以实施例1、2和3的产品为例，检测其药物释放效果如下：
受试材料：10％PVP/PEGDA微针，20％PVP/PEGDA微针，30％PVP/PEGDA微针。
实验方法：将Rhodamine B(为模型药物)以0.3wt％(3mg)的浓度溶解在上述实施例1中(3)的改性预聚物溶液中，获得载药预聚物溶液。以一个载玻片为基底，将两个载玻片平行置于基底表面的两端，将微针背衬层置于两盖玻片之上形成一个空腔，注入上述载药预聚物溶液，将光掩模置于上述实施例1中(2)制备的背衬层之上。将该装置放在UV光下20秒，获得载药微针。微针储存在50℃的烘箱中备用。在37℃恒温下，将载药微针置于30mLPBS(pH7.4)中并定期(t＝0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、6.0、8.0、10、34、58、82、106、130、154、178h)取样并测试。在每个取样时间点，从每个管中取2mL溶液，后用2mL新鲜PBS溶液补充。分析前将样品保存在4℃冰箱。使用Tecan 2000酶标仪(Tecan，瑞士)的平板阅读器对Rhodamine B浓度进行定量。使用酶标仪测量荧光值，激发和发射波长分别为553nm和627nm。
实验结果表明：PVP对PEGDA微针的药物释放速率有明显的促进作用，药物释放速率的测试数据如图3所示。具体的数据如下表1所示：
表1 PVP-PEGDA微针药物释放率数据
以上所述具体实施例仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进或替换，这些改进或替换也应当视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.药物释放速率可控的溶胀性聚合物微针，其包括微针背衬层和设在微针背衬层上的微针，其中所述的微针背衬层由PEGDA和光引发剂HMP构成；
所述微针由PEGDA、光引发剂HMP、PVP和被释放药物构成。
2.根据权利要求1所述溶胀性聚合物微针，其特征在于，所述的微针背衬层中光引发剂HMP的质量为PEGDA的0.5％w/w。
3.根据权利要求1所述溶胀性聚合物微针，其特征在于，所述微针中光引发剂HMP的质量为PEGDA质量的10-30％，PVP的质量为PEGDA质量的5％。
4.制备如权利要求1-3所述的药物释放速率可控的溶胀性聚合物微针的方法，其包括如下步骤：
(1)称取一定比例的HMP和PEGDA，混合均匀，获得预聚物溶液；
(2)称取一定质量的PVP添加到步骤(1)的预聚物溶液中，混合均匀，获得载药预聚物溶液；
(3)以一个载玻片为基底，将两个盖玻片平行置于基底表面的两端，另取一个盖玻片置于两盖玻片之上形成一个空腔，将步骤(1)的预聚物溶液通过毛细作用力扩散到所述空腔中，将前述注满预聚物的空腔结构放在UV光源下，进行高强度UV照射，获得微针背衬层；
(4)以一个载玻片为基底，将两个载玻片平行置于基底表面的两端，将微针背衬层置于两盖玻片之上形成一个空腔，注入上述(2)中的载药预聚物溶液，将光掩模置于背衬层之上，将该装置放在UV光源下照射，获得微针。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，PEGDA的平均分子量为250。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，PVP与PEGDA的质量比为0.1-0.3:1。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，UV光源的波长＝360nm，强度＝17.0mW·cm-2，10秒。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)中，UV光源的波长＝360nm，强度＝17.0mW·cm-2，10秒微针背衬层、20秒。
9.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述光掩膜的小孔直径为300μm，阵列为10×10。
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