CN108175751A - 一种蟾毒配基固体分散体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种蟾毒配基固体分散体及其制备方法，该蟾毒配基固体分散体是由蟾毒配基、亲水性载体和沉淀抑制剂混合后通过固体分散制备技术处理所得，其载药量为1%～30%。本发明不使用有机溶剂，安全高效，获得的蟾毒配基固体分散体同步提高了蟾毒配基中三种成分的溶出速率，载药量较高，稳定性好，为蟾毒配基的其他口服固体制剂提供了良好的中间体，且制备工艺简单、高效、安全，适应工业化生产。

Description

一种蟾毒配基固体分散体及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种蟾毒配基固体分散体及其制备方法。

背景技术

蟾酥Bufonis Venenum源于《本草衍义》，为我国传统中药。《中华人民共和国药典》（2015年版，一部）明确记载了蟾酥是其基源动物蟾蜍科动物中华大蟾蜍Bufobufogargarzans Cantor 或黒眶蟾蜍Bufomelanostictus Schneider 的耳后腺及皮肤腺分泌的白色浆液，经加工干燥而成。研究表明，蟾毒灵、华蟾毒配基和脂蟾毒配基是蟾毒配基中含量较高、活性较强的三个成分，不仅具有抗肿瘤作用，而且还能提高机体免疫力，减轻化疗的毒副反应，降低癌痛发生率，增强机体对放疗、化疗的耐受性，但其水溶性极差，导致其体内吸收差、生物利用度低，最终制约了临床疗效的发挥。

中药制剂的疗效是多组分共同作用的结果，只有各成分同步溶出，才能达到协同作用的目的，才能与中药配伍用药的规律相吻合。因此如何同步提高蟾毒配基中各组分的水溶性是当前国内外药剂学研究的重点和热点之一，而固体分散体为解决这一问题提供了良好的技术手段。

固体分散体是指药物以分子、无定形或微晶状态高度均匀分散在固体载体材料中的制剂技术。常用的固体分散体制备技术有熔融法、溶剂法、溶剂—熔融法、研磨法、共沉淀法和热熔挤出法等。采用熔融法，一般选用的载体为低熔点材料，粉碎时容易发粘。采用溶剂或溶剂—熔融法，在制备过程中都引入了有机溶剂，而后期除溶剂的过程中，药物的溶解度常随着有机溶剂的减少而降低，先于载体材料析出，从而影响其分散性。因此，探索一种适合于工业化生产的固体分散体制备方法具有较强的应用价值。

发明内容

本发明的目的就在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种可实现蟾毒配基中蟾毒灵、华蟾毒配基和脂蟾毒配基同步而快速溶出，从而提高蟾毒配基生物利用度，且稳定性好，制备工艺简单的蟾毒配基固体分散体。

本发明的另一目的是提供上述蟾毒配基固体分散体的制备工艺。

为实现上述发明目的所采取的技术方案为：

一种蟾毒配基固体分散体，其特征在于该蟾毒配基固体分散体是由蟾毒配基、亲水性载体和沉淀抑制剂混合后通过固体分散制备技术处理所得，其载药量为1%～30%。

所述沉淀抑制剂为羟丙甲纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和聚维酮中的任意一种或两种，能适当提高体系的黏度，维持药物分子在较长时间内处于过饱和状态，优选醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，结果见表1。

表1 醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMC AS）对各成分过饱和溶液的沉淀抑制能力

上述沉淀抑制剂用量为蟾毒配基固体分散体总质量的0.5%～15%。

所述亲水性载体为聚乙二醇、聚维酮、泊洛沙姆、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、十六醇、聚氧乙烯、十八醇、木糖醇、硬脂酸、或聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物（soluplus）等中的一种或几种混合，与药物分子均具有良好的相容性，对各成分均具有良好的增溶能力，优选泊洛沙姆（F127），结果见表2。

表2 不同浓度F127条件下各成分的溶解度及其热力学参数

上述亲水性载体用量为蟾毒配基固体分散体总质量的55%～99%。

所述蟾毒配基原料药是由中药蟾酥饮片经过乙醇溶液提取、乙酸乙酯萃取和硅胶柱层析分离所得，主要包含蟾毒灵（B）、华蟾毒配基（C）和脂蟾毒配基（R）三种成分，且其总纯度为20～98%，其中蟾毒灵约占4～20%，华蟾毒配基约占6～40%，脂蟾毒配基约占10～60%。

所述蟾毒配基固体分散体为粒径50～500µm的微粒。

所述蟾毒配基固体分散体可进一步制备成微丸、片剂、干混悬剂、胶囊剂或其他固体口服制剂，可以是胃溶制剂，亦可以是肠溶制剂。

上述蟾毒配基固体分散体的制备方法，其特征在于将蟾毒配基、亲水性载体和沉淀抑制剂混合后采用喷雾冷凝法、热熔挤出法或者喷雾干燥法制备蟾毒配基固体分散体。

所述喷雾冷凝法的工艺步骤为：

1）将亲水性载体加热至完全熔化，在机械搅拌作用下缓缓加入蟾毒配基和沉淀抑制剂，持续搅拌10～15分钟形成混悬液；

2）将上述混悬液置于预热的喷雾装置中，在雾化喷嘴温度70～150℃、雾化压力0.05～0.6 MPa条件下将混悬液喷入喷雾冷凝机的冷冻室内，固化3～5分钟；

3）收集冷冻室内的粉末，过筛即可。

所述热熔挤出法的工艺步骤为：

1）将蟾毒配基、沉淀抑制剂和载体材料，过筛或研磨后混合均匀，得到物理混合物；

2）将步骤1）所得物理混合物投入到双螺杆挤出机中，经混合、熔融、挤压，得到条带状挤出物，然后在室温或低温冷却后粉碎，即得蟾毒配基固体分散体，上述双螺杆挤出机挤出温度控制在90℃～140℃，螺杆转速控制在20～50 rpm。

本发明的蟾毒配基固体分散体中蟾毒配基以分子状态分散在聚合物载体材料的晶格内，有效降低了体系的势能，抑制了药物分子的重结晶。

本发明的蟾毒配基固体分散体在非漏槽条下的水性介质中能够实现快速而同步释放，各成分在30分钟内的累积溶出量均不低于60%，且溶解后会形成一种粒径不大于2.0µm的微粒，在6小时内无明显聚集，有助于肠道吸收。

本发明具有以下技术优势：

1.本发明采用固体分散体技术实现蟾毒配基的增溶与同步溶出，既可通过增溶提高难溶性蟾毒配基的生物利用度，又可通过同步溶出，保留各成分相辅相成、协同作用的中医特色，为蟾毒配基的口服制剂的研制奠定基础。

2.由于药物和亲水性载体材料具有良好的相容性，蟾毒配基中各成分能够以分子状态分散，使得药物分子在溶解时不需要打破原有的晶格势能，因而显著增加了溶解度及溶出速率。加入沉淀抑制剂，起到抑制药物结晶析出的作用,从而保证药物在体内处于过饱和状态，便于肠道吸收。

3.本发明优选喷雾冷凝法制备蟾毒配基固体分散体，将药物和载体材料熔融后，通过多流道雾化喷嘴将其以微小雾滴的形式喷入冷冻室进行热量交换而迅速固化。该制备方法不需使用有机溶剂，避免了有机溶剂残留；同时，该法获得的固体分散体为球形微粒，不仅具有良好的流动性，便于胶囊填充等后续操作，还有效解决了低熔点载体材料制得固体分散体难以粉碎的问题，具有较强的应用价值。

综上所述，本发明的蟾毒配基固体分散体同步提高了蟾毒配基中三种成分的溶出速率，载药量较高，稳定性好，为蟾毒配基的其他口服固体制剂提供了良好的中间体，且制备工艺简单、高效、安全，适应工业化生产。

附图表说明

图1为本发明蟾毒配基固体分散体的扫描电镜图。

图2为本发明蟾毒配基固体分散体在溶出介质中的粒径分布图。

图3为本发明蟾毒配基固体分散体的红外光谱图(a为蟾毒配基原料药，b 为泊洛沙姆407，c为物理混合物，d为空白辅料，e为固体分散体)。

图4为本发明蟾毒配基固体分散体的热分析图(a为泊洛沙姆407，b为醋 酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，c为蟾毒配基原料药，d为a和c的物理混合物，e 为由d所制备的固体分散体，f为a，b和c的物理混合物，g为由f所制备的固 体分散体)。

图5为本发明蟾毒配基纳米晶体的粉末X射线衍射图(a为蟾毒配基原料药， b为泊洛沙姆407，c为物理混合物，d为空白辅料，e为固体分散体)。

图6为本发明蟾毒配基固体分散体在不同温度(A)及不同湿度(B)储存4周之后的热分析图谱。

图7为本发明蟾毒配基固体分散体在25℃下的吸湿性曲线。

图8为本发明不含沉淀抑制剂的蟾毒配基固体分散体的热分析图(BU为蟾 毒配基原料药，F127为泊洛沙姆407，PM为物理混合物，SD为固体分散体)。

具体实施方法

下面用实例予以说明本发明，应该理解的是，实例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。

下列实施例中，蟾毒配基是由蟾毒灵、华蟾毒配基和脂蟾毒配基三种成分组成的无定形态或微晶态的混合物，总纯度为20～98%，其中蟾毒灵约占4～20%，华蟾毒配基约占6～40%，脂蟾毒配基约占10～60%。

实施例1：喷雾冷凝法制备蟾毒配基固体分散体

称取泊洛沙姆407 8.0 g，置加热罐内于120℃熔化完全，打开搅拌器，在机械搅拌作用下（转速300 rpm）缓缓加入蟾毒配基原料药1.8 g，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯0.2 g，持续搅拌15分钟形成混悬液。将上述混悬液置于预热的喷雾装置中，在雾化喷嘴温度120℃、雾化压力0.4 MPa、冷冻室温度为-5 ℃（制冷剂为冷空气）条件下将混悬液喷入喷雾冷凝机的冷冻室内，固化3～5分钟，即得蟾毒配基固体分散体。

实施例2：喷雾冷凝法制备蟾毒配基固体分散体

称取泊洛沙姆188 8.0 g，置加热罐内于110℃熔化。在机械搅拌作用下（转速250 rpm）缓缓加入羟丙甲纤维素0.5g，蟾毒配基原料药1.5 g，然后持续搅拌12.5分钟。将上述混悬液置于预热的喷雾装置中，在雾化喷嘴温度70℃、雾化压力0.6 MPa、冷冻室温度为-10℃（制冷剂为冷空气）条件下将混悬液喷入喷雾冷凝机的冷冻室内，固化3～5分钟，即得蟾毒配基固体分散体。

实施例3：喷雾冷凝法制备蟾毒配基固体分散体

称取聚乙二醇4000 8.0 g，聚维酮K30 0.5g，加热罐内于150℃熔化。在机械搅拌作用下（转速500 rpm）缓缓加入蟾毒配基原料药1.5g，持续搅拌10分钟形成混悬液。将上述混悬液置于预热的喷雾装置中，在雾化喷嘴温度120℃、雾化压力0.2 MPa、冷冻室温度为-70 ℃（制冷剂为液氮和冷空气）条件下将混悬液喷入喷雾冷凝机的冷冻室内，固化3～5分钟，即得蟾毒配基固体分散体。

实施例4：热熔挤出法制备蟾毒配基固体分散体

称取soluplus 20.0 g，蟾毒配基原料药5.0 g，置球磨机中研磨10分钟，然后转移至热熔挤出机（双螺杆挤出机）中，于90℃，20rpm条件下进行挤出。挤出物于室温冷却10分钟后，进行粉碎，过60目药典筛，即得蟾毒配基固体分散体。

实施例5：一种蟾毒配基固体分散体微丸的制备

称取聚维酮S630 20.0 g，蟾毒配基原料药5.0 g，过筛混合均匀，然后转移至热熔挤出机中经混合、熔融、挤压得到条带状挤出物，控制参数：挤出温度140℃，螺杆转速50rpm。挤出物于-20℃冷冻10分钟后，进行粉碎，过60目药典筛，即得蟾毒配基固体分散体。

取上述蟾毒配基固体分散体5.0g, 微晶纤维素12.5g，乳糖2.5g，混合均匀，以羟丙甲纤维素水溶液（3%，m/v）为粘合剂制备软材，然后通过0.6mm的筛网进行挤出，于25rpm滚圆10分钟，即得蟾毒配基固体分散体微丸。

溶出度测定：

对实施例2中的蟾毒配基固体分散体及物理混合物进行溶出度测定，方法如下：采用《中国药典》2015版四部溶出度与释放度测定法（第三法），以250 mL的pH 6.8磷酸盐缓冲液作为非漏槽条件下的溶出介质。溶出条件和实验操作如下：量取经过脱气处理的溶出介质250mL，注入溶出杯中，桨法，转速为50 rpm，温度为（37±0.5）℃。待温度稳定后，分别向各溶出杯中投入样品，分别于0，5，10，15，30，45，60，90，120 min 取样 1mL，用 0.22 μm的滤膜过滤，同时补加 1 mL 新介质，取续滤液作为供试品溶液。

另取蟾毒灵、华蟾毒配基对照品各3mg，脂蟾毒配基对照品约5mg，精密 称定，溶于10mL甲醇后，取其中1mL以溶出介质定量稀释至10mL，作为对 照品溶液。采用高效液相色谱法进行含量测定，计算蟾毒配基原料药和蟾毒配基 纳米晶体冻干粉末中蟾毒灵、华蟾毒配基和脂蟾毒配基的溶出度。取2小时后的 溶出液，进行粒径测定，结果见图2和表3。

表3 采用ƒ₂相似因子法对不同溶出曲线之间的比较结果

^a compared with pure BUs.

^b compared with PM.

Claims (9)

1.一种蟾毒配基固体分散体，其特征在于该蟾毒配基固体分散体是由蟾毒配基、亲水性载体和沉淀抑制剂混合后通过固体分散制备技术处理所得，其载药量为1%～30%。

2.按照权利要求1所述的蟾毒配基固体分散体，其特征在于所述沉淀抑制剂为羟丙甲纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯和聚维酮中的任意一种或两种，其用量为蟾毒配基固体分散体总质量的0.5%～15%。

3.按照权利要求1所述的蟾毒配基固体分散体，其特征在于所述亲水性载体为聚乙二醇、聚维酮、泊洛沙姆、木糖醇、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、十六醇、聚氧乙烯、十八醇或聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中的一种或几种，其用量为蟾毒配基固体分散体总质量的55%～99%。

4.按照权利要求1所述的蟾毒配基固体分散体，其特征在于所述蟾毒配基是由蟾毒灵、华蟾毒配基和脂蟾毒配基三种成分组成的无定形态或微晶态的混合物，其总纯度为20～98%，其中蟾毒灵约占4～20%，华蟾毒配基约占6～40%，脂蟾毒配基约占10～60%。

5.按照权利要求1所述的蟾毒配基固体分散体的制备方法，其特征在于所述蟾毒配基固体分散体为粒径50～500µm的微粒。

6.按照权利要求1或5所述的蟾毒配基固体分散体，其特征在于，所述蟾毒配基固体分散体可进一步制备成微丸、片剂、干混悬剂、胶囊剂或其他固体口服制剂。

7.一种如权利要求1至4任意一项所述蟾毒配基固体分散体的制备方法，其特征在于将蟾毒配基、亲水性载体和沉淀抑制剂混合后采用喷雾冷凝法、热熔挤出法或者喷雾干燥法制备蟾毒配基固体分散体。

8.按照权利要求7所述的蟾毒配基固体分散体的制备方法，其特征在于所述喷雾冷凝法的工艺步骤为：

1）将亲水性载体加热至完全熔化，在机械搅拌作用下缓缓加入蟾毒配基和沉淀抑制剂，持续搅拌10～15分钟形成混悬液；

2）将上述混悬液置于预热的喷雾装置中，在雾化喷嘴温度70～150℃、雾化压力0.05～0.6 MPa条件下将混悬液喷入喷雾冷凝机的冷冻室内，固化3～5分钟；

3）收集冷冻室内的粉末，过筛即可。

9.按照权利要求7所述的蟾毒配基固体分散体的制备方法，其特征在于，所述热熔挤出法的工艺步骤为：

1）将蟾毒配基、沉淀抑制剂和载体材料，过筛或研磨后混合均匀，得到物理混合物；

2）将步骤1）所得物理混合物投入到双螺杆挤出机中，经混合、熔融、挤压，得到条带状挤出物，然后在室温或低温冷却后粉碎，即得蟾毒配基固体分散体，上述双螺杆挤出机挤出温度控制在90℃～140℃，螺杆转速控制在20～50 rpm。