CN108159477A - 抗凝血抗粘附的聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜的制备方法及应用 - Google Patents

抗凝血抗粘附的聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜的制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物材料领域领域，具体涉及抗凝血抗粘附聚七氟丁基丙烯酸酯‑聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜的制备方法及应用，该方法是指：采用2,2,3,3,4,4,4‑七氟丁基丙烯酸酯单体通过可逆加成断裂链转移法在聚己内酯大分子链端接入含氟聚合物链段形成聚七氟丁基丙烯酸酯‑聚己内酯嵌段聚合物，将聚七氟丁基丙烯酸酯‑聚己内酯嵌段聚合物静电纺丝即可得到聚七氟丁基丙烯酸酯‑聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜，方法简单易行，制备的纳米纤维膜血液相容性好，抗凝血和抗粘附效果佳，在制备适用于接触血液的医疗敷料或支架中的具有巨大的应用前景。

Description

抗凝血抗粘附的聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物 纳米纤维膜的制备方法及应用
技术领域
本发明属于生物材料领域，具体涉及抗凝血抗粘附聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜的制备方法及应用。
背景技术
血栓栓塞性疾病已成为人类生命中最危险和最致命的疾病。通过在血管中形成凝块来阻断血流，血小板粘附和聚集是血栓形成的“罪魁祸首”。任何血管、支架或器官等异物材料植入后与血液接触将触发一系列复杂的相互作用(如，蛋白吸附，血小板粘附、活化和聚集，血液凝血***和补体***激活等)而形成血栓。短期和长期的抗凝剂，如肝素和阿加曲班，常常用于预防血栓形成。通过生物材料结合抗凝剂可以减少抗凝药物的使用，如，肝素包被的聚四氟乙烯丝和聚乳酸膜的血管支架可增加抗凝血活性，降低抗凝血剂的用量；阿加曲班与聚氨酯-有机硅聚合物连接后作为交联聚合物涂层，抗凝活性增加约3.6倍；同时还可以接枝聚偏氟乙烯膜，降低溶血率，延长血浆再钙化时间，活化部分凝血活酶时间和凝血酶时间。但抗凝药物的长期或大量使用会造成机体凝血功能障碍、甚至出血等病症。因而，在不使用抗凝剂的情况下开发抗血栓形成生物材料具有重要意义。
多数不加抗凝剂的抗凝血生物材料制备主要通过对材料进行表面化学改性或修饰而制成，但上述工艺复杂，制作成本高；同时，对生物材料的表面改性或修饰都是对固体表面进行处理，通常会导致改性或修饰的基团分布不均匀，进一步影响生物材料的抗凝效果和生物相容性。
发明内容
为解决上述问题本发明提供抗凝血抗粘附的聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜的制备方法，该方法简单易行，制备的膜表面性能均一，血液相容性好，抗凝血和抗粘附效果佳。
为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：
抗凝血抗粘附的聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜的制备方法，所述方法是指：采用2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基丙烯酸酯单体通过可逆加成断裂链转移法在聚己内酯大分子链端接入含氟聚合物链段形成聚七氟丁基丙烯酸酯-聚己内酯嵌段聚合物，将聚七氟丁基丙烯酸酯-聚己内酯嵌段聚合物静电纺丝即可得到聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜。
优选的，所述可逆加成断裂链转移法包括以下两个步骤：
步骤1.合成三硫代碳酸酯端基化聚已内酯(PCL-RAFT)：在4-二甲氨基吡啶(DMF)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)的存在下，以二氯甲烷(DMF)为溶剂，分子量为3-10万的聚己内酯(PCL)和S-十二烷基-S'-(α,α'-二甲基-α”-乙酸)三硫代碳酸酯(RAFT试剂)发生链转移反应得到三硫代碳酸酯端基化聚已内酯；
步骤2.合成疏水聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物：在偶氮二异丁腈的存在下，以四氢呋喃为溶剂，步骤1中得到的三硫代碳酸酯端基化聚已内酯与2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基丙烯酸酯发生可逆加成-断裂反应，得到聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物(PCL-PHFBA)。
优选的，所述步骤1为：将聚已内酯和S-十二烷基-S'-(α,α'-二甲基-α”-乙酸)三硫代碳酸酯在60-80℃真空下加热脱水2-6h，加入二甲氨基吡啶和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐并于氮气中鼓泡10-30min脱气，氮气气氛下加入无水二氯甲烷形成反应体系，待聚已内酯溶解后，将反应体系置于20-40℃下搅拌2d，反应完成，向反应体系中加入沉淀溶剂，产物析出，抽滤，真空干燥得三硫代碳酸酯端基化聚已内酯；
优选的，所述步骤1中的沉淀溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和己烷中的一种或多种。
优选的，所述步骤2中，聚己内酯的分子量为8万，脱水时间为4h，脱气时间20min，搅拌时间为2d。
优选的，所述步骤2为：将三硫代碳酸酯端基化聚已内酯、七氟丁基丙烯酸酯和偶氮二异丁腈溶于四氢呋喃的反应体系，反应体系用氮气鼓泡脱气10-30min，反应体系升温至50-70℃，反应10-48h，反应体系冷却至室温，向反应体系中加入异丙醇，产物析出，过滤、二甲基甲酰胺提纯，真空干燥得聚七氟丁基丙烯酸酯-聚己内酯嵌段聚合物。
优选的，所述步骤2中的反应体系中，三硫代碳酸酯端基化聚已内酯浓度为0.1g/mL，七氟丁基丙烯酸酯浓度为0.01g/mL，脱气时间为20min，反应温度为65℃，反应时间为20h。
优选的，所述聚七氟丁基丙烯酸酯-聚己内酯嵌段聚合物静电纺丝为：将聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物溶于二氯甲烷和二甲基甲酰胺的混合液得到质量浓度为5-10％的纺丝液，以0.5-2mL/h的注射速率在金属收集器上进行静电纺丝得到聚七氟丁基丙烯酸酯-聚己内酯嵌段聚合物纳米纤维膜，所述金属收集器与注射器的间距为10-20cm。
优选的，所述静电纺丝中，二氯甲烷和二甲基甲酰胺的体积比为4:1，纺丝液的质量浓度为8％，注射速率为1mL/h，所述电压为20kv。
优选的，所述静电纺丝后，还包括将静电纺丝得到的聚七氟丁基丙烯酸酯-聚己内酯嵌段聚合物纳米纤维膜真空干燥，干燥温度为20-50℃，干燥时间为12-24h。
本发明制备的聚七氟丁基丙烯酸酯-聚己内酯嵌段聚合物纳米纤维膜在制备适用于接触血液的医疗敷料或支架中的应用也属于本发明的保护范围。
优选的，所述接触血液的医疗敷料或支架是指应用在人体血管内或出血创面的医疗敷料或支架。
本发明的有益效果在于：
1.本发明采用可逆加成-断裂链转移聚合方法合成聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜，偶氮二异丁腈作为可逆加成-断裂链转移聚合中的引发剂，在聚合反应引发阶段产生自由基并进行链转移和增长。聚已内酯大分子链段延伸接入聚七氟丁基丙烯酸酯短聚合物链段，所得嵌段聚合物在静电纺丝后，聚七氟丁基丙烯酸酯嵌段由于低表面能自发分布在纳米纤维膜表面层，分布均匀，同时也避免了静电纺丝后再进行表面化学接枝改性处理。
2.本发明选择聚已内酯作为该材料的基材，是由于聚已内酯已被广泛报道为用于控释药物载体和生物工程支架，且具有可控降解性，良好的机械性能和热塑性等特征。因此，改善聚已内酯的血液相容性是血液接触装置的有利选择。
3.本发明的制备过程中无废气、废液产生，对环境友好，且操作简单易行，成本低。
4.本发明通过引入氟化聚合物增加聚己内酯的疏水性，且最终以2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基丙烯酸酯短碳氟化合物作为氟化聚合物改善聚已内酯的疏水性，避免了使用长碳氟化合物引起的环境问题，且成本低。
5.本发明采用静电纺丝制备聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜，其直径大小可控，还可以增加膜的比表面积，生物相容性好，血液相容性好，抗粘附效果佳，能够用于接触血液的支架材料或敷料。
附图说明
图1是本发明制备的抗凝血抗粘附聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜于1万倍下的扫描电子显微镜图；其中，(a)为聚已内酯膜的表面结构形貌图，(b)为七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜的表面结构形貌图；
图2是本发明制备的抗凝血抗粘附聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜的接触角图，其中，(a)为聚已内酯膜的接触角图；(b)为七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜的接触角图；(c)为两者的统计分析图；
图3是制备的抗凝血抗粘附聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜的血液相容性结果对比图，其中，(a)为两种膜的溶血率统计分析对比图；(b)为两种膜的全血凝集时间统计分析对比图；(c)为两种膜的血浆复钙时间统计分析图；(d)为两种膜的活化凝血酶原时间统计分析图；(e)为两种膜的血浆凝血酶原时间统计分析图；
图4是制备的抗凝血抗粘附聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜的血小板粘附对比图；(a)为聚已内酯膜粘附血小板图，(b)为聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜粘附血小板图；
图5是制备的抗凝血抗粘附聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜的细胞相容性对比图；
图6是制备的抗凝血抗粘附聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜的抗粘附能力对比图；(a)为两种膜粘附FITC标记的牛血清白蛋白的荧光成像图；(b)为两种膜粘附牛血清白蛋白后BCA试剂盒蛋白定量后的统计分析图。
图7是可逆加成断裂链转移法的反应示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作详细说明。
实施例一：一种抗凝血抗粘附聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜的制备方法，包括如下步骤：
(1)合成三硫代碳酸酯端基化聚已内酯：将5g聚已内酯和0.182g S-十二烷基-S'-(α,α'-二甲基-α”-乙酸)三硫代碳酸酯放入100mL烧瓶中，在80℃真空下加热2小时除去水分。然后加入30mg二甲氨基吡啶和95mg 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)于氮气中鼓泡20min脱气，氮气保护下加入60mL无水二氯甲烷，待聚已内酯溶解后，将溶液于40℃下搅拌2天，产物用300mL甲醇沉淀出来，将产物重新溶于二氯甲烷并再次沉淀，重复两次，所得最终产物真空干燥收集；
(2)合成疏水聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物，将1g三硫代碳酸酯端基化聚已内酯、0.1g七氟丁基丙烯酸酯和0.37mg偶氮二异丁腈溶于含10mL四氢呋喃的单颈圆形烧瓶中，溶液用氮气鼓泡20min脱气，然后置于65℃油浴中20小时，再通过冷水冷却终止反应，产物用100mL异丙醇沉淀出来，再将产物用20mL二甲基甲酰胺溶解，4000rpm离心后，将清液再次沉淀于100mL异丙醇，最后在室温下真空干燥；
(3)静电纺丝疏水聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物，将聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物溶于二氯甲烷和二甲基甲酰胺的混合液中，浓度为8％，在20kv电压下以1mL/h的注射速率在金属收集器(15cm至注射器)上进行静电纺丝；
(4)干燥：将步骤3)纺好的聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜置于真空烘箱中，在温度为40℃的条件下干燥16小时，得到抗凝血抗粘附聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜，所述膜的纳米纤维大小为0.15μm(参见图1)。
测定时实施例1获得纳米纤维膜和聚已内酯膜生物接触角(参见图2)，聚已内酯膜的平均接触角为115°，七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜的平均接触角为136°。
实施例二：一种抗凝血抗粘附聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜的制备方法，包括如下步骤：
(1)合成三硫代碳酸酯端基化聚已内酯：将2g聚已内酯和72.8mg S-十二烷基-S'-(α,α'-二甲基-α”-乙酸)三硫代碳酸酯放入50mL烧瓶中，在70℃真空下加热4小时除去水分。然后加入12mg二甲氨基吡啶和32mg 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)于氮气中鼓泡20min脱气，氮气保护下加入20mL无水二氯甲烷，待聚已内酯溶解后，将溶液于室温下搅拌2天，产物用100mL乙醇沉淀出来，将产物重新溶于二氯甲烷并再次沉淀，重复两次，最终产物在真空干燥下收集；
(2)合成疏水聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物，将0.5g三硫代碳酸酯端基化聚已内酯、0.05g七氟丁基丙烯酸酯和0.18mg偶氮二异丁腈溶于含5mL四氢呋喃的单颈圆形烧瓶中，溶液用氮气鼓泡20min脱气，然后置于60℃油浴中24小时，再通过冷水冷却终止反应，产物用50mL异丙醇沉淀出来，在室温下真空干燥；
(3)静电纺丝疏水聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物，将聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物溶于二氯甲烷和二甲基甲酰胺的混合液中，浓度为5％，在20kv电压下以0.8mL/h的注射速率在金属收集器(15cm至注射器)上进行静电纺丝；
(4)干燥：将步骤3)纺好的聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜置于真空烘箱中，在温度为45℃的条件下干燥12小时，得到抗凝血抗粘附聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜，所述膜的纳米纤维大小为0.15μm；
实施例三：一种抗凝血抗粘附聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜的制备方法，包括如下步骤：
(1)合成三硫代碳酸酯端基化聚已内酯：将5g聚已内酯和0.182g S-十二烷基-S'-(α,α'-二甲基-α”-乙酸)三硫代碳酸酯放入100mL烧瓶中，在60℃真空下加热6小时除去水分。然后加入二甲氨基吡啶和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)于氮气中鼓泡20min脱气，氮气保护下加入60mL无水二氯甲烷，待聚已内酯溶解后，将溶液于30℃下搅拌2天，产物用异丙醇沉淀出来，将产物重新溶于二氯甲烷并再次沉淀，重复两次，最终产物在真空干燥下收集；
(2)合成疏水聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物，将2g三硫代碳酸酯端基化聚已内酯、0.2g七氟丁基丙烯酸酯和0.74mg偶氮二异丁腈溶于含20mL四氢呋喃的单颈圆形烧瓶中，溶液用氮气鼓泡20min脱气，然后置于70℃油浴中12小时，再通过冷水冷却终止反应，产物用异丙醇沉淀出来，再将产物用30mL二甲基甲酰胺溶解，6000rpm离心后，将清液再次沉淀于150mL异丙醇，最后在室温下真空干燥；
(3)静电纺丝疏水聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物，将聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物溶于二氯甲烷和二甲基甲酰胺的混合液中，浓度为10％，在20kv电压下以0.5mL/h的注射速率在金属收集器(15cm至注射器)上进行静电纺丝；
(4)干燥：将步骤3)纺好的聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜置于真空烘箱中，在温度为65℃的条件下干燥24小时，得到抗凝血抗粘附聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜，所述膜的纳米纤维大小为0.15μm；
实施例四：一种抗凝血抗粘附聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜的制备方法，包括如下步骤：
(1)合成三硫代碳酸酯端基化聚已内酯：将1g聚已内酯和36.4mg S-十二烷基-S'-(α,α'-二甲基-α”-乙酸)三硫代碳酸酯放入50mL烧瓶中，在80℃真空下加热2小时除去水分。然后加入6mg二甲氨基吡啶和16mg 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)于氮气中鼓泡30min脱气，在氮气保护下加入10mL无水二氯甲烷，待聚已内酯溶解后，将溶液于35℃下搅拌2天，产物用50mL己烷沉淀出来，将产物重新溶于二氯甲烷并再次沉淀，重复两次，最终产物在真空干燥下收集；
(2)合成疏水聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物，将0.5g三硫代碳酸酯端基化聚已内酯、0.05g七氟丁基丙烯酸酯和0.18mg偶氮二异丁腈溶于含5mL四氢呋喃的单颈圆形烧瓶中，溶液用氮气鼓泡30min脱气，然后置于55℃油浴中36小时，再通过冷水冷却终止反应，产物用50mL异丙醇沉淀出来，在室温下真空干燥；
(3)静电纺丝疏水聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物，将聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物溶于二氯甲烷和二甲基甲酰胺的混合液中，浓度为6％，在20kv电压下以1.5mL/h的注射速率在金属收集器(15cm至注射器)上进行静电纺丝；
(4)干燥：将步骤3)纺好的聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜置于真空烘箱中，在温度为50℃的条件下干燥16小时，得到抗凝血抗粘附聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜，所述膜的纳米纤维大小为0.15μm；
实施例五：为检验制备的抗凝血抗粘附聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜的血液相容性，进行如下实验。
(1)溶血检测
①实验分组：对照组：聚已内酯膜；实验组：聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜；
②将聚已内酯膜和聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜剪成1*2.5cm大小的膜片；
③去离子水洗涤5次，生理盐水洗涤3次；
④膜片于10mL生理盐水中37℃水浴30min，分别加入200μL稀释后的全血，37℃孵育1小时，生理盐水作为阴性对照，蒸馏水为阳性对照；
⑤1500转离心10min，上清用酶标仪在545nm处读取OD值：按此公式计算溶血率：溶血率％＝[OD实验组-OD阴性组]/[OD阳性组-OD阴性组]*100；
(2)全血凝集时间
①实验分组：对照组：聚已内酯膜；实验组：聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜；
②将聚已内酯膜和聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜剪成2*2cm大小的膜片；
③去离子水洗涤5次,生理盐水洗涤3次后放入培养皿中；
④取新鲜兔血(无抗凝剂)各组0.5mL滴于膜上，每个30秒倾斜30°，直到血液不再流动，记录时间。
(3)体外凝血实验
①实验分组：对照组：聚已内酯膜；实验组：聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜；
②将聚已内酯膜和聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜剪成1*1cm大小的膜片；
③将膜与生理盐水在37℃水浴中孵育30min；
④再与乏血小板血浆在37℃水浴中孵育60min；
⑤收集上清通过自动凝血分析仪检测活化凝血酶时间、血浆凝血酶原时间。
(4)血浆复钙时间
①实验分组：对照组：聚已内酯膜；实验组：聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜；
②将聚已内酯膜和聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜剪成1*1cm大小的膜片；
③将膜与生理盐水在37℃水浴中孵育30min；
④再与乏血小板血浆在37℃水浴中孵育60min；
⑤加入300μl0.025mol/L的氯化钙溶液，轻轻混合后每10s倾斜30°，直至血液不再流动，记录时间。
实施例5的实验结果参见图3，其中，(a)为两种膜的溶血率统计分析对比图，两种膜的溶血率均小于5％，认为都有较好的血液相容性，且聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜的溶血率平均值为1，且显著低于聚已内酯膜的溶血率，(b)为两种膜的全血凝集时间统计分析对比图，其中聚已内酯的平均全血凝集时间为225秒，聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜的平均全血凝集时间为302秒，都显著长于普通对照组194秒，(c)为两种膜的血浆复钙时间统计分析图，对照组、聚已内酯膜、聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜的血浆复钙时间分别为295秒、303秒和311秒，统计分析后，仅聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜与对照组的血浆复钙时间有显著性差异，表明：聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜具备良好的抗凝性能，(d)为两种膜的活化凝血酶原时间统计分析图，聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜的活化凝血酶原时间均明显长于对照组和聚已内酯膜，表明其有很好的抗凝特性，(e)为两种膜的血浆凝血酶原时间统计分析图，结果表明聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜的抗凝活性明显优于聚已内酯膜。
实施例六：为检验制备的抗凝血抗粘附聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜的血小板粘附性，进行如下实验。
1)实验分组：对照组：聚已内酯膜；实验组：聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜；
2)将聚已内酯膜和聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜制成直径0.6cm大小的膜片；
3)将膜与生理盐水在37℃水浴中孵育30min；
4)再与富含血小板血浆在37℃水浴中孵育2小时；
5)磷酸盐缓冲液洗膜3次，戊二醛固定24小时；
6)梯度脱水喷金后扫描电镜观察。
电镜扫描图参见图4，其中(a)为聚已内酯膜粘附血小板图，(b)为聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜粘附血小板图，两者的血小板粘附数量均很少，而聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜的抗粘附能力更高于聚已内酯。
实施例七：为检验制备的抗凝血抗粘附聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜的细胞相容性，进行如下实验。
1)实验分组：普通对照组：聚已内酯膜；实验组：聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜；阳性对照组：细胞爬片
2)将聚已内酯膜和聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜制成直径0.6cm大小的膜片；75％乙醇消毒30min，然后用磷酸盐缓冲液洗3次待用；
2)将处理后的膜片置于96孔板中，加入对数生长期血管内皮细胞(密度为3000个/孔)，24小时细胞贴壁生长后去除原培养基；
3)培养24小时和72小时分别进行细胞增殖检测实验，取出膜片置于新的96孔板中，每孔加入100μL新的培养基和10μLCCK8试剂，在37℃下孵育2小时；
4)酶标仪在450nm波长处检测每孔的吸光度，统计分析。
实施例7结果参见图5，由图可知，膜片与细胞共培养24小时后，聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜的细胞数量较聚已内酯膜少，但72小时后2组细胞数量无差异。可能是由于细胞在24小时粘附到聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜上的细胞数量少于聚已内酯膜。
实施例八：为检验制备的抗凝血抗粘附聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜的抗蛋白粘附性，进行如下实验。
1)实验分组：对照组：聚已内酯膜；实验组：聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜；
2)将聚已内酯膜和聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜制成直径0.6cm大小的膜片；
3)去离子水洗涤3次；
4)将膜分别与牛血清白蛋白(1mg/mL)、FITC标记的牛血清白蛋白(1mg/mL)于37℃温育2小时；
5)去离子水洗膜3次；
6)将与牛血清白蛋白温育的膜用BCA试剂盒进行蛋白定量，酶标仪检测OD值，将与FITC标记的牛血清白蛋白温育的膜用激光共聚焦观察。
实施例8的实验结果参见图6，其中，(a)为两种膜粘附FITC标记的牛血清白蛋白的荧光成像图，聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜上粘附的荧光标记蛋白明显少于聚已内酯膜，(b)为两种膜粘附牛血清白蛋白后BCA试剂盒蛋白定量后的统计分析图，结果表明，聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜上粘附的蛋白明显少于聚已内酯膜。
以上列举的仅是本发明的具体实施例。显然，本发明不限于上述实施例，还可以有许多的操作组合。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有情形，均应当认为是本发明的保护范围。

Claims (10)

1.抗凝血抗粘附的聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜的制备方法，其特征在于所述方法是指：采用2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基丙烯酸酯单体通过可逆加成断裂链转移法在聚己内酯大分子链端接入含氟聚合物链段形成聚七氟丁基丙烯酸酯-聚己内酯嵌段聚合物，将聚七氟丁基丙烯酸酯-聚己内酯嵌段聚合物静电纺丝即可得到聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物纳米纤维膜。
2.如权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述可逆加成断裂链转移法包括以下两个步骤：
步骤1：合成三硫代碳酸酯端基化聚已内酯(PCL-RAFT)：在4-二甲氨基吡啶(DMF)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)的存在下，以二氯甲烷(DMF)为溶剂，分子量为3-10万的聚己内酯(PCL)和S-十二烷基-S'-(α,α'-二甲基-α”-乙酸)三硫代碳酸酯(RAFT试剂)发生链转移反应得到三硫代碳酸酯端基化聚已内酯；
步骤2：合成疏水聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物：在偶氮二异丁腈的存在下，以四氢呋喃为溶剂，步骤1中得到的三硫代碳酸酯端基化聚已内酯与2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基丙烯酸酯发生可逆加成-断裂反应，得到聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物(PCL-PHFBA)。
3.如权利要求2所述制备方法，其特征在于，所述步骤1为：将聚已内酯和S-十二烷基-S'-(α,α'-二甲基-α”-乙酸)三硫代碳酸酯在60-80℃真空下加热脱水2-6h，加入二甲氨基吡啶和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐并于氮气中鼓泡10-30min脱气，氮气气氛下加入无水二氯甲烷形成反应体系，待聚已内酯溶解后，将反应体系置于20-40℃下搅拌2d，反应完成，向反应体系中加入沉淀溶剂，产物析出，抽滤，真空干燥得三硫代碳酸酯端基化聚已内酯。
4.如权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述步骤1中的沉淀溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和己烷中的一种或多种，优选的，所述步骤2中，聚己内酯的分子量为8万，脱水时间为4h，脱气时间20min，搅拌时间为2d。
5.如权利要求2-4任一项所述制备方法，其特征在于，所述步骤2为：将三硫代碳酸酯端基化聚已内酯、七氟丁基丙烯酸酯和偶氮二异丁腈溶于四氢呋喃的反应体系，反应体系用氮气鼓泡脱气10-30min，反应体系升温至50-70℃，反应10-48h，反应体系冷却至室温，向反应体系中加入异丙醇，产物析出，过滤、二甲基甲酰胺提纯，真空干燥得聚七氟丁基丙烯酸酯-聚己内酯嵌段聚合物。
6.如权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述步骤2中的反应体系中，三硫代碳酸酯端基化聚已内酯浓度为0.1g/mL，七氟丁基丙烯酸酯浓度为0.01g/mL，脱气时间为20min，反应温度为65℃，反应时间为20h。
7.如权利要求2-6任一项所述制备方法，其特征在于，所述聚七氟丁基丙烯酸酯-聚己内酯嵌段聚合物静电纺丝为：将聚七氟丁基丙烯酸酯-聚已内酯嵌段聚合物溶于二氯甲烷和二甲基甲酰胺的混合液得到质量浓度为5-10％的纺丝液，以0.5-2mL/h的注射速率在金属收集器上进行静电纺丝得到聚七氟丁基丙烯酸酯-聚己内酯嵌段聚合物纳米纤维膜，所述金属收集器与注射器的间距为10-20cm。
8.如权利要求7所述制备方法，其特征在于，所述静电纺丝中，二氯甲烷和二甲基甲酰胺的体积比为4:1，纺丝液的质量浓度为8％，注射速率为1mL/h，所述电压为20kv。
9.如权利要求2-8任一项所述制备方法，其特征在于，所述静电纺丝后，还包括将静电纺丝得到的聚七氟丁基丙烯酸酯-聚己内酯嵌段聚合物纳米纤维膜真空干燥，干燥温度为20-50℃，干燥时间为12-24h。
10.权利要求1-9任一项所述的聚七氟丁基丙烯酸酯-聚己内酯嵌段聚合物纳米纤维膜在制备适用于接触血液的医疗敷料或支架中的应用，优选的，所述接触血液的医疗敷料或支架是指应用在人体血管内或出血创面的医疗敷料或支架。
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