CN108147999B - 盐酸右美托咪定及其中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了盐酸右美托咪定及其中间体的制备方法。本发明提供了一种L‑酒石酸右美托咪定II的制备方法，包括以下步骤：有机溶剂中，在手性催化剂的存在下，将右美托咪定中间体III与氢气进行还原反应，然后再与酒石酸进行中和反应，得到L‑酒石酸右美托咪定II；所述手性催化剂为(+)‑1,2‑双(2S,5S)‑二乙基环丁磷烷苯(环辛二烯)三氟甲磺酸铑。本发明的制备方法，路线步骤短、不需要使用手性拆分，总体摩尔收率高，并且制得的产品纯度高，达到原料药的标准，适合于工业化生产。

Description

盐酸右美托咪定及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及盐酸右美托咪定及其中间体的制备方法。
背景技术
盐酸右美托咪定I由奥立安(Orion)和赫升瑞(Hospira)联合研发，于1999年12月17日获美国食品药品管理局批准上市，之后于2004年1月29日获日本医药品医疗器械综合机构批准上市，后又于2011年9月16日获欧洲药物管理局批准上市。由赫升瑞在美国和日本上市销售，商品名为Precedex；由奥立安在欧洲上市销售，商品名为Dexdor。
盐酸右美托咪定是一种相对选择性的α2-肾上腺素受体激动剂，具有镇静作用。可通过连续输入不超过24小时的盐酸右美托咪定对重症监护治疗期间插管初期和机械通气时患者进行镇静，也用于对非插管患者在手术或其他操作前/中进行镇静。
盐酸右美托咪定通过激动突触前膜α2受体，抑制了去甲肾上腺素的释放，并终止了疼痛信号的传导；通过激动突触后膜受体，右美托咪定抑制了交感神经活性从而引起血压和心率的下降；与脊髓内的α2受体结合产生镇痛作用时，可导致镇静及焦虑缓解。本品还能降低麻醉剂的用药剂量，改善手术中血液动力学的稳定性和降低心肌局部缺血的发生率。
现有技术条件下的已经公开报道的盐酸右美托咪定合成方法有期刊文献Synthetic Communications,1996,26(8),1585-1593的报导，即以1-三苯甲基咪唑-4-甲醛开始的制备线路。
上述制备路线使用了手性拆分，手性拆分两次收率只有21％，总体摩尔收率较低仅为6.9％，此路线步骤长、收率低、原子经济性差、不适合于工业化生产。所以迫切需要更改现有技术条件，需要寻找一个操作简单方便的制备方法，来进行盐酸右美托咪定的制备，步骤短且高收率得到符合原料药标准的盐酸右美托咪定。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中盐酸右美托咪定的制备方法步骤长、需要使用手性拆分，总体摩尔收率较低(仅为6.9％)、物料损耗大、制得的产品纯度低达不到原料药标准，不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种盐酸右美托咪定及其中间体的制备方法。本发明的制备方法路线步骤短、反应条件温和、后处理步骤简单、避免了拆分步骤、总收率高(达到25～27％)，制得的产品纯度高、达到原料药标准、生产成本低、原子利用率高、适合于工业化生产。
本发明提供了一种L-酒石酸右美托咪定II的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在手性催化剂的存在下，将右美托咪定中间体III与氢气进行还原反应，然后再与酒石酸进行中和反应，得到L-酒石酸右美托咪定II即可；所述手性催化剂为(+)-1,2-双(2S,5S)-二乙基环丁磷烷苯(环辛二烯)三氟甲磺酸铑；
所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法可以采用本领域中该类还原反应和中和反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应方法和条件：
在所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法中，所述的有机溶剂优选醇类溶剂；所述的醇类溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇中的一种或多种。
在所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的普拉克索中间体III的体积质量比值优选1mL/g～50mL/g，进一步优选5mL/g～15mL/g；例如7.5mL/g、10mL/g或15mL/g。
在所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法中，所述的手性催化剂与所述的右美托咪定中间体III的摩尔比值优选0.0001～0.01；进一步优选0.001～0.005；例如0.001、0.002或0.004。
在所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法中，所述的L-酒石酸与所述的右美托咪定中间体III的摩尔比值优选0.50～1.20，进一步优选0.60～1.00；例如0.81、0.86或0.95。
在所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法中，所述的还原反应优选还原氢化反应；所述的还原氢化反应的压强优选2个大气压～10个大气压，进一步优选3个大气压～8个大气压，例如3个大气压～4个大气压、4个大气压～6个大气压或7个大气压～8个大气压。所述的还原氢化反应优选在氢化釜中进行。
在所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法中，所述的还原反应的温度优选20℃～80℃，进一步优选40℃～50℃、50℃～60℃或70℃～80℃。
在所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法中，所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如HPLC)进行监测，一般以右美托咪定中间体III消失时为反应的终点，所述的还原反应的时间优选2小时～16小时，进一步优选3小时～10小时，例如4小时、6小时或10小时。
在所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法中，所述的中和反应的温度优选50℃～100℃，进一步优选60℃～80℃；例如60℃～65℃、70℃～75℃或75℃～80℃。
在所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法中，所述的中和反应的时间优选15分钟～3小时，进一步优选0.5小时～1.5小时；例如0.5小时、1小时或1.5小时。
在所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法中，所述的手性催化剂可以商购得到，也可以按照文献Journal of the AmericanChemical Society；1993,115(22),10125-10138所述的方法制备得到。
所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法优选采用以下反应步骤：氢化釜中，有机溶剂中，将右美托咪定中间体III、手性催化剂和氢气，进行还原反应，然后过滤、除去溶剂，再在有机溶剂中与L-酒石酸进行中和反应得到所述的L-酒石酸右美托咪定II即可。
所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，冷却、过滤、洗涤、干燥得到手性纯的L-酒石酸右美托咪定II。所述的冷却、过滤、洗涤、干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的冷却优选冷却至-5℃～15℃，例如-5℃～5℃或5℃～10℃。所述的洗涤优选采用酯类溶剂洗涤；所述的酯类溶剂优选乙酸异丙酯。所述的洗涤的次数优选1次～3次，例如2次或3次。所述的干燥优选真空干燥；所述的真空干燥的温度优选45℃～55℃，所述的真空干燥的压强优选-0.01MPa～-0.1MPa。所述真空干燥的时间优选12小时～16小时。
所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法优选进一步包括右美托咪定中间体III的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂与水的混合溶剂中，金属催化剂和无机碱的存在的条件下，将右美托咪定中间体IV与1-三苯甲基咪唑-4-硼酸进行偶联反应得到所述的右美托咪定中间体III即可；
所述的右美托咪定中间体III的制备方法可以采用本领域中该类偶联反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应方法和条件：
所述的右美托咪定中间体III的制备方法优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
在所述的右美托咪定中间体III的制备方法中，所述的有机溶剂优选芳烃类溶剂；所述的芳烃类溶剂优选甲苯、二甲苯、乙苯和苯中的一种或多种。
在所述的右美托咪定中间体III的制备方法中，所述的有机溶剂与水的体积比值优选1～10，进一步优选1.5～4.0，例如1.5、2.5或4.0。
在所述的右美托咪定中间体III的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的右美托咪定中间体IV的体积比值优选1mL/g～50mL/g，进一步优选5mL/g～15mL/g；例如6mL/g、10mL/g或15mL/g。
在所述的右美托咪定中间体III的制备方法中，所述的1-三苯甲基咪唑-4-硼酸与所述的右美托咪定中间体IV的摩尔比值优选1～3，进一步优选1.0～1.5；例如1.0、1.1或1.5。
在所述的右美托咪定中间体III的制备方法中，所述的金属催化剂优选四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基叉丙酮)二钯、双(三邻甲苯磷)钯和双(三环己基膦)钯中的一种或多种。
在所述的右美托咪定中间体III的制备方法中，所述的金属催化剂与右美托咪定中间体IV的摩尔比值优选0.0005～0.1，进一步优选0.001～0.01；例如0.001、0.002或0.003。
在所述的右美托咪定中间体III的制备方法中，所述的无机碱优选磷酸钾、磷酸钠、碳酸铯和碳酸钾中的一种或多种。
在所述的右美托咪定中间体III的制备方法中，所述的无机碱与所述的右美托咪定中间体IV的摩尔比值优选1～10，进一步优选1.5～5；例如1.5、2或3.7。
在所述的右美托咪定中间体III的制备方法中，所述的偶联反应的温度优选60℃～120℃，进一步优选75℃～105℃；例如75℃、95℃或105℃。
在所述的右美托咪定中间体III的制备方法中，所述的偶联反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以右美托咪定中间体IV消失时为反应的终点，所述的偶联反应的时间优选0.5小时～8小时，进一步优选1小时～5小时，例如1小时～2小时、2小时～3小时或4小时～5小时。
所述的右美托咪定中间体III的制备方法，优选采用以下后处理步骤：反应结束后，淬灭反应、萃取、洗涤、干燥、过滤、除去溶剂、酸化、调节pH10-11，第二次萃取、洗涤、干燥、过滤、除去溶剂得到所述的右美托咪定中间体III即可。所述的淬灭反应优选采用氯化铵水溶液；所述的氯化铵水溶液的质量浓度优选1％～30％，例如5％、10％或15％，所述的质量浓度是指氯化铵的质量占氯化铵水溶液总质量的百分比。所述的萃取、洗涤、干燥、过滤和除去溶剂可以采用本领域中的常规操作方法。所述的萃取采用的溶剂优选芳烃类溶剂，所述的芳烃类溶剂优选甲苯。所述的萃取的次数优选1次～3次，例如2次。所述的洗涤优选依次采用无机碱水溶液和食盐水洗涤。所述的无机碱水溶液的质量浓度优选5％～15％，例如5％、10％或15％，所述的质量浓度是指无机碱的质量占无机碱水溶液总质量的百分比。所述的无机碱优选碳酸氢钠和/或碳酸氢钾。所述的食盐水的质量浓度优选5％～25％，例如10％、15％或25％，所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比。所述的干燥优选采用干燥剂进行干燥，所述的干燥剂优选无水硫酸钠。所述的除去溶剂优选真空浓缩；所述的真空浓缩的温度优选45℃～65℃，所述的真空浓缩的压强优选-0.085MPa～-0.1MPa。所述的酸化优选采用对甲苯磺酸。所述的酸化的温度优选40℃～65℃，例如55℃或65℃。所述的酸化的时间优选1小时～5小时，例如1.5小时、2.5小时或3.5小时。所述的调节pH优选采用无机碱；所述的无机碱优选碳酸钠。所述的碳酸钠优选以水溶液的形式使用，所述的碳酸钠水溶液的质量浓度优选5％～25％，例如5％、10％或15％；所述的质量浓度是指碳酸钠的质量占碳酸钠水溶液总质量的百分比。所述的第二次萃取采用的溶剂优选酯类溶剂；所述的酯类溶剂优选乙酸异丙酯。
所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法优选进一步包括右美托咪定中间体IV的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，将2,3-二甲基苯乙炔与溴化氢进行加成反应，得到所述的右美托咪定中间体IV即可；
所述的右美托咪定中间体IV的制备方法可以采用本领域中该类加成反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应方法和条件：
所述的右美托咪定中间体IV的制备方法优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
在所述的右美托咪定中间体IV的制备方法中，所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一种或多种。
在所述的右美托咪定中间体IV的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的2,3-二甲基苯乙炔的体积质量比值优选1mL/g～20mL/g，进一步优选2mL/g～10mL/g，例如3mL/g、5mL/g或10mL/g。
在所述的右美托咪定中间体IV的制备方法中，所述的溴化氢优选溴化氢乙酸溶液，所述的溴化氢乙酸溶液的质量浓度优选10％～33％，进一步优选20％～33％，例如20％、27％或33％。所述的质量浓度是指溴化氢的质量占溴化氢乙酸溶液总质量的百分比。
在所述的右美托咪定中间体IV的制备方法中，所述的溴化氢与所述的2,3-二甲基苯乙炔的摩尔比值优选1～10，进一步优选1.5～3.5，例如1.7、2.0或3.5。
在所述的右美托咪定中间体IV的制备方法中，所述的加成反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选5℃～35℃，例如10℃、20℃或35℃。
在所述的右美托咪定中间体IV的制备方法中，所述的加成反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如GC、HPLC)进行监测，一般以2,3-二甲基苯乙炔消失时为反应的终点，所述的加成反应的时间优选1小时～24小时，进一步优选2小时～10小时，例如3小时～5小时、6小时～8小时或8小时～10小时。
所述的右美托咪定中间体IV的制备方法，优选采用以下步骤：将溴化氢的乙酸溶液加入到2,3-二甲基苯乙炔与有机溶剂形成的混合物中，进行加成反应，得到所述的右美托咪定中间体IV即可。所述的“2,3-二甲基苯乙炔与有机溶剂形成的混合物”的温度优选0～5℃。所述的加入的方式优选滴加；所述的滴加的速度以维持反应体系的温度不超过5℃为准。
所述的右美托咪定中间体IV的制备方法，优选采用以下后处理步骤：反应结束后，调节pH至7左右，萃取、洗涤、干燥、过滤、除去溶剂得到所述的右美托咪定中间体IV即可。所述的调节pH优选采用无机碱；所述的无机碱优选碳酸氢钠。所述的无机碱优选以水溶液的形式使用，所述的无机碱水溶液的质量浓度优选5％～25％，例如5％、10％或15％；所述的质量浓度是指无机碱的质量占无机碱水溶液总质量的百分比。所述的萃取、洗涤、干燥、过滤和除去溶剂可以采用本领域中的常规操作方法。所述的萃取采用的溶剂优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的洗涤优选食盐水洗涤。所述的食盐水的质量浓度优选5％～30％，例如10％、15％或25％，所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比。所述的干燥优选采用干燥剂进行干燥，所述的干燥剂优选无水硫酸钠。所述的除去溶剂优选真空浓缩；所述的真空浓缩的温度优选35℃～55℃，所述的真空浓缩的压强优选-0.005MPa～-0.095MPa。
所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法优选进一步包括2,3-二甲基苯乙炔的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，碱存在下，将三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔与碱进行氧化反应，得到所述的2,3-二甲基苯乙炔即可；
所述的2,3-二甲基苯乙炔的制备方法可以采用本领域中该类氧化反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应方法和条件：
所述的2,3-二甲基苯乙炔的制备方法优选在保护气体保护下进行；所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
在所述的2,3-二甲基苯乙炔的制备方法中，所述的有机溶剂优选醇类溶剂，所述的醇类溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇和正丙醇中的一种或多种。
在所述的2,3-二甲基苯乙炔的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔的体积质量比值优选1mL/g～30mL/g，进一步优选2mL/g～10mL/g，例如4mL/g、6mL/g、10mL/g或11mL/g。
在所述的2,3-二甲基苯乙炔的制备方法中，所述的碱优选无机碱；所述的无机碱优选碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯中的一种或多种。
在所述的2,3-二甲基苯乙炔的制备方法中，所述的碱与所述的三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔的摩尔比值优选1～10，进一步优选1.0～5，例如1.0、2.0、3.7或4.0。
在所述的2,3-二甲基苯乙炔的制备方法中，所述的氧化反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选10℃～30℃，例如10℃、20℃或30℃。
在所述的2,3-二甲基苯乙炔的制备方法中，所述的氧化反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如GC、HPLC)进行检测，一般以三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔消失时为反应的终点，所述的氧化反应的时间优选0.1小时～5小时，进一步优选0.5小时～3小时，例如1小时～2小时。
所述的2,3-二甲基苯乙炔的制备方法，优选采用以下后处理步骤：反应结束后，过滤、酸化、萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩，得到所述的2,3-二甲基苯乙炔。
所述的过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的酸化优选采用无机酸，所述的无机酸优选盐酸，所述的盐酸的质量浓度优选5％～37％，例如6％、12％或18％，所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸水溶液总质量的百分比。所述的萃取采用的溶剂优选烷烃类溶剂，所述的烷烃类溶剂优选正庚烷。所述的萃取的次数优选1次～3次，例如1次、2次或3次。所述的洗涤优选依次采用碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤。所述的碳酸氢钠水溶液的质量浓度优选5％～15％，例如5％、10％或15％，所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比。所述的食盐水的质量浓度优选5％～25％，例如5％、15％或25％，所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比。所述的干燥优选采用干燥剂进行干燥，所述的干燥剂优选无水硫酸钠。所述的除去溶剂优选真空浓缩；所述的真空浓缩的温度优选45℃～55℃，所述的真空浓缩的压强优选-0.085MPa～-0.095MPa。
所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法优选进一步包括三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在活化剂、金属催化剂和有机碱存在的条件下，将2,3-二甲基溴苯与三甲基硅基乙炔进行偶联反应得到所述的三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔即可；
所述的三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔的制备方法可以采用本领域中该类偶联反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应方法和条件：
所述的三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔的制备方法优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
在所述的三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔的制备方法中，所述的有机溶剂优选醚类溶剂和/或酰胺类溶剂；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、异丙醚和甲基叔丁基醚中的一种或多种。所述酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺。
在所述的三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的2,3-二甲基溴苯的体积质量比值优选4mL/g～25mL/g，进一步优选5mL/g～15mL/g，例如5.5mL/g、8mL/g或15mL/g。
在所述的三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔的制备方法中，所述的金属催化剂优选1,2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、二氯二(三环己基瞵)钯和双三苯基磷二氯化钯中的一种或多种。
在所述的三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔的制备方法中，所述的金属催化剂与所述的2,3-二甲基溴苯的摩尔比值优选0.0005～0.1；进一步优选0.0025～0.01；例如0.003、0.005或0.01。
在所述的三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔的制备方法中，所述的有机碱优选二异丙基乙基胺、三乙胺和三丁基胺中的一种或多种，进一步优选三乙胺。
在所述的三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔的制备方法中，所述的有机碱与所述的2,3-二甲基溴苯的摩尔比值优选1.0～5.0；进一步优选1.0～3.0；例如1.3、2.0或3.0。
在所述的三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔的制备方法中，所述的活化剂优选碘化亚铜。
在所述的三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔的制备方法中，所述的活化剂与所述的2,3-二甲基溴苯的摩尔比值优选0.5～2.0；进一步优选0.8～1.5；例如0.8、1.1或1.5。
在所述的三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔的制备方法中，所述的三甲基硅基乙炔与所述的2,3-二甲基溴苯的摩尔比值优选0.5～2.5；进一步优选1.0～1.5；例如1.0、1.2或1.5。
在所述的三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔的制备方法中，所述的偶联反应的温度优选10℃～80℃，进一步优选30℃～60℃；例如30℃、45℃或60℃。
在所述的三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔的制备方法中，所述的偶联反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如GC或HPLC)进行检测，一般以所述的2,3-二甲基溴苯消失时为反应的终点，所述的偶联反应的时间优选1小时～24小时；进一步优选5小时～15小时；例如5小时～7小时、8小时～10小时或13小时～15小时。
所述的三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔的制备方法优选采用以下反应步骤：向有机溶剂、2,3-二甲基溴苯、金属催化剂和活化剂的混合物中加入三甲基硅基乙炔与有机溶剂形成的混合物，进行偶联反应得到所述的三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔即可。所述的加入的方式优选滴加；滴加的速度优选维持反应体系温度不超过60℃为准。
所述的三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，淬灭反应、萃取、洗涤、干燥、过滤、除去溶剂得到所述的右美托咪定中间体III即可。所述的淬灭反应优选采用氯化铵水溶液；所述的氯化铵水溶液的质量浓度优选1％～30％，例如10％，所述的质量浓度是指氯化铵的质量占氯化铵水溶液总质量的百分比。所述的萃取、洗涤、干燥、过滤和除去溶剂可以采用本领域中的常规操作方法。所述的萃取采用的溶剂优选烷烃类溶剂，所述的烷烃类溶剂优选正庚烷。所述的洗涤优选依次采用碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤。所述的碳酸氢钠水溶液的质量浓度优选5％～15％，例如10％，所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比。所述的食盐水的质量浓度优选5％～30％，例如15％，所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比。所述的干燥优选采用干燥剂进行干燥，所述的干燥剂优选无水硫酸钠。所述的除去溶剂优选真空浓缩；所述的真空浓缩的温度优选45℃～55℃，所述的真空浓缩的压强优选-0.085MPa～-0.095MPa。
本发明中，制得三甲基硅基-2,3-二甲基苯基乙炔的制备后可以不经纯化，直接用于制备2,3-二甲基苯乙炔。
本发明中，所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法优选采用以下路线：
本发明还提供了盐酸右美托咪定I的制备方法，其包括以下步骤：按照上述方法制得所述的L-酒石酸右美托咪定II之后，再在有机溶剂和水中，将所述的L-酒石酸右美托咪定II与碱进行中和反应，然后再与氯化氢进行成盐反应得到所述的盐酸右美托咪定I即可；
所述的盐酸右美托咪定I可以采用本领域中该类反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应方法和条件：
所述的盐酸右美托咪定I的制备方法优选在保护气体保护下进行，所述的保护气体优选氮气和/或氩气。
在所述的盐酸右美托咪定I的制备方法中，所述的有机溶剂优选卤代烃类溶剂；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷。
在所述的盐酸右美托咪定I的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的水的体积比值优选0.1～10，进一步优选0.5～6，例如0.8、1或1.3。
在所述的盐酸右美托咪定I的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的L-酒石酸右美托咪定II的体积质量比值优选2mL/g～10mL/g，进一步优选3mL/g～6mL/g，例如3.5mL/g、4.5mL/g或6mL/g。
在所述的盐酸右美托咪定I的制备方法中，所述的碱优选无机碱；所述的无机碱优选氢氧化钠。
在所述的盐酸右美托咪定I的制备方法中，所述的碱与所述的L-酒石酸右美托咪定II的摩尔比值优选2～4。
在所述的盐酸右美托咪定I的制备方法中，所述的中和反应的温度优选0～40℃，进一步优选10℃～35℃，例如10℃～15℃、20℃～25℃或25℃～30℃。
在所述的盐酸右美托咪定I的制备方法中，所述的中和反应的时间优选0.5小时～1.5小时，例如1.5小时或1小时。
在所述的盐酸右美托咪定I的制备方法中，所述的盐酸与所述的L-酒石酸右美托咪定II的摩尔比值优选1～10，进一步优选1.5～3.5，例如2。
在所述的盐酸右美托咪定I的制备方法中，所述的成盐反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选5℃～35℃，例如15℃～20℃。
在所述的盐酸右美托咪定I的制备方法中，所述的成盐反应的时间优选0.5小时～5小时，进一步优选0.8小时～1.5小时，例如1小时。
本发明中，所述的盐酸右美托咪定I的制备方法优选采用以下路线：
本发明中，所述的即
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，所述的室温是指环境温度，为10℃～35℃。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法，路线步骤短、不需要使用手性拆分，总体摩尔收率较高(25～27％)，并且制得的产品纯度高，达到原料药的标准，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：三甲基硅基-2,3-二甲基苯基乙炔的制备
在氩气保护下，往四氢呋喃440mL中加入2,3-二甲基溴苯55.0g，再加入双三苯基磷二氯化钯1.05g、碘化亚铜62.0g、三乙胺60.0g。真空脱气和氩气置换后，加热到45℃，缓慢滴加三甲基硅基乙炔35.0g于四氢呋喃140mL中的溶液，反应8～10小时。冷却后，过滤，加入质量浓度为10％的氯化铵水溶液(所述的质量浓度是指氯化铵的质量占氯化铵水溶液总质量的百分比)100mL和水100mL，用正庚烷200mL萃取两次，合并有机相用质量浓度为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度为15％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，冷却后真空浓缩去除溶剂(45℃～55℃、-0.085MPa～-0.095MPa)得到油状物为三甲基硅基-2,3-二甲基苯基乙炔，78.4g，直接投入下一步。
实施例2：三甲基硅基-2,3-二甲基苯基乙炔的制备
在氩气保护下，往2-甲基四氢呋喃825mL中加入2,3-二甲基溴苯55.0g，再加入二氯二(三环己基瞵)钯2.19g、碘化亚铜84.5g、二异丙基乙基胺115g。真空脱气和氩气置换后，加热到30℃，缓慢滴加三甲基硅基乙炔43.8g于2-甲基四氢呋喃140mL中的溶液，反应13～15小时。冷却后，过滤，加入质量浓度为10％的氯化铵水溶液(所述的质量浓度是指氯化铵的质量占氯化铵水溶液总质量的百分比)100mL和水100mL，用正庚烷200mL萃取两次，合并有机相用质量浓度为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度为15％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，冷却后真空浓缩去除溶剂(45℃～55℃、-0.085MPa～-0.095MPa)得到油状物为三甲基硅基-2,3-二甲基苯基乙炔，79.3g，直接投入下一步。
实施例3：三甲基硅基-2,3-二甲基苯基乙炔的制备
在氩气保护下，往1,4-二氧六环303mL中加入2,3-二甲基溴苯55.0g，再加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯0.59g、碘化亚铜45.0g、三正丁基胺71.0g。真空脱气和氩气置换后，加热到60℃，缓慢滴加三甲基硅基乙炔30.6g于1,4-二氧六环140mL中的溶液，反应5～7小时。冷却后，过滤，加入质量浓度为10％的氯化铵水溶液(所述的质量浓度是指氯化铵的质量占氯化铵水溶液总质量的百分比)1000mL和水1000mL，用正庚烷600mL萃取两次，合并有机相用质量浓度为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度为15％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，冷却后真空浓缩去除溶剂(45℃～55℃、-0.085MPa～-0.095MPa)得到油状物为三甲基硅基-2,3-二甲基苯基乙炔79.0g，直接投入下一步。
实施例4：2,3-二甲基苯乙炔的制备
在氮气保护下，往甲醇470mL加入三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔78.4g，加入碳酸钾107g，在20℃反应1～2小时。过滤，加入质量浓度为12％的盐酸水溶液(所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸水溶液总质量的百分比)100mL和水100mL，用正庚烷200mL萃取两次，合并有机相用质量浓度为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度为15％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，冷却后真空浓缩去除溶剂(45℃～55℃、-0.085MPa～-0.095MPa)得到油状物为2,3-二甲基苯基乙炔粗品。2,3-二甲基苯乙炔粗品在高真空下减压蒸馏(90℃～100℃，-0.095MPa～-0.1MPa)收集90℃～100℃的馏分得到油状物为2,3-二甲基苯乙炔25.9g，产率66.9％(以2,3-二甲基溴苯计)，GC纯度98.85％。
实施例5：2,3-二甲基苯乙炔的制备
在氮气保护下，往乙醇318mL加入三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔79.3g，加入碳酸铯127g，在30℃反应1～2小时。过滤，加入质量浓度为6％的盐酸水溶液(所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸水溶液总质量的百分比)200mL和水100mL，用正庚烷360mL萃取一次，合并有机相用质量浓度为5％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度为5％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，冷却后真空浓缩去除溶剂(45℃～55℃、-0.085MPa～-0.095MPa)得到油状物为2,3-二甲基苯基乙炔粗品。2,3-二甲基苯乙炔粗品在高真空下减压蒸馏(90℃～100℃，-0.095MPa～-0.1MPa)收集90℃～100℃的馏分得到油状物为2,3-二甲基苯乙炔26.2g，产率67.7％(以2,3-二甲基溴苯计)，GC纯度98.36％。
实施例6：2,3-二甲基苯乙炔的制备
在氮气保护下，往异丙醇858mL中加入三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔79.0g，加入碳酸钠164g，在10℃反应1～2小时。过滤，加入质量浓度为18％的盐酸水溶液(所述的质量浓度是指氯化氢的质量占盐酸水溶液总质量的百分比)100mL和水100mL，用正庚烷200mL萃取三次，合并有机相用质量浓度为15％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度为25％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，冷却后真空浓缩去除溶剂(45℃～55℃、-0.085MPa～-0.095MPa)得到油状物为2,3-二甲基苯基乙炔粗品。2,3-二甲基苯乙炔粗品在高真空下减压蒸馏(90℃～100℃，-0.095MPa～-0.1MPa)收集90℃～100℃的馏分得到油状物为2,3-二甲基苯乙炔25.4g，产率65.6％(以2,3-二甲基溴苯计)，GC纯度98.87％。
实施例7：右美托咪定中间体IV的制备
在氮气保护下，向三氯甲烷125mL中加入2,3-二甲基苯乙炔25.0g，冷却到0～5℃加入质量浓度为33％溴化氢乙酸溶液94.0g(所述的质量浓度是指溴化氢的质量占溴化氢乙酸溶液总质量的百分比)。在20℃反应6～8小时。用质量浓度为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)处理至中性(pH7左右)，再用二氯甲烷萃取、合并有机相用质量浓度为15％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，冷却后真空浓缩去除大部分溶剂(35℃～55℃、-0.05MPa～-0.095MPa)得到38.7g油状物为右美托咪定中间体IV，产率95.4％，GC纯度93.30％。
实施例8：右美托咪定中间体IV的制备
在氮气保护下，向二氯甲烷250mL中加入2,3-二甲基苯乙炔25.0g，冷却到0～5℃加入质量浓度为27％溴化氢乙酸溶液201g(所述的质量浓度是指溴化氢的质量占溴化氢乙酸溶液总质量的百分比)。在10℃反应8～10小时。用质量浓度为15％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)处理至中性(pH7左右)，再用二氯甲烷萃取、合并有机相用质量浓度为25％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，冷却后真空浓缩去除大部分溶剂(35℃～55℃、-0.05MPa～-0.095MPa)得到39.4g油状物为右美托咪定中间体IV，产率97.1％，GC纯度92.89％。
实施例9：右美托咪定中间体IV的制备
在氮气保护下，向1,2-二氯乙烷75mL中加入2,3-二甲基苯乙炔25.0g，冷却到0～5℃加入质量浓度为20％溴化氢乙酸溶液132g(所述的质量浓度是指溴化氢的质量占溴化氢乙酸溶液总质量的百分比)。在35℃反应3～5小时。用质量浓度为5％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)处理至中性(pH7左右)，再用二氯甲烷萃取、合并有机相用质量浓度为10％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，冷却后真空浓缩去除大部分溶剂(35℃～55℃、-0.05MPa～-0.095MPa)得到38.5g油状物为右美托咪定中间体IV，产率94.9％，GC纯度93.67％。
实施例10：右美托咪定中间体III的制备
在氩气保护下，往甲苯250mL和水100mL的混合体系中，加入右美托咪定中间体IV25.0g、1-三苯甲基咪唑-4-硼酸46.1g、磷酸钾50.3g、四(三苯基膦)钯0.270g。真空脱气和氩气置换后，加热到95℃反应2～3小时。冷却后，过滤，加入质量浓度为10％的氯化铵水溶液(所述的质量浓度是指氯化铵的质量占氯化铵水溶液总质量的百分比)100mL，搅拌静置分层。水相用甲苯100mL萃取两次，合并有机相用质量浓度为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度为15％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，冷却后真空浓缩去除大部分溶剂(45℃～65℃、-0.085MPa～-0.1MPa)后加入四氢呋喃250mL，在20℃搅拌溶解后分批加入对甲苯磺酸20.4g，加热到55℃搅拌2.5小时。冷却到5℃搅拌1.5小时。过滤，湿品加入乙酸异丙酯250mL，加入质量浓度为10％碳酸钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸钠的质量占碳酸钠水溶液总质量的百分比)调节pH至10～11，搅拌静置分层。水相用乙酸异丙酯100mL萃取两次，合并有机相用质量浓度为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度为15％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，冷却后真空浓缩(45℃～65℃、-0.085MPa～-0.1MPa)得到17.4g右美托咪定中间体III，产率74.1％，HPLC纯度98.54％。
实施例11：右美托咪定中间体III的制备
在氩气保护下，往二甲苯375mL和水94mL的混合体系中，加入右美托咪定中间体IV25.0g、1-三苯甲基咪唑-4-硼酸62.9g、磷酸钠72.6g、三(二亚苄基叉丙酮)二钯0.336g。真空脱气和氩气置换后，加热到105℃反应1～2小时。冷却后，过滤，加入质量浓度为15％的氯化铵水溶液(所述的质量浓度是指氯化铵的质量占氯化铵水溶液总质量的百分比)100mL，搅拌静置分层。水相用甲苯100mL萃取两次，合并有机相用质量浓度为15％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度为25％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，冷却后真空浓缩去除大部分溶剂(45℃～65℃、-0.085MPa～-0.1MPa)后加入四氢呋喃250mL，在20℃搅拌溶解后分批加入对甲苯磺酸20.4g，加热到65℃搅拌1.5小时。冷却到5℃搅拌1.5小时。过滤，湿品加入乙酸异丙酯250mL，加入质量浓度为15％碳酸钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸钠的质量占碳酸钠水溶液总质量的百分比)调节pH至10～11，搅拌静置分层。水相用乙酸异丙酯100mL萃取两次，合并有机相用质量浓度为15％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度为25％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，冷却后真空浓缩(45℃～65℃、-0.085MPa～-0.1MPa)得到17.6g右美托咪定中间体III，产率74.9％，HPLC纯度98.37％。
实施例12：右美托咪定中间体III的制备
在氩气保护下，往苯150mL和水100mL的混合体系中，加入右美托咪定中间体IV25.0g、1-三苯甲基咪唑-4-硼酸44.0g、碳酸铯58.1g、双(三环己基膦)钯0.117g。真空脱气和氩气置换后，加热到75℃反应4～5小时。冷却后，过滤，加入质量浓度为5％的氯化铵水溶液(所述的质量浓度是指氯化铵的质量占氯化铵水溶液总质量的百分比)100mL，搅拌静置分层。水相用甲苯100mL萃取两次，合并有机相用质量浓度为5％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度为10％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，冷却后真空浓缩去除大部分溶剂(45℃～65℃、-0.085MPa～-0.1MPa)后加入四氢呋喃250mL，在20℃搅拌溶解后分批加入对甲苯磺酸20.4g，加热到55℃搅拌3.5小时。冷却到5℃搅拌1.5小时。过滤，湿品加入乙酸异丙酯250mL，加入质量浓度为5％碳酸钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸钠的质量占碳酸钠水溶液总质量的百分比)调节pH至10～11，搅拌静置分层。水相用乙酸异丙酯100mL萃取两次，合并有机相用质量浓度为5％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度为10％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，冷却后真空浓缩(45℃～65℃、-0.085MPa～-0.1MPa)得到16.9g右美托咪定中间体III，产率72.0％，HPLC纯度98.75％。
实施例13：L-酒石酸右美托咪定II的制备
在500mL氢化釜中，加入甲醇162mL和右美托咪定中间体III 16.2g，再加入(+)-1,2-双(2S,5S)-二乙基环丁磷烷苯(环辛二烯)三氟甲磺酸铑118mg，在50～60℃和4～6大气压下氢化6小时。过滤，真空浓缩(45℃～55℃，-0.085MPa～-0.1MPa)去除溶剂，加入乙酸异丙酯70mL，搅拌后过滤，滤液再加入L-酒石酸10.5g于乙醇70mL中的溶液。加热至70℃～75℃搅拌1小时，冷却到5℃～10℃搅拌1小时，过滤，乙酸异丙酯洗涤2次，真空干燥(45℃～55℃，-0.01MPa～-0.1MPa)12～16小时得到21.5g白色固体为L-酒石酸右美托咪定II，产率74.7％，HPLC纯度99.63％，对映异构体含量为0.04％(手性HPLC)。
实施例14：L-酒石酸右美托咪定II的制备
在500mL氢化釜中，加入乙醇243mL和右美托咪定中间体III 16.2g，再加入(+)-1,2-双(2S,5S)-二乙基环丁磷烷苯(环辛二烯)三氟甲磺酸铑236mg，在40～50℃和3～4大气压下氢化10小时。过滤，真空浓缩(45℃～55℃，-0.085MPa～-0.1MPa)去除溶剂，加入乙酸异丙酯70mL，搅拌后过滤，滤液再加入L-酒石酸11.7g于乙醇70mL中的溶液。加热至75℃～80℃搅拌0.5小时，冷却到-5℃～5℃搅拌1小时，过滤，乙酸异丙酯洗涤3次，真空干燥(45℃～55℃，-0.01MPa～-0.1MPa)12～16小时得到21.9g白色固体为L-酒石酸右美托咪定II，产率76.1％，HPLC纯度99.66％，对映异构体含量为0.03％(手性HPLC)。
实施例15：L-酒石酸右美托咪定II的制备
在500mL氢化釜中，加入异丙醇122mL和右美托咪定中间体III 16.2g，再加入(+)-1,2-双(2S,5S)-二乙基环丁磷烷苯(环辛二烯)三氟甲磺酸铑59mg，在70～80℃和7～8大气压下氢化4小时。过滤，真空浓缩(45℃～55℃，-0.085MPa～-0.1MPa)去除溶剂，加入乙酸异丙酯70mL，搅拌后过滤，滤液再加入L-酒石酸9.89g于乙醇70mL中的溶液。加热至60℃～65℃搅拌1.5小时，冷却到10℃～15℃搅拌1小时，过滤，乙酸异丙酯洗涤1次，真空干燥(45℃～55℃，-0.01MPa～-0.1MPa)12～16小时得到白色固体为L-酒石酸右美托咪定II，20.6g，产率71.6％，HPLC纯度99.58％，对映异构体含量为0.08％(手性HPLC)。
实施例16：盐酸右美托咪定I的制备
氮气保护下，在室温下(20℃～25℃)向二氯甲烷80mL和纯化水80mL中，加入L-酒石酸右美托咪定II 17.6g，缓慢加入质量浓度为20％氢氧化钠水溶液(所述的质量浓度是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)20mL调节pH值至10～12并搅拌0.5小时，静置分层，水相用二氯甲烷50mL萃取两次。合并有机相用质量浓度为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度为15％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，冷却后真空浓缩去除大部分溶剂(35℃～45℃、-0.05MPa～-0.085MPa)，再加入乙醇30mL，在5℃～10℃滴加2mol/L氯化氢乙醇溶液51mL。在15℃～20℃搅拌1小时，真空浓缩去除大部分溶剂(45℃～55℃、-0.085MPa～-0.1MPa)，加入乙醇15mL，加热到40℃～45℃，滴加甲基叔丁基醚150mL，冷却到5℃～10℃，过滤，用冷的甲基叔丁基醚20mL洗涤，真空干燥(45℃～55℃，-0.01MPa～-0.1MPa)12～16小时得到8.92g白色固体为盐酸右美托咪定I，产率75.0％(以2,3-二甲基溴苯计总收率为26.5％)，HPLC纯度99.95％，最大单一杂质0.02％，对映异构体含量为0.04％(手性-HPLC)。
实施例17：盐酸右美托咪定I的制备
氮气保护下，在室温下(25℃～30℃)向二氯甲烷106mL和纯化水80mL中，加入L-酒石酸右美托咪定II 17.6g，缓慢加入质量浓度为20％氢氧化钠水溶液(所述的质量浓度是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)20mL调节pH值至10～12并搅拌1.5小时，静置分层，水相用二氯甲烷50mL萃取两次。合并有机相用质量浓度为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度为15％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，冷却后真空浓缩去除大部分溶剂(35℃～45℃、-0.05MPa～-0.085MPa)，再加入乙醇30mL，在5℃～10℃滴加2mol/L氯化氢乙醇溶液51mL。在15℃～20℃搅拌1小时，真空浓缩去除大部分溶剂(45℃～55℃、-0.085MPa～-0.1MPa)，加入乙醇15mL，加热到40℃～45℃，滴加甲基叔丁基醚150mL，冷却到5℃～10℃，过滤，用冷的甲基叔丁基醚20mL洗涤，真空干燥(45℃～55℃，-0.01MPa～-0.1MPa)12～16小时得到8.81g白色固体为盐酸右美托咪定I，产率73.1％(以2,3-二甲基溴苯计总收率为27.4％)，HPLC纯度99.94％，最大单一杂质0.03％，对映异构体含量为0.03％(手性-HPLC)。
实施例18：盐酸右美托咪定I的制备
氮气保护下，在室温下(10℃～15℃)向二氯甲烷62mL和纯化水80mL中，加入L-酒石酸右美托咪定II 17.6g，缓慢加入质量浓度为20％氢氧化钠水溶液(所述的质量浓度是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)20mL调节pH值至10～12并搅拌1小时，静置分层，水相用二氯甲烷50mL萃取两次。合并有机相用质量浓度为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度为15％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，冷却后真空浓缩去除大部分溶剂(35℃～45℃、-0.05MPa～-0.085MPa)，再加入乙醇30mL，在5℃～10℃滴加2mol/L氯化氢乙醇溶液51mL。在15℃～20℃搅拌1小时，真空浓缩去除大部分溶剂(45℃～55℃、-0.085MPa～-0.1MPa)，加入乙醇15mL，加热到40℃～45℃，滴加甲基叔丁基醚150mL，冷却到5℃～10℃，过滤，用冷的甲基叔丁基醚20mL洗涤，真空干燥(45℃～55℃，-0.01MPa～-0.1MPa)12～16小时得到9.28g白色固体为盐酸右美托咪定I，产率78.0％(以2,3-二甲基溴苯计总收率为25.0％)，HPLC纯度99.89％，最大单一杂质0.05％，对映异构体含量为0.08％(手性-HPLC)。
对比实施例：盐酸右美托咪定的制备(按照期刊文献Synthetic Communications,1996,26(8),1585-1593的方法)
2,3-二甲基溴苯11.5g溶于四氢呋喃200mL，滴加入镁条1.5g、碘0.05g、四氢呋喃50mL的混合体系中，滴加开始后体系升温并回流，持续滴加并适当加热保持回流，滴完后加热回流1小时再冷却到室温。1-三苯甲基咪唑-4-甲醛17.5g溶于四氢呋喃225mL，冷却到0℃，缓慢加入之前制得的混合液，加完后升至室温搅拌1.5小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭、减压浓缩去除大部分四氢呋喃，用二氯甲烷萃取并洗涤，无水硫酸镁干燥。减压浓缩去除大部分二氯甲烷，冷却到-5℃搅拌1小时，过滤、洗涤和干燥得到(2,3-二甲基苯基)-1-三苯甲基咪唑-4-甲醇12.4g，产率53.9％。
(2,3-二甲基苯基)-1-三苯甲基咪唑-4-甲醇12.3g溶于1,4-二氧六环500mL，加入二氧化锰24.1g，加热回流搅拌5小时。过滤、减压浓缩、用乙酸乙酯50mL和环己烷100mL重结晶得到(2,3-二甲基苯基)-1-三苯甲基咪唑-4-甲酮11.1g，产率89.8％。
(2,3-二甲基苯基)-1-三苯甲基咪唑-4-甲酮11.0g，溶于四氢呋喃95mL，冷却到0℃，缓慢滴加入甲基溴化镁与***的混合液(3mol/L)16.6mL，在室温下搅拌2小时。冷却到0℃，用饱和氯化铵水溶液淬灭、减压浓缩去除大部分四氢呋喃，用二氯甲烷萃取并洗涤，无水硫酸镁干燥。减压浓缩去除二氯甲烷，用乙酸乙酯5mL和环己烷95mL重结晶得到1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1-三苯甲基咪唑-4-基)-乙醇10.8g，产率94.7％。
1-(2,3-二甲基苯基)-1-(1-三苯甲基咪唑-4-基)-乙醇10.3g和三乙基硅烷13g溶于二氯甲烷500mL，冷却到-10℃，滴加入三氟乙酸25.5g，在-10℃搅拌4小时并在室温搅拌过夜。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压浓缩去除大部分溶剂，加入甲基叔丁基醚200mL和稀盐酸(2mol/L)50mL，搅拌1小时后静置分层，水相分出，有机相用稀盐酸(2mol/L)萃取三次，合并水相10％钯碳催化剂0.5g，在1～2大气压氢气下和10～20℃条件下氢化2～3小时。过滤，加入质量浓度为35％氢氧化钠水溶液(所述的质量浓度是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)16mL中和，用甲基叔丁基醚125mL萃取四次，洗涤干燥并减压浓缩，残余物用环己烷50mL和甲苯0.5mL重结晶得到4-(1-(2,3-二甲基苯基)乙基)-1H-咪唑4.2g，产率93.4％。
4-(1-(2,3-二甲基苯基)乙基)-1H-咪唑2.95g与L-酒石酸1.1g加入乙醇59mL，加热回流溶解并在20小时内降温至室温并搅拌20分钟，过滤得到L-酒石酸右美托咪定粗品(对映异构体27％)。在乙醇中重结晶后对映异构体降至4％。将L-酒石酸右美托咪定粗品加入甲基叔丁基醚和质量浓度为4％氢氧化钠水溶液(所述的质量浓度是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)调节pH至11～13，用甲基叔丁基醚萃取并洗涤、干燥、减压浓缩得到右美托咪定粗品740mg。将右美托咪定粗品740mg与L-酒石酸531mg于乙醇40mL中，加热回流溶解并在6小时内降温至室温并搅拌16小时，过滤得到L-酒石酸右美托咪定1.11g(对映异构体0.5％)，产率21.5％。
氮气保护下，在室温下向二氯甲烷40mL和纯化水40mL中，加入L-酒石酸右美托咪定II 8.8g，缓慢加入质量浓度为20％氢氧化钠水溶液(所述的质量浓度是指氢氧化钠的质量占氢氧化钠水溶液总质量的百分比)10mL调节pH值至10～12并搅拌0.5小时，静置分层，水相用二氯甲烷40mL萃取两次。合并有机相用质量浓度为10％碳酸氢钠水溶液(所述的质量浓度是指碳酸氢钠的质量占碳酸氢钠水溶液总质量的百分比)和质量浓度为15％食盐水(所述的质量浓度是指氯化钠的质量占食盐水溶液总质量的百分比)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，冷却后真空浓缩去除大部分溶剂(35℃～45℃、-0.05MPa～-0.085MPa)，再加入乙醇15mL，在5℃～10℃滴加2mol/L氯化氢乙醇溶液26mL。在15℃～20℃搅拌1小时，真空浓缩去除大部分溶剂(45℃～55℃、-0.085MPa～-0.1MPa)，加入乙醇15mL，加热到40℃～45℃，滴加甲基叔丁基醚75mL，冷却到5℃～10℃，过滤，用冷的甲基叔丁基醚10mL洗涤，真空干燥(45℃～55℃，-0.01MPa～-0.1MPa)12～16小时得到4.48g白色固体为盐酸右美托咪定I，产率75.3％(以1-三苯甲基咪唑-4-甲醛计总收率为6.87％)，HPLC纯度99.78％，最大单一杂质0.07％，对映异构体含量为0.5％(手性-HPLC)。

Claims (11)

1.一种L-酒石酸右美托咪定II的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：有机溶剂中，在手性催化剂的存在下，将右美托咪定中间体III与氢气进行还原反应，然后再与L-酒石酸进行中和反应，得到L-酒石酸右美托咪定II即可；所述手性催化剂为(+)-1,2-双(2S,5S)-二乙基环丁磷烷苯(环辛二烯)三氟甲磺酸铑；
2.如权利要求1所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法，其特征在于：在所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法中，所述的有机溶剂为醇类溶剂；
和/或，
在所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的右美托咪定中间体III的体积质量比值为1mL/g～50mL/g；
和/或，
在所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法中，所述的手性催化剂与所述的右美托咪定中间体III的摩尔比值为0.0001～0.01；
和/或，
在所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法中，所述的L-酒石酸与所述的右美托咪定中间体III的摩尔比值为0.50～1.20；
和/或，
在所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法中，所述的还原反应为还原氢化反应；
和/或，
在所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法中，所述的还原反应的温度为20℃～80℃；
和/或，
在所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法中，所述的还原反应的时间为2小时～16小时；
和/或，
在所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法中，所述的中和反应的温度为50℃～100℃；
和/或，
在所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法中，所述的中和反应的时间为15分钟～3小时；
和/或，
所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法采用以下反应步骤：氢化釜中，有机溶剂中，将右美托咪定中间体III、手性催化剂和氢气，进行还原反应，然后过滤、除去溶剂，再在有机溶剂中与L-酒石酸进行中和反应得到所述的L-酒石酸右美托咪定II即可。
3.如权利要求1所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法，其特征在于：所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法进一步包括右美托咪定中间体III的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂与水的混合溶剂中，金属催化剂和无机碱的存在的条件下，将右美托咪定中间体IV与1-三苯甲基咪唑-4-硼酸进行偶联反应得到所述的右美托咪定中间体III即可；
4.如权利要求3所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法，其特征在于：所述的右美托咪定中间体III的制备方法在保护气体保护下进行；
在所述的右美托咪定中间体III的制备方法中，所述的有机溶剂为芳烃类溶剂；
和/或，
在所述的右美托咪定中间体III的制备方法中，所述的有机溶剂与水的体积比值为1～10；
和/或，
在所述的右美托咪定中间体III的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的右美托咪定中间体IV的体积质量比值为1mL/g～50mL/g；
和/或，
在所述的右美托咪定中间体III的制备方法中，所述的1-三苯甲基咪唑-4-硼酸与所述的右美托咪定中间体IV的摩尔比值为1～3；
和/或，
在所述的右美托咪定中间体III的制备方法中，所述的金属催化剂为四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基叉丙酮)二钯、双(三邻甲苯磷)钯和双(三环己基膦)钯中的一种或多种；
和/或，
在所述的右美托咪定中间体III的制备方法中，所述的金属催化剂与右美托咪定中间体IV的摩尔比值为0.0005～0.1；
和/或，
在所述的右美托咪定中间体III的制备方法中，所述的无机碱为磷酸钾、磷酸钠、碳酸铯和碳酸钾中的一种或多种；
和/或，
在所述的右美托咪定中间体III的制备方法中，所述的无机碱与所述的右美托咪定中间体IV的摩尔比值为1～10；
和/或，
在所述的右美托咪定中间体III的制备方法中，所述的偶联反应的温度为60℃～120℃；
和/或，
在所述的右美托咪定中间体III的制备方法中，所述的偶联反应的时间为0.5小时～8小时。
5.如权利要求3所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法，其特征在于：所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法进一步包括右美托咪定中间体IV的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，将2,3-二甲基苯乙炔与溴化氢进行加成反应，得到所述的右美托咪定中间体IV即可；
6.如权利要求5所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法，其特征在于：所述的右美托咪定中间体IV的制备方法在保护气体保护下进行；
和/或，
在所述的右美托咪定中间体IV的制备方法中，所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂；
和/或，
在所述的右美托咪定中间体IV的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的2,3-二甲基苯乙炔的体积质量比值为1mL/g～20mL/g；
和/或，
在所述的右美托咪定中间体IV的制备方法中，所述的溴化氢为溴化氢乙酸溶液；
和/或，
在所述的右美托咪定中间体IV的制备方法中，所述的溴化氢与所述的2,3-二甲基苯乙炔的摩尔比值为1～10；
和/或，
在所述的右美托咪定中间体IV的制备方法中，所述的加成反应的温度为0℃～40℃；
和/或，
在所述的右美托咪定中间体IV的制备方法中，所述的加成反应的时间为1小时～24小时；
和/或，
所述的右美托咪定中间体IV的制备方法，采用以下步骤：将溴化氢的乙酸溶液加入到2,3-二甲基苯乙炔与有机溶剂形成的混合物中，进行加成反应，得到所述的右美托咪定中间体IV即可。
7.如权利要求5所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法，其特征在于：所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法进一步包括2,3-二甲基苯乙炔的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，碱存在下，将三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔与碱进行氧化反应，得到所述的2,3-二甲基苯乙炔即可；
8.如权利要求7所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法，其特征在于：所述的2,3-二甲基苯乙炔的制备方法在保护气体保护下进行；
和/或，
在所述的2,3-二甲基苯乙炔的制备方法中，所述的有机溶剂为醇类溶剂；
和/或，
在所述的2,3-二甲基苯乙炔的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔的体积质量比值为1mL/g～30mL/g；
和/或，
在所述的2,3-二甲基苯乙炔的制备方法中，所述的碱为无机碱；
和/或，
在所述的2,3-二甲基苯乙炔的制备方法中，所述的碱与所述的三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔的摩尔比值为1～10；
和/或，
在所述的2,3-二甲基苯乙炔的制备方法中，所述的氧化反应的温度为0℃～40℃；
和/或，
在所述的2,3-二甲基苯乙炔的制备方法中，所述的氧化反应的时间为0.1小时～5小时。
9.如权利要求7所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法，其特征在于：所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法进一步包括三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在活化剂、金属催化剂和有机碱存在的条件下，将2,3-二甲基溴苯与三甲基硅基乙炔进行偶联反应得到所述的三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔即可；
10.如权利要求9所述的L-酒石酸右美托咪定II的制备方法，其特征在于：所述的三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔的制备方法在保护气体保护下进行；
和/或，
在所述的三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔的制备方法中，所述的有机溶剂为醚类溶剂和/或酰胺类溶剂；
和/或，
在所述的三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的2,3-二甲基溴苯的体积质量比值为4mL/g～25mL/g；
和/或，
在所述的三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔的制备方法中，所述的金属催化剂为1,2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、二氯二(三环己基瞵)钯和双三苯基磷二氯化钯中的一种或多种；
和/或，
在所述的三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔的制备方法中，所述的金属催化剂与所述的2,3-二甲基溴苯的摩尔比值为0.0005～0.1；
和/或，
在所述的三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔的制备方法中，所述的有机碱为二异丙基乙基胺、三乙胺和三丁基胺中的一种或多种；
和/或，
在所述的三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔的制备方法中，所述的有机碱与所述的2,3-二甲基溴苯的摩尔比值为1.0～5.0；
和/或，
在所述的三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔的制备方法中，所述的活化剂为碘化亚铜；
和/或，
在所述的三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔的制备方法中，所述的活化剂与所述的2,3-二甲基溴苯的摩尔比值为0.5～2.0；
和/或，
在所述的三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔的制备方法中，所述的三甲基硅基乙炔与所述的2,3-二甲基溴苯的摩尔比值为0.5～2.5；
和/或，
在所述的三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔的制备方法中，所述的偶联反应的温度为10℃～80℃；
和/或，
在所述的三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔的制备方法中，所述的偶联反应的时间为1小时～24小时；
和/或，
所述的三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔的制备方法采用以下反应步骤：向有机溶剂、2,3-二甲基溴苯、金属催化剂和活化剂的混合物中加入三甲基硅基乙炔与有机溶剂形成的混合物，进行偶联反应得到所述的三甲基硅基-2,3-二甲基苯乙炔即可。
11.一种盐酸右美托咪定I的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：按照权利要求1～10任一项所述的方法制得所述的L-酒石酸右美托咪定II之后，再在有机溶剂和水中，将所述的L-酒石酸右美托咪定II与碱进行中和反应，然后再与氯化氢进行成盐反应得到所述的盐酸右美托咪定I即可；
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