CN108144115A - 一种可注射的持续抗菌消炎骨水泥及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及骨科材料技术领域,尤其涉及一种可注射的持续抗菌消炎骨水泥及其制备方法,包括质量比为2.0~2.5:1的粉体和液体,所述粉体包括以下重量份数的原料:硫酸钙30~38份、纳米羟基磷灰石30~38份、载药复合微球5~10份、次磷酸钠1~2份,所述载药复合微球是以消炎药为囊芯,壳聚糖/β‑环糊精/氧化锌复合物为囊材的微囊颗粒,所述氧化锌为四针状氧化锌晶须。本发明的骨水泥中含有以消炎药为囊芯,壳聚糖/β‑环糊精/氧化锌复合物为囊材的载药复合微球,一方面能够对消炎药起到缓释放作用,避免大剂量使用造成毒害作用;另一方面壳聚糖、β‑环糊精、氧化锌协同作用,能够达到持续长效抗菌消炎的目的。
Description
技术领域
本发明涉及骨科材料技术领域,尤其涉及一种可注射的持续抗菌消炎骨水泥及其制备方法。
背景技术
近年来,由于工伤事故、交通事故、骨科疾病等导致的骨缺损呈现出高的发病率,加之我国目前正走向老龄化社会,与老年人口相关的骨科退行性疾病不断增加,导致对骨科修复材料的需求量越来越大。骨水泥是一种用于骨科手术的骨修复材料,是一种用于填充骨与植入物间隙或骨腔并具有自凝特性的生物材料。骨水泥固定可保证置换后假体的即时稳定,在骨组织-骨水泥-假体界面上无任何微动,允许置换后早期负重,疗效肯定。
目前常用的骨水泥包括聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、磷酸钙(CPC)和硫酸钙(CSC)骨水泥等。然而,PMMA骨水泥在骨质疏松病症治疗中存在明显缺陷,如在聚合过程中放热导致局部温度过高、缺乏生物相容性、未聚合单体引起潜在细胞毒性,以及过高的力学强度易导致介入治疗失败。生物相容性极好的CPC和CSC类骨水泥因其材料脆性也需要进一步改善其力学性能。为克服现有临床应用骨水泥的缺点,新型可注射纳米复合材料逐渐成为研究热点,以期研制出更适合骨质疏松性骨折治疗的可注射材料。聚氨酯作为新型可注射材料的代表之一,已有产品被FDA所批准,但其流动性较差,推广应用受限。
由与疾病与创伤造成的骨缺损在临床较常见。当骨缺损达到一定临界尺寸时,依靠人类自身的修复能力很难将其修复。这时候,常需要进行植骨治疗,辅助修复骨缺损。由于自体骨来源有限,而异体骨移植又面临伦理道德及疾病传染的风险,开发人工植骨材料成为一条必然之路。在人类所开发的众多植骨材料中,骨水泥植骨材料由于具有良好的可注射性、可塑性、有利于开展微创手术和可根据不同的缺损进行临床赋形的特点,广受欢迎,成为临床上常用的骨修复材料。
在使用植骨材料进行植骨填充的时候,由于是一个创伤过程,常需要在植骨的同时进行抗感染的治疗。而与此同时,由于各种细菌感染所导致的骨髓炎也是临床上一种常见的骨科疾病,在手术清楚病灶后植骨填充的治疗过程中,亦必须进行后续抗感染的目的。而抗生素通常都具有较强的毒副作用,全身大剂量使用,会对肝肾等内脏器官造成毒害作用。由于骨水泥可以在骨切除后精确地植入病变部位,因此赋予骨水泥抗菌功能,使其在骨修复的同时能在病变部位抑制细菌生长,抗感染,成为科学界和医学界关注的热点。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的是提供一种可注射的持续抗菌消炎骨水泥及其制备方法,该骨水泥中含有以消炎药为囊芯,壳聚糖/β-环糊精/氧化锌复合物为囊材的载药复合微球,一方面能够对消炎药起到缓释放作用,避免大剂量使用造成毒害作用;另一方面壳聚糖、β-环糊精、氧化锌协同作用,能够达到持续长效抗菌消炎的目的。
本发明通过以下技术手段解决上述技术问题:
一种可注射的持续抗菌消炎骨水泥,包括质量比为2.0~2.5:1的粉体和液体,所述粉体包括以下重量份数的原料:硫酸钙30~38份、纳米羟基磷灰石30~38份、载药复合微球5~10份、次磷酸钠1~2份,所述载药复合微球是以消炎药为囊芯,壳聚糖/β-环糊精/氧化锌复合物为囊材的微囊颗粒,所述氧化锌为四针状氧化锌晶须。
壳聚糖具有良好的生物相容性,植入体内很少引发排异反应,能促进创伤愈合,具有一定的降解性能和抗菌消炎性能;β-环糊精是由7个葡萄糖分子连接形成的环状结构的化合物,具有圆筒型立体结构,筒腔内因C-H键的屏蔽作用形成疏水区,而筒腔外含有丰富的羟基从而具有亲水性;氧化锌具有优异的广谱抗菌性、不产生耐药性、抗菌效果持久,且生物相容性优良等特点,四针状氧化锌晶须具有纳米级针尖、纳米级生长台阶使其与周围环境的相互作用增强,具有较强的抗菌性能。本发明在消炎药外包裹壳聚糖/β-环糊精/氧化锌,既能够对消炎药起到缓释作用,使消炎药逐渐发挥药效达到消炎目的,又能通过壳聚糖、β-环糊精、氧化锌起到协同长效杀菌作用。
进一步,所述消炎药为白藜芦醇、α-红没药醇、丹参酮中的一种。
进一步,所述壳聚糖/β-环糊精/氧化锌复合物是多孔壳聚糖微球与改性β-环糊精复合后,再与四针状氧化锌复合制得。
多孔壳聚糖微球具有较大的比表面积和较强的吸附能力,包覆消炎药可对消炎药起到良好的缓释效果。β-环糊精可用于吸附、捕捉、固定细菌,在氧化锌释放的活性物质协同作用下于细菌直接作用,从而将细菌杀灭,达到抗菌的目的。
进一步,所述液体是含有透明质酸和明胶的混合液,所述混合液中透明质酸和明胶的质量比为1:2。
另外,本发明还公开了上述的一种可注射的持续抗菌消炎骨水泥的制备方法,包括以下步骤:
壳聚糖/β-环糊精/氧化锌复合物的制备:将多孔壳聚糖微球溶解于2wt%的醋酸溶液中,随后加入改性β-环糊精搅拌混匀,得到水相,将水相缓慢滴入含有磷脂、硬脂酸镁的液体石蜡中,快速搅拌乳化,形成乳液,向乳液中加入氧化锌搅拌混匀,随后滴入20wt%的戊二醛水溶液快速搅拌,交联固化1~2h后,收集沉淀,抽滤,用石油醚反复洗涤多次,真空干燥得到壳聚糖/β-环糊精/氧化锌复合物;
载药复合微球的制备:将壳聚糖/β-环糊精/氧化锌复合物加入20wt%的戊二醛水溶液中振荡活化,抽滤并用磷酸盐缓冲液洗涤多次后,加入到含有消炎药的磷酸盐缓冲液中搅拌,静置3~5h,于-10~-2℃冷冻10h,干燥得到载药复合微球;
持续抗菌消炎骨水泥的制备:称取硫酸钙、纳米羟基磷灰石、载药复合微球、次磷酸钠混匀,得到粉体,将粉体加入液体中混匀,于温度37℃、相对湿度100%的条件下固化得到持续抗菌消炎骨水泥。
进一步,所述多孔壳聚糖微球是以壳聚糖为原料,液体石蜡为分散介质,戊二醛为交联剂交联反应制得。
进一步,所述改性β-环糊精是在β-环糊***溶液中加入聚乙二醇、磷酸二氢钠,随后加入丙烯酸进行回流交联反应,经丙酮沉淀和洗涤得到。改性后β-环糊精活性更强,更容易与改性壳聚糖和氧化锌复合。
进一步,所述纳米羟基磷灰石是以天然磷矿粉粉为原料,以羧甲基纤维素为模板剂,于800~900℃焙烧3h制得。
本发明的骨水泥中含有以消炎药为囊芯,壳聚糖/β-环糊精/氧化锌复合物为囊材的载药复合微球,一方面能够对消炎药起到缓释放作用,避免大剂量使用消炎药造成毒害作用;另一方面壳聚糖、β-环糊精、氧化锌协同作用,能够达到持续长效抗菌消炎的目的。
具体实施方式
以下将结合具体实施例对本发明进行详细说明:
本发明的一种可注射的持续抗菌消炎骨水泥,包括质量比为2.0~2.5:1的粉体和液体,粉体包括以下重量份数的原料:硫酸钙30~38份、纳米羟基磷灰石30~38份、载药复合微球5~10份、次磷酸钠1~2份,载药复合微球是以消炎药为囊芯,壳聚糖/β-环糊精/氧化锌复合物为囊材的微囊颗粒。其中的消炎药为白藜芦醇、α-红没药醇、丹参酮中的一种,壳聚糖/β-环糊精/氧化锌复合物是多孔壳聚糖微球与改性β-环糊精复合后,再与四针状氧化锌复合制得。液体是含有透明质酸和明胶的混合液,混合液中透明质酸和明胶的质量比为1:2。
本发明的一种可注射的持续抗菌消炎骨水泥的制备方法如下:
实施例一
四针状氧化锌的制备:取5g锌粉加入浓度为15wt%的双氧水溶液中搅拌30min,随后放入超声波发生器中超声1h,以便锌粉能够与双氧水充分接触反应,静置陈化15h,过滤,烘干,随后加入预热温度为900℃的管式炉中煅烧5min,得到四针状氧化锌。
多孔壳聚糖的制备:分别量取30mL液体石蜡、9mL环己烷、3mL乙酸乙酯、0.5mL司班-80混匀,置于恒温水浴锅中加热至50℃,于转速500rpm搅拌反应1h,随后加入1mL壳聚糖醋酸溶液,其中壳聚糖的质量分数是1%,醋酸的质量分数是2%,反应1h后,再缓慢滴加0.5mL质量浓度为50%的戊二醛,搅拌反应4h后,抽滤,石油醚洗涤,随后依次用石油醚和乙醇抽提24h,于55~60℃真空干燥,得到多孔壳聚糖。
改性β-环糊精的制备:在蒸馏水中加热溶解β-环糊精,配制得到质量浓度为10mg/mLβ-环糊精溶液,取100mLβ-环糊精溶液加入0.3g聚乙二醇改性和0.3g催化剂磷酸二氢钠,然后加入0.5g交联剂丙烯酸,于50℃回流反应1h,经丙酮沉淀和洗涤,得到β-环糊精。
纳米羟基磷灰石的制备:取5g天然磷矿粉加入50mL体积分数为5%的稀硝酸溶液中搅拌4h,随后减压过滤,得到的滤液中加入羧甲基纤维素,制成饱和羧甲基纤维素溶液,并加氨水调节pH=9.5,搅拌5min,静置陈化24h,过滤,洗涤,得到的滤渣即为羟基磷灰石,随后将羟基磷灰石烘干,再放入管式炉中于800℃焙烧3h,得到纳米羟基磷灰石。
壳聚糖/β-环糊精/氧化锌复合物的制备:取1g多孔壳聚糖微球溶解于2wt%的醋酸溶液中,随后加入1g改性β-环糊精搅拌混匀,得到水相,将水相缓慢滴入含有磷脂、硬脂酸镁的液体石蜡中,快速搅拌乳化,形成乳液,向乳液中加入2g四针状氧化锌搅拌混匀,随后滴入20wt%的戊二醛水溶液快速搅拌,交联固化1h后,收集沉淀,抽滤,用石油醚反复洗涤多次,真空干燥得到壳聚糖/β-环糊精/氧化锌复合物。
载药复合微球的制备:取5g壳聚糖/β-环糊精/氧化锌复合物加入20wt%的戊二醛水溶液中振荡活化,抽滤并用磷酸盐缓冲液洗涤多次后,加入到含有1g白藜芦醇的磷酸盐缓冲液中搅拌,静置3h,于-10~-2℃冷冻10h,干燥得到载药复合微球。
持续抗菌消炎骨水泥的制备:称取30g硫酸钙、30g纳米羟基磷灰石、5g载药复合微球、2g次磷酸钠搅拌混匀,得到粉体,称取20g粉体加入10mL液体中搅拌混匀,于温度37℃、相对湿度100%的条件下固化得到持续抗菌消炎骨水泥。
实施例二
四针状氧化锌的制备同实施例一。
多孔壳聚糖的制备:分别量取30mL液体石蜡、9mL环己烷、3mL乙酸乙酯、0.3mL司班-80混匀,置于恒温水浴锅中加热至50℃,于转速500rpm搅拌反应1h,随后加入1mL壳聚糖醋酸溶液,其中壳聚糖的质量分数是1.5%,醋酸的质量分数是2%,反应1h后,再缓慢滴加0.5mL质量浓度为50%的戊二醛,搅拌反应4h后,抽滤,石油醚洗涤,随后依次用石油醚和乙醇抽提24h,于55~60℃真空干燥,得到多孔壳聚糖。
改性β-环糊精的制备:在蒸馏水中加热溶解β-环糊精,配制得到质量浓度为10mg/mLβ-环糊精溶液,取100mLβ-环糊精溶液加入0.2g聚乙二醇改性和0.3g催化剂磷酸二氢钠,然后加入0.5g交联剂丙烯酸,于60℃回流反应1h,经丙酮沉淀和洗涤,得到β-环糊精。
纳米羟基磷灰石的制备:取5g天然磷矿粉加入50mL体积分数为5%的稀硝酸溶液中搅拌5h,随后减压过滤,得到的滤液中加入羧甲基纤维素,制成饱和羧甲基纤维素溶液,并加氨水调节pH=10,搅拌5min,静置陈化24h,过滤,洗涤,得到的滤渣即为羟基磷灰石,随后将羟基磷灰石烘干,再放入管式炉中于850℃焙烧3h,得到纳米羟基磷灰石。
壳聚糖/β-环糊精/氧化锌复合物的制备:取1g多孔壳聚糖微球溶解于2wt%的醋酸溶液中,随后加入1.5g改性β-环糊精搅拌混匀,得到水相,将水相缓慢滴入含有磷脂、硬脂酸镁的液体石蜡中,快速搅拌乳化,形成乳液,向乳液中加入2g四针状氧化锌搅拌混匀,随后滴入20wt%的戊二醛水溶液快速搅拌,交联固化2h后,收集沉淀,抽滤,用石油醚反复洗涤多次,真空干燥得到壳聚糖/β-环糊精/氧化锌复合物。
载药复合微球的制备:取5g壳聚糖/β-环糊精/氧化锌复合物加入20wt%的戊二醛水溶液中振荡活化,抽滤并用磷酸盐缓冲液洗涤多次后,加入到含有0.8gα-红没药醇的磷酸盐缓冲液中搅拌,静置4h,于-10~-2℃冷冻10h,干燥得到载药复合微球。
持续抗菌消炎骨水泥的制备:称取35g硫酸钙、35g纳米羟基磷灰石、7g载药复合微球、1g次磷酸钠搅拌混匀,得到粉体,称取22g粉体加入10mL液体中搅拌混匀,于温度37℃、相对湿度100%的条件下固化得到持续抗菌消炎骨水泥。
实施例三
四针状氧化锌的制备同实施例一。
多孔壳聚糖的制备:分别量取30mL液体石蜡、9mL环己烷、4mL乙酸乙酯、0.5mL司班-80混匀,置于恒温水浴锅中加热至50℃,于转速450rpm搅拌反应1h,随后加入1mL壳聚糖醋酸溶液,其中壳聚糖的质量分数是1%,醋酸的质量分数是2%,反应1h后,再缓慢滴加0.5mL质量浓度为50%的戊二醛,搅拌反应5h后,抽滤,石油醚洗涤,随后依次用石油醚和乙醇抽提24h,于55~60℃真空干燥,得到多孔壳聚糖。
改性β-环糊精的制备:在蒸馏水中加热溶解β-环糊精,配制得到质量浓度为10mg/mLβ-环糊精溶液,取100mLβ-环糊精溶液加入0.4g聚乙二醇改性和0.3g催化剂磷酸二氢钠,然后加入0.5g交联剂丙烯酸,于70℃回流反应1h,经丙酮沉淀和洗涤,得到β-环糊精。
纳米羟基磷灰石的制备:取5g天然磷矿粉加入50mL体积分数为5%的稀硝酸溶液中搅拌4h,随后减压过滤,得到的滤液中加入羧甲基纤维素,制成饱和羧甲基纤维素溶液,并加氨水调节pH=9.5,搅拌5min,静置陈化24h,过滤,洗涤,得到的滤渣即为羟基磷灰石,随后将羟基磷灰石烘干,再放入管式炉中于850℃焙烧3h,得到纳米羟基磷灰石。
壳聚糖/β-环糊精/氧化锌复合物的制备:取1g多孔壳聚糖微球溶解于2wt%的醋酸溶液中,随后加入0.5g改性β-环糊精搅拌混匀,得到水相,将水相缓慢滴入含有磷脂、硬脂酸镁的液体石蜡中,快速搅拌乳化,形成乳液,向乳液中加入2g四针状氧化锌搅拌混匀,随后滴入20wt%的戊二醛水溶液快速搅拌,交联固化2h后,收集沉淀,抽滤,用石油醚反复洗涤多次,真空干燥得到壳聚糖/β-环糊精/氧化锌复合物。
载药复合微球的制备:取5g壳聚糖/β-环糊精/氧化锌复合物加入20wt%的戊二醛水溶液中振荡活化,抽滤并用磷酸盐缓冲液洗涤多次后,加入到含有1.2g白藜芦醇的磷酸盐缓冲液中搅拌,静置4h,于-10~-2℃冷冻10h,干燥得到载药复合微球。
持续抗菌消炎骨水泥的制备:称取35g硫酸钙、36g纳米羟基磷灰石、9g载药复合微球、1g次磷酸钠搅拌混匀,得到粉体,称取24g粉体加入10mL液体中搅拌混匀,于温度37℃、相对湿度100%的条件下固化得到持续抗菌消炎骨水泥。
实施例四
四针状氧化锌的制备同实施例一。
多孔壳聚糖的制备:分别量取30mL液体石蜡、8mL环己烷、3mL乙酸乙酯、0.5mL司班-80混匀,置于恒温水浴锅中加热至45℃,于转速550rpm搅拌反应1h,随后加入1.2mL壳聚糖醋酸溶液,其中壳聚糖的质量分数是1%,醋酸的质量分数是2%,反应1h后,再缓慢滴加0.5mL质量浓度为50%的戊二醛,搅拌反应5h后,抽滤,石油醚洗涤,随后依次用石油醚和乙醇抽提24h,于55~60℃真空干燥,得到多孔壳聚糖。
改性β-环糊精的制备:在蒸馏水中加热溶解β-环糊精,配制得到质量浓度为10mg/mLβ-环糊精溶液,取100mLβ-环糊精溶液加入0.35g聚乙二醇改性和0.3g催化剂磷酸二氢钠,然后加入0.5g交联剂丙烯酸,于80℃回流反应1h,经丙酮沉淀和洗涤,得到β-环糊精。
纳米羟基磷灰石的制备:取5g天然磷矿粉加入50mL体积分数为5%的稀硝酸溶液中搅拌5h,随后减压过滤,得到的滤液中加入羧甲基纤维素,制成饱和羧甲基纤维素溶液,并加氨水调节pH=10,搅拌5min,静置陈化24h,过滤,洗涤,得到的滤渣即为羟基磷灰石,随后将羟基磷灰石烘干,再放入管式炉中于900℃焙烧3h,得到纳米羟基磷灰石。
壳聚糖/β-环糊精/氧化锌复合物的制备:取1g多孔壳聚糖微球溶解于2wt%的醋酸溶液中,随后加入2g改性β-环糊精搅拌混匀,得到水相,将水相缓慢滴入含有磷脂、硬脂酸镁的液体石蜡中,快速搅拌乳化,形成乳液,向乳液中加入2.5g四针状氧化锌搅拌混匀,随后滴入20wt%的戊二醛水溶液快速搅拌,交联固化2h后,收集沉淀,抽滤,用石油醚反复洗涤多次,真空干燥得到壳聚糖/β-环糊精/氧化锌复合物。
载药复合微球的制备:取5g壳聚糖/β-环糊精/氧化锌复合物加入20wt%的戊二醛水溶液中振荡活化,抽滤并用磷酸盐缓冲液洗涤多次后,加入到含有1g丹参酮的磷酸盐缓冲液中搅拌,静置5h,于-10~-2℃冷冻10h,干燥得到载药复合微球。
持续抗菌消炎骨水泥的制备:称取38g硫酸钙、38g纳米羟基磷灰石、10g载药复合微球、2g次磷酸钠搅拌混匀,得到粉体,称取25g粉体加入10mL液体中搅拌混匀,于温度37℃、相对湿度100%的条件下固化得到持续抗菌消炎骨水泥。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围,其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。本发明未详细描述的技术、形状、构造部分均为公知技术。
Claims (8)
1.一种可注射的持续抗菌消炎骨水泥,其特征在于,包括质量比为2.0~2.5:1的粉体和液体,所述粉体包括以下重量份数的原料:硫酸钙30~38份、纳米羟基磷灰石30~38份、载药复合微球5~10份、次磷酸钠1~2份,所述载药复合微球是以消炎药为囊芯,壳聚糖/β-环糊精/氧化锌复合物为囊材的微囊颗粒,所述氧化锌为四针状氧化锌晶须。
2.根据权利要求1所述的一种可注射的持续抗菌消炎骨水泥,其特征在于,所述消炎药为白藜芦醇、α-红没药醇、丹参酮中的一种。
3.根据权利要求2所述的一种可注射的持续抗菌消炎骨水泥,其特征在于,所述壳聚糖/β-环糊精/氧化锌复合物是多孔壳聚糖微球与改性β-环糊精复合后,再与四针状氧化锌复合制得。
4.根据权利要求3所述的一种可注射的持续抗菌消炎骨水泥,其特征在于,所述液体是含有透明质酸和明胶的混合液,所述混合液中透明质酸和明胶的质量比为1:2。
5.根据权利要求4所述的一种可注射的持续抗菌消炎骨水泥的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
壳聚糖/β-环糊精/氧化锌复合物的制备:将多孔壳聚糖微球溶解于2wt%的醋酸溶液中,随后加入改性β-环糊精搅拌混匀,得到水相,将水相缓慢滴入含有磷脂、硬脂酸镁的液体石蜡中,快速搅拌乳化,形成乳液,向乳液中加入氧化锌搅拌混匀,随后滴入20wt%的戊二醛水溶液快速搅拌,交联固化1~2h后,收集沉淀,抽滤,用石油醚反复洗涤多次,真空干燥得到壳聚糖/β-环糊精/氧化锌复合物;
载药复合微球的制备:将壳聚糖/β-环糊精/氧化锌复合物加入20wt%的戊二醛水溶液中振荡活化,抽滤并用磷酸盐缓冲液洗涤多次后,加入到含有消炎药的磷酸盐缓冲液中搅拌,静置3~5h,于-10~-2℃冷冻10h,干燥得到载药复合微球;
持续抗菌消炎骨水泥的制备:称取硫酸钙、纳米羟基磷灰石、载药复合微球、次磷酸钠混匀,得到粉体,将粉体加入液体中混匀,于温度37℃、相对湿度100%的条件下固化得到持续抗菌消炎骨水泥。
6.根据权利要求5所述的一种可注射的持续抗菌消炎骨水泥的制备方法,其特征在于,所述多孔壳聚糖微球是以壳聚糖为原料,液体石蜡为分散介质,戊二醛为交联剂交联反应制得。
7.根据权利要求6所述的一种可注射的持续抗菌消炎骨水泥的制备方法,其特征在于,所述改性β-环糊精是在β-环糊***溶液中加入聚乙二醇、磷酸二氢钠,随后加入丙烯酸进行回流交联反应,经丙酮沉淀和洗涤得到。
8.根据权利要求7所述的一种可注射的持续抗菌消炎骨水泥的制备方法,其特征在于,所述纳米羟基磷灰石是以天然磷矿粉为原料,以羧甲基纤维素为模板剂,于800~900℃焙烧3h制得。
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