CN108137613A - 作为磷酸肌醇3-激酶抑制剂的三环杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I化合物：(I)或其药物可接受的盐，其中各个R3独立地选自H、卤素、氟化C1‑C10烷基、‑O‑C1‑C10烷基、‑NH‑C1‑C10烷基、‑S‑C1‑C10烷基、‑O‑氟化C1‑C10烷基、‑NH‑酰基、‑NH‑C(O)‑NH‑烷基、‑C‑(O)‑NH‑烷基，条件是R3中的至少一个不为H。

Description

作为磷酸肌醇3-激酶抑制剂的三环杂环化合物
发明领域
本发明涉及用作IA类磷酸肌醇3-激酶-PI3K-p110β和PI3K-p110δ-的抑制剂的新化合物，其用于治疗癌症、免疫疾病和炎性疾病。
发明背景
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)构成了在控制一系列细胞过程的信号转导途径网络的调节中涉及的脂质激酶家族。根据其底物特异性，PI3K分为三个不同的亚家族，称为I类、II类和III类。IA类PI3K具有与三个调节亚基之一(p85α、p85β或p55δ)复合的p110α、p110β或p110δ催化亚基。IA类PI3K被受体酪氨酸激酶、抗原受体、G蛋白偶联受体(GPCR)和细胞因子受体激活。IA类PI3K主要产生磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸盐(酯)(PI(3,4,5)P3)，其为激活下游靶标AKT的第二信使。AKT生物活化的结果包括肿瘤细胞发展、增殖、存活和生长，并且有明显的证据表明在许多的人类癌症中PI3K/AKT途径被异常调节。此外，PI3K活性已涉及内分泌学、心血管疾病、免疫紊乱和炎症。已经确定PI3K-p110δ在免疫细胞和炎性细胞的募集和活化中起着关键性作用。PI3K-p110δ还在许多的人类肿瘤中被上调，并且在肿瘤细胞增殖和存活中起着关键作用。
能够调节p110δ和p110β活性的化合物在癌症以及免疫紊乱和炎性病症中具有重要的治疗潜力。
WO 2011/021038描述了用作PI3K-p110δ的抑制剂的化合物。
WO2010/052569也公开了6,5,6PI3K抑制剂。
发明概述
本发明涉及相比WO 2011/021038中描述的化合物具有增强的活性和/或生物利用度的化合物的选择。预期本发明的化合物在抑制p110δ方面将比WO 2011/021038中公开的化合物更有效。不希望被理论束缚，认为这归因于在吲哚上提供了取代基，优选地，其中所述取代基带有卤素原子。
相对于WO2010/052569中公开的6,5,6-化合物，本发明的化合物在间位具有取代基，其为优选的。
因此，本发明为式I化合物：
或其药物可接受的盐，其中：
W为O、N-H、N-(C1-C10烷基)或S；
各个X独立地选自CH或N；
R1为含有至少1个选自N或O的杂原子的5元至7元饱和或不饱和的任选取代的杂环；
R2为(LQ)vY，条件是R2不为H；
各个L独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、亚芳基和C3-C10亚环烷基；
各个Q独立地为键、亚杂芳基、杂环连接基、-O-、-NR6-、-C(O)-、-C(O)NR6-、-SO2-、-SO2-NR6-、-NH-C(O)-NR6-、-NH-SO2-NR6、卤素、-C(卤素)a(R6 (2-a))-、-NR4R5-、-C(O)NR4R5，其中R4和R5连同它们所连接的氮一起形成4元至10元杂环连接基；
v为0至5；
Y为H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、C3-C10环烷基、杂环、杂芳基、-OR6、-N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)2、-SO2-R6、-SO2-N(R6)2、-NH-C(O)-N(R6)2、-NH-SO2-N(R6)2、卤素、-C(卤素)bR6 (3-b)、-CN、-NR4R5-、-C(O)NR4R5，其中R4和R5连同它们所连接的氮一起形成4元至10元杂环；
b为1至3；
a为1或2；
各个R6独立地选自H、C1-10烷基、芳基或杂芳基；以及
各个R3独立地选自H、卤素、氟化C1-C10烷基、-O-C1-C10烷基、-NH-C1-C10烷基、-S-C1-C10烷基、-O-氟化C1-C10烷基、-NH-酰基、-NH-C(O)-NH-烷基、-C-(O)-NH-烷基，条件是R3中的至少一个不为H。
优选实施方案的描述
定义
如本文使用的，“烷基”意指C1-C10烷基，其可以为直链或支链的。优选地，其为C1-C6烷基部分。更优选地，其为C1-C4烷基部分。实例包括甲基、乙基、正丙基和叔丁基。其可以是二价的(即，亚烷基)，例如亚丙基。
如本文使用的，“烯基”意指C2-C10烯基。优选地，其为C2-C6烯基。更优选地，其为C2-C4烯基。烯基基团可以是单饱和的或二饱和的，更优选为单饱和的。实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基和1-丁烯基。其可以是二价的(即，亚烯基)，例如亚丙烯基。
如本文使用的，“炔基”为C2-C10炔基，其可以为直链或支链的。优选地，其为C2-C4炔基基团或部分。其可以是二价的。
C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基中的每一个可以被彼此任选取代，即，C1-C10烷基被C2-C10烯基任选取代。它们也可以被芳基、环烷基(优选C3-C10)、芳基或杂芳基任选地取代。它们也可以被卤素(例如F、Cl)、NH2、NO2或羟基取代。优选地，它们可以被至多10个卤素原子或更优选地至多5个卤素原子取代。例如，它们可以被1、2、3、4或5个卤素原子取代。优选地，卤素为氟。例如，它们可以被CF3、CHF2、CH2CF3、CH2CHF2或CF2CF3取代。例如，C1-C10烷基可以为CF3、CHF2、CH2CF3、CH2CHF2或CF2CF3。
如本文使用的，“氟化烷基”意指氟化C1-C10烷基，其可以为直链或支链的。术语“氟化C1-C10烷基”意指部分或全部氟化的C1-C10烷基。优选地，其为C1-C6氟化烷基部分。更优选地，其为C1-C4氟化烷基部分。例如，“氟化C1-C10烷基”可以为CF3、CHF2、CH2CF3、CH2CHF2或CF2CF3。
如本文使用的，“芳基”意指单环、双环或三环的一价或二价(视情况而定)芳香族基团，例如苯基、联苯基、萘基、蒽基，其可以被至多五个取代基任选地取代，所述取代基优选地选自C1-C6烷基、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3双烷基氨基、C1-C3酰基氨基、C1-C3氨基烷基、单(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、双(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、C1-C3-酰基氨基、C1-C3烷基磺酰基氨基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1-C3烷基氨基羰基、双C1-C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-C3烷基氨基磺酰基以及双C1-C3-烷基氨基磺酰基。
如本文使用的，“杂芳基”意指含有至多4个选自氧、氮和硫的杂原子的单环、双环或三环的一价或二价(视情况而定)芳香族基团，例如噻唑基、异噻唑基、四唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、***基、噻二唑基、噁二唑基，所述基团被至多3个取代基任选地取代，所述取代基优选地选自C1-C6烷基、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3双烷基氨基、C1-C3酰基氨基、C1-C3氨基烷基、单(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、双(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、C1-C3-酰基氨基、C1-C3烷基磺酰基氨基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1-C3烷基氨基羰基、双C1-C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-C3烷基氨基磺酰基以及双C1-C3-烷基氨基磺酰基。
氨基意指–NH2。
如本文使用的，术语“杂环”或“杂环烷基”为含有至多4个选自氧、氮和硫的杂原子的一价或二价碳环基团。“杂环”或“杂环烷基”应含有总计4至12个环原子，优选4至10个。优选地，“杂环”或“杂环烷基”含有一个或两个杂原子。优选地，杂原子中的至少一个为氮。“杂环”或“杂环烷基”可以是单环的或双环的。如果“杂环”或“杂环烷基”是双环的，其可以是稠合的、螺环的或桥接的环。“杂环”或“杂环烷基”优选为饱和的。杂环的实例为哌啶、哌嗪、硫代吗啉、氮杂环丁烷或吗啉。
杂环可以是单不饱和的或双不饱和的，但其优选为饱和的。所述基团可以被至多3个取代基任选地取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3双烷基氨基、C1-C3酰基氨基、C1-C3氨基烷基、单(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、双(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、C1-C3-酰基氨基、C1-C3烷基磺酰基氨基、卤素(例如，F)、硝基、氰基、羧基、C1-C3-卤代烷基(例如，CF3)、C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1-C3烷基氨基羰基、双C1-C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-C3烷基氨基磺酰基以及双C1-C3-烷基氨基磺酰基。
总之，各个上文定义的基团，即，烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、杂环烷基，可以被至多3个(优选1个)取代基任选地取代，所述取代基优选地选自C1-C6烷基、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氟代C1-C3烷基、氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3双烷基氨基、C1-C3酰基氨基、C1-C3氨基烷基、单(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、双(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、C1-C3-酰基氨基、C1-C3烷基磺酰基氨基、酰基、卤素(例如，氟)、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1-C3烷基氨基羰基、双C1-C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-C3烷基氨基磺酰基以及双C1-C3-烷基氨基磺酰基。
或者，各个上文定义的基团，即，烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、杂环烷基，可以被Rx任选地取代，其中Rx选自C1-C6烷基、羟基、C1-C3羟基烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氟代C1-C3烷基、氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3双烷基氨基、C1-C3酰基氨基、C1-C3氨基烷基、单(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、双(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、C1-C3-酰基氨基、C1-C3烷基磺酰基氨基、酰基、卤素(例如，氟)、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1-C3烷基氨基羰基、双C1-C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-C3烷基氨基磺酰基以及双C1-C3-烷基氨基磺酰基。
如本文使用的，上述基团可以添加前缀“亚”。这意指所述基团是二价的，即，连接基团。
如本文所使用，术语“稠合的”旨在采取其在有机化学领域中的通常含义。稠合体系，例如稠合双环体系，是其中两个环共用两个原子且只共用两个原子的那些。
如本文所使用，术语“桥接的”旨在采取其在有机化学领域中的通常含义。桥接的化合物为包含联锁环的化合物。根据本发明，桥接的非芳香族基团中形成桥头的原子是叔碳原子(当其余的原子为氢时)或季碳原子(当其余的原子不为氢时)。桥可以被认为是原子的链(例如，烷基)或连接两个桥头的单个原子(例如，O、S、N、C)。
如本文所使用，术语“螺环的”旨在采取其在有机化学领域中的通常含义。例如，螺环化合物是其中环仅通过一个原子(被称为螺原子)连接的双环。所述环可以大小不同，或者它们可以大小相同。优选地，根据本发明，经相同原子连接的两个环为非芳香族杂环，优选为杂环烷基。例如，式I的螺环非芳香族基团可以是其中两个环均为杂环烷基并且通过相同的原子(优选碳原子)连接的双环。
发明的优选基团
优选地，R1由任何以下结构表示：
最优选地，R1为吗啉。
在本发明的优选实施方案中，W为氧或硫，优选为氧。
优选地，X为CH。
优选地，v为1。
优选地，至少一个R3为卤素、氟化C1-C10烷基、-O-氟化C1-C10烷基。最优选地，至少一个R3为F或CF3。换言之，优选地，一个R3为F或CF3，并且另一个R3为H。
为了避免疑义，R3取代基可以在6,5-***上的任何适合的位置上。
优选地，式I中的6,5-环***是取代的吲哚。换言之，X为CH。
优选地，Q为键。
更优选地，R2为LY，其中各个L为键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基或C1-C10；并且Y为任选取代的杂环，优选地其中所述杂环含有一个或两个杂原子。
或者，R2为LY，其中各个L为键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基或C1-C10；并且Y为任选取代的稠合的、桥接的或螺环的非芳香族杂环，其含有至多4个选自N或O的杂原子，并且总计包含4至12个原子。
优选地，R2为L-het-Q-Y，其中het为4元至7元单环饱和杂环，并且Q、L和Y如任何前述权利要求中所定义。更优选地，L为键或C1-C10亚烷基。
更优选地，当R2为L-het-Q-Y时，het为4元单环饱和环。
优选地，Q为N或O和/或当Y为H或C1至C6烷基。
优选地，L为C1-C10亚烷基，优选为亚甲基。
优选地，Y含有一个或两个杂原子，优选两个杂原子。更优选地，杂原子中的至少一个为氮，并且Y通过该氮原子与L键合，如下文中优选的Y基团所描述：
其中：
A选自O、S、NR7或任选取代的C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基；
B为NR7、O或CH2；
其中R7为H或任选取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C1-C3卤代氟代烷基；
p选自0、1或2；
各个m独立地选自0、1或2；以及
各个n独立地选自1、2或3。
优选地，A为O或C1-C3亚烷基，最优选为亚甲基。
优选地，B为O或CH2，最优选为O。
当R7存在时，其优选为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代氟代烷基。更优选地，R7为H。
优选地，选择各个m和n以便形成4元、5元、6元或7元含氮杂环烷基。优选地，p为1。特别地，当A为O、S或NR7时，p为1。
优选地，当Y为式A时，m为0并且n为1。
Y优选为双环的，更优选为桥接双环的或螺环双环的。
甚至更优选地，Y选自在任一示例性化合物中例示的Y基团。
在另一个实施方案中，本文提供了由以下表示的化合物：
在另一个实施方案中，本文提供了由以下表示的化合物：
以及其药物可接受的盐，其中：
R33每次出现时独立地选自H、卤素、氰基、C1-6烷基和–O-C1-6烷基(其中C1-6烷基每次出现时被一个、两个或三个卤素(例如，氟)取代)；
R34选自H或C1-3烷基(被一个、两个或三个取代基取代)；
其中R33或R34中的至少一个不为H；
R44和R45连同它们所连接的氮一起形成4元至6元杂环，所述4元至6元杂环被一个或两个取代基任选地取代，所述取代基各自选自：卤素(例如，氟)、C1-6烷基(被一个、两个或三个-OH或F任选地取代)以及C1-6烷氧基(被一个、两个或三个-OH或F任选地取代)；或者
R44和R45连同它们所连接的氮一起形成各自具有另外的选自O、S或NR55的杂原子的7元至10元的双环螺环或桥接杂环，其中R55为H或C1-3烷基(被一个、两个或三个OH或F任选地取代)，或者
R44选自H、C1-6烷基或C3-6环烷基，并且R45选自C1-6烷基或C3-6环烷基。
例如，R44和R45连同它们所连接的氮一起形成由以下表示的7元至8元的双环桥接杂环：
其中D为O、S或NR55；E为O或(CH2)r，其中r为1或2，并且V为O或NR55，其中R55为H或C1-3烷基。
在另一个示例性实施方案中，R44和R45连同它们所连接的氮一起形成具有一个另外的选自O或NR55的杂原子的7元至10元螺环，其中R55为H或C1-3烷基。
例如，本文提供了由以下表示的化合物：
以及其药物可接受的盐，其中R44和R45由上文定义，并且其中R33、R36和R35各自独立地选自H、CF3和F，并且其中R33、R36和R35中的至少一个不为H。
本发明的药物组合物通常含有至多85wt％的本发明化合物。更常见地，其含有至多50wt％的本发明化合物。优选的药物组合物是灭菌的且无热源的。此外，本发明提供的药物组合物通常含有为基本上纯的光学异构体的本发明化合物。优选地，药物组合物包含本发明化合物的药物可接受的盐形式。例如，本文涵盖了包含所公开化合物和药物可接受的赋形剂的药物可接受的组合物。
如本文使用的，药物可接受的盐是与药物可接受的酸或碱的盐。药物可接受的酸包括诸如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸或硝酸的无机酸，以及诸如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、水杨酸、硬脂酸、苯磺酸或对甲苯磺酸的有机酸。药物可接受的碱包括碱金属(例如，钠或钾)氢氧化物和碱土金属(例如，钙或镁)氢氧化物以及诸如烷基胺、芳基胺或杂环胺的有机碱。
为了避免疑义，本发明还包含前药，其在体内反应以得到本发明的化合物。
本发明的化合物可以通过对于本领域技术人员而言显而易见的合成路线(例如，基于实施例)来制备。
本发明的化合物以及包含它们的组合物可以以各种剂型给药。在一个实施方案中，包含本发明化合物的药物组合物可以以适于口服给药、直肠给药、肠胃外给药、鼻内给药或经皮给药或通过吸入给药或通过栓剂给药的形式来配制。典型的给药途径为肠胃外给药、鼻内给药或经皮给药或通过吸入给药。
本发明的化合物可以被口服给药，例如，作为片剂、锭剂、糖锭剂、水性悬浮液或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒。优选的本发明的药物组合物是适于口服给药的组合物，例如，片剂和胶囊。
本发明的化合物也可以肠胃外给药，不论是皮下给药、静脉内给药、肌内给药、胸骨内给药、经皮给药还是通过输注技术给药。所述化合物还可以作为栓剂给药。
本发明的化合物也可以通过吸入给药。经吸入的药物的优点是，相比于许多通过口服途径摄取的药物，吸入的药物直接递送至血液供应丰富的区域。因此，由于肺泡具有巨大的表面积以及丰富的血液供应，吸收非常快速，并且绕开了首过代谢。另一个优点可以是治疗肺部***的疾病，使得通过吸入将药物递送至需要被治疗的细胞的附近。
本发明还提供了含有此类药物组合物的吸入装置。通常所述装置是定量吸入器(MDI)，其含有药物可接受的化学推进剂来将药物推送出所述吸入器。
本发明的化合物也可以通过鼻内给药来施用。鼻腔的高度可渗透组织非常善于接受药物，并且快速且有效地将其吸收，这胜过片剂形式的药物。经鼻的药物递送相比注射具有较少的疼痛和侵入性，在患者中产生较少的焦虑。通过这种方法，吸收是非常快速的，并且通常绕开了首过代谢，因此减少了患者间的可变性。此外，本发明还提供了含有此类药物组合物的鼻内装置。
本发明的化合物也可以通过经皮给药来施用。因此本发明还提供了含有本发明化合物的经皮贴剂。
本发明的化合物也可以通过舌下给药来施用。因此本发明还提供了含有本发明化合物的舌下片剂。
本发明的化合物也可以用减少物质经由不同于患者的正常代谢的其它过程降解的试剂来配制，所述试剂例如抗菌剂或蛋白酶的抑制剂，所述蛋白酶可能存在于患者中或者存在于在患者体表上或体内生活的共生生物体或寄生生物体中并且能够降解化合物。
用于口服给药的液体分散剂可以是糖浆、乳剂和悬浮液。
悬浮液和乳剂可以含有作为载体的，例如，天然胶，琼脂、海藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。用于肌内注射的悬浮液或溶液可以含有与活性化合物一起的药物可接受的载体，例如无菌水，橄榄油，油酸乙酯，二醇，例如，丙二醇，并且如果需要，含有适量的盐酸利多卡因。
用于注射或输注的溶液可以含有作为载体的，例如，无菌水，或者优选地它们可以是无菌、水性、等渗盐水溶液的形式。
本发明的化合物可以用于治疗和预防癌症，并且可以用于单一疗法或用于联合疗法。当用于联合疗法时，本发明的化合物通常与诸如铂复合物的小化合物、抗代谢物、DNA拓扑异构酶抑制剂、放射、基于抗体的疗法(例如赫塞汀和利妥昔单抗)、抗癌疫苗、基因疗法、细胞疗法、激素疗法或细胞因子疗法一起使用。
在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物与另外的化学治疗剂或抗肿瘤剂联合用于癌症的治疗。此类其他的化学治疗剂或抗肿瘤剂的实例包括铂复合物(包括顺铂和卡铂)、米托蒽醌、长春花生物碱(例如长春新碱和长春花碱)、蒽环类抗生素(例如道诺霉素和阿霉素)、烷化剂(例如苯丁酸氮芥和美法仑)、紫杉烷类(例如紫杉醇)、抗叶酸剂(例如甲氨蝶呤和雷替曲塞)、表鬼臼毒素(例如依托泊苷)、喜树碱类(例如伊立替康及其活性代谢物SN38)以及DNA甲基化抑制剂(例如WO02/085400中公开的DNA甲基化抑制剂)。
因此，根据本发明，提供了含有本发明化合物以及另外的化学治疗剂或抗肿瘤剂的产品作为联合制剂，以同时、分别或依序用于缓解癌症。根据本发明还提供了本发明的化合物在制备通过与另外的化学治疗剂或抗肿瘤剂共同给药而用于缓解癌症的药物中的用途。本发明的化合物和所述其他的试剂可以以任何顺序给药。在这些情况中，本发明的化合物和其它试剂可以一起给药，或者如果分别施用，则以医生确定的任何顺序施用。
本发明的PI3K抑制剂也可以用于治疗由于患者的手术期间对身体组织的损害而引起的异常的细胞增殖。这些损害可以由于诸如关节手术、肠道手术以及瘢痕瘤疤痕(cheloid scarring)等各种手术程序引起出现。可以使用本发明的PI3K抑制剂治疗的产生纤维化组织的疾病包括肺气肿。可以使用本发明治疗的反复性运动障碍包括腕管综合征。可以使用本发明治疗的细胞增殖性病症的实例为骨肿瘤。
可以使用本发明的PI3K抑制剂治疗的与器官移植相关的增殖反应包括引起潜在器官排斥或相关并发症的增殖反应。具体而言，这些增殖反应可以在心脏、肺、肝、肾以及其他身体器官或器官***的移植期间发生。
可以使用本发明治疗的异常血管生成包括伴随有以下病症的那些异常血管生成：类风湿性关节炎，与缺血性再灌注相关的脑水肿和脑损伤，皮质缺血，卵巢增生和血管增多，***，子宫内膜异位，银屑病，糖尿病视网膜病变，以及其他眼部血管生成疾病、诸如早产儿视网膜病变(晶状体后纤维形成)，黄斑变性，角膜移植物排斥，新生血管性青光眼以及Osler-Weber-Rendu综合征。
可以根据本发明治疗的与不受控制的血管生成相关的疾病的实例包括但不限于，视网膜/脉络膜新生血管以及角膜新生血管形成。包括视网膜/脉络膜新生血管形成的一些成分的疾病的实例包括但不限于，贝斯特氏病(Best氏病)，近视，视盘先天性小凹，Stargart氏病，佩吉特(Paget)氏病，静脉阻塞，动脉阻塞，镰状细胞性贫血，肉样瘤，梅毒，弹力纤维性假黄瘤颈动脉apo阻塞性疾病(pseudoxanthoma elasticum carotid apostructive disease)，慢性葡萄膜炎/玻璃体炎，分枝杆菌感染，莱姆氏病，***性红斑狼疮，早产儿视网膜病变，Eale氏病，糖尿病视网膜病变，黄斑变性，白塞氏(Bechet)病，引起视网膜炎或脉络膜炎的感染，拟眼组织胞浆菌病，睫状体扁平部炎，慢性视网膜脱落，高粘滞综合征，弓形体病，创伤并发症和激光后并发症，与红变相关的疾病(角度(angle)的新血管形成)，以及由纤维血管组织或纤维组织的异常增生引起的疾病，包括所有形式的增生性玻璃体视网膜病变。角膜新生血管形成的实例包括但不限于，流行性角膜结膜炎，维生素A缺乏症，接触透镜过度疲劳，过敏性角膜炎，上缘角膜炎，翼状胬肉干燥性角膜炎(pterygium keratitis sicca)，干燥综合征，酒糟鼻(acne rosacea)，小水疱病(phylectenulosis)，糖尿病视网膜病变，早产儿视网膜病变，角膜移植排斥，蚕蚀性角膜溃疡，特芮安氏(Terrien’s)角膜边缘变性，边缘性角质层分离，多动脉炎，韦格纳(Wegener)结节病，巩膜炎，类天疱疮的放射状角膜切开术，新生血管性青光眼和晶状体后纤维组织形成，梅毒，分枝杆菌感染，脂质变性，化学灼伤，细菌性溃疡，真菌性溃疡，单纯性疱疹感染，带状疱疹感染，原生动物感染和卡波西肉瘤。
还可以使用本发明的PI3K抑制剂治疗与不受控制的血管生成相关的慢性炎性疾病。慢性炎症依赖毛细血管肉芽的持续形成以维持炎性细胞的流入。炎性细胞的流入和存在产生肉芽肿，并由此维持慢性炎性状态。单独使用PI3K抑制剂或者与其他抗炎剂相组合地使用PI3K抑制剂来抑制血管生成可以阻止肉芽肿的形成，并由此缓解疾病。慢性炎性疾病的实例包括但不限于，炎性肠病、例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，银屑病，结节病，以及类风湿性关节炎。
诸如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的炎性肠病的特征在于胃肠道中多个位点的慢性炎症和血管生成。例如，克罗恩氏病作为慢性透壁性炎性疾病出现，其最常影响回肠末端和结肠，但也可以出现在从口到***的胃肠道的任何部位和肛周区域。患有克罗恩氏病的患者通常患有与腹痛相关的慢性腹泻，发热，厌食，体重减轻和腹胀。溃疡性结肠炎也是出现在结肠粘膜中的慢性、非特异性、炎性和溃疡性疾病，并且其特征为存在出血性腹泻。这些炎性肠病通常由遍及胃肠道的慢性肉芽肿性炎症(包括由炎性细胞的圆柱状体包围的新毛细血管芽)引起的。通过这些抑制剂抑制血管生成可抑制肉芽的形成并且阻止了肉芽肿的形成。炎性肠病还表现出肠道以外的临床表现，例如皮肤病灶。此类病灶的特征为炎症和血管生成，并且可以发生在胃肠道之外的许多位点。通过本发明的PI3K抑制剂抑制血管生成可以减少炎性细胞的流入并且防止病灶形成。
结节病是另一种慢性炎性疾病，其特征为多***性肉芽肿性病症。这种疾病的肉芽肿可以在身体的任何部位形成。因此，其症状取决于肉芽肿的位点以及所述疾病是否是活性的。肉芽肿由提供了恒定的炎性细胞供应的血管生成性毛细血管芽产生。通过使用本发明的PI3K抑制剂抑制血管生成，可以抑制此类肉芽肿形成。银屑病也是慢性且复发性的炎性疾病，其特征为各种尺寸的丘疹和斑块。单独使用这些抑制剂或者结合其他抗炎剂使用这些抑制剂的治疗可阻止了维持特征性病变所必要的新血管的形成，并且为患者提供症状的缓解。
类风湿性关节炎(RA)也是以外周关节的非特异性炎症为特征的慢性炎性疾病。认为关节的滑膜衬里中的血管经历了血管生成。除了形成新的血管网络之外，内皮细胞还释放了导致血管翳生长和软骨破坏的因子和活性氧物质。参与血管生成的因子可以有效地促进并帮助维持类风湿性关节炎的慢性发炎状态。单独使用本发明的PI3K抑制剂或者结合其他抗RA剂使用本发明的PI3K抑制剂的治疗可以阻止维持慢性炎症所必要的新血管的形成。
优选地，所述疾病状态为癌症，尤其是白血病，包括慢性骨髓性白血病和急性骨髓性白血病，淋巴瘤，实体瘤，以及PTEN-阴性肿瘤，包括PTEN-阴性的血癌、乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌、皮肤癌、脑癌和***癌(其中PTEN是指“在染色体10上删除的磷酸酶和张力蛋白同源体”)。更优选地，通过施用有效量的所公开的化合物在有需要的患者中待治疗的疾病状态是选自以下的病症：类风湿性关节炎，哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，多发性硬化，银屑病和其他炎性皮肤病症，***性红斑狼疮，炎性肠病，以及器官移植排斥。例如，本文提供了治疗患有选自以下病症的患者的方法：白血病(包括，例如，慢性骨髓性白血病和急性骨髓性白血病)，淋巴瘤，实体瘤癌症，例如乳腺癌、肺癌或***癌，PTEN-阴性肿瘤，包括PTEN-阴性的血癌、乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌，皮肤癌，脑癌和***癌(其中PTEN是指“在染色体10上删除的磷酸酶和张力蛋白同源体”)，所述方法包括施用有效量的所公开的化合物。
本发明现在将通过以下实施例来说明。
实施例
命名法：使用Marvinsketch 6.3.0或更高版本命名化合物
分析条件：所有1H NMR在300MHz或400MHz下获得；所有19F NMR在282MHz下获得。
缩写词：
rt室温 h小时
s单峰 d二重峰
t三重峰 q四重峰
br宽峰 m多重峰
eq当量 min分钟
ES+电喷雾正离子化 MS质谱法
ES-电喷雾负离子化
中间体和实施例
中间体1
3-氨基-5-溴呋喃并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
在N2(气体)下向10L烧瓶添加5-溴-2-氯吡啶-3-甲腈(435g,2.0mol,1eq)、DMF(2790mL)和碳酸钾(553g,4.0mol,2eq)。然后添加乙醇酸乙酯(208.2mL,2.2mol,1.1eq)。将反应混合物加热至115℃并过夜。完成时，将反应混合物冷却至rt，并且添加水(13.1L)，使得形成沉淀。将混合物搅拌20min，然后过滤。将得到的棕色固体在50℃下干燥，在Et2O:庚烷(9:1,2.8L)中打浆，并且过滤，得到405.6g。使用TBME(4.5L)通过索氏萃取进行进一步纯化，得到了呈黄色固体的中间体1(186g,34％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH:8.53(d,J＝2.0Hz,1H),8.07(d,J＝2.0Hz,1H),5.00(br.s.,2H),4.44(q,J＝7.0Hz,2H),1.44(t,J＝7.0Hz,3H)。
MS(ES+)309(100％,[M+Na]+),307(100％,[M+Na]+)。
中间体2
12-溴-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(9),2(7),10,12-四烯- 4,6-二酮
在0-10℃下，向溶解于CH2Cl2(5.5L)中的中间体1(239.0g,0.84mol,1eq)滴加氯磺酰基异氰酸酯(87.6mL,1.0mol,1.2eq)。将得到的反应混合物搅拌30min，通过在真空中蒸发去除溶剂，并且将得到的固体研磨成细粉。向固体中添加水(5.5L)，并且将悬浮液在75℃下加热1h。冷却至rt后，添加固体NaOH(335g,8.4mol,10eq)，使反应放热(最高温度40℃)。将反应冷却至0-10℃，并且使用5M HCl(约1L)将pH值调节至5-6。将反应混合物搅拌30min，然后过滤。用水(2.3L)洗涤固体，并且吸干。在40℃的真空烘箱中进一步干燥，得到呈棕色固体的中间体2(193g,76％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:12.01(br s,1H),11.58(br.s,1H),8.72(d,J＝2.0Hz,1H),8.59(d,J＝2.0Hz,1H)。
MS(ES-)282(100％,[M+H]+)。
中间体3
12-溴-4,6-二氯-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(9),2(7),3, 5,10,12-六烯
向中间体2(387g,1.27mol,1eq)添加POCl3(6070mL)和N,N-二甲基苯胺(348mL,2.8mol,2.2eq)。将混合物在107℃下加热10h。一旦冷却至rt，在真空中用甲苯(3×3.9L)共沸来去除溶剂。将得到的残留物在CH2Cl2(12.76L)和水(3.9L)之间分配，并且分离相。将有机相用水(2×3.9L)洗涤。将合并的水相用CH2Cl2(7.7L)反萃取，并且将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并汽提，得到呈棕色固体的中间体3(429g,大致定量)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH:8.78(d,J＝2.5Hz,1H),8.72(d,J＝2.5Hz,1H)。
中间体4
12-溴-4-氯-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1 (9),2(7),3,5,10,12-六烯
在rt下向在MeOH(8588mL)中的中间体3(419.3g,1.32mol,1eq)添加吗啉(259mL,2.90mol,2.2eq)。搅拌2h后，添加水(0.8L)。将反应混合物冷却至0-5℃，并且再搅拌30min。将得到的固体过滤，用水(5.2L)洗涤并且吸干。通过硅胶柱色谱法，使用CH2Cl2/EtOAc(1:0-9:1)进行进一步纯化，得到中间体4(419g,84％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH:8.66(d,J＝2.0Hz,1H),8.62(d,J＝2.0Hz,1H),4.07-4.21(m,4H),3.85-3.91(m,4H)。
MS(ES+)393(100％,[M+Na]+),391(80％,[M+Na]+)。
中间体5
(2E)-3-[4-氯-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳- 1(9),2(7),3,5,10,12-六烯-12-基]-N,N-二甲基丙-2-烯酰胺
在DMF(1.2L)中，向中间体4(60g,0.15mol,1eq)添加N,N-二甲基丙烯酰胺(16.7mL,0.15mol,1eq)、PdCl2(PPh3)2(3.4g,4.5mmol,0.03eq)和NaOAc(40g,0.45mol,3eq)。将反应混合物在110℃下加热7h。将该过程重复3次，并且将批次合并。一旦冷却至rt，通过在真空中蒸发去除溶剂，并且将得到的残留物在CH2Cl2(6.5L)和水(5.5L)之间分配。将相分离，并且用CH2Cl2(2×4L)萃取水相。将合并的有机相用盐水(2×4L)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且通过在真空中蒸发去除溶剂。将得到的固体在EtOAc/庚烷(1:1,0.8L)中打浆30min，过滤，洗涤，并且用EtOAc/庚烷(1:1,2×450mL)洗涤。在40℃的真空烘箱中进一步干燥，得到呈橙色固体的中间体5(203.0g,86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH:8.70(s,2H),7.82(d,J＝15.6Hz,1H),7.07(d,J＝15.6Hz,1H),4.11-4.19(m,4H),3.85-3.93(m,4H),3.22(s,3H),3.11(s,3H)。
MS(ES+)388(100％,[M+H]+)。
中间体6
4-氯-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(9),2 (7),3,5,10,12-六烯-12-甲醛
在65℃下将中间体5(124.0g,0.39mol,1eq)溶解于THF(12.4L)中。一旦冷却至35℃，添加水(4.1L)、NaIO4(205.4g,1.17mol,3eq)和OsO4(2.5wt％于tBuOH中,80.3mL,2％)。将反应混合物在rt下搅拌60h。将反应混合物冷却至0-5℃，搅拌30min，然后过滤。用水(545mL)洗涤固体，并且吸干。将粗产物与另外两批(2×118.3g规模)合并，并且在rt下在水(6.3L)中打浆30min。将固体过滤，用水(1.6L)洗涤并吸干。在真空烘箱中进一步干燥，得到呈粉色固体的中间体6(260g,88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3:MeOD,9:1)δH:10.13(s,1H),9.04(d,J＝2.0Hz,1H),8.91(d,J＝2.0Hz,1H),3.99-4.13(m,4H),3.73-3.84(m,4H)。
MS(ES+)351(100％,[M+MeOH+H]+)。
中间体7
4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02 ,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯-12-甲醛
在二氧六环(30mL)/水(10mL)中，向中间体6(350mg,1.09mmol,1eq)添加6-氟-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(863mg,3.29mmol,3eq)、PdCl2(PPh3)2(153mg,0.22mmol,0.2eq)和碳酸钠(231mg,2.18mmol,2eq)。将反应混合物在90℃下加热3h。然后将其冷却至60-70℃。添加水(20mL)和EtOAc(50mL)。将相分离，并且在60-65℃下用EtOAc(3×50mL)萃取水相。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并且通过在真空中蒸发来去除溶剂。在通过硅胶柱色谱法，使用CH2Cl2/MeOH(1:0-4:1)进行纯化之后，将得到的固体在CH2Cl2(5mL)中研磨，过滤并且用CH2Cl2(2×2mL)洗涤。干燥后，得到呈黄棕色固体的中间体7(50mg,15％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:11.35(br s,1H),10.23(s,1H),9.10(dd,J＝19.2,2.1Hz,2H),7.91(dd,J＝11.5,2.4Hz,1H),7.45-7.55(m,2H),7.32(dd,J＝9.2,1.7Hz,1H),4.02-4.14(m,4H),3.80-3.90(m,4H)。
MS(ES+)449.8(100％,[M+MeOH+H]+)。
中间体8
4-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02 ,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯-12-甲醛
在二氧六环(30mL)/水(10mL)中，向中间体6(353mg,1.10mmol,1eq)添加5-氟-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(870mg,3.32mmol,3eq)、PdCl2(PPh3)2(155mg,0.22mmol,0.2eq)和碳酸钠(233mg,2.2mmol,2eq)。将反应混合物在90℃下加热2h。然后将其冷却至60-70℃。添加水(20mL)和EtOAc(50mL)。将相分离，并且在60-65℃下用EtOAc(3×50mL)萃取水相。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并且通过在真空中蒸发来去除溶剂。将得到的固体在CH2Cl2(5mL)中研磨，过滤，并且用CH2Cl2(2×2mL)洗涤。干燥后，得到呈灰色固体的中间体8(275mg,60％产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:11.32(br s,1H),10.27(s,1H),9.19(d,J＝2.1Hz,1H),9.08(d,J＝2.1Hz,1H),7.41-7.56(m,2H),7.04(dd,J＝11.2,8.8Hz,1H),6.79(d,J＝2.1Hz,1H),3.99-4.16(m,4H),3.75-3.90(m,4H)。
MS(ES+)449.8(100％,[M+MeOH+H]+)。
中间体9
6-(吗啉-4-基)-4-[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基]-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环 [7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯-12-甲醛
在二氧六环(30mL)/水(10mL)中，向中间体6(340mg,1.07mmol,1eq)添加4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)-1H-吲哚(1.0g,3.20mmol,3eq)、PdCl2(PPh3)2(150mg,0.21mmol,0.2eq)和碳酸钠(227mg,2.1mmol,2eq)。将反应混合物在90℃下加热过夜。然后将其冷却至60-70℃。添加水(20mL)和EtOAc(50mL)。将相分离，并且在60-65℃下用EtOAc(3×50mL)萃取水相。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并且通过在真空中蒸发来去除溶剂。将得到的固体在CH2Cl2(5mL)中研磨，过滤，并且用CH2Cl2(2×2mL)洗涤。干燥后，得到呈灰色固体的中间体9(252mg,50％产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:12.46(s,1H),10.26(s,1H),9.15(d,J＝2.1Hz,1H),9.04(d,J＝2.1Hz,1H),8.26(dd,J＝7.3,0.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.39-7.48(m,1H),4.10(m,4H),3.86(m,4H)。
MS(ES+)467.8(100％,[M+H]+)。
中间体10
4-氯-12-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10- 三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯
向中间体6(2.0g,6.28mmol,1eq)、3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(1.94g,15.7mmol,2.5eq)和NaOAc(1.29g,15.7mmol,2.5eq)的无水1,2-二氯乙烷(80mL)悬浮液中添加NaBH(OAc)3(2.66g,12.6mmol,2eq)。将反应混合物在rt下搅拌1h。然后，将反应混合物用0.5NNaOH(50mL)分层，并且用CH2Cl2(2×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并且通过在真空中蒸发来去除溶剂。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc/MeOH(1:0-19:1)进行纯化，然后用EtOAc重结晶，得到呈灰白色固体的中间体10(1.61g,66％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:8.56(d,J＝2.3Hz,1H),8.43(d,J＝2.3Hz,1H),3.92-4.08(m,5H),3.72-3.86(m,6H),3.46-3.54(m,2H),3.15(s,3H),2.89-2.99(m,2H)。
MS(ES+)390.1(100％,[M+H]+)。
中间体11
3-氨基-5-溴噻吩并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯
在氩气气氛下，向5-溴-2-氯吡啶-3-甲腈(5g,0.023mol,1eq)的乙醇(15mL)悬浮液中添加Na2CO3(5.12g,0.048mol,2eq)和2-巯基乙酸乙酯(3.56g,0.029mol,1.26eq)，并且将反应混合物在90℃下加热7h。然后将反应混合物冷却并过滤。将滤液放置在一旁，并且将获得的残留物用含20％MeOH的CH2Cl2洗涤并且过滤。将滤液在真空中浓缩，得到5.5g(80％)的中间体11。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH:8.70(br s,1H),8.06(br s,1H),5.85(br s,2H),4.38(q,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。
MS(ES+)＝302(100％,[M+H]+)
中间体12
12-溴-8-硫杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(9),2(7),10,12-四烯- 4,6-二酮
在0℃下，于氩气气氛中向中间体11(10g,0.033mol,1eq)的CH2Cl2(300mL)溶液中添加氯磺酰基异氰酸酯(3.8mL,0.043mol,1.3eq)。使反应混合物升温至室温(历时2h)，然后在真空中浓缩。向该混合物中添加水(160mL)，并且在70℃下加热4h。然后将反应混合物冷却至rt，并且添加NaOH(13g,0.32mol,20eq)，并且将反应混合物在70℃下加热2h。在完成反应后，使用1M HCl将反应混合物的pH值调节至6。将得到的固体通过布氏漏斗过滤，并且用水(300mL)和MeOH(300mL)洗涤，在减压下充分干燥，得到4.4g(45％)的中间体12。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH:8.97(s,1H)8.90(s,1H)。
中间体13
12-溴-4,6-二氯-8-硫杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(9),2(7),3, 5,10,12-六烯
在0℃下于氩气中经10-15min向中间体12(10g,0.033mol,1eq)分批添加POCl3(156mL,1.67mol,50eq)。在0℃下于氩气气氛中向反应混合物中滴加N,N-二甲基苯胺(8.46mL,0.067mol,2eq)，并且将反应混合物在120℃下加热5h(通过TLC监控反应)。然后将反应混合物冷却至rt，并且在真空下蒸发POCl3，将残留物用二氯乙烷汽提。向反应混合物添加水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取多次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且通过在真空中蒸发来去除溶剂，得到7g(62.3％)的中间体13。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH:8.93(br s,1H)8.8(br s,1H)。
中间体14
12-溴-4-氯-6-(吗啉-4-基)-8-硫杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1 (9),2(7),3,5,10,12-六烯
向中间体13(8g,0.018mol,1eq)的甲醇(150mL)和二氯甲烷(150mL)悬浮液中添加吗啉(5.2mL,0.056mol,2.4eq)。将反应混合物在rt下搅拌4h(通过TLC监控)。反应完成后，通过在真空中蒸发去除二氯甲烷，并且用冰水稀释甲醇中的残留物，并且搅拌30min。将得到的固体过滤，用水(100mL)洗涤，并且干燥，得到7g(76％)的中间体14。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH:8.82(br s,2H),4.04(m,4H),3.89(m,4H)。
MS(ES+)＝387(100％,[M+H]+)。
中间体15
(2E)-3-[4-氯-6-(吗啉-4-基)-8-硫杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳- 1(9),2(7),3,5,10,12-六烯-12-基]-N,N-二甲基丙-2-烯酰胺
将中间体14(5g,0.0129mol,1eq)溶解于DMF(50mL)和N,N-二甲基丙烯酰胺(1.3mL,0.0129mol,1eq)中，并且添加乙酸钠(3.1g,0.038mol,3eq)，并且使用氩气将反应混合物脱气30min。然后添加Pd(PPh3)2Cl2(0.275g,0.0004mol,0.03eq)，并且再用氩气将反应混合物脱气15min。将反应混合物在110℃下加热5h(通过TLC和LCMS监控反应)。反应完成后，将反应混合物冷却至rt，然后用CH2Cl2(500mL)稀释，并且用冰冷的水(2×125mL)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，然后通过在真空中蒸发去除溶剂，得到固体残留物。将残留物用乙酸乙酯(50mL)研磨，并且过滤，得到4.5g(86％)的中间体15。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH:8.86(br s,2H),7.82(d,J＝15.2Hz,1H),7.17(d,J＝15.2Hz,1H),4.06(m,4H),3.90(m,4H),3.24(s,3H),3.11(s,3H)。
MS(ES+)＝404(100％,[M+H]+)。
中间体16
4-氯-6-(吗啉-4-基)-8-硫杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(9),2 (7),3,5,10,12-六烯-12-甲醛
将中间体15(5g,0.0123mol,1eq)置于THF:水(75mL:75mL)中，并且加热至70℃以溶解化合物。向反应混合物添加偏高碘酸钠(8g,0.37mol,3eq)，然后添加OsO4(2％的t-BuOH溶液,26mL,0.002mol,0.17eq)，并且将反应混合物在rt下搅拌18h。将反应混合物用饱和硫代硫酸钠溶液淬灭。通过在真空中蒸发去除THF和t-BuOH，得到产物在水中的悬浮液。将混合物冷却至rt，并且通过过滤分离固体，将残留物在去离子水中搅拌并过滤。将固体在高真空下干燥，得到3.3g(67％)的中间体16。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:10.26(s,1H),9.25(br s,1H),9.15(br s,1H),3.96(m,4H),3.82(m,4H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH:10.26(s,1H),9.25(br s,1H),9.15(br s,1H),4.12(m,4H),3.89(m,4H)。
MS(ES+)＝335(100％,[M+H]+)。
中间体17
4-氯-12-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-6-(吗啉-4-基)-8-硫杂-3,5,10- 三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯
向中间体16(3.02g,8.96mmol,1eq)、3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(2.22g,18.0mmol,2eq)和NaOAc(1.48g,18mmol,2eq)的无水CH2Cl2(50mL)悬浮液中添加NaBH(OAc)3(3.81g,18.0mmol,2eq)。将反应混合物在rt下搅拌过夜。然后，将反应混合物用1N NaOH(100mL)分层，并且用CH2Cl2(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中去除溶剂。通过硅胶柱色谱法，使用CH2Cl2/MeOH(1:0-24:1)然后使用EtOAc/MeOH(1:0-19:1)进行纯化，得到呈白色固体的中间体17(1.87g,54％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:8.78(d,J＝2.1Hz,1H),8.50(d,J＝2.1Hz,1H),3.98-4.06(m,1H),3.90-3.97(m,4H),3.82(s,2H),3.74-3.80(m,4H),3.48-3.57(m,2H),3.15(s,3H),2.91-3.00(m,2H)。
MS(ES+)406.1(100％,[M+H]+)。
中间体18
7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
将4-溴-7-氟吲哚(863mg,4.03mmol,1.0eq)的1,4-二氧六环(10mL)溶液用氩气脱气5min，然后添加双联频哪醇基二硼(1.33g,5.24mmol,1.3eq)。在脱气时，添加乙酸钾(1.19g,12.1mmol,3.0eq)和PdCl2(dppf)(88.5mg,0.121mmol,3mol％)。然后将容器密封，并且在90℃下搅拌2h。一经冷却，将反应混合物倒入50％盐水(50mL)中，并且用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用己烷/CH2Cl2(1:0-3:2)进行纯化，得到呈奶油状固体的中间体18(691mg,66％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δH:8.35(br s,1H),7.58(dd,J＝7.8,5.4Hz,1H),7.28-7.31(m,1H),7.08(td,J＝3.4,2.3Hz,1H),6.92(dd,J＝11.2,7.8Hz,1H),1.39(s,12H)。
19F NMR(282MHz,CDCl3)δF:-131.02--130.92(m,1F)。
MS(ES+)262.1(100％,[M+H]+),284.0(25％,[M+Na]+)。
中间体19
4-氯-6,12-双(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1 (9),2,4,6,10,12-六烯
向含有中间体4(500mg,1.35mmol,1.0eq)、碳酸铯(661mg,2.03mmol,1.5eq)、Pd2(dba)3(63.8mg,0.0676mmol,5mol％)和±BINAP(84.1mg,0.135mmol,10mol％)的烧瓶中添加甲苯(35mL)和吗啉(142μL,1.62mmol,1.2eq)。将反应混合物在90℃下搅拌16h。在冷却至rt后，添加另一份碳酸铯(220mg,0.676mmol,0.5eq)、Pd2(dba)3(63.8mg,0.0676mmol,5mol％)和±BINAP(84.1mg,0.135mmol,10mol％)，并且将反应混合物在90℃下再搅拌2h。将混合物冷却至rt，倒入H2O(50mL)中，并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。使用中间体4(77.0mg,0.208mmol,1.0eq)，使用相同的程序进行单独的另一批反应，该批反应在90℃下搅拌16h而不再添加另外的试剂。将粗制的残留物合并，通过硅胶色谱法，使用CH2Cl2/MeOH(1:0-49:1)然后使用己烷/EtOAc(1:0-2:3)然后使用CH2Cl2/EtOAc(1:0-3:2)纯化三次，得到呈浅黄色固体的中间体19(313mg,53％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:8.46(d,J＝3.0Hz,1H),8.00(d,J＝2.8Hz,1H),3.90-4.08(m,4H),3.68-3.85(m,8H),3.17-3.28(m,4H)。
MS(ES+)376.1(80％,[M+H]+)。
中间体20
4-{[12-氯-10-(吗啉-4-基)-8-氧杂-6-氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2, 4,6,9,11-六烯-4-基]甲基}-1-乙基哌嗪-2-酮
向1-乙基哌嗪-2-酮(2.60g,19.3mmol,3.0eq)的无水CH2Cl2(200mL)溶液中添加中间体6(2.05g,6.42mmol,1.0eq)，然后添加NaBH(OAc)3(2.72g,12.8mmol,2.0eq)。将反应混合物在rt下搅拌16h，然后倒入H2O(200mL)中，并且用CH2Cl2(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法，使用EtOAc/MeOH(1:0-16:1)进行纯化，得到呈白色固体的中间体20(2.64g,95％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:8.55(d,J＝2.3Hz,1H),8.51(d,J＝2.1Hz,1H),4.09-4.19(m,4H),3.79-3.93(m,4H),3.71-3.77(m,2H),3.45(q,J＝7.2Hz,2H),3.34(t,J＝5.4Hz,2H),3.18(s,2H),2.74(t,J＝5.5Hz,2H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H)。
MS(ES+)431.0(100％,[M+H]+),453.0(10％,[M+Na]+)。
中间体21
3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚
向4-溴-3-氟-1H-吲哚(950mg,4.45mmol,1eq)、双联频哪醇基二硼(1.24g,4.9mmol,1.1eq)、乙酸钾(1.31g,13.3mmol,3eq)和PdCl2(dppf)(162mg,0.22mmol,0.05eq)的混合物中添加二氧六环(29mL)。将得到的悬浮液用Ar(气体)脱气，并且加热至85℃，保持20h。将反应混合物在EtOAc(200mL)、水(100mL)和盐水(100mL)之间分配。将水相用EtOAc(2×50mL)反萃取，并且将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤、经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法，使用己烷/CH2Cl2(1:0-5:7)进行纯化，得到呈浅绿色固体的中间体21(458mg,39％)。
1H NMR(DMSO-d6)δH:10.65-11.10(m,1H),7.46(ddd,J＝8.1,2.7,1.0Hz,1H),7.37(dd,J＝7.0,0.9Hz,1H),7.32(t,J＝2.6Hz,1H),7.12(dd,J＝8.2,7.1Hz,1H),1.21-1.40(m,12H)。
实施例A
4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-12-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环 [2.2.1]庚-5-基甲基]-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5, 9,11-六烯
向中间体7(25mg,0.06mmol,1eq)、(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐(25mg,0.18mmol,3eq)和NaOAc(15mg,0.18mmol,3eq)的无水CH2Cl2(5mL)悬浮液中添加NaBH(OAc)3(26mg,0.12mmol,2eq)。将反应混合物在rt下搅拌过夜。反应未完成，因此添加更多的试剂：(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐(9mg,0.06mmol,1eq)和NaOAc(5mg,0.06mmol,1eq)。将混合物在rt下搅拌过夜。然后，将混合物用H2O(10mL)分层，并且用CH2Cl2(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，并且通过在真空中蒸发来去除溶剂。将残留物溶解于CH2Cl2/MeOH(1:1,20mL)，并且与MP-TMT树脂(150mg,5eq)一起涡旋过夜。然后将树脂滤掉，用CH2Cl2/MeOH(1:1,20mL)洗涤，并且在真空中去除溶剂。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc/MeOH(1:0-6:1)进行纯化，得到呈白色固体的实施例A(18.1mg,60％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δH:8.64(d,J＝1.9Hz,1H),8.59(d,J＝1.9Hz,1H),8.33(brs,1H),8.02(dd,J＝11.3,2.3Hz,1H),7.58-7.66(m,1H),7.37(t,J＝2.6Hz,1H),7.22(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),4.43-4.51(m,1H),4.22-4.31(m,4H),4.19(d,J＝7.9Hz,1H),3.90-4.03(m,6H),3.70(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),3.54(s,1H),2.94(d,J＝9.8Hz,1H),2.64(d,J＝10.2Hz,1H),1.97(d,J＝8.7Hz,1H),1.80(d,J＝9.2Hz,1H)。
MS(ES+)500.9(100％,[M+H]+)。
实施例B
4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-12-{2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基甲 基}-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯
向中间体7(25mg,0.06mmol,1eq)、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷半草酸盐(31mg,0.18mmol,3eq)和NaOAc(15mg,0.18mmol,3eq)的无水CH2Cl2(5mL)悬浮液中添加NaBH(OAc)3(25mg,0.12mmol,2eq)。将反应混合物在rt下搅拌4天。每一天添加更多的试剂：2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷半草酸盐(10mg,0.06mmol,1eq)和NaOAc(5mg,0.06mmol,1eq)，因为反应尚未完成。将反应混合物用H2O(10mL)分层，并且用CH2Cl2(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，并且通过在真空中蒸发去除溶剂。将残留物溶解于CH2Cl2/MeOH(1:1,20mL)，并且与MP-TMT树脂(150mg,5eq)一起涡旋过夜。然后将树脂滤除，用CH2Cl2/MeOH(1:1,20mL)洗涤，并且通过在真空中蒸发来去除溶剂。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc/MeOH(1:0-6:1)进行纯化，得到呈白色固体的实施例B(22.3mg,70％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δH:8.58(d,J＝2.1Hz,1H),8.53(d,J＝2.1Hz,1H),8.34(brs,1H),8.02(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),7.61(t,J＝2.3Hz,1H),7.32-7.40(m,1H),7.22(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),4.43(s,4H),4.21-4.30(m,4H),3.90-3.99(m,4H),3.67(s,2H),2.27-2.51(m,4H),1.86-1.96(m,4H)。
MS(ES+)528.8(100％,[M+H]+)。
实施例C
4-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-12-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环 [2.2.1]庚-5-基甲基]-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5, 9,11-六烯
向中间体8(50mg,0.12mmol,1eq)、(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐(49mg,0.36mmol,3eq)和NaOAc(30mg,0.36mmol,3eq)的无水CH2Cl2(5mL)悬浮液中添加NaBH(OAc)3(51mg,0.24mmol,2eq)。将反应混合物在rt下搅拌过夜。所述反应混合物未反应完全，因此添加更多的试剂：(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐(18mg,0.12mmol,1eq)和NaOAc(10mg,0.12mmol,1eq)。将混合物在rt下搅拌过夜。然后，将混合物用H2O(10mL)分层，并且用CH2Cl2(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，并且通过在真空中蒸发来去除溶剂。将残留物溶解于CH2Cl2/MeOH(1:1,20mL)，并且与MP-TMT树脂(300mg,5eq)一起涡旋过夜。然后将树脂滤除，用CH2Cl2/MeOH(1:1,20mL)洗涤，并且在真空中去除溶剂。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc/MeOH(1:0-6:1)进行纯化，得到呈白色固体的实施例C(39.1mg,65％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δH:8.65(d,J＝2.3Hz,1H),8.58(d,J＝2.1Hz,1H),8.35(brs,1H),7.37-7.45(m,1H),7.33(t,J＝2.8Hz,1H),7.08(dd,J＝10.9,8.9Hz,1H),6.95(t,J＝2.2Hz,1H),4.45(s,1H),4.19-4.27(m,4H),4.16(d,J＝7.9Hz,1H),3.97(d,J＝1.7Hz,2H),3.85-3.94(m,4H),3.68(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),3.52(s,1H),2.93(dd,J＝10.1,1.4Hz,1H),2.60(d,J＝10.0Hz,1H),1.94(dd,J＝9.6,1.5Hz,1H),1.78(d,J＝9.8Hz,1H)。
MS(ES+)500.9(100％,[M+H]+)。
实施例D
4-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-12-{2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基甲 基}-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯
向中间体8(50mg,0.12mmol,1eq)、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷半草酸盐(62mg,0.36mmol,3eq)和NaOAc(30mg,0.36mmol,3eq)的无水CH2Cl2(5mL)悬浮液中添加NaBH(OAc)3(51mg,0.24mmol,2eq)。将反应混合物在rt下搅拌过夜。所述反应混合物未反应完成，因此添加更多的试剂：2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷半草酸盐(10mg,0.06mmol,1eq)和NaOAc(5mg,0.06mmol,1eq)。将混合物在rt下搅拌过夜。然后，将混合物用H2O(10mL)分层，并且用CH2Cl2(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，并且通过在真空中蒸发来去除溶剂。将残留物溶解于CH2Cl2/MeOH(1:1,20mL)，并且与MP-TMT树脂(300mg,5eq)一起涡旋过夜。然后将树脂滤除，用CH2Cl2/MeOH(1:1,20mL)洗涤，并且通过在真空中蒸发来去除溶剂。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc/MeOH(1:0-6:1)进行纯化，得到呈白色固体的实施例D(38.8mg,61％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δH:8.59(d,J＝2.1Hz,1H),8.53(d,J＝2.1Hz,1H),8.35(brs,1H),7.41(dd,J＝8.8,3.9Hz,1H),7.33(t,J＝2.8Hz,1H),7.08(dd,J＝10.9,8.9Hz,1H),6.95(t,J＝2.2Hz,1H),4.41(s,4H),4.18-4.26(m,4H),3.86-3.95(m,4H),3.65(s,2H),2.38(br s,4H),1.84-1.92(m,4H)。
MS(ES+)528.9(100％,[M+H]+)。
实施例E
4-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-12-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-6-(吗啉-4- 基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯
向中间体8(50mg,0.12mmol,1eq)、3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(44mg,0.36mmol,3eq)和NaOAc(29mg,0.36mmol,3eq)的无水CH2Cl2(8mL)悬浮液中添加NaBH(OAc)3(51mg,0.24mmol,2eq)。将反应混合物在rt下搅拌22h，届时添加1M NaOH(10mL)和CH2Cl2(5mL)。将相分离，并且将水相用CH2Cl2(2×5mL)反萃取。将合并的有机相用50％盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并且通过在真空中蒸发来浓缩。将残留物溶解于CH2Cl2/MeOH(1:1,15mL)，并且与MP-TMT树脂(300mg,0.68mmol/g,5eq)一起涡旋过夜。然后将树脂滤除，用CH2Cl2/MeOH(1:1,20mL)洗涤，并且通过在真空中蒸发来去除溶剂。通过硅胶柱色谱法，用EtOAc/MeOH(1:0-6:1)洗脱进行纯化，得到呈白色固体的实施例E(41mg,70％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δH:8.57(d,J＝2.2Hz,1H),8.55(d,J＝2.2Hz,1H),8.39(brs,1H),7.41(ddd,J＝8.8,3.9,0.8Hz,1H),7.29-7.35(m,1H),7.08(dd,J＝10.9,8.9Hz,1H),6.92-6.99(m,1H),4.17-4.27(m,4H),4.10(quin,J＝5.7Hz,1H),3.84-3.95(m,6H),3.69-3.78(m,2H),3.27(s,3H),3.05-3.14(m,2H)。
MS(ES+)489(100％,[M+H]+)。
实施例F
6-(吗啉-4-基)-12-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基甲基]-4-[2- (三氟甲基)-1H-吲哚-4-基]-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2 (7),3,5,9,11-六烯
向中间体9(50mg,0.11mmol,1eq)、(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐(44mg,0.32mmol,3eq)和NaOAc(26mg,0.36mmol,3eq)的无水CH2Cl2(5mL)悬浮液中添加NaBH(OAc)3(46mg,0.21mmol,2eq)。将反应混合物在rt下搅拌过夜。所述反应混合物未反应完全，因此添加更多的试剂：(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐(15mg,0.11mmol,1eq)和NaOAc(9mg,0.11mmol,1eq)。将混合物在rt下搅拌过夜。然后，将混合物用H2O(10mL)分层，并且用CH2Cl2(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，并且通过在真空中蒸发来去除溶剂。将残留物溶解于CH2Cl2/MeOH(1:1,20mL)，并且与MP-TMT树脂(300mg,5eq)一起涡旋过夜。然后将树脂滤除，用CH2Cl2/MeOH(1:1,20mL)洗涤，并且通过在真空中蒸发来去除溶剂。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc/MeOH(1:0-4:1)进行纯化，得到呈浅黄色固体的实施例F(49.1mg,83％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δH:8.68(br s,1H),8.62-8.64(m,1H),8.58-8.61(m,1H),8.28(dd,J＝7.3,0.9Hz,1H),8.01-8.06(m,1H),7.42-7.59(m,2H),4.44-4.51(m,1H),4.22-4.30(m,4H),4.20(d,J＝7.9Hz,1H),4.01(d,J＝2.1Hz,2H),3.90-3.98(m,4H),3.71(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),3.53-3.60(m,1H),2.96(dd,J＝10.1,1.6Hz,1H),2.66(d,J＝10.2Hz,1H),1.98(dd,J＝9.7,1.6Hz,1H),1.77-1.86(m,1H)。
MS(ES+)551.2(100％,[M+H]+)。
实施例G
6-(吗啉-4-基)-12-({2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基}甲基)-4-[2-(三氟甲基)- 1H-吲哚-4-基]-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11- 六烯
向中间体9(50mg,0.11mmol,1eq)、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷半草酸盐(55mg,0.32mmol,3eq)和NaOAc(26mg,0.32mmol,3eq)的无水CH2Cl2(5mL)悬浮液中添加NaBH(OAc)3(45mg,0.21mmol,2eq)。将反应混合物在rt下搅拌3天。每一天添加更多的试剂：2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷半草酸盐(10mg,0.06mmol,1eq)和NaOAc(5mg,0.06mmol,1eq)，因为反应混合物未反应完成。然后，将反应混合物用H2O(10mL)分层，并且用CH2Cl2(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，并且通过在真空中蒸发来去除溶剂。将残留物溶解于CH2Cl2/MeOH(1:1,20mL)，并且与MP-TMT树脂(300mg,5eq)一起涡旋过夜。然后将树脂滤除，用CH2Cl2/MeOH(1:1,20mL)洗涤，并且通过在真空中蒸发来去除溶剂。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc/MeOH(1:0-4:1)进行纯化，得到呈白色固体的实施例G(49.0mg,79％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δH:8.69(br s,1H),8.56-8.59(m,1H),8.52-8.56(m,1H),8.28(dd,J＝7.3,1.1Hz,1H),8.01-8.07(m,1H),7.52-7.58(m,1H),7.42-7.50(m,1H),4.44(s,4H),4.22-4.29(m,4H),3.91-3.98(m,4H),3.68(s,2H),2.42(br s,4H),1.92(t,J＝5.2Hz,4H)。
MS(ES+)579.2(100％,[M+H]+)。
实施例H
12-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-6-(吗啉-4-基)-4-[2-(三氟甲基)-1H- 吲哚-4-基]-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯
向中间体9(49.5mg,0.11mmol,1eq)、3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(26.2mg,0.21mmol,2eq)和NaOAc(17.4mg,0.21mmol,2eq)的无水CH2Cl2(7mL)悬浮液中添加NaBH(OAc)3(45mg,0.21mmol,2eq)。将反应混合物在rt下搅拌3h。然后再向混合物添加3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(18.1mg,0.10mmol,1eq)和NaOAc(8.7mg,0.10mmol,1eq)。将混合物在rt下搅拌过夜。然后，将混合物用1N NaOH(10mL)和H2O(10mL)分层，并且用CH2Cl2(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，并且在真空中去除溶剂。将残留物溶解于CH2Cl2/MeOH(4:1,20mL)，并且与MP-TMT树脂(150mg,1.1mmol/g,5eq)一起涡旋过夜。然后将树脂滤除，用CH2Cl2/MeOH(4:1,20mL)洗涤，并且通过在真空中蒸发来去除溶剂。通过硅胶柱色谱法，使用CH2Cl2/MeOH(1:0-9:1)然后使用EtOAc/MeOH(1:0-9:1)和CH2Cl2/MeOH(9:1)进行纯化，得到呈白色固体的实施例H(24.1mg,43％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:12.46(br s,1H),8.51-8.60(m,2H),8.23-8.34(m,1H),8.00(s,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.39-7.51(m,1H),4.13(d,J＝4.5Hz,4H),3.94-4.07(m,1H),3.80-3.93(m,6H),3.53(t,J＝6.7Hz,2H),3.29(s,3H),2.97(t,J＝6.2Hz,2H)。
MS(ES+)539.2(100％,[M+H]+)。
实施例I
4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-12-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-6-(吗啉-4- 基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯
在二氧六环(2.5mL)/水(0.5mL)中，向中间体10(100mg,0.26mmol,1eq)添加6-氟-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(134mg,0.51mmol,2eq)、PdCl2(PPh3)2(36mg,0.051mmol,0.2eq)和碳酸钠(54mg,0.51mmol,2eq)。将反应混合物在微波中于120℃下加热2h。然后将反应混合物冷却至rt，用水(15mL)和盐水(20mL)分层，并且用CH2Cl2(3×15mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并且通过在真空中蒸发来去除溶剂。将残留物溶解于CH2Cl2/MeOH(4:1,10mL)，并且与MP-TMT树脂(约230mg,1.1mmol/g,5eq)一起涡旋5h。一经过滤，通过在真空中蒸发来去除溶剂。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc/MeOH(1:0-19:1)进行纯化，得到呈灰白色固体的实施例I(69mg,55％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:11.34(br s,1H),8.59(d,J＝2.1Hz,1H),8.56(d,J＝2.1Hz,1H),7.96(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),7.52-7.58(m,1H),7.47-7.52(m,1H),7.34(dd,J＝9.2,1.7Hz,1H),4.12(d,J＝4.5Hz,4H),4.01(quin,J＝5.7Hz,1H),3.87(d,J＝4.7Hz,4H),3.82(s,2H),3.48-3.57(m,2H),3.16(s,3H),2.96(dd,J＝7.9,5.8Hz,2H)。
MS(ES+)489.0(100％,[M+H]+)。
实施例J
4-(6-氟-1H-吲哚-4-基)-12-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-6-(吗啉-4- 基)-8-硫杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯
在二氧六环(1.2mL)/水(0.3mL)中，向中间体17(62mg,0.15mmol,1eq)添加6-氟-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(80mg,0.31mmol,2eq)、PdCl2(PPh3)2(22mg,0.031mmol,0.2eq)和碳酸钠(33mg,0.31mmol,2eq)。将反应混合物在95℃下加热2h直至完成。然后将反应混合物冷却至rt，用水(15mL)和盐水(20mL)分层，并且用CH2Cl2(3×15mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并且通过在真空中蒸发来去除溶剂。将残留物溶解于CH2Cl2/MeOH(4:1,10mL)，并且与MP-TMT树脂(约140mg,1.1mmol/g,5eq)一起涡旋过夜。一经过滤，通过在真空中蒸发来去除溶剂。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc/MeOH(1:0-4:1)进行纯化，得到呈浅黄色固体的实施例J(47mg,61％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:11.38(br s,1H),8.79(d,J＝1.9Hz,1H),8.68(d,J＝1.9Hz,1H),8.06(dd,J＝11.4,2.4Hz,1H),7.51-7.60(m,2H),7.37(dd,J＝9.4,1.9Hz,1H),3.97-4.09(m,5H),3.79-3.91(m,6H),3.48-3.60(m,2H),3.16(s,3H),2.92-3.02(m,2H)。
MS(ES+)505.0(100％,[M+H]+)。
实施例K
4-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-12-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-6-(吗啉-4- 基)-8-硫杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯
在二氧六环(0.75mL)/水(0.2mL)中，向中间体17(77.5mg,0.19mmol,1eq)添加5-氟-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(99.7mg,0.38mmol,2eq)、PdCl2(PPh3)2(27mg,0.038mmol,0.2eq)和碳酸钠(41mg,0.38mmol,2eq)。将反应混合物在微波中于90℃下加热25min。一经完成，通过在真空中蒸发来去除溶剂。将残留物溶解于CH2Cl2/MeOH(4:1,5mL)中，并且与MP-TMT树脂(约150mg,1.1mmol/g,5eq)一起涡旋过夜。一经过滤，通过在真空中蒸发来去除溶剂。通过硅胶柱色谱法，使用CH2Cl2/MeOH(1:0-9:1)然后使用EtOAc/MeOH(1:0-9:1)进行纯化，得到呈白色固体的实施例K(61.0mg,63％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:11.32(br s,1H),8.78(d,J＝2.1Hz,1H),8.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.45-7.55(m,2H),7.06(dd,J＝11.2,8.8Hz,1H),6.78-6.86(m,1H),3.94-4.05(m,5H),3.74-3.87(m,6H),3.46-3.58(m,2H),3.14(s,3H),2.86-2.99(m,2H)。
MS(ES+)505.2(100％,[M+H]+)。
实施例L
12-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-6-(吗啉-4-基)-4-[6-(三氟甲基)-1H- 吲哚-4-基]-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯
在二氧六环(3mL)/水(1mL)中，向中间体10(75mg,0.192mmol,1eq)添加4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚(120mg,0.38mmol,2eq)、PdCl2(PPh3)2(27mg,0.038mmol,0.2eq)和碳酸钠(61mg,0.58mmol,3eq)。将反应混合物在90℃下加热1h，直至完成。然后将反应混合物冷却至rt，用水(15mL)分层，并且用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中去除溶剂。将残留物溶解于CH2Cl2/MeOH(1:1,10mL)中，并且与MP-TMT树脂(约250mg,1.1mmol/g,5eq)一起涡旋过夜。一经过滤，通过在真空中蒸发来去除溶剂。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc/MeOH(1:0-9:1)进行纯化，得到呈浅黄色固体的实施例L(59.8mg,58％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:11.73(br s,1H),8.60(d,J＝1.7Hz,1H),8.56(d,J＝1.9Hz,1H),8.39-8.45(m,1H),7.85-7.92(m,1H),7.76(t,J＝2.5Hz,1H),7.57-7.65(m,1H),4.07-4.18(m,4H),4.00(quin,J＝5.7Hz,1H),3.84-3.92(m,4H),3.81(s,2H),3.47-3.57(m,2H),3.15(s,3H),2.96(t,J＝6.7Hz,2H)。
MS(ES+)539.2(100％,[M+H]+)。
实施例M
12-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-6-(吗啉-4-基)-4-[6-(三氟甲基)-1H- 吲哚-4-基]-8-硫杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯
在二氧六环(3mL)/水(0.7mL)中，向中间体17(75mg,0.185mmol,1eq)添加4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚(115mg,0.37mmol,2eq)、PdCl2(PPh3)2(26mg,0.037mmol,0.2eq)和碳酸钠(59mg,0.58mmol,3eq)。将反应混合物在90℃下加热1h，直至完成。然后将反应混合物冷却至rt，用水(15mL)分层，并且用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并且通过在真空中蒸发来去除溶剂。将残留物溶解于CH2Cl2/MeOH(1:1,10mL)，并且与MP-TMT树脂(约250mg,1.1mmol/g,5eq)一起涡旋过夜。一经过滤，通过在真空中蒸发来去除溶剂。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc/MeOH(1:0-9:1)进行纯化，得到呈浅黄色固体的实施例M(40.3mg,39％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:11.77(br s,1H),8.79(d,J＝2.1Hz,1H),8.67(d,J＝2.1Hz,1H),8.50(d,J＝1.1Hz,1H),7.88-7.94(m,1H),7.80(t,J＝2.7Hz,1H),7.62-7.70(m,1H),3.97-4.10(m,5H),3.81-3.92(m,6H),3.50-3.59(m,2H),3.16(s,3H),2.93-3.03(m,2H)。
MS(ES+)554.9(100％,[M]+)。
实施例N
4-(7-氟-1H-吲哚-4-基)-12-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-6-(吗啉-4- 基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯
向含有中间体10(67.0mg,0.172mmol,1.0eq)、中间体18(89.8mg,0.344mmol,2.0eq)、碳酸钠(36.5mg,0.344mmol,2.0eq)和PdCl2(PPh3)2(24.1mg,0.0344mmol,20mol％)的微波瓶中添加1,4-二氧六环(0.7mL)和H2O(0.2mL)。将悬浮液在90℃下搅拌3h，然后冷却至rt。添加另一份碳酸钠(18.3mg,0.172mmol,1.0eq)和PdCl2(PPh3)2(6.0mg,0.0086mmol,5mol％)，并且将反应在90℃下再搅拌1.5h。一经冷却，将混合物用H2O(20mL)稀释，并且用CH2Cl2(3×25mL)萃取。向合并的有机萃取物添加MeOH(20mL)和MP-TMT树脂(400mg,0.440mmol,10eq相对于Pd)，并且将混合物在rt下涡旋17h。将溶液过滤，并且用CH2Cl2/MeOH(4:1,100mL)洗涤树脂。在真空中浓缩滤液，并且通过硅胶柱色谱法，使用CH2Cl2/EtOAc/MeOH(1:0:0-12:4:1)进行纯化，得到呈灰白色固体的实施例N(19.3mg,23％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:11.78(br s,1H),8.47-8.63(m,2H),8.17(dd,J＝8.3,5.1Hz,1H),7.59-7.67(m,1H),7.55(t,J＝2.6Hz,1H),7.06(dd,J＝10.7,8.5Hz,1H),4.07-4.21(m,4H),4.00(quin,J＝5.7Hz,1H),3.79-3.92(m,6H),3.48-3.59(m,2H),3.16(s,3H),2.89-3.02(m,2H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δF:-131.08--131.00(m,1F)。
MS(ES+)489.0(100％,[M+H]+)。
实施例O
4-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-6,12-双(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环 [7.4.0.02,7]十三碳-1(9),2,4,6,10,12-六烯
向含有中间体19(50.1mg,0.133mmol,1.0eq)、5-氟-1H-吲哚-4-硼酸频哪醇酯(104mg,0.400mmol,3.0eq)、碳酸钠(28.3mg,0.267mmol,2.0eq)和PdCl2(PPh3)2(18.7mg,0.0267mmol,20mol％)的微波瓶中添加1,4-二氧六环(0.5mL)和H2O(0.1mL)。将悬浮液在90℃下搅拌5h，然后冷却至rt，并且再加入5-氟-1H-吲哚-4-硼酸频哪醇酯(34.8mg,0.133mmol,1.0eq)、碳酸钠(28.3mg,0.267mmol,2.0eq)、PdCl2(PPh3)2(9.4mg,0.0133mmol,210mol％)、1,4-二氧六环(0.4mL)和H2O(0.1mL)。然后将反应混合物在90℃下再搅拌16h。冷却至rt后，将混合物倒入H2O(15mL)中，并且用CH2Cl2(3×15mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残留物再溶解于CH2Cl2/MeOH(4:1,15mL)中，并且与MP-TMT树脂(350mg,0.385mmol,10eq相对于Pd)一起在rt下涡旋过夜。将溶液过滤，并且用CH2Cl2/MeOH(4:1,50mL)洗涤树脂，并且在真空中浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法，使用CH2Cl2/MeOH(1:0-49:1)纯化两次，然后使用SCX-2进行固相萃取，使用CH2Cl2/MeOH(1:0-0:1)然后使用含有NH3的MeOH(0.1-0.5M)洗脱，得到呈黄色固体的实施例O(30.0mg,48％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:11.13-11.39(m,1H),8.46(d,J＝3.0Hz,1H),8.03(d,J＝3.0Hz,1H),7.38-7.53(m,2H),6.90-7.15(m,1H),6.73(t,J＝2.1Hz,1H),3.96-4.14(m,4H),3.71-3.90(m,8H),3.22-3.30(m,4H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δF:-127.75--127.59(m,1F)。
MS(ES+)475.1(100％,[M+H]+)。
实施例P
1-乙基-4-{[12-(5-氟-1H-吲哚-4-基)-10-(吗啉-4-基)-8-氧杂-6-氮杂三环 [7.4.0.02,7]十三碳-1(9),2(7),3,5,10,12-六烯-4-基]甲基}哌嗪-2-酮
在Ar下，向中间体20(60mg,0.14mol,1eq)添加5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚(73mg,0.28mol,2eq)、PdCl2(PPh3)2(20mg,0.03mol,0.2eq)和碳酸钠(30mg,0.28mol,2eq)，然后添加二氧六环(0.9mL)和水(0.3mL)。将反应混合物在90℃下加热过夜。将反应混合物冷却，然后添加CH2Cl2(7mL)和水(2mL)。将相分离，并且用CH2Cl2(2×2mL)萃取水相。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将得到的灰色固体溶解于1:1CH2Cl2/MeOH(15mL)，然后通过添加MP-TMT(125mg,0.71mmol/g)清除杂物。将悬浮液剧烈搅拌过夜，然后过滤，使用1:1CH2Cl2/MeOH(2×10mL)洗涤树脂，然后将滤液在真空中浓缩。通过硅胶色谱法，使用EtOAc/MeOH(1:0-9:1)洗脱进行纯化，得到呈白色固体的实施例P(60mg,80％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:11.29(br s,1H),8.61(d,J＝2.3Hz,1H),8.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.40-7.55(m,2H),7.03(dd,J＝11.2,8.8Hz,1H),6.76(t,J＝2.2Hz,1H),3.99-4.16(m,4H),3.80-3.87(m,4H),3.78(s,2H),3.23-3.35(m,4H),3.04(s,2H),2.70(br t,J＝5.0Hz,2H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δF:-127.53(dd,J＝10.8,4.1Hz,1F)。
MS(ES+)530.0(100％,[M+H]+)
实施例Q
4-(3-氟-1H-吲哚-4-基)-12-[(3-甲氧基环丁基)甲基]-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂- 3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2,4,6,9,11-六烯
向中间体10(67mg,0.17mmol,1eq)添加中间体21(90mg,0.35mmol,2eq)、PdCl2(PPh3)2(24mg,0.035mmol,0.2eq)和碳酸钠(37mg,0.35mmol,2eq)，然后添加二氧六环-水(4:1,1.7mL)。将反应混合物加热至95℃，保持2h。然后将反应混合物冷却至rt，并且在CH2Cl2(20mL)和氯化钠水溶液(12.5％w/w,20mL)之间分配。将水相用CH2Cl2(3×5mL)反萃取，并且将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将滤液用MP-TMT树脂(约156mg,1.1mmol/g,5eq)过夜清除Pd。通过过滤去除树脂，并且在真空中浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc/MeOH(1:0-7:1)纯化残留物，提供呈灰白色固体的实施例Q(47mg,56％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:11.06(br s,1H),8.52-8.60(m,1H),8.48(d,J＝1.3Hz,1H),7.68(d,J＝7.3Hz,1H),7.45-7.52(m,1H),7.38-7.44(m,1H),7.24(t,J＝7.9Hz,1H),4.05-4.17(m,4H),4.00(quin,J＝5.7Hz,1H),3.76-3.88(m,6H),3.47-3.57(m,2H),3.15(s,3H),2.96(br s,2H)。19F-NMR(DMSO-d6)δF:-163.3(m,1H)。
MS(ES+)489.0(100％,[M+H]+)。
实施例R
4-(3-氟-1H-吲哚-4-基)-12-[(3-甲氧基环丁基)甲基]-6-(吗啉-4-基)-8-硫杂- 3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2,4,6,9,11-六烯
向中间体17(70mg,0.17mmol,1eq)添加中间体21(90mg,0.35mmol,2eq)、PdCl2(PPh3)2(24mg,0.035mol,0.2eq)和碳酸钠(37mg,0.35mmol,2eq)，然后添加1,4-二氧六环-水(4:1,1.7mL)。将反应混合物加热至95℃，保持2h。然后将反应混合物冷却至rt，并且在CH2Cl2(20mL)和氯化钠水溶液(12.5％w/w,20mL)之间分配。将水相用CH2Cl2(3×5mL)反萃取，并且将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将滤液用MP-TMT树脂(约156mg,1.1mmol/g,5eq)过夜清除Pd。通过过滤去除树脂，并且在真空中浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法，使用EtOAc/MeOH(1:0-8:1)进行纯化，得到呈浅绿色固体的实施例R(43mg,50％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:11.11(br s,1H),8.77(d,J＝2.1Hz,1H),8.59(d,J＝2.1Hz,1H),7.80(dd,J＝7.3,0.9Hz,1H),7.51(d,J＝1.7Hz,1H),7.45(t,J＝2.7Hz,1H),7.23-7.31(m,1H),3.95-4.09(m,5H),3.71-3.91(m,6H),3.47-3.58(m,2H),3.10-3.18(m,3H),2.89-2.99(m,2H)。19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δF:-162.8(m,1H)。
MS(ES+)505.0(100％,[M+H]+)。
生物数据
在下文中列出由在Proqinase GmbH使用非放射性测量的ADP-GloTM试验(Promega,Madison,Wi,USA)进行的Ki测定证实的对I类PI3K同种型的Fold同种型选择性抑制。
说明
*<10x
**≥10x<50x
***≥50x<100x
****≥100x
NT：未测试
啮齿动物药代动力学比较数据
所公开的化合物具有改善的药代动力学参数，例如增加的生物利用度和/或降低的清除率(以下数据针对小鼠)。
实施例E
使用以下方案测定口服生物利用度和清除率。结果显示在下文。
●物种＝雄性小鼠；
●品系＝CD1；
●n＝3只雄性小鼠/时间点/途径；
●在8个时间点(5min、10min、0.5h、1h、3h、6h、8h和24h)进行末梢血采样；
●采集血浆，生物分析以及报告药代动力学参数。
制剂：10％DMSO，15％Cremophor，75％盐水
给药：10mg/kg，口服；以及5mg/kg，静脉内注射
血浆PK总结：
口服生物利用度(F)＝47％
清除率＝28mL/min/kg
WO 2011/021038中的实施例I–甲磺酸盐
使用以下方案测定口服生物利用度和清除率。结果显示于下文。
●物种＝雄性小鼠；
●品系＝CD1；
●n＝3只雄性小鼠/时间点/途径；
●在8个时间点(5min、10min、0.5h、1h、3h、6h、8h和24h)进行末梢血采样；
●采集血浆，生物分析以及报告药代动力学参数。
●制剂：10％DMSO，90％盐水
给药：10mg/kg，口服；以及5mg/kg，静脉内注射。
口服生物利用度＝28％
清除率＝66mL/min/kg。

Claims (22)

1.式I化合物：
或其药物可接受的盐，其中：
W为O、N-H、N-(C1-C10烷基)或S；
各个X独立地选自CH或N；
R1为含有至少1个选自N或O的杂原子的5元至7元饱和或不饱和的任选取代的杂环；
R2为(LQ)vY，条件是R2不为H；
各个L独立地选自键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、亚芳基和C3-C10亚环烷基；
各个Q独立地为键、亚杂芳基、杂环连接基、-O-、-NR6-、-C(O)-、-C(O)NR6-、-SO2-、-SO2-NR6-、-NH-C(O)-NR6-、-NH-SO2-NR6、卤素、-C(卤素)a(R6 (2-a))-、-NR4R5-、-C(O)NR4R5，其中R4和R5连同它们所连接的氮一起形成4元至10元杂环连接基；
v为0至5；
Y为H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、C3-C10环烷基、杂环、杂芳基、-OR6、-N(R6)2、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)2、-SO2-R6、-SO2-N(R6)2、-NH-C(O)-N(R6)2、-NH-SO2-N(R6)2、卤素、-C(卤素)bR6 (3-b)、-CN、-NR4R5-、-C(O)NR4R5，其中R4和R5连同它们所连接的氮一起形成4元至10元杂环；
b为1至3；
a为1或2；
各个R6独立地选自H、C1-10烷基、芳基或杂芳基；以及
各个R3独立地选自H、卤素、氟化C1-C10烷基、-O-C1-C10烷基、-NH-C1-C10烷基、-S-C1-C10烷基、-O-氟化C1-C10烷基、-NH-酰基、-NH-C(O)-NH-烷基、-C-(O)-NH-烷基，条件是R3中的至少一个不为H。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1由以下结构中的任意结构表示：
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1为吗啉。
4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中W为O或S。
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中W为O。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X为CH。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3中的至少一个独立地选自卤素、氟化C1-C10烷基或-O-(氟化C1-C10烷基)，优选F或CF3。
8.如任一前述权利要求所述的化合物，其中R2为LY，其中各个L为键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基或C1-C10；并且Y为任选取代的杂环。
9.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2为L-het-Q-Y，其中het为4元至7元单环饱和杂环，并且Q、L和Y如任意前述权利要求中所定义的。
10.如权利要求9所述的化合物，其中Q为N或O，和/或当Y为H或C1至C6烷基。
11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L为C1-C10亚烷基，优选为亚甲基。
12.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中Y含有一个或两个杂原子，优选两个杂原子。
13.如权利要求12所述的化合物，其中Y选自：
其中：
A选自O、S、NR7或任选取代的C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基；
B为NR7、O或CH2；
其中R7为H或任选取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基；
p选自0或1；
各个m独立地选自0、1或2；以及
各个n独立地选自1、2或3。
14.如权利要求13所述的化合物，其中A为O或C1-C3亚烷基，优选为亚甲基。
15.如权利要求13或14所述的化合物，其中B为O或CH2，优选为O。
16.如任一前述权利要求所述的化合物，如本文所例示的。
17.包含任一前述权利要求所述的化合物以及药物可接受的赋形剂的药物组合物。
18.如任一前述权利要求所述的化合物或组合物，其用于治疗。
19.如权利要求18所述的化合物或组合物，其中所述治疗是癌症、免疫病症或炎性病症的治疗。
20.如权利要求19所述的化合物或组合物，其中所述癌症为白血病或PTEN阴性实体瘤。
21.如权利要求18或权利要求19所述的化合物，其中所述治疗是类风湿性关节炎的治疗。
22.如权利要求18所述的化合物或组合物，其用于器官移植之后的抗排斥治疗。
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