CN108137547B - 可用作TNFα调节剂的杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本申请揭示式(I)化合物或其盐，其中A为CR1或N；B为CR3或N；D为CR4或N；L1为‑(CR7R7)m‑；L2为‑(CR7R7)n‑；且X、Z、R1、R2、R3、R4、R5及R6如本申请所定义。本申请亦揭示使用此类化合物作为TNFα调节剂的方法及包含此类化合物的药物组合物。此等化合物适用于治疗炎性及自身免疫疾病。

Description

可用作TNFα调节剂的杂环化合物
对相关申请的交叉引用
本申请要求2015年8月3日提交的美国临时申请62/200424的权益，其全部内容通过引用的方式并入本申请。
技术领域
本申请大体上涉及可用作TNFα信号传导调节剂的杂环化合物。本申请提供杂环化合物、包含此类化合物的组合物及其使用方法。本申请还涉及含有至少一种本申请化合物的药物组合物，其可用于治疗与TNFα活性有关的病状，包括炎性及自身免疫病症。
背景技术
TNFα是配体的TNF超家族(TNFSF)的第一个和典型的成员。TNFSF配体参与了几个关键生物过程的调节，所述生物过程包括细胞分化、细胞存活、细胞死亡和炎症。TNF超家族的配体在多个水平的免疫和炎症响应的调节和编排中起关键作用。TNFSF配体的常见结构特征是可以结合并激活特异性TNFSF受体的三聚体复合物的形成。与其他几个家族成员类似，TNFα是II型跨膜蛋白，可以在通过金属蛋白酶蛋白水解切割后作为可溶性形式分泌。跨膜和可溶性形式的TNFα均形成通过TNF受体1和2发出信号的生物活性三聚体复合物。TNFα可以通过TNFR作用于多种细胞类型(T细胞、单核细胞、内皮细胞)以诱导免疫***的活化、炎性细胞因子的产生、破骨细胞发生和细胞死亡。
基于其生理和病理生理功能，TNF和TNFSF配体涉及许多炎性和自身免疫性疾病的发病机制(参见例如E.C.Keystone et al.,J Rheumatol,2010,37,27-39；和L.M.Sedger&M.F.McDermott,Cytokine Growth Factor Rev,2014,25(4),453-72)。迄今为止，许多TNFα调节剂已经得到开发和可商购获得。临床证实的针对TNFα的基于蛋白质的治疗剂的作用机制是作为抑制TNFα与TNFR1和TNFR2结合的竞争性拮抗剂。这些药物包括TNFα特异性抗体，包括阿达木单抗(adalimumab)、戈利木单抗(golimumab)、赛妥珠单抗(certolizumabpegol)和英夫利昔单抗(infliximab)。用于治疗TNFα介导的病症的另一种批准的药物是依那西普(etanercept)，其是一种免疫球蛋白分子和TNFR2胞外域的嵌合体，其也防止TNFα与细胞受体结合。
作为人TNFα活性的调节剂，该杂环化合物有益于治疗和/或预防许多人类疾病。这些包括炎性和自身免疫性疾病、神经和神经变性疾病、疼痛和伤害性感受障碍、心血管疾病、代谢紊乱、眼部疾病和肿瘤疾病。
WO 2013/186229、WO 2014/009295和WO 2014/009296公开了用作TNFα调节剂的化合物。
鉴于通过涉及调节TNF的治疗而受益的众多疾病，即刻显而易见的是，能够调节TNFα的信号传导的新化合物和使用这些化合物的方法应当为多种患者提供实质的治疗益处。
本发明涉及一类新的杂环化合物，其被认为是TNFα活性的有效抑制剂。这些化合物经提供可用作具有对其可药性(drugability)重要的期望稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值的药物。
发明内容
本发明提供用作TNFα抑制剂，并且用于治疗炎性和自身免疫性疾病、神经和神经变性疾病、心血管疾病、代谢紊乱、眼部疾病和肿瘤疾病的式(I)的化合物；或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供包含药用载体和至少一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药的药物组合物。
本发明还提供一种调节TNFα的方法，其包括向需要所述治疗的宿主给予治疗有效量的至少一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供一种治疗增殖性、代谢性、过敏性、自身免疫性和炎性疾病的方法，其包括向需要所述治疗的宿主给予治疗有效量的至少一种式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药。
一个实施方案提供一种治疗炎性和自身免疫性疾病的方法。具体地，炎性和自身免疫性疾病包括但不限于***性红斑狼疮、银屑病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植排斥、慢性阻塞性肺病、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、狼疮性肾炎、皮肤狼疮、强直性脊柱炎、冷吡啉相关周期综合征(cryopyrin-associated periodicsyndromes,CAPS)、TNF受体相关周期综合征(TRAPS)、韦格纳肉芽肿病、结节病、家族性地中海热(FMF)、成人发作斯蒂尔病(adult onset stills)、全身性发作青少年特发性关节炎、银屑病关节炎、多发性硬化、神经性疼痛、痛风和痛风性关节炎。
本发明还提供用于治疗的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗炎性和自身免疫性疾病的药物中的用途。
本发明还提供试剂盒中的式(I)的化合物或药物组合物，所述试剂盒具有使用所述化合物或组合物的说明书。
本发明还提供用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药的方法和中间体。
本发明的这些和其他特征将随着本公开继续以扩展形式进行阐述。
附图说明
通过参考下文所描述的附图来说明本申请。
图1展示根据流程1的式(I)化合物的通用合成。
图2展示根据流程2的式(I)化合物的通用合成。
图3展示根据流程3的式(I)化合物的通用合成。
图4展示式(I)化合物的通用合成。
图5展示式(I)化合物的通用合成。
具体实施方式
本申请第一方面提供至少一种式(I)化合物或其盐：
Figure BDA0001615170800000031
其中
A为CR1或N；
B为CR3或N；
D为CR4或N；
X为键、-O-、-S-或-NR8-；
L1为-(CR7R7)m-；
L2为-(CR7R7)n-；
Z为选自以下的环状基团：碳环基、杂环基、芳基及杂芳基，其中该环状基团经0至3个Ra取代；
R1为H、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-6卤代烷基或C1-3烷氧基；
R2为H、R1a、C1-6卤代烷基、经0至6个R1a取代的C2-6烯基、经0至4个R1a取代的C2-6炔基、-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的3至14元碳环基)、-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的芳基)、-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的5至7元杂环基)或-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的单环或二环杂芳基)；
R3为H、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、经0至6个R1a取代的C1-6烷基、-(CRgRg)rORe、-(CRgRg)rNRcRc、-(CRgRg)rS(O)pRb、-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的3至14元碳环基)、-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的芳基)、-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的5至7元杂环基)或-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的单环杂芳基)；
R4为H、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-6卤代烷基或C1-3烷氧基；
R5及R6独立为H、卤素、-OH、-CN、经0至6个Ra取代的C1-5烷基、经0至6个Ra取代的C3-6环烷基、经0至6个Ra取代的C1-5烷基硫基、经0至6个Ra取代的芳基硫基、经0至6个Ra取代的C1-5烷氧基、经0至6个Ra取代的芳基氧基、-C(O)ORh、-C(O)NRhRh、-NRhRh、-NRbC(O)NRcRc、-NRhC(O)Ry、-NRbC(O)ORb、-NRbS(O)2NRcRc或-NRhS(O)2Ry；或R5及R6与和其连接的碳一起形成5至7元碳环或杂环；
各R7独立为H、-OH、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟基烷基、C1-2氨基烷基、-CH2CH＝CH2、C3-6环烷基、苯基或-NRhRh；或两个R7与和其连接的碳一起形成3至7元螺碳环基或螺杂环基；
R8为H或C1-3烷基；
各R1a独立为F、Cl、Br、-CN、经0至6个Ra取代的C1-6烷基、经0至6个Ra取代的C3-6环烷基、经0至7个Ra取代的C1-3烷氧基、经0至6个Ra取代的杂环基、经0至6个Ra取代的芳基、经0至6个Ra取代的单环或二环杂芳基、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(O)NRcRc、-OC(O)ORd、-NRcRc、-NRbC(O)Rd、-NRbC(O)ORd、-NRbS(O)pRd、-NRbC(O)NRcRc、-NRbS(O)pNRcRc、-S(O)pRb、-S(O)pNRcRc或-C(O)NRb(CH2)1-3NRcRc；
各Ra独立为卤素、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-N3、经0至6个Rw取代的C1-7烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-3羟基烷氧基、-O(CH＝CH2)、-(CH2)rC(O)OH、-O(CH2)rC(O)OH、-(CH2)rC(O)(C1-6烷基)、-C(O)O(C1-4烷基)、-OC(O)(C1-3烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-3烷基)2、-(CH2)0-2C(O)NH2、-(CH2)0-2C(O)NH(C1-3烷基)、-(CH2)0-2C(O)N(C1-3烷基)2、-OC(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2OH、-C(O)(CH2)1-2C(O)OH、-C(O)(C2-4烯基)、-C(O)(C2-4炔基)、-C≡CH、-C≡C(苯基)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-3烷基)、-CH＝NOH、-C(＝NH)(NH2)、C3-7碳环基、芳基、5至7元杂环基、单环或二环杂芳基、-(CH2)r(芳基)、-(CH2)r(杂芳基)、-O(芳基)、-O(苄基)、-O(杂环基)、-O(杂芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2CH2CH2C(O)O(C1-3烷基)、-S(O)p(C1-3烷基)、-S(O)p(芳基)、-S(O)p(杂环基)、-NHS(O)2(芳基)、-NHS(O)2(杂环基)、-NHS(O)2NH(芳基)、-NHS(O)2NH(杂环基)、-NH(经0至3个Rx取代的芳基)、-NH(杂环基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-OC(O)(芳基)、-OC(O)(杂环基)、-NHC(O)NH(芳基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-OC(O)O(C1-3烷基)、-OC(O)O(芳基)、-OC(O)O(杂环基)、-OC(O)NH(芳基)、-OC(O)NH(杂环基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(C1-4烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(杂环基)、-N(C1-3烷基)S(O)2(芳基)、-N(C1-3烷基)S(O)2(杂环基)、-N(C1-3烷基)S(O)2NH(芳基)、-N(C1-3烷基)S(O)2NH(杂环基)、-N(C1-3烷基)(芳基)、-N(C1-3烷基)(杂环基)、-N(C1-3烷基)C(O)(芳基)、-N(C1-3烷基)C(O)(杂环基)、-N(C1-3烷基)C(O)NH(芳基)、-(CH2)0-3C(O)NH(杂环基)、-OC(O)N(C1-3烷基)(芳基)、-OC(O)N(C1-3烷基)(杂环基)、-N(C1-3烷基)C(O)O(芳基)、-N(C1-3烷基)C(O)O(杂环基)、-C(O)N(C1-3烷基)(芳基)、-C(O)N(C1-3烷基)(杂环基)、-NHS(O)2N(C1-3烷基)(芳基)、-NHS(O)2N(C1-3烷基)(杂环基)、-NHP(O)2N(C1-3烷基)(芳基)、-NHC(O)N(C1-3烷基)(芳基)、-NHC(O)N(C1-3烷基)(杂环基)、-N(C1-3烷基)S(O)2N(C1-3烷基)(芳基)、-(CH2)0-2C(O)NHS(O)2(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)S(O)2N(C1-3烷基)(杂环基)、-N(C1-3烷基)C(O)N(C1-3烷基)(芳基)、-N(C1-3烷基)C(O)N(C1-3烷基)(杂环基)或-Si(C1-3烷基)3，其中该碳环基、芳基、杂环基及杂芳基各经0至4个Rz取代；或连接于同一碳原子的两个Ra形成＝O；
各Rb独立为H、经0至6个Rf取代的C1-6烷基、经0至6个Rf取代的C3-7环烷基、经0至6个Rf取代的杂环基、经0至3个Rf取代的芳基或经0至3个Rf取代的单环或二环杂芳基；
各Rc独立为H、经0至6个Rf取代的C1-6烷基、经0至6个Rf取代的C3-7环烷基、经0至6个Rf取代的杂环基、经0至3个Rf取代的芳基或经0至3个Rf取代的单环或二环杂芳基；或连接于同一氮原子的两个Rc形成经0至3个Rg取代的4至8元杂环；
各Rd独立为H、经0至6个Rf取代的C1-6烷基、经0至6个Rf取代的C3-7环烷基、经0至6个Rf取代的杂环基、经0至3个Rf取代的芳基或经0至3个Rf取代的单环或二环杂芳基；
各Re独立为H、经0至7个Rf取代的C1-6烷基、经0至6个Rf取代的C3-7环烷基、经0至6个Rf取代的杂环基、经0至3个Rf取代的芳基或经0至3个Rf取代的单环或二环杂芳基；
各Rf独立为H、卤素、-OH、-CN、-NH2、经0至6个Ra取代的C1-6烷基、经0至7个Ra取代的C1-3烷氧基、经0至6个Ra取代的C3-7环烷基、经0至6个Ra取代的杂环基、经0至3个Ra取代的芳基或经0至3个Ra取代的单环或二环杂芳基；
各Rg独立为H、F、-OH、-CN、C1-3烷基、-CF3或苯基；
各Rh独立为H、经0至2个Rx取代的C1-5烷基、经0至2个Rx取代的C3-7环烷基、经0至2个Rx取代的单环或二环杂环基、经0至2个Rx取代的芳基或经0至2个Rx取代的单环或二环杂芳基；
各Rw独立为F、-OH、-CN、-NH2、-C(O)OH、-C(O)(C1-3烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-NHC(O)(C1-3烷基)或-C(O)NHS(O)2(C1-3烷基)；
各Rx独立为H、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-6卤代烷基或C1-3烷氧基；
各Ry独立为C1-5烷基；
各Rz独立为H、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷氧基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-OC(O)(C1-4烷基)、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-CH2(苯基)、-CH2CH2(吗啉基)、-C(O)(吗啉基)、C3-6环烷基及吗啉基；或连接于同一碳原子的两个Rz形成＝O；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
各p独立为0、1或2；且
各r独立为0、1、2、3或4；
条件为当R5及R6中的至少一个为H时，X为-O-、-S-或-NR8-，m及n中的一个为1、2、3或4且m及n中的另一个为0、1、2、3或4。
本申请第二方面提供至少一种式(I)化合物或其盐：
Figure BDA0001615170800000071
其中
A为CR1或N；
B为CR3或N；
D为CR4或N；
X为键、-O-、-S-或-NR8-；
L1为-(CR7R7)m-；
L2为-(CR7R7)n-；
Z为选自以下的环状基团：碳环基、杂环基、芳基及杂芳基，其中该环状基团经0至3个Ra取代；
R1为H、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-6卤代烷基或C1-3烷氧基；
R2为H、R1a、C1-6卤代烷基、经0至6个R1a取代的C2-6烯基、经0至4个R1a取代的C2-6炔基、-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的3至14元碳环基)、-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的芳基)、-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的5至7元杂环基)或-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的单环或二环杂芳基)；
R3为H、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、经0至6个R1a取代的C1-6烷基、-(CRgRg)rORe、-(CRgRg)rNRcRc、-(CRgRg)rS(O)pRb、-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的3至14元碳环基)、-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的芳基)、-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的5至7元杂环基)或-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的单环杂芳基)；
R4为H、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-6卤代烷基或C1-3烷氧基；
R5及R6独立为H、卤素、-OH、-CN、经0至6个Ra取代的C1-5烷基、经0至6个Ra取代的C3-6环烷基、经0至6个Ra取代的C1-5烷基硫基、经0至6个Ra取代的芳基硫基、经0至6个Ra取代的C1-5烷氧基、经0至6个Ra取代的芳基氧基、-NRhRh、-NRbC(O)NRcRc、-NRhC(O)Ry、-NRbS(O)2NRcRc或-NRhS(O)2Ry；或R5及R6与和其连接的碳一起形成5至7元碳环或杂环；
各R7独立为H、C1-3烷基、-OH或-NRhRh；或两个R7与和其连接的碳一起形成3至7元螺碳环基或螺杂环基；
R8为H或C1-3烷基；
各R1a独立为F、Cl、-CN、经0至6个Ra取代的C1-6烷基、经0至6个Ra取代的C3-6环烷基、经0至7个Ra取代的C1-3烷氧基、经0至6个Ra取代的杂环基、经0至6个Ra取代的芳基、经0至6个Ra取代的单环或二环杂芳基、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(O)NRcRc、-OC(O)ORd、-NRcRc、-NRbC(O)Rd、-NRbC(O)ORd、-NRbS(O)pRd、-NRbC(O)NRcRc、-NRbS(O)pNRcRc、-S(O)pRb、-S(O)pNRcRc或-C(O)NRb(CH2)1-3NRcRc；
各Ra独立为卤素、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、-(CH2)rC(O)OH、-C(O)(C1-3烷基)、-C(O)O(C1-4烷基)、-OC(O)(C1-3烷基)、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-OC(O)NH(C1-3烷基)、-NHC(O)NH(C1-3烷基)、-C(＝NH)(NH2)、C3-7碳环基、芳基、5至7元杂环基、单环或二环杂芳基、-O(芳基)、-O(苄基)、-O(杂环基)、-S(O)p(C1-3烷基)、-S(O)p(芳基)、-S(O)p(杂环基)、-NHS(O)2(芳基)、-NHS(O)2(杂环基)、-NHS(O)2NH(芳基)、-NHS(O)2NH(杂环基)、-NH(经0至3个Rx取代的芳基)、-NH(杂环基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-OC(O)(芳基)、-OC(O)(杂环基)、-NHC(O)NH(芳基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-OC(O)O(C1-3烷基)、-OC(O)O(芳基)、-OC(O)O(杂环基)、-OC(O)NH(芳基)、-OC(O)NH(杂环基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(杂环基)、-N(C1-3烷基)S(O)2(芳基)、-N(C1-3烷基)S(O)2(杂环基)、-N(C1-3烷基)S(O)2NH(芳基)、-N(C1-3烷基)S(O)2NH(杂环基)、-N(C1-3烷基)(芳基)、-N(C1-3烷基)(杂环基)、-N(C1-3烷基)C(O)(芳基)、-N(C1-3烷基)C(O)(杂环基)、-N(C1-3烷基)C(O)NH(芳基)、-(CH2)0-3C(O)NH(杂环基)、-OC(O)N(C1-3烷基)(芳基)、-OC(O)N(C1-3烷基)(杂环基)、-N(C1-3烷基)C(O)O(芳基)、-N(C1-3烷基)C(O)O(杂环基)、-C(O)N(C1-3烷基)(芳基)、-C(O)N(C1-3烷基)(杂环基)、-NHS(O)2N(C1-3烷基)(芳基)、-NHS(O)2N(C1-3烷基)(杂环基)、-NHP(O)2N(C1-3烷基)(芳基)、-NHC(O)N(C1-3烷基)(芳基)、-NHC(O)N(C1-3烷基)(杂环基)、-N(C1-3烷基)S(O)2N(C1-3烷基)(芳基)、-N(C1-3烷基)S(O)2N(C1-3烷基)(杂环基)、-N(C1-3烷基)C(O)N(C1-3烷基)(芳基)、-N(C1-3烷基)C(O)N(C1-3烷基)(杂环基)或-Si(C1-3烷基)3；或连接于同一碳原子的两个Ra形成＝O；
各Rb独立为H、经0至6个Rf取代的C1-6烷基、经0至6个Rf取代的C3-7环烷基、经0至6个Rf取代的杂环基、经0至3个Rf取代的芳基或经0至3个Rf取代的单环或二环杂芳基；
各Rc独立为H、经0至6个Rf取代的C1-6烷基、经0至6个Rf取代的C3-7环烷基、经0至6个Rf取代的杂环基、经0至3个Rf取代的芳基或经0至3个Rf取代的单环或二环杂芳基；或连接于同一氮原子的两个Rc形成经0至3个Rg取代的4至8元杂环；
各Rd独立为H、经0至6个Rf取代的C1-6烷基、经0至6个Rf取代的C3-7环烷基、经0至6个Rf取代的杂环基、经0至3个Rf取代的芳基或经0至3个Rf取代的单环或二环杂芳基；
各Re独立为H、经0至7个Rf取代的C1-6烷基、经0至6个Rf取代的C3-7环烷基、经0至6个Rf取代的杂环基、经0至3个Rf取代的芳基或经0至3个Rf取代的单环或二环杂芳基；
各Rf独立为H、卤素、-OH、-CN、经0至6个Ra取代的C1-6烷基、经0至7个Ra取代的C1-3烷氧基、经0至6个Ra取代的C3-7环烷基、经0至6个Ra取代的杂环基、经0至3个Ra取代的芳基或经0至3个Ra取代的单环或二环杂芳基；
各Rg独立为H、F、-OH、-CN、C1-3烷基、-CF3或苯基；
各Rh独立为H、经0至2个Rx取代的C1-5烷基、经0至2个Rx取代的C3-7环烷基、经0至2个Rx取代的单环或二环杂环基、经0至2个Rx取代的芳基或经0至2个Rx取代的单环或二环杂芳基；
各Rx独立为H、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-6卤代烷基或C1-3烷氧基；
各Ry独立为C1-5烷基；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
各p独立为0、1或2；且
各r独立为0、1、2、3或4；
条件为当R5及R6中的至少一个为H时，X为-O-、-S-或-NR8-，m及n中的一个为0、1、2、3或4且m及n中的另一个为1、2、3或4。
本申请第三方面提供至少一种式(I)化合物或其盐：
Figure BDA0001615170800000101
其中
A为CR1或N；
B为CR3或N；
D为CR4或N；
X为-C(OH)-、-C(O)-、-C(NH2)-或-NR8-；
L1为-(CR7R7)m-；
L2为-(CR7R7)n-；
Z为经0至6个Rq取代的C4-8烷基；
R1为H、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-6卤代烷基或C1-3烷氧基；
R2为H、R1a、C1-6卤代烷基、经0至6个R1a取代的C2-6烯基、经0至4个R1a取代的C2-6炔基、-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的3至14元碳环基)、-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的芳基)、-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的5至7元杂环基)或-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的单环或二环杂芳基)；
R3为H、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、经0至6个R1a取代的C1-6烷基、-(CRgRg)rORe、-(CRgRg)rNRcRc、-(CRgRg)rS(O)pRb、-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的3至14元碳环基)、-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的芳基)、-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的5至7元杂环基)或-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的单环杂芳基)；
R4为H、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-6卤代烷基或C1-3烷氧基；
R5及R6独立为H、卤素、-OH、-CN、经0至6个Ra取代的C1-5烷基、经0至6个Ra取代的C3-6环烷基、经0至6个Ra取代的C1-5烷基硫基、经0至6个Ra取代的芳基硫基、经0至6个Ra取代的C1-5烷氧基、经0至6个Ra取代的芳基氧基、-C(O)ORh、-C(O)NRhRh、-NRhRh、-NRbC(O)NRcRc、-NRhC(O)Ry、-NRbC(O)ORb、-NRbS(O)2NRcRc或-NRhS(O)2Ry；或R5及R6与和其连接的碳一起形成5至7元碳环或杂环；
各R7独立为H、-OH、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟基烷基、C1-2氨基烷基、-CH2CH＝CH2、C3-6环烷基、苯基或-NRhRh；或两个R7与和其连接的碳一起形成3至7元螺碳环基或螺杂环基；
R8为H或C1-3烷基；
各R1a独立为F、Cl、Br、-CN、经0至6个Ra取代的C1-6烷基、经0至6个Ra取代的C3-6环烷基、经0至7个Ra取代的C1-3烷氧基、经0至6个Ra取代的杂环基、经0至6个Ra取代的芳基、经0至6个Ra取代的单环或二环杂芳基、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(O)NRcRc、-OC(O)ORd、-NRcRc、-NRbC(O)Rd、-NRbC(O)ORd、-NRbS(O)pRd、-NRbC(O)NRcRc、-NRbS(O)pNRcRc、-S(O)pRb、-S(O)pNRcRc或-C(O)NRb(CH2)1-3NRcRc；
各Ra独立为卤素、-CN、-OH、-NO2、-NH2、-N3、经0至6个Rw取代的C1-7烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-3羟基烷氧基、-O(CH＝CH2)、-(CH2)rC(O)OH、-O(CH2)rC(O)OH、-(CH2)rC(O)(C1-6烷基)、-C(O)O(C1-4烷基)、-OC(O)(C1-3烷基)、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-3烷基)2、-(CH2)0-2C(O)NH2、-(CH2)0-2C(O)NH(C1-3烷基)、-(CH2)0-2C(O)N(C1-3烷基)2、-OC(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)(CH2)1-2OH、-C(O)(CH2)1-2C(O)OH、-C(O)(C2-4烯基)、-C(O)(C2-4炔基)、-C≡CH、-C≡C(苯基)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-3烷基)、-CH＝NOH、-C(＝NH)(NH2)、C3-7碳环基、芳基、5至7元杂环基、单环或二环杂芳基、-(CH2)r(芳基)、-(CH2)r(杂芳基)、-O(芳基)、-O(苄基)、-O(杂环基)、-O(杂芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2CH2CH2C(O)O(C1-3烷基)、-S(O)p(C1-3烷基)、-S(O)p(芳基)、-S(O)p(杂环基)、-NHS(O)2(芳基)、-NHS(O)2(杂环基)、-NHS(O)2NH(芳基)、-NHS(O)2NH(杂环基)、-NH(经0至3个Rx取代的芳基)、-NH(杂环基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-OC(O)(芳基)、-OC(O)(杂环基)、-NHC(O)NH(芳基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-OC(O)O(C1-3烷基)、-OC(O)O(芳基)、-OC(O)O(杂环基)、-OC(O)NH(芳基)、-OC(O)NH(杂环基)、-NHC(O)O(芳基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(C1-4烷基)、-C(O)NH(芳基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)O(芳基)、-C(O)O(杂环基)、-N(C1-3烷基)S(O)2(芳基)、-N(C1-3烷基)S(O)2(杂环基)、-N(C1-3烷基)S(O)2NH(芳基)、-N(C1-3烷基)S(O)2NH(杂环基)、-N(C1-3烷基)(芳基)、-N(C1-3烷基)(杂环基)、-N(C1-3烷基)C(O)(芳基)、-N(C1-3烷基)C(O)(杂环基)、-N(C1-3烷基)C(O)NH(芳基)、-(CH2)0-3C(O)NH(杂环基)、-OC(O)N(C1-3烷基)(芳基)、-OC(O)N(C1-3烷基)(杂环基)、-N(C1-3烷基)C(O)O(芳基)、-N(C1-3烷基)C(O)O(杂环基)、-C(O)N(C1-3烷基)(芳基)、-C(O)N(C1-3烷基)(杂环基)、-NHS(O)2N(C1-3烷基)(芳基)、-NHS(O)2N(C1-3烷基)(杂环基)、-NHP(O)2N(C1-3烷基)(芳基)、-NHC(O)N(C1-3烷基)(芳基)、-NHC(O)N(C1-3烷基)(杂环基)、-N(C1-3烷基)S(O)2N(C1-3烷基)(芳基)、-(CH2)0-2C(O)NHS(O)2(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)S(O)2N(C1-3烷基)(杂环基)、-N(C1-3烷基)C(O)N(C1-3烷基)(芳基)、-N(C1-3烷基)C(O)N(C1-3烷基)(杂环基)或-Si(C1-3烷基)3，其中该碳环基、芳基、杂环基及杂芳基各经0至4个Rz取代；或连接于同一碳原子的两个Ra形成＝O；
各Rb独立为H、经0至6个Rf取代的C1-6烷基、经0至6个Rf取代的C3-7环烷基、经0至6个Rf取代的杂环基、经0至3个Rf取代的芳基或经0至3个Rf取代的单环或二环杂芳基；
各Rc独立为H、经0至6个Rf取代的C1-6烷基、经0至6个Rf取代的C3-7环烷基、经0至6个Rf取代的杂环基、经0至3个Rf取代的芳基或经0至3个Rf取代的单环或二环杂芳基；或连接于同一氮原子的两个Rc形成经0至3个Rg取代的4至8元杂环；
各Rd独立为H、经0至6个Rf取代的C1-6烷基、经0至6个Rf取代的C3-7环烷基、经0至6个Rf取代的杂环基、经0至3个Rf取代的芳基或经0至3个Rf取代的单环或二环杂芳基；
各Re独立为H、经0至7个Rf取代的C1-6烷基、经0至6个Rf取代的C3-7环烷基、经0至6个Rf取代的杂环基、经0至3个Rf取代的芳基或经0至3个Rf取代的单环或二环杂芳基；
各Rf独立为H、卤素、-OH、-CN、-NH2、经0至6个Ra取代的C1-6烷基、经0至7个Ra取代的C1-3烷氧基、经0至6个Ra取代的C3-7环烷基、经0至6个Ra取代的杂环基、经0至3个Ra取代的芳基或经0至3个Ra取代的单环或二环杂芳基；
各Rg独立为H、F、-OH、-CN、C1-3烷基、-CF3或苯基；
各Rh独立为H、经0至2个Rx取代的C1-5烷基、经0至2个Rx取代的C3-7环烷基、经0至2个Rx取代的单环或二环杂环基、经0至2个Rx取代的芳基或经0至2个Rx取代的单环或二环杂芳基；
各Rq独立为H、卤素、-CN、-OH、C1-3卤代烷基或C1-3烷氧基；
各Rw独立为F、-OH、-CN、-NH2、-C(O)OH、-C(O)(C1-3烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-NHC(O)(C1-3烷基)或-C(O)NHS(O)2(C1-3烷基)；
各Rx独立为H、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-6卤代烷基或C1-3烷氧基；
各Ry独立为C1-5烷基；
各Rz独立为H、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-3烷氧基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-OC(O)(C1-4烷基)、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-CH2(苯基)、-CH2CH2(吗啉基)、-C(O)(吗啉基)、C3-6环烷基及吗啉基；或连接于同一碳原子的两个Rz形成＝O；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
各p独立为0、1或2；且
各r独立为0、1、2、3或4。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为CR1；B为CR3；D为CR4；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1、L2、X及Z如第一或第二方面所定义。此实施方案的化合物具有式(I-a)的结构：
Figure BDA0001615170800000131
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为N；B为CR3；D为CR4；且R2、R3、R4、R5、R6、L1、L2、X及Z如第一或第二方面所定义。此实施方案的化合物具有式(I-b)的结构：
Figure BDA0001615170800000132
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为CR1；B为N；D为CR4；且R1、R2、R4、R5、R6、L1、L2、X及Z如第一或第二方面所定义。此实施方案的化合物具有式(I-c)的结构：
Figure BDA0001615170800000141
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为CR1；B为CR3；D为N；且R1、R2、R3、R5、R6、L1、L2、X及Z如第一或第二方面所定义。此实施方案的化合物具有式(I-d)的结构：
Figure BDA0001615170800000142
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为N；B为N；D为CR4；且R2、R4、R5、R6、L1、L2、X及Z如第一或第二方面所定义。此实施方案的化合物具有式(I-e)的结构：
Figure BDA0001615170800000143
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为N；B为CR3；D为N；且R2、R3、R5、R6、L1、L2、X及Z如第一或第二方面所定义。此实施方案的化合物具有式(I-f)的结构：
Figure BDA0001615170800000144
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为CR1；B为N；D为N；且R1、R2、R5、R6、L1、L2、X及Z如第一或第二方面所定义。此实施方案的化合物具有式(I-g)的结构：
Figure BDA0001615170800000145
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为CR1或N；B为CR3或N；D为CR4或N；条件为A、B及D中仅一个为N；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1、L2、X及Z如第一或第二方面所定义。此实施方案的化合物具有式(I-b)、式(I-c)及式(I-d)的结构。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为CR1或N；B为CR3或N；D为CR4或N；条件为A、B及D中仅两个为N；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1、L2、X及Z如第一或第二方面所定义。此实施方案的化合物具有式(I-e)、式(I-f)及式(I-g)的结构。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中
A为CR1或N；B为CR3或N；D为CR4或N；条件为A、B及D中的零个或一个为N；且其中
X为键、-O-、-S-或-NR8-；
Z为选自以下的环状基团：C3-6环烷基、C4-6环烯基、5至10元杂环基、苯基及5至10元杂芳基，其中该环状基团经0至3个Ra取代；
R1为H、F、Cl、-CN、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3或-OCH3；
R2为H、R1a、C1-3氟烷基、经0至6个R1a取代的C2-4烯基、经0至4个R1a取代的C2-4炔基、-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的3至14元碳环基)、-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的苯基)、-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的5至7元杂环基)或-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的单环或二环杂芳基)；
R3为H、F、Cl、-CN、-OH、C1-2烷基、-CF3、-OCH3、-OCF3、-NH2、-(CH2)r(经0至3个R1a取代的苯基)、-(CH2)r(经0至3个R1a取代的3至14元碳环基)、-(CH2)r(经0至3个R1a取代的苯基)、-(CH2)r(经0至3个R1a取代的5至7元杂环基)或-(CH2)r(经0至3个R1a取代的单环杂芳基)；
R4为H、F、Cl、-CN、C1-2烷基、C1-2氟烷基或C1-2烷氧基；
R5及R6独立为H、F、Cl、-OH、经0至6个Ra取代的C1-3烷基、经0至6个Ra取代的C3-6环烷基、经0至6个Ra取代的C1-3烷氧基、-C(O)ORh、-C(O)NRhRh或-NRhRh；
各R7独立为H、-OH、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3羟基烷基、C1-2氨基烷基、-CH2CH＝CH2、C3-6环烷基、苯基或-NRhRh；或两个R7与和其连接的碳一起形成3至7元螺碳环基；
m为0、1或2；
n为0、1、2或3；
各r为0、1或2；且L1、L2、R8、R1a、Ra、Rg、Rh及r如第一方面所定义。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中
X为键或-NR8-；
L1为键或-CH2；
L2为键、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2F)-、-CH(CHF2)-、-CH(CF3)-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH2F)-、-CH(CH2CHF2)-、-CH(CH2CF3)-、-CH(CH2CH2OH)-、-CH(CH2N(CH3)2)-、-CH(C(CH3)2OH)-、-CH(CH2CH＝CH2)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(环丙基)-、-CH(CH(CH3)2)-、-CH(C(CH3)2F)-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)CH2C(OH)(苯基)-、环丙基或环丁基；
Z为选自以下的环状基团：C3-6环烷基、环戊烯基、苯基、呋喃基、咪唑基、吲哚啉基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、哌啶基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基及噻吩基，其中该环状基团经0至3个Ra取代；
R1为H或F；
R2为：
(i)H、F、Cl或Br；或
(ii)二氢吡啶酮基、苯基、哌啶基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基，其各经0至3个R1a取代；
R3为H、F或Cl；
R4为H、F或Cl；
R5为H、-OH、-CH3、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2N3、-C(O)OH、-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2、-C(O)OCH2CH3、-CH2NH(二甲基苯基)、-C(O)NH(吡啶基)、-C(O)NH(苯基)或-CH2O(吡啶基)；
R6为H、F、Cl或-CH3；
R8为H、-CH3或-CH2CH3；
各R1a独立为F、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH2OH、-CH(CH3)(OH)CH2OH、-C(CH2F)2OH、-C(CH3)2NHC(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH2CH2CH2CH2NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)OH、-CH(C(O)OCH3)CH2NH2、-CH(CH2OH)NHC(O)CH3、-CH(NH2)CH2OH、-CH(NH2)CH2C(O)OH、-CH2CH(NH2)C(O)OH、-CH2NH(CH2CH3)、-CH2NHC(O)CH3、-CH2NHC(O)NH2、-CH(OH)CH2NH(CH3)、-NH(CH3)、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH(OH)CH2OH、-NHCH2C(CH3)2OH、-NHCH(CH2OH)2、-NHCH2C(O)NH2、-NHCH2C(O)OH、-NHCH(CH3)C(O)NH2、-NHCH2CH(OH)CH2OH、-N(CH3)C(O)CH＝CH2、-OCH2CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NH(CH3)、-CH2(氮杂环丁烷基)、-CH2(哌嗪基)、-CH2(丁氧基羰基哌嗪基)、-CH(OH)(环丙基)、-CH(OH)CH2(吗啉基)、-CH(OH)CH2(羧基吡咯烷基)、-NH(氨甲酰基环丙基)、经1至2个独立选自-OH、-NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(O)CH3、-NHCH2CH2OH、-NHS(O)2CH3、-CH2OH、-C(O)OH及-C(O)CH3的取代基取代的C3-6环烷基、羟基丁酰基、羟基吡咯烷基、羧基吡咯烷基、甲氧基羰基吡咯烷基、羟基丙基吡咯烷基、羟基吡喃基、羟基氧杂环丁烷基、羟基甲基吗啉基、二氧代羟基四氢噻喃基、经1至2个独立选自-NH2、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-C(CH3)2OH及-C(O)OCH2CH3的取代基取代的哌啶基、经0或1个选自以下的取代基取代的哌嗪基：-CH2OH、-CH2CN、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)NHCH3、-CH(C(O)OCH3)CH2NHC(O)CH3、-CH(C(O)OH)CH2NH2、-CH2C(O)NHS(O)2CH3、-CH2C(O)NHCH2C(O)OH、-CH(C(O)OH)CH2NHC(O)CH3、-CH(C(O)OH)CH2NHC(O)OC(CH3)3、-C(O)OH、-C(O)CH(CH3)OH、-C(O)CH(NH2)CH2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)CH2OH、-C(O)CH2CH2C(O)OH、-C(O)CH＝CH2、-C(O)C≡CH、-CH2(四唑基)及吡咯烷酮基；哌嗪酮基、羧基甲基哌嗪酮基、吗啉基、二氧代硫吗啉基、羧基-氮杂二环[3.2.1]辛烷基或吡啶基；
各Ra独立为F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-C≡C(苯基)、-CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH2OH、-CH2CH(OH)CH2OH、-C(CH3)(OH)CH2OH、-CH(OH)CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH(NH2)CH2OH、-CH(NH2)CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2(苯基)、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)NH(CH2CH3)、-C(O)N(CH3)2、-C(O)CH(CH3)CH2CH2CH3、-C(O)(吡唑基)、-C(O)(吡啶基)、-C(O)NH(苯基)、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-CH2CH2C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-CH＝NOH、-OCHF2、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2CH2OH、-OCH2C(O)OH、-OCH＝CH2、-NH2、-NHC(O)OC(CH3)3、-NHCH(CH3)CH2CH(CH3)CH3、-S(O)CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2CH2CH2C(O)OCH3、S(O)2(甲基吡唑基)、噁唑烷酮基、环戊烯基、咪唑烷-2,4-二酮基、咪唑啉酮基、甲基咪唑基、吲哚基、吗啉酮基、吗啉基、吡嗪基、哒嗪基、甲基哒嗪基、二甲氧基哒嗪基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、四氢吡啶基、四唑基、甲基四唑基、噻唑基、***基、甲基***基、经0至2个独立选自F、Cl、-CN、-CH3、-NH2、-OCH3及-OC(O)C(CH3)3的取代基取代的苯基、经0至2个独立选自以下的取代基取代的吡唑基：-CH3、-CH2CH3、-CHF2、-CF3、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2(苯基)及-CH2CH2(吗啉基)；经0至2个独立选自以下的取代基取代的吡啶基：-CN、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2及-C(O)(吗啉基)；或经0至1个选自以下的取代基取代的嘧啶基：-CH3、-C(CH3)2OH、-OCH3、-NH2、-N(CH3)2、环丙基及吗啉基；且
A、B及D如第一方面所定义。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中
X为键或-NR8-；
L1为键或-CH2；
L2为键、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2F)-、-CH(CHF2)-、-CH(CF3)-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH2F)-、-CH(CH2CHF2)-、-CH(CH2CF3)-、-CH(CH2CH2OH)-、-CH(CH2N(CH3)2)-、-CH(C(CH3)2OH)-、-CH(CH2CH＝CH2)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(环丙基)-、-CH(CH(CH3)2)-、-CH(C(CH3)2F)-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)CH2C(OH)(苯基)-、环丙基或环丁基；
Z为选自以下的环状基团：C3-6环烷基、环戊烯基、苯基、呋喃基、咪唑基、吲哚啉基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、哌啶基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基及噻吩基，其中该环状基团经0至3个Ra取代；
R1为H或F；
R2为：
(i)H、F、Cl或Br；或
(ii)二氢吡啶酮基、苯基、哌啶基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基，其各经0至3个R1a取代；
R3为H、F或Cl；
R4为H、F或Cl；
R5为H、-OH、-CH3、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2N3、-C(O)OH、-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2、-C(O)OCH2CH3、-CH2NH(二甲基苯基)、-C(O)NH(吡啶基)、-C(O)NH(苯基)或-CH2O(吡啶基)；
R6为H、F、Cl或-CH3；
R8为H、-CH3或-CH2CH3；
各R1a独立为F、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH2OH、-CH(CH3)(OH)CH2OH、-C(CH2F)2OH、-C(CH3)2NHC(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH2CH2CH2CH2NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)OH、-CH(C(O)OCH3)CH2NH2、-CH(CH2OH)NHC(O)CH3、-CH(NH2)CH2OH、-CH(NH2)CH2C(O)OH、-CH2CH(NH2)C(O)OH、-CH2NH(CH2CH3)、-CH2NHC(O)CH3、-CH2NHC(O)NH2、-CH(OH)CH2NH(CH3)、-NH(CH3)、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH(OH)CH2OH、-NHCH2C(CH3)2OH、-NHCH(CH2OH)2、-NHCH2C(O)NH2、-NHCH2C(O)OH、-NHCH(CH3)C(O)NH2、-NHCH2CH(OH)CH2OH、-N(CH3)C(O)CH＝CH2、-OCH2CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NH(CH3)、-CH2(氮杂环丁烷基)、-CH2(哌嗪基)、-CH2(丁氧基羰基哌嗪基)、-CH(OH)(环丙基)、-CH(OH)CH2(吗啉基)、-CH(OH)CH2(羧基吡咯烷基)、-NH(氨甲酰基环丙基)、经1至2个独立选自-OH、-NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(O)CH3、-NHCH2CH2OH、-NHS(O)2CH3、-CH2OH、-C(O)OH及-C(O)CH3的取代基取代的C3-6环烷基、羟基丁酰基、羟基吡咯烷基、羧基吡咯烷基、甲氧基羰基吡咯烷基、羟基丙基吡咯烷基、羟基吡喃基、羟基氧杂环丁烷基、羟基甲基吗啉基、二氧代羟基四氢噻喃基、经1至2个独立选自-NH2、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-C(CH3)2OH及-C(O)OCH2CH3的取代基取代的哌啶基、经0或1个选自以下的取代基取代的哌嗪基：-CH2OH、-CH2CN、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)NHCH3、-CH(C(O)OCH3)CH2NHC(O)CH3、-CH(C(O)OH)CH2NH2、-CH2C(O)NHS(O)2CH3、-CH2C(O)NHCH2C(O)OH、-CH(C(O)OH)CH2NHC(O)CH3、-CH(C(O)OH)CH2NHC(O)OC(CH3)3、-C(O)OH、-C(O)CH(CH3)OH、-C(O)CH(NH2)CH2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)CH2OH、-C(O)CH2CH2C(O)OH、-C(O)CH＝CH2、-C(O)C≡CH、-CH2(四唑基)及吡咯烷酮基；哌嗪酮基、羧基甲基哌嗪酮基、吗啉基、二氧代硫吗啉基、羧基-氮杂二环[3.2.1]辛烷基或吡啶基；
各Ra独立为F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-C≡C(苯基)、-CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH2OH、-CH2CH(OH)CH2OH、-C(CH3)(OH)CH2OH、-CH(OH)CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH(NH2)CH2OH、-CH(NH2)CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2(苯基)、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)NH(CH2CH3)、-C(O)N(CH3)2、-C(O)CH(CH3)CH2CH2CH3、-C(O)(吡唑基)、-C(O)(吡啶基)、-C(O)NH(苯基)、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-CH2CH2C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-CH＝NOH、-OCHF2、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2CH2OH、-OCH2C(O)OH、-OCH＝CH2、-NH2、-NHC(O)OC(CH3)3、-NHCH(CH3)CH2CH(CH3)CH3、-S(O)CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2CH2CH2C(O)OCH3、S(O)2(甲基吡唑基)、噁唑烷酮基、环戊烯基、咪唑烷-2,4-二酮基、咪唑啉酮基、甲基咪唑基、吲哚基、吗啉酮基、吗啉基、吡嗪基、哒嗪基、甲基哒嗪基、二甲氧基哒嗪基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、四氢吡啶基、四唑基、甲基四唑基、噻唑基、***基、甲基***基、经0至2个独立选自F、Cl、-CN、-CH3、-NH2、-OCH3及-OC(O)C(CH3)3的取代基取代的苯基、经0至2个独立选自以下的取代基取代的吡唑基：-CH3、-CH2CH3、-CHF2、-CF3、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2(苯基)及-CH2CH2(吗啉基)；经0至2个独立选自以下的取代基取代的吡啶基：-CN、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2及-C(O)(吗啉基)；或经0至1个选自以下的取代基取代的嘧啶基：-CH3、-C(CH3)2OH、-OCH3、-NH2、-N(CH3)2、环丙基及吗啉基；且
A、B及D如第一方面所定义。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中
L1为键；
L2为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2F)-、-CH(CHF2)-、-CH(CF3)-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH2F)-、-CH(CH2CHF2)-、-CH(CH2CF3)-、-CH(CH2CH2OH)-、-CH(CH2N(CH3)2)-、-CH(C(CH3)2OH)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(环丙基)-、-CH(CH(CH3)2)-、-CH(C(CH3)2F)-或-CH(CH3)CH2CH2-；
X为-NR8-；
Z为选自以下的环状基团：苯基、哌啶基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基，其各经0至3个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-2烷基、-CF3、-CH＝CH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-C(CH3)(OH)CH2OH、-CH(OH)CH2OH、-CH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2C(O)OH、-CH(NH2)CH2OH、-CH2(苯基)、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)OH、-CH2CH2C(O)NH2、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2CH2OH、-OCH2C(O)OH、-OCH＝CH2、-C≡C(苯基)、-CH＝N-OH、-C(O)OH、-C(O)CH3、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)NH(CH2CH3)、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(苯基)、-C(O)(吡唑基)、-C(O)(吡啶基)、-NH2、-CH2NH2、-NHC(O)OC(CH3)3、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2CH2CH2C(O)OCH3、-S(O)2(甲基吡唑基)、环戊烯基、苯基、甲基苯基、氰基苯基、氨基苯基、丁氧基羰基苯基、甲氧基苯基、噁唑烷酮基、吲哚基、甲基咪唑基、咪唑啉酮基、咪唑烷-2,4-二酮基、吡嗪基、哒嗪基、甲基哒嗪基、二甲氧基哒嗪基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、氯苯基、氟苯基、吗啉基、吗啉酮基、甲基***基、***基、四唑基、甲基四唑基、四氢吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、经0至2个独立选自以下的取代基取代的吡唑基：-CH3、-CH2CH3、-CHF2、-CF3、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)OH、-CH2(苯基)、-C(O)OH及-CH2CH2(吗啉基)；经0至1个选自以下的取代基取代的嘧啶基：-NH2、-N(CH3)2、-CH3、-C(CH3)2OH、-OCH3、环丙基及吗啉基；或经0至2个独立选自以下的取代基取代的吡唑基：-CN、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2及-C(O)(吗啉基)；
R2为二氢吡啶酮基、苯基、哌啶基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基，其各经0至3个R1a取代；
R8为H、-CH3或-CH2CH3；且A、B、D、R5及R6如第一方面所定义。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中R5及R6独立为卤素、-OH、-CN、经0至6个Ra取代的C1-5烷基、经0至6个Ra取代的C3-6环烷基、经0至6个Ra取代的C1-5烷基硫基、经0至6个Ra取代的芳基硫基、经0至6个Ra取代的C1-5烷氧基、经0至6个Ra取代的芳基氧基、-NRhRh、-NRbC(O)NRcRc、-NRhC(O)Ry、-NRbC(O)ORb、-NRbS(O)2NRcRc或-NRhS(O)2Ry；或R5及R6与和其连接的碳一起形成5至7元碳环或杂环；X为键、-O-、-S-或-NR8-；m为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3或4；且A、B、D、L1、L2、Z、R2、R8、Ra、Rb、Rc、Rh及Ry如第一方面所定义。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中X为-O-、-S-或-NR8-；m及n中的一个为0、1、2、3或4且m及n中的另一个为1、2、3或4；且A、B、D、L1、L2、Z、R2、R5、R6及R8如第一方面所定义。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中R5及R6中的一个为H；且R5及R6中的另一个为H、卤素、-OH、-CN、经0至6个Ra取代的C1-5烷基、经0至6个Ra取代的C3-6环烷基、经0至6个Ra取代的C1-5烷基硫基、经0至6个Ra取代的芳基硫基、经0至6个Ra取代的C1-5烷氧基、经0至6个Ra取代的芳基氧基、-NRhRh、-NRbC(O)NRcRc、-NRhC(O)Ry、-NRbC(O)ORb、-NRbS(O)2NRcRc或-NRhS(O)2Ry；或R5及R6与和其连接的碳一起形成5至7元碳环或杂环；X为-O-、-S-或-NR8-；m及n中的一个为0、1、2、3或4且m及n中的另一个为1、2、3或4；且A、B、D、L1、L2、Z、R2、R8、Ra、Rb、Rc、Rh及Ry如第一方面所定义。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中X为键；R5及R6独立为卤素、-OH、-CN、经0至6个Ra取代的C1-5烷基、经0至6个Ra取代的C3-6环烷基、经0至6个Ra取代的C1-5烷基硫基、经0至6个Ra取代的芳基硫基、经0至6个Ra取代的C1-5烷氧基、经0至6个Ra取代的芳基氧基、-NRhRh、-NRbC(O)NRcRc、-NRhC(O)Ry、-NRbC(O)ORb、-NRbS(O)2NRcRc或-NRhS(O)2Ry；或R5及R6与和其连接的碳一起形成5至7元碳环或杂环；m为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3或4；且A、B、D、L1、L2、Z、R2、R8、Ra、Rb、Rc、Rh及Ry如第一方面所定义。此实施方案包括具有式(II)结构的化合物，其中m+n的总和为1、2或3；及具有式(III)结构的化合物，其中m与n均为0。
Figure BDA0001615170800000221
此实施方案中包括式(II)化合物。此实施方案中亦包括具有式(III)结构的化合物。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中m为1、2、3或4；n为0；R5及R6独立为H、卤素、-OH、-CN、经0至6个Ra取代的C1-5烷基、经0至6个Ra取代的C3-6环烷基、经0至6个Ra取代的C1-5烷基硫基、经0至6个Ra取代的芳基硫基、经0至6个Ra取代的C1-5烷氧基、经0至6个Ra取代的芳基氧基、-NRhRh、-NRbC(O)NRcRc、-NRhC(O)Ry、-NRbC(O)ORb、-NRbS(O)2NRcRc或-NRhS(O)2Ry；或R5及R6与和其连接的碳一起形成5至7元碳环或杂环；且A、B、D、X、L1、L2、Z、R2、Ra、Rb、Rc、Rh、Ry及m如第一方面所定义。此实施方案的化合物具有式(IV-a)的结构：
Figure BDA0001615170800000231
此实施方案中包括如下化合物，其中m为1或2。此实施方案中亦包括如下化合物，其中m为1。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中m为0；n为1、2、3或4；R5及R6独立为H、卤素、-OH、-CN、经0至6个Ra取代的C1-5烷基、经0至6个Ra取代的C3-6环烷基、经0至6个Ra取代的C1-5烷基硫基、经0至6个Ra取代的芳基硫基、经0至6个Ra取代的C1-5烷氧基、经0至6个Ra取代的芳基氧基、-NRhRh、-NRbC(O)NRcRc、-NRhC(O)Ry、-NRbC(O)ORb、-NRbS(O)2NRcRc或-NRhS(O)2Ry；或R5及R6与和其连接的碳一起形成5至7元碳环或杂环；且A、B、D、X、L1、L2、Z、R2、Ra、Rb、Rc、Rh、Ry及n如第一方面所定义。此实施方案的化合物具有式(IV-b)的结构：
Figure BDA0001615170800000232
此实施方案中包括如下化合物，其中n为1或2。此实施方案中亦包括如下化合物，其中n为1。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中m为0；n为0；且R5及R6独立为卤素、-OH、-CN、经0至6个Ra取代的C1-5烷基、经0至6个Ra取代的C3-6环烷基、经0至6个Ra取代的C1-5烷基硫基、经0至6个Ra取代的芳基硫基、经0至6个Ra取代的C1-5烷氧基、经0至6个Ra取代的芳基氧基、-NRhRh、-NRbC(O)NRcRc、-NRhC(O)Ry、-NRbC(O)ORb、-NRbS(O)2NRcRc或-NRhS(O)2Ry；或R5及R6与和其连接的碳一起形成5至7元碳环或杂环；且A、B、D、X、L1、L2、Z、R2、Ra、Rb、Rc、Rh及Ry如第一方面所定义。此实施方案的化合物具有式(IV-c)的结构：
Figure BDA0001615170800000233
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中X为-O-、-S-或-NR8-；R5及R6独立为卤素、-OH、-CN、经0至6个Ra取代的C1-5烷基、经0至6个Ra取代的C3-6环烷基、经0至6个Ra取代的C1-5烷基硫基、经0至6个Ra取代的芳基硫基、经0至6个Ra取代的C1-5烷氧基、经0至6个Ra取代的芳基氧基、-NRhRh、-NRbC(O)NRcRc、-NRhC(O)Ry、-NRbC(O)ORb、-NRbS(O)2NRcRc或-NRhS(O)2Ry；或R5及R6与和其连接的碳一起形成5至7元碳环或杂环；m为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3或4；且A、B、D、L1、L2、Z、R2、R8、Ra、Rb、Rc、Rh及Ry如第一方面所定义。此实施方案包括具有式(IV-a)、式(IV-b)及式(IV-c)结构的化合物。此实施方案中包括式(IV-a)化合物，其中m为1或2。此实施方案中亦包括具有式(IV-b)结构的化合物，其中n为1或2。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中X为-O-；且A、B、D、R2、R5、R6、L1、L2及Z如第一方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中R5及R6中的至少一个为H；且m及n中的一个为0、1、2、3或4且m及n中的另一个为1、2、3或4。此实施方案中亦包括如下化合物，其中R5及R6独立为卤素、-OH、-CN、经0至6个Ra取代的C1-5烷基、经0至6个Ra取代的C3-6环烷基、经0至6个Ra取代的C1-5烷基硫基、经0至6个Ra取代的芳基硫基、经0至6个Ra取代的C1-5烷氧基、经0至6个Ra取代的芳基氧基、-NRhRh、-NRbC(O)NRcRc、-NRhC(O)Ry、-NRbC(O)ORb、-NRbS(O)2NRcRc或-NRhS(O)2Ry；或R5及R6与和其连接的碳一起形成5至7元碳环或杂环；m为0、1、2、3或4；且n为0、1、2、3或4。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中X为-S-；且A、B、D、R2、R5、R6、L1、L2及Z如第一方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中R5及R6中的至少一个为H；且m及n中的一个为0、1、2、3或4且m及n中的另一个为1、2、3或4。此实施方案中亦包括如下化合物，其中R5及R6独立为卤素、-OH、-CN、经0至6个Ra取代的C1-5烷基、经0至6个Ra取代的C3-6环烷基、经0至6个Ra取代的C1-5烷基硫基、经0至6个Ra取代的芳基硫基、经0至6个Ra取代的C1-5烷氧基、经0至6个Ra取代的芳基氧基、-NRhRh、-NRbC(O)NRcRc、-NRhC(O)Ry、-NRbC(O)ORb、-NRbS(O)2NRcRc或-NRhS(O)2Ry；或R5及R6与和其连接的碳一起形成5至7元碳环或杂环；m为0、1、2、3或4；且n为0、1、2、3或4。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中X为-NR8-；且A、B、D、R2、R5、R6、R8、L1、L2及Z如第一方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中R5及R6中的至少一个为H；且m及n中的一个为0、1、2、3或4且m及n中的另一个为1、2、3或4。此实施方案中亦包括如下化合物，其中R5及R6独立为卤素、-OH、-CN、经0至6个Ra取代的C1-5烷基、经0至6个Ra取代的C3-6环烷基、经0至6个Ra取代的C1-5烷基硫基、经0至6个Ra取代的芳基硫基、经0至6个Ra取代的C1-5烷氧基、经0至6个Ra取代的芳基氧基、-NRhRh、-NRbC(O)NRcRc、-NRhC(O)Ry、-NRbC(O)ORb、-NRbS(O)2NRcRc或-NRhS(O)2Ry；或R5及R6与和其连接的碳一起形成5至7元碳环或杂环；m为0、1、2、3或4；且n为0、1、2、3或4。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中X为-O-、-S-或-NR8-；且A、B、D、R2、R5、R6、R8、L1、L2及Z如第一方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中R5及R6中的至少一个为H；且m及n中的一个为0、1、2、3或4且m及n中的另一个为1、2、3或4。此实施方案中亦包括如下化合物，其中R5及R6独立为卤素、-OH、-CN、经0至6个Ra取代的C1-5烷基、经0至6个Ra取代的C3-6环烷基、经0至6个Ra取代的C1-5烷基硫基、经0至6个Ra取代的芳基硫基、经0至6个Ra取代的C1-5烷氧基、经0至6个Ra取代的芳基氧基、-NRhRh、-NRbC(O)NRcRc、-NRhC(O)Ry、-NRbC(O)ORb、-NRbS(O)2NRcRc或-NRhS(O)2Ry；或R5及R6与和其连接的碳一起形成5至7元碳环或杂环；m为0、1、2、3或4；且n为0、1、2、3或4。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中X为-O-或-NR8-；且A、B、D、R2、R5、R6、R8、L1、L2及Z如第一方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中R5及R6中的至少一个为H；且m及n中的一个为0、1、2、3或4且m及n中的另一个为1、2、3或4。此实施方案中亦包括如下化合物，其中R5及R6独立为卤素、-OH、-CN、经0至6个Ra取代的C1-5烷基、经0至6个Ra取代的C3-6环烷基、经0至6个Ra取代的C1-5烷基硫基、经0至6个Ra取代的芳基硫基、经0至6个Ra取代的C1-5烷氧基、经0至6个Ra取代的芳基氧基、-NRhRh、-NRbC(O)NRcRc、-NRhC(O)Ry、-NRbC(O)ORb、-NRbS(O)2NRcRc或-NRhS(O)2Ry；或R5及R6与和其连接的碳一起形成5至7元碳环或杂环；m为0、1、2、3或4；且n为0、1、2、3或4。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中X为-O-或-S-；且A、B、D、R2、R5、R6、L1、L2及Z如第一方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中R5及R6中的至少一个为H；且m及n中的一个为0、1、2、3或4且m及n中的另一个为1、2、3或4。此实施方案中亦包括如下化合物，其中R5及R6独立为卤素、-OH、-CN、经0至6个Ra取代的C1-5烷基、经0至6个Ra取代的C3-6环烷基、经0至6个Ra取代的C1-5烷基硫基、经0至6个Ra取代的芳基硫基、经0至6个Ra取代的C1-5烷氧基、经0至6个Ra取代的芳基氧基、-NRhRh、-NRbC(O)NRcRc、-NRhC(O)Ry、-NRbC(O)ORb、-NRbS(O)2NRcRc或-NRhS(O)2Ry；或R5及R6与和其连接的碳一起形成5至7元碳环或杂环；m为0、1、2、3或4；且n为0、1、2、3或4。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中L1为-(CR7R7)m-；m为1、2、3或4；各R7独立为H、C1-3烷基、-OH或-NRhRh；且A、B、D、R2、R5、R6、R7、L2、X及Z如第一方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中各R7独立为H、-CH3、-OH、-NH2、-NH(CH3)或-N(CH3)2。此实施方案中亦包括如下化合物，其中R7为H、-CH3或-OH。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中L2为-(CR7R7)n-；n为1、2、3或4；各R7独立为H、C1-3烷基、-OH或-NRhRh；且A、B、D、R2、R5、R6、R7、L1、X及Z如第一方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中各R7独立为H、-CH3、-OH、-NH2、-NH(CH3)或-N(CH3)2。此实施方案中亦包括如下化合物，其中R7为H、-CH3或-OH。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中Z为选自以下的环状基团：3至14元碳环基、5至10元杂环基、芳基及单环及二环杂芳基，其中该环状基团经0至3个Ra取代；且A、B、D、R2、R5、R6、Ra、L1、L2、X及Z如第一方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中Z为选自以下的环状基团：C3-7环烷基、5至7元杂环基、苯基、萘基及单环及二环杂芳基，其各经0至3个Ra取代。此实施方案中亦包括如下化合物，其中Z为选自以下的环状基团：C3-6环烷基、5至7元杂环基、苯基及单环及二环杂芳基，其各经0至3个Ra取代。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中Z为经0至3个Ra取代的3至14元碳环基；且A、B、D、R2、R5、R6、Ra、L1、L2、X及Z如第一方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中Z为经0至3个Ra取代的C3-7环烷基。亦包括如下化合物，其中Z为经0至3个Ra取代的C3-6环烷基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中Z为经0至3个Ra取代的5至10元杂环基；且A、B、D、R2、R5、R6、Ra、L1、L2、X及Z如第一方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中Z为经0至3个Ra取代的5至7元杂环基。亦包括如下化合物，其中Z为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、四氢呋喃基及四氢吡喃基，其各经0至3个Ra取代。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中Z为芳基或单环或二环杂芳基，其各经0至3个Ra取代；且A、B、D、R2、R5、R6、Ra、L1、L2、X及Z如第一方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中Z为苯基、萘基或单环或二环杂芳基，其各经0至3个Ra取代。此实施方案中亦包括如下化合物，其中Z为苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并***基、吡咯并吡啶基、三嗪基、吡咯并吡啶基、***并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、***并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基或喹喔啉基，其各经0至3个Ra取代。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中Z为经0至3个Ra取代的芳基；且A、B、D、R2、R5、R6、Ra、L1、L2、X及Z如第一方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中Z为苯基或萘基，其各经0至3个Ra取代。此实施方案中亦包括如下化合物，其中Z为经0至3个Ra取代的苯基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中Z为经0至3个Ra取代的单环或二环杂芳基；且A、B、D、R2、R5、R6、Ra、L1、L2、X及Z如第一方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中Z为经0至3个Ra取代的单环杂芳基。适合单环杂芳基的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基及哒嗪基。此实施方案中亦包括如下化合物，其中Z为经0至3个Ra取代的二环杂芳基。适合二环杂芳基的实例包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并***基、吡咯并吡啶基、三嗪基、吡咯并吡啶基、***并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、吡咯并哒嗪基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、***并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基及喹喔啉基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为CR1；R1为H、F、Cl、Br、-CN、C1-4烷基、C1-6氟烷基或C1-3烷氧基；且B、D、R2、R5、R6、L1、L2、X及Z如第一方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中R1为H、F、Cl、-CN、C1-2烷基、C1-3氟烷基或C1-2烷氧基。此实施方案中亦包括如下化合物，其中R1为H、F、-CN、-CH3、-CF3或-OCH3；如下化合物，其中R1为H、F、-CN或-CH3；如下化合物，其中R1为H、F或-CH3；如下化合物，其中R1为H或-CH3；及如下化合物，其中R1为H。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中R2为H、R1a、C1-4卤代烷基、经0至6个R1a取代的C2-4烯基、经0至4个R1a取代的C2-4炔基、-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的3至14元碳环基)、-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的芳基)、-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的5至7元杂环基)或-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的单环或二环杂芳基)；且A、B、D、R5、R6、R1a、Rg、r、L1、L2、X及Z如第一方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中R2为H、R1a、C1-4氟烷基、-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的C3-7环烷基)、-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的苯基)、-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的5至7元杂环基)或-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的单环或二环杂芳基)。此实施方案中亦包括如下化合物，其中R2为H、R1a、C1-3氟烷基、-(CH2)r(经0至3个R1a取代的C3-7环烷基)、-(CH2)r(经0至3个R1a取代的苯基)、-(CH2)r(经0至3个R1a取代的5至7元杂环基)或-(CH2)r(经0至3个R1a取代的单环或二环杂芳基)。此外，此实施方案中包括如下化合物，其中R2为H、F、Cl、-CN、经0至6个Ra取代的C1-2烷基、经0至6个Ra取代的C3-6环烷基、经0至7个Ra取代的C1-3烷氧基、-C(O)Rb、-C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)N(C1-3烷基)2、-OC(O)(C1-3烷基)、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-3烷基)、-OC(O)N(C1-3烷基)2、-OC(O)OH、-OC(O)O(C1-3烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)O(C1-3烷基)、-NHS(O)p(C1-3烷基)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-3烷基)、-NHC(O)N(C1-3烷基)2、-NHS(O)pNH2、-NHS(O)pNH(C1-3烷基)、-NHS(O)pN(C1-3烷基)2、-S(O)p(C1-3烷基)、-S(O)pNH2、-S(O)pNH(C1-3烷基)、-S(O)pN(C1-3烷基)2、-C(O)NH(CH2)1-3NH2、-C(O)NH(CH2)1-3NH(C1-3烷基)或-C(O)NH(CH2)1-3N(C1-3烷基)2；其中p如第一方面所定义。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中B为CR3；R3为H、F、Cl、Br、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、经0至6个R1a取代的C1-4烷基、-(CRgRg)rORe、-(CRgRg)rNRcRc、-(CRgRg)rS(O)pRb、-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的3至14元碳环基)、-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的苯基)、-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的5至7元杂环基)或-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的单环杂芳基)；及A、D、R2、R5、R6、R1a、Rb、Rc、Re、Rg、p、r、L1、L2、X及Z如第一方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中R3为H、F、Cl、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、经0至6个R1a取代的C1-3烷基、-(CRgRg)rOH、-(CRgRg)rO(C1-3烷基)、-(CRgRg)rNH2、-(CRgRg)rNH(C1-3烷基)、-(CRgRg)rN(C1-3烷基)2、-(CRgRg)rS(O)p(C1-3烷基)、-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的C3-7环烷基)、-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的苯基)、-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的5至7元杂环基)或-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的单环杂芳基)。此实施方案中亦包括如下化合物，其中R3为H、F、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、经0至6个R1a取代的C1-3烷基、-(CH2)rOH、-(CH2)rO(C1-3烷基)、-(CH2)rNH2、-(CH2)rNH(C1-3烷基)、-(CH2)rN(C1-3烷基)2、-(CH2)rS(O)p(C1-3烷基)、-(CH2)r(经0至3个R1a取代的C3-7环烷基)、-(CH2)r(经0至3个R1a取代的苯基)、-(CH2)r(经0至3个R1a取代的5至7元杂环基)或-(CH2)r(经0至3个R1a取代的单环杂芳基)。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中D为CR4；R4为H、F、Cl、Br、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-3烷氧基；且A、B、R2、R5、R6、L1、L2、X及Z如第一方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中R4为H、F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-4氟烷基或C1-2烷氧基。此实施方案中亦包括如下化合物，其中R4为H、F、-CN、-CH3、-CF3或-OCH3。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中m+n的总和不为0；各R7独立为H、C1-3烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-3烷基)或-N(C1-3烷基)2；且A、B、D、R2、R5、R6、L1、L2、X及Z如第一方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中R7为H、-CH3、-OH或-NH2。亦包括如下化合物，其中R7为H或-CH3。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中m+n的总和不为0；两个R7与和其连接的碳一起形成3至7元螺碳环基或螺杂环基；且A、B、D、R2、R5、R6、L1、L2、X及Z如第一方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中R7为3至7元螺碳环基。此实施方案中亦包括如下化合物，其中R7为3至7元螺杂环基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中X为-NR8-；R8为H或C1-2烷基；且A、B、D、R2、R5、R6、R8、L1、L2及Z如第一方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中R8为H或-CH3。此实施方案中亦包括如下化合物，其中R8为H。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中各R1a独立为F、Cl、-CN、经0至6个Ra取代的C1-3烷基、经0至6个Ra取代的C3-6环烷基、经0至7个Ra取代的C1-3烷氧基、经0至6个Ra取代的5至7元杂环基、经0至6个Ra取代的苯基、经0至6个Ra取代的单环或二环杂芳基、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(O)NRcRc、-OC(O)ORd、-NRcRc、-NRbC(O)Rd、-NRbC(O)ORd、-NRbS(O)pRd、-NRbC(O)NRcRc、-NRbS(O)pNRcRc、-S(O)pRb、-S(O)pNRcRc或-C(O)NRb(CH2)1-3NRcRc；且A、B、D、R2、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd、p、L1、L2、X及Z如第一方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中各R1a独立为F、Cl、-CN、经0至6个Ra取代的C1-3烷基、经0至7个Ra取代的C1-3烷氧基、-C(O)(C1-3烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-C(O)N(C1-3烷基)2、-OC(O)(C1-3烷基)、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-3烷基)、-OC(O)N(C1-3烷基)2、-OC(O)O(C1-3烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-NRbC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)O(C1-3烷基)、-NHS(O)p(C1-3烷基)、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-3烷基)、-NHC(O)N(C1-3烷基)2、-NHS(O)pNH2、-NHS(O)pNH(C1-3烷基)、-NHS(O)pN(C1-3烷基)2、-S(O)p(C1-3烷基)、-S(O)pNH2、-S(O)pNH(C1-3烷基)、-S(O)pN(C1-3烷基)2或-C(O)NH(CH2)1-3NH2、-C(O)NH(CH2)1-3NH(C1-3烷基)或-C(O)NH(CH2)1-3N(C1-3烷基)2。此实施方案中亦包括如下化合物，其中各R1a独立为经0至6个Ra取代的C3-6环烷基、经0至6个Ra取代的5至7元杂环基、经0至6个Ra取代的苯基或经0至6个Ra取代的单环或二环杂芳基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中各Ra独立为F、Cl、Br、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基、-(CH2)rC(O)OH、-C(O)(C1-3烷基)、-C(O)O(C1-4烷基)、-OC(O)(C1-3烷基)、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-C(O)NH(C1-3烷基)、-OC(O)NH(C1-3烷基)、-NHC(O)NH(C1-3烷基)、-C(＝NH)(NH2)、C3-7环烷基、苯基、5至7元杂环基、单环或二环杂芳基、-O(苯基)、-O(苄基)、-O(杂环基)、-S(O)p(C1-3烷基)、-S(O)p(苯基)、-S(O)p(杂环基)、-NHS(O)2(苯基)、-NHS(O)2(杂环基)、-NHS(O)2NH(苯基)、-NHS(O)2NH(杂环基)、-NH(经0至3个Rx取代的芳基)、-NH(杂环基)、-NHC(O)(苯基)、-NHC(O)(C1-3烷基)、-NHC(O)(杂环基)、-OC(O)(苯基)、-OC(O)(杂环基)、-NHC(O)NH(苯基)、-NHC(O)NH(杂环基)、-OC(O)O(C1-3烷基)、-OC(O)O(苯基)、-OC(O)O(杂环基)、-OC(O)NH(苯基)、-OC(O)NH(杂环基)、-NHC(O)O(苯基)、-NHC(O)O(杂环基)、-NHC(O)O(C1-3烷基)、-C(O)NH(苯基)、-C(O)NH(杂环基)、-C(O)O(苯基)、-C(O)O(杂环基)、-N(C1-3烷基)S(O)2(苯基)、-N(C1-3烷基)S(O)2(杂环基)、-N(C1-3烷基)S(O)2NH(苯基)、-N(C1-3烷基)S(O)2NH(杂环基)、-N(C1-3烷基)(苯基)、-N(C1-3烷基)(杂环基)、-N(C1-3烷基)C(O)(苯基)、-N(C1-3烷基)C(O)(杂环基)、-N(C1-3烷基)C(O)NH(苯基)、-(CH2)0-3C(O)NH(杂环基)、-OC(O)N(C1-3烷基)(苯基)、-OC(O)N(C1-3烷基)(杂环基)、-N(C1-3烷基)C(O)O(苯基)、-N(C1-3烷基)C(O)O(杂环基)、-C(O)N(C1-3烷基)(苯基)、-C(O)N(C1-3烷基)(杂环基)、-NHS(O)2N(C1-3烷基)(苯基)、-NHS(O)2N(C1-3烷基)(杂环基)、-NHP(O)2N(C1-3烷基)(苯基)、-NHC(O)N(C1-3烷基)(苯基)、-NHC(O)N(C1-3烷基)(杂环基)、-N(C1-3烷基)S(O)2N(C1-3烷基)(苯基)、-N(C1-3烷基)S(O)2N(C1-3烷基)(杂环基)、-N(C1-3烷基)C(O)N(C1-3烷基)(苯基)、-N(C1-3烷基)C(O)N(C1-3烷基)(杂环基)或-Si(C1-3烷基)3；或连接于同一碳原子的两个Ra形成＝O；且A、B、D、R2、R5、R6、L1、L2、X及Z如第一方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中各Ra独立为F、Cl、-CN、-OH、-NO2、-NH2、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-3烷氧基或C1-3氟烷氧基。此实施方案中亦包括如下化合物，其中连接于同一碳原子的两个Ra形成＝O。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中各Rb独立为H、经0至6个Rf取代的C1-3烷基、经0至6个Rf取代的C3-7环烷基、经0至6个Rf取代的5至7元杂环基、经0至3个Rf取代的苯基或经0至3个Rf取代的单环或二环杂芳基；且A、B、D、R2、R5、R6、Rf、L1、L2、X及Z如第一方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中各Rb独立为H或经0至6个Rf取代的C1-3烷基。此实施方案中亦包括如下化合物，其中各Rb独立为经0至6个Rf取代的C3-7环烷基、经0至6个Rf取代的5至7元杂环基、经0至3个Rf取代的苯基或经0至3个Rf取代的单环或二环杂芳基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中各Rc独立为H、经0至6个Rf取代的C1-3烷基、经0至6个Rf取代的C3-7环烷基、经0至6个Rf取代的5至7元杂环基、经0至3个Rf取代的苯基或经0至3个Rf取代的单环或二环杂芳基；或连接于同一氮原子的两个Rc形成经0至3个Rg取代的4至8元杂环；且A、B、D、R2、R5、R6、Rf、L1、L2、X及Z如第一方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中各Rc独立为H、经0至6个Rf取代的C1-3烷基、经0至6个Rf取代的C3-7环烷基、经0至6个Rf取代的5至7元杂环基、经0至3个Rf取代的苯基或经0至3个Rf取代的单环或二环杂芳基。此实施方案中亦包括如下化合物，其中连接于同一氮原子的两个Rc形成经0至3个Rg取代的4至8元杂环。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中各Rd独立为H、经0至6个Rf取代的C1-4烷基、经0至6个Rf取代的C3-7环烷基、经0至6个Rf取代的5至7元杂环基、经0至3个Rf取代的苯基或经0至3个Rf取代的单环或二环杂芳基；且A、B、D、R2、R5、R6、Rf、L1、L2、X及Z如第一方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中各Rd独立为H或经0至6个Rf取代的C1-3烷基。此实施方案中亦包括如下化合物，其中各Rd独立为经0至6个Rf取代的C3-7环烷基、经0至6个Rf取代的5至7元杂环基、经0至3个Rf取代的苯基或经0至3个Rf取代的单环或二环杂芳基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中各Re独立为H、经0至7个Rf取代的C1-4烷基、经0至6个Rf取代的C3-7环烷基、经0至6个Rf取代的5至7元杂环基、经0至3个Rf取代的苯基或经0至3个Rf取代的单环或二环杂芳基；且A、B、D、R2、R5、R6、Rf、L1、L2、X及Z如第一方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中各Re独立为H或经0至7个Rf取代的C1-3烷基。此实施方案中亦包括如下化合物，其中各Re独立为经0至6个Rf取代的C3-7环烷基、经0至6个Rf取代的5至7元杂环基、经0至3个Rf取代的苯基或经0至3个Rf取代的单环或二环杂芳基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中各Rf独立为H、F、Cl、Br、-OH、-CN、经0至6个Ra取代的C1-4烷基、经0至7个Ra取代的C1-3烷氧基、经0至6个Ra取代的C3-7环烷基、经0至6个Ra取代的5至7元杂环基、经0至3个Ra取代的芳基或经0至3个Ra取代的单环或二环杂芳基；且A、B、D、R2、R5、R6、Ra、L1、L2、X及Z如第一方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中各Rf独立为H、F、Cl、-OH、-CN、经0至6个Ra取代的C1-3烷基或经0至7个Ra取代的C1-3烷氧基。此实施方案中亦包括如下化合物，其中各Rf独立为经0至6个Ra取代的C3-7环烷基、经0至6个Ra取代的5至7元杂环基、经0至3个Ra取代的芳基或经0至3个Ra取代的单环或二环杂芳基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中各Rg独立为H、F、-OH、-CN、C1-2烷基、-CF3或苯基；且A、B、D、R2、R5、R6、Ra、L1、L2、X及Z如第一方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中各Rg独立为H、F、-OH、-CN、-CH3或-CF3。此实施方案中亦包括如下化合物，其中各Rg独立为H或-CH3。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中各Rh独立为H、经0至2个Rx取代的C1-3烷基、经0至2个Rx取代的C3-7环烷基、经0至2个Rx取代的单环或二环杂环基、经0至2个Rx取代的苯基或经0至2个Rx取代的单环或二环杂芳基；且A、B、D、R2、R5、R6、Rx、L1、L2、X及Z如第一方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中各Rh为H或经0至2个Rx取代的C1-3烷基。此实施方案中亦包括如下化合物，其中各Rh独立为经0至2个Rx取代的C3-7环烷基、经0至2个Rx取代的单环或二环杂环基、经0至2个Rx取代的苯基或经0至2个Rx取代的单环或二环杂芳基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中各Rx独立为H、F、Cl、Br、-CN、C1-4烷基、C1-6氟烷基或C1-3烷氧基；且A、B、D、R2、R5、R6、L1、L2、X及Z如第一方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中各Rx独立为H、F、Cl、-CN、C1-2烷基、C1-3氟烷基或C1-3烷氧基。此实施方案中亦包括如下化合物，其中各Rx独立为H、F、Cl、-CN、-CH3、-CF3或-OCH3。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中各Ry独立为C1-3烷基；且A、B、D、R2、R5、R6、L1、L2、X及Z如第一方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中各Ry独立为C1-2烷基。亦包括如下化合物，其中各Ry为-CH3。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中各p独立为1或2；且A、B、D、R2、R5、R6、L1、L2、X及Z如第一方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中各p为2。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中各r独立为0、1、2或3；且A、B、D、R2、R5、R6、L1、L2、X及Z如第一方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中p为0、1或2。亦包括如下化合物，其中各p为0或1。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为CR1；B为CR3；D为CR4；R2为-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的单环或二环杂芳基)；R5为经0至6个Ra取代的C1-3烷基；R6为F、Cl或-CN；m为0或1；n为0或1；X为-NR8-；及Z为经0至3个Ra取代的苯基；且L1、L2、r、R1、R3、R4、R8、R1a、Ra或Rg如第一方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中各Ra独立为-OH或-NH(经0至2个Rx取代的苯基)。亦包括如下化合物，其中R1为H；R3为H；及R4为H。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中A为CH；B为CH；D为CH；R2为吡唑基、吡啶基或嘧啶基，其各经-CN、-CH3或-C(CH3)2OH取代；R5为-CH3、-CH2OH或-CH2NH(二甲基苯基)；R6为Cl；L1为键；L2为键；X为-NH-；且Z为二甲基苯基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中R2为H、F、Cl或Br；且A、B、D、L1、L2、X、Z、R5及R6如第一方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中R2为F、Cl或Br。此实施方案中亦包括如下化合物，其中R2为H。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中R2为经0至3个R1a取代的苯基或嘧啶基；且A、B、D、L1、L2、X、Z、R5、R6及R1a如第一方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中R2为经-C(CH3)2OH取代的苯基或嘧啶基。亦包括如下化合物，其中R2为经-C(CH3)2OH取代的嘧啶基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中R2为经0至3个R1a取代的嘧啶基；且A、B、D、L1、L2、X、Z、R5、R6及R1a如第一方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中R2为经-C(CH3)2OH、-CH(CH3)(OH)CH2OH、经-CH2C(O)OH取代的哌嗪基、哌嗪酮基或氰基吡啶基取代的嘧啶基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中Z为经0至2个独立选自以下的取代基取代的苯基：F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-NH2、-CH2OH、-OCH3、-C(O)NH2、-CH(OH)CH2OH、苯基及吡啶基、嘧啶基、吡唑基；且A、B、D、L1、L2、X、R2、R5及R6如第一方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中Z为二甲基苯基、氟苯基、二氟苯基、溴氟苯基及三氟甲基苯基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中Z为经0至2个独立选自以下的取代基取代的吡啶基：F、Cl、Br、-NH2及-C(O)NH2；且A、B、D、L1、L2、X、R2、R5及R6如第一方面所定义。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中X为-C(OH)-、-C(O)-、-C(NH2)-或-NR8-；Z为经0至6个Rq取代的C4-8烷基；R8为H或C1-2烷基；且A、B、D、L1、L2、R2、R5、R6、R8及Rq如第三方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中L1为键。亦包括如下化合物，其中L2为键。此外，此实施方案中包括如下化合物，其中L1为键且L2为键。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中X为-C(OH)-、-C(O)-、-C(NH2)-或-NH-；Z为经0至6个Rq取代的C4-8烷基；各Rq独立为H、F、-CN、-OH、-CF3或-OCH3；L1为键；L2为键；且A、B、D、R2、R5及R6如第三方面所定义。此实施方案中包括如下化合物，其中A、B及D中的零个或一个为N。亦包括如下化合物，其中A为CR1、B为CR3且D为CR4。此外，此实施方案中包括如下化合物，其中Z为经0至3个Rq取代的C5-7烷基。
一个实施方案提供根据第二实施方案的化合物或其盐，其中X为-O-、-S-或-NR8-。
一个实施方案提供根据第二实施方案的化合物或其盐，其中X为-O-、-S-或-NR8-；R5和R6独立为H、卤素、-OH、-CN、经0至6个Ra取代的C1-5烷基、经0至6个Ra取代的C3-6环烷基、经0至6个Ra取代的C1-5烷基硫基、经0至6个Ra取代的芳基硫基、经0至6个Ra取代的C1-5烷氧基、经0至6个Ra取代的芳基氧基、-NRhRh、-NRbC(O)NRcRc、-NRhC(O)Ry、-NRbS(O)2NRcRc或-NRhS(O)2Ry；或R5和R6与和其连接的碳一起形成5至7元碳环或杂环；且m和n中的一个个为0、1或2且m和n中的另一个为1或2。
一个实施方案提供根据第二实施方案的化合物或其盐，其中A为CR1；B为CR3；且D为CR4。
一个实施方案提供根据第二实施方案的化合物或其盐，其中A为CR1；B为CR3；D为CR4；X为-NR8-；Z为经0至3个Ra取代的苯基；R2为-(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的单环或二环杂芳基)；R5为经0至6个Ra取代的C1-3烷基；R6为F、Cl或-CN；m为0或1；且n为0或1。
一个实施方案提供根据第二实施方案的化合物或其盐，其中A为CH；B为CH；D为CH；R2为吡唑基、吡啶基或嘧啶基，其各自取代有-CN、-CH3或-C(CH3)2OH；R5为-CH3、-CH2OH或-CH2NH(二甲基苯基)；R6为Cl；L1为键；L2为键；X为-NH-；且Z为二甲基二苯基。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中该化合物为：2-(5-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(1)；3-氯-N-(2,5-二甲基苯基)-2-(((2,5-二甲基苯基)氨基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-胺(2)；5-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-(((2,5-二甲基苯基)氨基)甲基)喹啉-6-基)吡啶-2-甲腈(3)；2-(5-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-(羟基甲基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(4)；3-氯-6-(6-氰基吡啶-3-基)-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-2-甲酸乙酯(5)；4-(4-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6)；3-氯-N-(2,5-二甲基苯基)-2-甲基-6-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)喹啉-4-胺(7)；5-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(8)；5-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)吡啶-2-甲酸(9)；2-(5-(3-氯-4-((2-氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(10)；2-(5-(3-氯-4-((苯基氨基)甲基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(11)；2-(5-(3-氯-4-((2-(二甲基氨基)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(12)；(S)-(4-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苄基)甘氨酸(13)；(S)-2-(4-(5-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯(14)；(S)-2-(4-(5-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸(15)；(S)-2-(4-(4-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸(16)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-6-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)喹啉-4-胺(17)；4-(5-(3,8-二氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(18)；3,8-二氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-6-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)喹啉-4-胺(19)；3,8-二氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-胺(20)；2-(4-(3,8-二氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(21)；4-(3,8-二氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)-N-甲基苯磺酰胺(22)；6-(1-((3-氯-6-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺(23)；6-(1-((3-氯-6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺(24)；6-(1-((3-氯-6-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺(25及26)；6-(1-((3-氯-6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺(27)；6-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺(28)；(R)-3-氯-6-(4-((乙基氨基)甲基)苯基)-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺(29)；(R)-6-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苯基)-3-氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺(30)；3-氯-6-(6-氰基吡啶-3-基)-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-2-甲酸(31)；3-氯-6-(6-氰基吡啶-3-基)-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-N-(吡啶-3-基)喹啉-2-甲酰胺(32)；3-氯-6-(6-氰基吡啶-3-基)-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-N-甲基喹啉-2-甲酰胺(33)；3-氯-6-(6-氰基吡啶-3-基)-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-N,N-二甲基喹啉-2-甲酰胺(34)；3-氯-6-(6-氰基吡啶-3-基)-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-N-苯基喹啉-2-甲酰胺(35)；3-氯-6-(6-氰基吡啶-3-基)-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-N-(吡啶-4-基)喹啉-2-甲酰胺(36)；6-(6-氨甲酰基吡啶-3-基)-3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-N-(吡啶-3-基)喹啉-2-甲酰胺(37)；6-(1-((3-氯-6-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-5-氟-N-苯基吡啶-2-甲酰胺(38)；6-(1-((3-氯-6-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-N-乙基-5-氟吡啶-2-甲酰胺(39)；5-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-(羟基甲基)喹啉-6-基)吡啶-2-甲腈(40)；5-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-((吡啶-3-基氧基)甲基)喹啉-6-基)吡啶-2-甲腈(41)；5-(2-(叠氮基甲基)-3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-6-基)吡啶-2-甲腈(42)；5-(2-(氨基甲基)-3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-6-基)吡啶-2-甲腈(43)；2-(5-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-(羟基甲基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(44)；2-(4-(5-(2-氨基-3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸(45)；2-(4-(5-(2-氨基-3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸(46)；2-(5-(3-氯-4-(吲哚啉-1-基氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(47)；2-(5-(3-氯-4-((2-甲基吲哚啉-1-基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(48)；1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)-1-(2-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇(49)；2-(5-(3-氯-4-((1-环丁基丙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(50)；2-(5-(3-氯-4-((2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(51)；2-(5-(3-氯-4-((1-(吡啶-2-基)丙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(52)；(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(53)；2-(5-(3-氯-4-(2-甲基-2-苯基肼基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(54)；2-(5-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(55)；2-(5-(4-((4-溴-2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-3-氯喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(56)；2-(5-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-苯基乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(57)；(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-环己基乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(58)；(S)-2-(5-(3-氯-4-((1-环己基乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(59)；(S)-3-((S)-1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60)；(R)-3-((R)-1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(61)；2-(5-(3-氯-4-((1-(4-氯吡啶-2-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(62)；(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(63)；2-(5-(4-((1-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)丙基)氨基)-3-氯喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(64)；N-(4-氨基丁基)-5-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)吡啶-2-甲酰胺(65)；2-(5-(3-氯-4-((乙基(苯基)氨基)甲基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(66)；2-(5-(3-氯-4-(((2-氟苯基)(甲基)氨基)甲基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(67)；2-(5-(3-氯-4-((乙基(2-氟苯基)氨基)甲基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(68)；1-((5-(2-氨基-3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基丙-2-醇(69)；2-((5-(2-氨基-3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)氨基)乙-1-醇(70)；2-((5-(2-氨基-3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)氨基)丙-1,3-二醇(71)；4-(5-(2-氨基-3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(72)；3-((5-(2-氨基-3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)氨基)丙-1,2-二醇(73)；(S)-4-(5-(3-氯-4-(((S)-2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-甲酸(74)；(S)-4-氨基-1-(5-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸(75)；(S)-2-(4-(5-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酸(76)；2-(4-(5-(3-氯-4-(((S)-2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-基)乙酸(77)；(S)-2-(1-(5-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸(78)；(S)-4-(5-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(79)；(S)-1-((5-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基丙-2-醇(80)；(R)-2-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)吡啶-2-基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酸(81)；(R)-2-(1-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸(82)；((R)-4-(5-(3-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)吡啶-2-基)吗啉-2-基)甲醇(83)；((S)-4-(5-(3-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-基)甲醇(84)；((R)-4-(5-(3-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)吡啶-2-基)吗啉-3-基)甲醇(85)；((S)-4-(5-(3-氯-4-(((S)-2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-基)甲醇(86)；((S)-4-(5-(3-氯-4-(((S)-2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲醇(87)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉-4-胺(88)；(R)-2-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺(89)；(R)-2-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酰胺(90)；(R)-2-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-N-(甲基磺酰基)乙酰胺(91)；(S)-2-(4-(5-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸(92)；(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-(5-(3-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙酸(93)；(S)-3-氨基-2-(4-(5-(3-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙酸(94)；(S)-3-乙酰氨基-2-(4-(5-(3-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙酸(95)；2-(5-(3-氯-4-(((S)-1-((S)-哌啶-3-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(96及97)；(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(哌啶-3-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(98)；(S)-3-氨基-2-(4-(5-(3-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙酸甲酯(99)；2-氨基-2-(4-(3-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)乙-1-醇(100)；(R)-N-(4-氨基丁基)-5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)吡啶-2-甲酰胺(101)；(R)-6-(4-(1-氨基环丙基)苯基)-3-氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺(102)；(S)-3-((S)-1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酰胺(103)；(R)-3-((R)-1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酰胺(104)；2-(5-(3-氯-4-(((S)-1-((S)-1-乙基哌啶-3-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(105)；3-((S)-3-((S)-1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-1-基)丙-1,2-二醇(106)；1-((S)-3-((S)-1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-1-基)乙酮(107)；1-((R)-3-((R)-1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-1-基)乙-1-酮(108)；(S)-3-乙酰氨基-2-(4-(5-(3-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙酸甲酯(109)；(R)-N-(4-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苄基)乙酰胺(110)；(R)-N-(1-(4-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)环丁基)甲烷磺酰胺(111)；3-(4-(5-(3-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-酮(112)；(R)-N-(1-(4-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)环丁基)乙酰胺(113)；(R)-4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)-4-羟基环己-1-酮(114)；3-氨基-3-(4-(3-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙酸(115)；2-氨基-3-(4-(3-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙酸(116)；(R)-2-(4-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)-1,3-二氟丙-2-醇(117)；(R)-6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺(118)；(R)-3-氨基-3-(4-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)环丁-1-醇((119)；(R)-1-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)环戊-1-醇(120)；(1R,2R)-1-(5-(3-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)环戊-1,2-二醇(121)；6-溴-3,8-二氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺(122)；(R)-1-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(123)；(R)-N-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)-N-甲基丙烯酰胺(124)；(R)-1-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丁-2-炔-1-酮(125)；2-(5-(3-氯-4-((1-(3-氟-6-乙烯基吡啶-2-基)丙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(126)；1-(6-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-5-氟吡啶-2-基)乙-1,2-二醇(127)；6-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-5-氟吡啶-2-甲酸(128)；6-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺(129)；2-(5-(3-氯-4-((1-(3-氟-6-(羟基甲基)吡啶-2-基)丙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(130)；(R)-N-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)-4-羟基环己基)乙酰胺(131及132)；2-(5-(3-氯-4-((1-(呋喃-2-基)丙-2-基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(133)；2-(5-(3-氯-4-((1-(2,3,3-三甲基环戊-1-烯-1-基)丙-2-基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(134)；(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(3-吗啉并苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(136)；2-(5-(3-氯-4-((1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(137)；4-(2-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(138)；2-(5-(3-氯-4-(庚-2-基氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(139)；2-(5-(3-氯-4-((1-环戊基丙-2-基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(140)；2-(5-(3-氯-4-((4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)丁-2-基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(141)；2-(5-(3-氯-4-((1-(1-(4-氯苯基)环戊基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(142)；3-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)-1,1-二苯基丁-1-醇(143)；2-(5-(4-((1-(1H-吲哚-4-基)丙-2-基)氨基)-3-氯喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(144)；2-(5-(3-氯-4-(4-(三氟甲基)苄基氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(145)；2-(5-(3-氯-4-((2-(三氟甲基)苄基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(146)；2-(5-(3-氯-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(147)；2-(5-(3-氯-4-((4-(二氟甲氧基)苄基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(148)；2-(5-(3-氯-4-((1-(2,5-二甲基苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(149)；2-(5-(3-氯-4-((1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(150)；2-(5-(3-氯-4-((1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(151)；2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(152)；2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氯苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(153)；(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-苯基乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(154)；2-(5-(3-氯-4-((1-(3-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(155)；2-(5-(3-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(156)；2-(5-(3-氯-4-((1-(4-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(157)；2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)环丙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(158)；2-(5-(3-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(159)；2-(5-(3-氯-4-((1-(2,5-二氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(160)；2-(5-(3-氯-4-((1-苯基环丙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(161)；2-(5-(3-氯-4-((1-(3-氟吡啶-4-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(162)；2-(5-(3-氯-4-((1-(2,4-二氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(163)；2-(5-(3-氯-4-((2,2,2-三氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(164)；2-(5-(3-氯-4-((3,3,3-三氟-1-苯基丙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(165)；2-(4-(3-氯-4-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(166)；3-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)-3-(2-氟苯基)丙-1-醇(167)；2-(5-(3-氯-4-((3,3-二氟-1-(2-氟苯基)丙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(168)；2-(5-(3-氯-4-((3,3,3-三氟-1-(2-氟苯基)丙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(169)；2-(4-(3-氯-4-((1-(3-氟吡啶-2-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(170)；2-(5-(3-氯-4-((1-(3-氟吡啶-2-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(171)；2-(4-(3-氯-4-((1-(异噻唑-4-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(172)；2-(4-(3-氯-4-((1-(嘧啶-4-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(173)；2-(4-(3-氯-4-((1-(异噁唑-3-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(174)；2-(4-(3-氯-4-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(175)；2-(4-(3-氯-4-((1-(吡啶-4-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(176)；2-(4-(3-氯-4-((1-(嘧啶-2-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(177)；2-(4-(3-氯-4-((1-(4-甲基嘧啶-2-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(178)；2-(4-(3-氯-4-((1-(噁唑-2-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(179)；2-(5-(4-(2,5-二甲基苯基氨基)-2-甲氧基-3-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(180)；4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-3-甲基喹啉-2-醇(181)；2-(5-(3-氯-4-((2-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(182)；2-(5-(4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(183)；2-(5-(4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2,3-二甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(184)；2-(5-(3-氯-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(185)；5-(4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(186)；2-(4-(5-(4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸(187)；(R)-2-(5-(7-氯-3-氟-8-((1-(2-氟-5-乙烯基苯基)乙基)氨基)-1,5-二氮杂萘-2-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(188)；2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)-2-甲基丙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(189)；2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)丙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(190)；2-(5-(3-氯-4-((环丙基(2-氟苯基)甲基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(191)；2-(4-(3-氯-4-((1-(呋喃-2-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(192)；(R)-2-(5-(7-氯-3-氟-8-((1-苯基乙基)氨基)-1,5-二氮杂萘-2-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(193)；2-(4-(3-氯-4-((1-(噻唑-2-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(194)；2-(4-(3-氯-4-((1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(195)；2-(4-(3-氯-4-((1-(噻吩-3-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(196)；2-(4-(3-氯-4-((1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(197)；2-(4-(3-氯-4-((1-(吡嗪-2-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(198)；2-(4-(3-氯-4-((1-(噻吩-2-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(199)；2-(4-(3-氯-4-((1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(200)；2-(4-(3-氯-4-((1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(201)；2-(4-(3-氯-4-((1-(噻唑-4-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(202)；2-(4-(3-氯-4-((1-(噁唑-5-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(203)；2-(4-(3-氯-4-((1-(呋喃-3-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(204)；2-(4-(3-氯-4-((1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(205)；2-(4-(3-氯-4-((1-(噁唑-4-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(206)；(S)-2-(5-(7-氯-8-((2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-3-氟-1,5-二氮杂萘-2-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(207)；(S)-2-(5-(7-氯-3-氟-8-((1-苯基乙基)氨基)-1,5-二氮杂萘-2-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(208)；2-(5-(7-氯-3-氟-8-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-1,5-二氮杂萘-2-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(209)；2-(4-(3-氯-4-((1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(210)；2-(4-(3-氯-4-((1-(噻唑-5-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(211)；2-(5-(7-氯-8-((2,2-二氟-1-苯基乙基)氨基)-3-氟-1,5-二氮杂萘-2-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(212)；(R)-2-(5-(7-氯-3-氟-6-甲基-8-((1-苯基乙基)氨基)-1,5-二氮杂萘-2-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(213)；2-(5-(7-氯-8-((2,2-二氟-1-苯基乙基)氨基)-3-氟-6-甲基-1,5-二氮杂萘-2-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(214)；(R)-2-(5-(7-氯-8-((2,2-二氟-1-(2-氟-5-乙烯基苯基)乙基)氨基)-3-氟-1,5-二氮杂萘-2-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(215)；2-(5-(7-氯-8-((2,2-二氟-1-(3-乙烯基苯基)乙基)氨基)-3-氟-1,5-二氮杂萘-2-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(216)；(R)-2-(5-(3-氯-4-(1-(2-氟苯基)乙基氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(217)；2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(218)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-6-(2-吗啉并嘧啶-5-基)喹啉-4-胺(219)；(R)-(4-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)甲醇(220)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-6-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)喹啉-4-胺(221)；(R)-3-氯-6-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺(222)；(R)-3-氯-6-(2-乙基嘧啶-5-基)-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺(223)；(R)-2-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯(224)；(R)-4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)硫吗啉1,1-二氧化物(225)；(R)-4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(226)；(R)-3-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)氧杂环丁烷-3-醇(227)；(R)-2-(4-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(228)；2-(5-(3-氯-4-((2-氟-1-(2-氟苯基)-2-甲基丙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(229)；2-(5-(3-氯-4-((3-氟-1-(2-氟苯基)丙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(230)；2-(4-(3-氯-4-((3-氟-1-(2-氟苯基)丙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(232)；(R)-2-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙腈(233)；(R)-6-(2-(4-((2H-四唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺(237)；(R)-2-(5-(3-氯-4-((3-氟-1-(2-氟苯基)丙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(238)；(±)-2-(5-(8-((1-(3-氨基苯基)乙基)氨基)-7-氯-3-氟-1,5-二氮杂萘-2-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(239)；(R)-2-(5-(4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-3-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(240)；2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(纯手性)(241)；2-(4-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸(242)；1-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(243)；1-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸(244)；2-(1-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙-2-醇(245)；2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(246)；2-(5-(3-氯-8-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(247)；2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(248)；2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(249)；2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(250)；4-(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)-4-羟基环己烷-1-甲酸(251)；2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(252)；2-(5-(3-氯-5-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(253)；2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-1,2-二醇(254)；5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-甲腈(255)；1-(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)乙-1,2-二醇(256)；2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-1,2-二醇(257)；2-(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)-2-氟苯基)丙-2-醇(258)；2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-1,2-二醇(259)；(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)(环丙基)甲醇(260)；(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)(环丙基)甲醇(261)；(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)(环丙基)甲醇(262)；(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)(环丙基)甲醇(263)；(1-(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)环丙基)甲醇(264)；(1-(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)环丙基)甲醇(265)；2-(1-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸(266)；2-(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)-2,6-二氟苯基)丙-2-醇(267)；2-(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)-2,6-二氟苯基)丙-2-醇(268)；(S)-2-(5-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-7-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(269)；(S)-2-(5-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-7-氟喹啉-6-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(270)；2-(5-(3-氯-7-氟-4-(((1S,2R)-2-苯基环丙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(271)；1-(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)-2-吗啉并乙-1-醇(272)；1-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)吡嗪-2-基)-2-吗啉并乙-1-醇(273)；1-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)吡嗪-2-基)-2-吗啉并乙-1-醇(274)；1-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)吡嗪-2-基)-2-吗啉并乙-1-醇(275)；1-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)吡嗪-2-基)-2-吗啉并乙-1-醇(276)；1-(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)-2-吗啉并乙-1-醇(277)；2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)环丙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(278)；2-(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)环丙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(279)；(R)-2-(4-(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸(280)；1-(5-(3-氯-7-氟-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(281)；1-(5-(3-氯-7-氟-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸(282)；2-(1-(5-(3-氯-7-氟-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)丙-2-醇(283)；1-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(284)；(R)-2-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸(285)；1-(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)-2-吗啉并乙-1-醇(286)；4-(5-(7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(287)；1-(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)-2-吗啉并乙-1-醇(288)；4-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)-4-羟基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(289)；1-(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)乙-1,2-二醇(290)；1-(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)乙-1,2-二醇(291)；2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙-2-醇(292)；2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙-2-醇(293)；2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)吡嗪-2-基)丙-2-醇(294)；4-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)-4-羟基环己烷-1-甲酸(295)；2-(5-(3,5-二氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(296)；(S)-2-(5-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(297)；2-(5-(3-氯-8-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(298)；(S)-2-(5-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(299)；1-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)乙-1,2-二醇(300)；2-(5-(3-氯-8-氟-4-((1-(4-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(301)；(R)-3-(1-((3-氯-8-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲腈(302)；(R)-3-(1-((3-氯-8-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酰胺(303)；(R)-(2-(4-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酰基)甘氨酸(304)；(S)-2-(4-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(305)；2-(5-(3-氯-8-氟-2-甲基-4-((1-苯基乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(306)；2-(5-(3-氯-8-氟-4-((1-(3-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(307)；(±)-2-(4-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(308)；2-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸(309)；4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)硫吗啉1,1-二氧化物(310)；3-氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-2-甲基-6-(2-吗啉并嘧啶-5-基)喹啉-4-胺(311)；(R)-3-(1-((3-氯-6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酰胺(312)；(R)-3-(1-((3-氯-2-甲基-6-(2-吗啉并嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酰胺(313)；(R)-4-氟-3-(1-((6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2,3-二甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)苯甲腈(314)；(R)-4-氟-3-(1-((6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2,3-二甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)苯甲酰胺(315)；(R)-2-(5-(4-((1-(5-溴-2-氟苯基)乙基)氨基)-3-氯-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(316)；2-(5-(3-氯-4-((1-(2,5-二氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(317)；(R)-2-(5-(4-((1-(5-溴-2-氟苯基)乙基)氨基)-3-氯喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(318)；(R)-2-(5-(4-((1-(3-溴苯基)乙基)氨基)-3-氯喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(319)；(S)-2-(5-(4-((1-(5-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟乙基)氨基)-3-氯-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(320)；(R)-2-(5-(4-((1-(5-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟乙基)氨基)-3-氯-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(321)；(R)-2-(5-(3-氯-2-甲基-4-((1-苯基乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(322)；(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(2-羟基乙基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(323)；(R)-2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟-5-(2-羟基乙氧基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(324)；(R)-2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟-5-(2-羟基乙基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(325)；(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(326)；(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(327)；(R)-6-溴-3-氯-N-(1-(2-氟-5-甲氧基苯基)乙基)-2-甲基喹啉-4-胺(328)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-甲氧基苯基)乙基)-2-甲基喹啉-4-胺(329)；(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-乙烯基苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(330)；(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(4-氟-[1,1’-联苯]-3-基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(331)；(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(4-氟-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(332)；(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(5-(环戊-1-烯-1-基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(333)；(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(334)；(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(1H-吡唑-4-基)苯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406)；(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酸(407)；(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇TFA盐(408)；(R)-1-(3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)乙-1-酮(409)；(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(410)；(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(苯基乙炔基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(411)；(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(1H-四唑-5-基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(412)；(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(413)；(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(1H-1,2,4-***-5-基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(414)；(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酸甲酯(415)；(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟-N-甲基苯甲酰胺(416)；(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟-N,N-二甲基苯甲酰胺(417)；(S)-2-(5-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(418)；(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(419)；(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(1-甲基-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(420)；(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(421)；5-(3-((R)-1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)咪唑烷-2,4-二酮(422及423)；(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲醛肟(424)；(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(甲基磺酰基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(425)；(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯磺酰胺(426)；(R)-3-((3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)磺酰基)丙酸甲酯(427)；(R)-3-(3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(428)；(R)-2-(5-(4-((1-(5-(氨基甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-3-氯喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(429)；(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(羟基甲基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(430)；(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(羟基甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(431)；(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(羟基甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)-4,5-二氢嘧啶-2-基)丙-2-醇(432)；2-(5-(3-氯-4-(((1R)-1-(2-氟-5-(1-羟基乙基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(433)；2-(5-(4-(((1S)-1-(5-(1-氨基-2-羟基乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙基)氨基)-3-氯-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(434)；(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(2-羟基乙氧基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(435)；(R)-2-(3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)乙酸(436)；(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(437)；(R)-2-(3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)苯氧基)乙酸(438)；(R)-2-(3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯氧基)乙酸(439)；(R)-2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟-5-(2-羟基乙氧基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(440)；(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(441)；(R)-2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟-5-(2-羟基乙基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(442)；(R)-3-(3-(1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯氧基)丙-1-醇(443)；(R)-3-(3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯氧基)丙-1-醇(444)；(R)-3-(3-(1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)丙酰胺(445)；(R)-3-(3-(1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)丙酸(446)；(R)-3-(1-((3-氯-2-甲基-6-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酰胺(447)；(R)-3-(1-((3-氯-7-氟-2-甲基-6-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酰胺(448)；(R)-5-(4-((1-(5-溴-2-氟苯基)乙基)氨基)-3-氯-7-氟-2-甲基喹啉-6-基)吡啶-2(1H)-酮(449)；(R)-3-(1-((3-氯-7-氟-2-甲基-6-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲腈(450)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-甲氧基苯基)乙基)喹啉-4-胺(451)；(R)-N-(1-(5-烯丙基-2-氟苯基)乙基)-3-氯喹啉-4-胺(452)；3-氯-N-(1-(2-氟苯基)丙基)喹啉-4-胺(453)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙基)喹啉-4-胺(454)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(1H-吡唑-4-基)苯基)乙基)喹啉-4-胺(455)；(R)-6-氯-N-(1-(2-氟-5-甲氧基苯基)乙基)喹啉-4-胺(456)；(R)-N-(1-(5-(烯丙氧基)-2-氟苯基)乙基)-3-氯喹啉-4-胺(457)；(R)-3-(3-(1-((3-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯氧基)丙-1-醇(458)；(R)-3-氯-N-(1-(4-氟-[1,1’-联苯]-3-基)乙基)喹啉-4-胺(459)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)乙基)喹啉-4-胺(460)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(吡啶-3-基)苯基)乙基)喹啉-4-胺(461)；(R)-3-氯-N-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)喹啉-4-胺(462)；3-氯-N-(1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)喹啉-4-胺(463)；(R)-3-(3-(1-((3-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)丙-1-醇(464)；(R)-1-(4-(3-(1-((3-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(465)；(R)-N-(1-(5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-氟苯基)乙基)-3-氯喹啉-4-胺(466)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(2-吗啉并嘧啶-5-基)苯基)乙基)喹啉-4-胺(467)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(吡啶-4-基)苯基)乙基)喹啉-4-胺(468)；(R)-2-(5-(3-(1-((3-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(469)；N-(5-溴-2-甲基苯基)-3-氯-2-甲基喹啉-4-胺(470)；(R)-3-氯-N-(1-(5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺(471)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)乙基)喹啉-4-胺(472)；(R)-3-氯-N-(1-(5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺(473)；(R)-3-氯-N-(1-(5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺(474)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(2-甲基吡啶-3-基)苯基)乙基)喹啉-4-胺(475)；(S)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-甲氧基苯基)乙基)喹啉-4-胺(476)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(6-甲基哒嗪-4-基)苯基)乙基)喹啉-4-胺(477)；(R)-N-(1-(5-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙基)-3-氯喹啉-4-胺(478)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(嘧啶-5-基)苯基)乙基)喹啉-4-胺(479)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(1-(2-吗啉并乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)乙基)喹啉-4-胺(480)；(R)-N-(1-(5-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-氟苯基)乙基)-3-氯喹啉-4-胺(481)；N-(1-(4-(3-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)-2-羟基乙基)乙酰胺(482)；(R)-1-(1-(4-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)环丁基)脲(483)；4-(5-(3-氯-4-((1-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(484)；(R)-3-(1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-1,5-二氮杂萘-4-基)氨基)-2,2-二氟乙基)-4-氟苯甲酸(485)；(R)-2-(5-(7-氯-8-((2,2-二氟-1-(2-氟-5-(羟基甲基)苯基)乙基)氨基)-3-氟-1,5-二氮杂萘-2-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(486)；(R)-3-(1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-1,5-二氮杂萘-4-基)氨基)-2,2-二氟乙基)-4-氟苯甲酰胺(487)；1-(3-((R)-1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-1,5-二氮杂萘-4-基)氨基)-2,2-二氟乙基)-4-氟苯基)乙-1,2-二醇(488)；(R)-3-(1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-1,5-二氮杂萘-4-基)氨基)-2,2-二氟乙基)-4-氟苯甲腈(489)；(R)-2-(4-(3-氯-4-((1-(吡嗪-2-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(490)；1-(3-((S)-1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1,5-二氮杂萘-4-基)氨基)-2,2-二氟乙基)-4-氟苯基)乙-1,2-二醇(491)；1-(3-((S)-1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-1,5-二氮杂萘-4-基)氨基)-2,2-二氟乙基)-4-氟苯基)乙-1,2-二醇(492)；(S)-3-(1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-1,5-二氮杂萘-4-基)氨基)-2,2-二氟乙基)-4-氟苯甲酰胺(493)；(S)-2-(5-(7-氯-8-((2,2-二氟-1-(2-氟-5-乙烯基苯基)乙基)氨基)-3-氟-6-甲基-1,5-二氮杂萘-2-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(494)；(S)-2-(5-(7-氯-8-((2,2-二氟-1-(2-氟-5-乙烯基苯基)乙基)氨基)-3-氟-1,5-二氮杂萘-2-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(495)；(S)-2-(5-(7-氯-8-((2,2-二氟-1-(2-氟-5-(羟基甲基)苯基)乙基)氨基)-3-氟-6-甲基-1,5-二氮杂萘-2-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(496)；(S)-3-(1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1,5-二氮杂萘-4-基)氨基)-2,2-二氟乙基)-4-氟苯甲酰胺(497)；(S)-3-(1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-1,5-二氮杂萘-4-基)氨基)-2,2-二氟乙基)-4-氟苯甲腈(498)；(S)-3-(1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1,5-二氮杂萘-4-基)氨基)-2,2-二氟乙基)-4-氟苯甲腈(499)；(R)-2-(4-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(500)；(S)-2-(5-(7-氯-8-((2,2-二氟-1-(2-氟-5-(羟基甲基)苯基)乙基)氨基)-3-氟-1,5-二氮杂萘-2-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(501)；2-(4-(3-氯-2-甲基-4-((1-(噻吩-2-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(502)；2-(4-(3-氯-2-甲基-4-((1-(噻吩-3-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(503)；1-(3-((R)-1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-1,5-二氮杂萘-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)乙-1,2-二醇(504)；(R)-2-(5-(7-氯-3-氟-8-((1-(2-氟-5-(羟基甲基)苯基)乙基)氨基)-1,5-二氮杂萘-2-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(505)；(R)-3-氯-N-(1-(5-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺(506)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(5-甲基吡啶-3-基)苯基)乙基)喹啉-4-胺(507)；(R)-3-氯-N-(1-(5-(6-乙基吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺(508)；(S)-N-(1-(5-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟乙基)-3-氯喹啉-4-胺(509)；(R)-N-(1-(5-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟乙基)-3-氯喹啉-4-胺(510)；(R)-N-(1-(5-(5-氨基吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙基)-3-氯喹啉-4-胺(511)；(R)-N-(1-(5-(2-氨基吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙基)-3-氯喹啉-4-胺(512)；(R)-3-氯-N-(1-(5-(3,6-二甲氧基哒嗪-4-基)-2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺(513)；(R)-5-(3-(1-((3-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)吡啶-2-甲腈(514)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(哒嗪-4-基)苯基)乙基)喹啉-4-胺(515)；N-(5-溴-2-氟苄基)-3-氯喹啉-4-胺(516)；3-氯-N-(2-氟-5-甲氧基苄基)喹啉-4-胺(517)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)乙基)喹啉-4-胺(518)；(R)-3-氯-N-(1-(5-(2-环丙基嘧啶-5-基)-2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺(519)；(R)-5-(3-(1-((3-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)-2-甲氧基烟碱腈(520)；(R)-N-(1-(5-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙基)-3-氯喹啉-4-胺(521)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基)乙基)喹啉-4-胺(522)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(4-(甲基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙基)喹啉-4-胺(523)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基)乙基)喹啉-4-胺(524)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)苯基)乙基)喹啉-4-胺(525)；(R)-N-(1-(3’-氨基-4-氟-[1,1’-联苯]-3-基)乙基)-3-氯喹啉-4-胺(526)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)乙基)喹啉-4-胺(527)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(1H-吲哚-2-基)苯基)乙基)喹啉-4-胺(528)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(4-甲基吡啶-3-基)苯基)乙基)喹啉-4-胺(529)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(嘧啶-5-基)苯基)乙基)-2-甲基喹啉-4-胺(530)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(吡啶-3-基)苯基)乙基)-2-甲基喹啉-4-胺(531)；(R)-6-溴-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(嘧啶-5-基)苯基)乙基)喹啉-4-胺(532)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(1H-吡唑-4-基)苯基)乙基)-2-甲基喹啉-4-胺(533)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(2-甲基嘧啶-5-基)苯基)乙基)-2-甲基喹啉-4-胺(534)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(2-甲基嘧啶-5-基)苯基)乙基)喹啉-4-胺(535)；(R)-3-氯-N-(1-(5-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)-2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺(536)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)乙基)喹啉-4-胺(537)；(R)-N-(1-(5-溴-2-氟苯基)乙基)-3-氯-2-甲基喹啉-4-胺(538)；(R)-3’-(1-((3-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)-4’-氟-[1,1’-联苯]-3-甲腈(539)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(嘧啶-5-基)苯基)乙基)-6-(吡啶-4-基)喹啉-4-胺(540)；(R)-5-(3-(1-((3-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)烟碱腈(541)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(噻唑-5-基)苯基)乙基)喹啉-4-胺(542)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)乙基)喹啉-4-胺(543)；(R)-3-氯-6-氟-N-(1-(2-氟-5-(嘧啶-5-基)苯基)乙基)喹啉-4-胺(544)；(R)-3,6-二氯-N-(1-(2-氟-5-(嘧啶-5-基)苯基)乙基)喹啉-4-胺(545)；(R)-6-溴-N-(1-(2-氟-5-(嘧啶-5-基)苯基)乙基)喹啉-4-胺(546)；(R)-N-(1-(2’-氨基-4-氟-[1,1’-联苯]-3-基)乙基)-3-氯喹啉-4-胺(547)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(4-甲氧基吡啶-3-基)苯基)乙基)喹啉-4-胺(548)；(R)-3-氯-N-(1-(4-氟-2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-3-基)乙基)喹啉-4-胺(549)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(嘧啶-5-基)苯基)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-胺(550)；(R)-(5-(3-(1-((3-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)吡啶-3-基)(吗啉并)甲酮(551)；(R)-3’-(1-((3-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)-4’-氟-[1,1’-联苯]-2-甲腈(552)；(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(吡啶-3-基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(553)；(R)-2-(3-(1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)乙酰胺(554)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(嘧啶-5-基)苯基)乙基)-1,5-二氮杂萘-4-胺(555)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(嘧啶-5-基)苯基)乙基)-2-甲基-1,8-二氮杂萘-4-胺(556)；(S)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(嘧啶-5-基)苯基)丙基)喹啉-4-胺(557)；(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(嘧啶-5-基)苯基)丙基)喹啉-4-胺(558)；(S)-3-氯-N-(2,2-二氟-1-(2-氟-5-(嘧啶-5-基)苯基)乙基)喹啉-4-胺(559)；(R)-4-(5-(4-((1-(5-溴-2-氟苯基)乙基)氨基)-3-氯-7-氟-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(560)；(R)-3-(1-((3-氯-7-氟-2-甲基-6-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲腈(561)；4-(5-(4-((1-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)乙基)氨基)-3-氯喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(562)；2-(5-(3-氯-4-(((S)-1-((S)-1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(563)；2-(5-(3-氯-4-(((S)-1-((S)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-3-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(564)；((S)-3-((S)-1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-1-基)(1H-吡唑-4-基)甲酮(565)；2-(5-(3-氯-4-(((S)-1-((S)-1-(嘧啶-5-基)哌啶-3-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(567)；(R)-2-((1-(4-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)环丁基)氨基)乙-1-醇(568)；(R)-1-(4-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苄基)脲(569)；1-(3-((R)-1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1,5-二氮杂萘-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)乙-1,2-二醇(570)；(R)-2-(5-(7-氯-3-氟-6-甲基-8-((1-(3-乙烯基苯基)乙基)氨基)-1,5-二氮杂萘-2-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(571)；(R)-2-(5-(7-氯-3-氟-8-((1-(2-氟-5-乙烯基苯基)乙基)氨基)-6-甲基-1,5-二氮杂萘-2-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(572)；(R)-1-((5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)氨基)环丙烷-1-甲酰胺(587)；(R)-3-(1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-1,5-二氮杂萘-4-基)氨基)乙基)苯甲腈(588)；(R)-3-(1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1,5-二氮杂萘-4-基)氨基)乙基)苯甲腈(589)；(R)-3-(1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-1,5-二氮杂萘-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲腈(590)；2-((5-(3-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)氨基)丙酰胺(591)；N-(2-(4-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-基)乙酰胺(592)；(R)-2-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸(593)；(R)-2-(4-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸(594)；2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)吡嗪-2-基)丙-2-醇(595)；1-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)乙-1,2-二醇(596)；1-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)乙-1,2-二醇(597)；3-氯-7-氟-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-6-(4-(吗啉-3-基)苯基)喹啉-4-胺(598)；3-(1-((3-氯-6-(4-(1,2-二羟基乙基)苯基)-7-氟喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲腈(599)；1-(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)-2-(甲基氨基)乙-1-醇(600)；3-(1-((3-氯-6-(4-(1,2-二羟基乙基)苯基)-7-氟喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酰胺(601)；4-(4-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸(602)；1-(4-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮(603)；(2S)-2-氨基-1-(4-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基丙-1-酮(604)；(3S)-3-氨基-4-(4-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸(605)；(2R)-2-氨基-1-(4-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基丙-1-酮(606)；(3R)-3-氨基-4-(4-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸(607)；3-氯-7-氟-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-6-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-胺(608)；2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)环丁基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(609)；1-(2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)-2-羟基乙基)哌啶-4-甲酸(610)；(1R,5S,8r)-3-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸(611)；或2-(5-(4-((1-(5-溴-2-氟苯基)乙基)氨基)-3-氯-8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(612)。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中该化合物为：1-(3-((R)-1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-1,5-二氮杂萘-4-基)氨基)乙基)苯基)乙-1,2-二醇(573)；(R)-2-(5-(7-氯-3-氟-8-((1-(3-乙烯基苯基)乙基)氨基)-1,5-二氮杂萘-2-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(574)；1-(3-((R)-1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1,5-二氮杂萘-4-基)氨基)乙基)苯基)乙-1,2-二醇(575)；(R)-2-(5-(7-氯-3-氟-8-((1-(3-(羟基甲基)苯基)乙基)氨基)-1,5-二氮杂萘-2-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(576)；(R)-2-(5-(7-氯-3-氟-8-((1-(2-氟-5-(羟基甲基)苯基)乙基)氨基)-6-甲基-1,5-二氮杂萘-2-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(577)；(R)-2-(5-(7-氯-3-氟-8-((1-(3-(羟基甲基)苯基)乙基)氨基)-6-甲基-1,5-二氮杂萘-2-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(578)；(R)-3-(1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-1,5-二氮杂萘-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酸(579)；(R)-3-(1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1,5-二氮杂萘-4-基)氨基)乙基)苯甲酰胺(580)；(R)-3-(1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-1,5-二氮杂萘-4-基)氨基)乙基)苯甲酰胺(R)-3-(1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-1,5-二氮杂萘-4-基)氨基)乙基)苯甲酰胺(581)；(R)-3-(1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1,5-二氮杂萘-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酸(582)；(R)-3-(1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-1,5-二氮杂萘-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酰胺(583)；(R)-3-(1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1,5-二氮杂萘-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酰胺(584)；(R)-2-((5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)氨基)乙酰胺(585)；(R)-3-(1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基-1,5-二氮杂萘-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲腈(586)；或(R)-2-(5-(7-氯-3-氟-8-((1-(2-氟-5-(吡啶-3-基)苯基)乙基)氨基)-6-甲基-1,5-二氮杂萘-2-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中该化合物为：(S)-2-(5-(3-氯-4-(1-(2-氟苯基)乙基氨基)-1,7-二氮杂萘-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(234)；或(2-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-1,7-二氮杂萘-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸(235及236)。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中该化合物为：2-(4-(6-氯-5-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-1,8-二氮杂萘-3-基)苯基)丙-2-醇(231)；或((S)-3-((S)-1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-1-基)(吡啶-3-基)甲酮(566)。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中该化合物为：2-(5-(3-氯-4-((4-甲基戊-2-基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(135)；1-(3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)-2,4-二甲基戊-1-醇(355)；(±)-1-(3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)-2-甲基戊-1-酮(356)；或2-(5-(4-(1-氨基-2-甲基戊基)-3-氯-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(357及358)。
一个实施方案提供式(I)化合物或其盐，其中该化合物为：2-(5-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(1)；3-氯-N-(2,5-二甲基苯基)-2-(((2,5-二甲基苯基)氨基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-胺(2)；5-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-(((2,5-二甲基苯基)氨基)甲基)喹啉-6-基)吡啶-2-甲腈(3)；或2-(5-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-(羟基甲基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(4)。
定义
本领域普通技术人员在阅读以下详细描述后可更容易地理解本发明的特征和优势。应当了解，在单独实施方案的情形下，为了清楚起见，上文和下文所描述的本发明的某些特征也可组合形成单一实施方案。相反地，为简洁起见，描述于单一实施方案的上下文中的本发明的各种特征也可组合形成其亚组合。本文中鉴别为示例性或优选的实施方案意欲是说明性的而非限制性的。
除非本文中另有具体陈述，否则以单数形式提及也可包括复数形式。例如，“一(a/an)”可指一个，或者一个或多个。
本文所用的短语“化合物”是指至少一种化合物。例如，式(I)的化合物包括式(I)的化合物；及两种或更多种式(I)的化合物。
除非另外指明，否则具有不饱和化合价的任何杂原子推定具有足以使化合价饱和的氢原子。
本文所阐述的定义优先于以引用的方式并入本文中的任何专利、专利申请和/或专利申请公开中所阐述的定义。
下文列举用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于术语，因为其单独地或作为较大群组的一部分而用于整个说明书中(除非在特定情况下以其他方式加以限制)。
在整个说明书中，本领域技术人员可选择基团及其取代基以提供稳定的部分和化合物。
根据本领域中所使用的惯例，
Figure BDA0001615170800000591
用于本文的结构式中以描绘部分或取代基与核心或骨架结构的连接点的键。
本文所用的术语“卤代”和“卤素”指F、Cl、Br和I。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“羟基”是指基团-OH。
术语“硝基”是指基团-NO2。
术语“氧代”是指基团＝O。
本文所用的术语“烷基”是指含有例如1至12个碳原子、1至6个碳原子和1至4个碳原子的支链和直链饱和脂族烃基。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)和戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基和4-甲基戊基。当数字以下标形式出现在符号“C”后时，下标更具体地定义特定基团可含有的碳原子的数目。例如，“C1-6烷基”表示具有一至六个碳原子的直链和支链烷基。
本文所用的术语“卤代烷基”意欲包括取代有一个或多个卤素原子的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“卤代C1-4烷基”意欲包括取代有一个或多个卤素原子的C1、C2、C3和C4烷基。卤代烷基的代表性实例包括但不限于-CF3、-CCl3、-CFCl2和-CH2CF3。
本文所用的术语“氟烷基”意欲包括取代有一个或多个氟原子的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“氟C1-4烷基”意欲包括取代有一个或多个氟原子的C1、C2、C3和C4烷基。氟烷基的代表性实例包括但不限于-CF3和-CH2CF3。
术语“羟基烷基”包括取代有一个或多个羟基的支链和直链饱和烷基。例如，“羟基烷基”包括-CH2OH、-CH2CH2OH和羟基C1-4烷基。
术语“氨基烷基”包括经一或多个氨基取代的支链与直链饱和烷基。例如，“氨基烷基”包括-CH2NH2、-CH2CH2NH2及C1-4氨基烷基。
术语“烯基”是指含有2至12个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。示例性的这种基团包括乙烯基或烯丙基。例如，“C2-6烯基”表示具有二至六个碳原子的直链和支链烯基。
术语“炔基”是指含有2至12个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。示例性的这种基团包括乙炔基。例如，“C2-6炔基”表示具有二至六个碳原子的直链和支链炔基。
本文所用的术语“环烷基”是指通过由饱和环碳原子除去一个氢原子而衍生自饱和单环或多环烃分子的基团。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。当数字以下标形式出现在符号“C”后时，下标更具体地定义特定环烷基可含有的碳原子的数目。例如，“C3-6环烷基”表示具有三至六个碳原子的环烷基。
本文所用的术语“环烯基”是指通过由饱和环碳原子除去一个氢原子而衍生自具有至少一个碳-碳双键的非芳族单环或多环烃分子的基团。环烯基的代表性实例包括但不限于环丁烯基、环戊烯基及环己烯基。当数字以下标形式出现在符号“C”后时，下标更具体地定义特定环烯基可含有的碳原子的数目。例如，“C4-6环烯基”表示具有四至六个碳原子的环烯基。
本文所用的术语“烷氧基”是指通过氧原子连接到母体分子部分的烷基，例如甲氧基(-OCH3)。例如，“C1-3烷氧基”表示具有一至三个碳原子的烷氧基。
术语“卤代烷氧基”和“-O(卤代烷基)”表示通过氧键(-O-)连接的如上定义的卤代烷基。例如，“卤代C1-4烷氧基”意欲包括卤代C1、C2、C3和C4烷氧基。
术语“氟烷氧基”和“-O(氟烷基)”表示通过氧键(-O-)连接的如上定义的氟烷基。例如，“氟C1-4烷氧基”意欲包括氟C1、C2、C3和C4烷氧基。
术语“羟基烷氧基”及“-O(羟基烷基)”表示如上定义的羟基烷基，其经由氧连接基(-O-)连接。例如，“C1-4羟基烷氧基”意欲包括C1、C2、C3及C4羟基烷氧基。
本文所用的术语“烷基硫基”是指经由硫原子连接于母分子部分的烷基，例如甲基硫基(-SCH3)。例如，“C1-3烷基硫基”表示具有一至三个碳原子的烷基硫基。
本文所用的术语“芳基硫基”是指经由硫原子连接于母分子部分的芳基，例如苯基硫基(-S(苯基))。
术语“碳环”或“碳环基”可以互换使用，是指具有至少一个饱和或部分饱和的非芳族环的环状基团，其中所有环的所有原子都是碳。碳环基环可以是未取代的，或者可以含有一个或多个如化合价所允许的取代基。因此，该术语包括非芳族环，例如环烷基、环烯基和环炔基环。示例性二环碳环基包括茚满基、茚基、二氢萘基、四氢萘基、六氢萘基、八氢萘基、十氢萘基、二环庚基、二环辛基和二环壬基。
本文所用的术语“芳基”是指通过除去键合到芳族环上的一个氢而衍生自含有芳族环的分子的一组原子。具有两个或更多个环的芳基必须仅包括芳族环。芳基的代表性实例包括但不限于苯基和萘基。芳环可以是未取代的，或者可以含有一个或多个如化合价所允许的取代基。
本文所用的术语“苄基”是指其中一个氢原子被苯基取代的甲基。苯环可以是未取代的，或者可以含有一个或多个如化合价所允许的取代基。
本文所用的术语“芳基氧基”是指经由氧原子连接于母分子部分的芳基，例如苯氧基(-O(苯基))。
术语“杂原子”是指氧(O)、硫(S)和氮(N)。
术语“杂环”或“杂环基”可以互换使用，是指具有至少饱和或部分饱和的非芳族环并且其中一个或多个环具有至少一个杂原子(O、S或N)的环状基团，所述含杂原子的环优选具有1至3个独立地选自O、S和/或N的杂原子。这种含杂原子的基团的环可含有一个或两个氧或硫原子和/或一至四个氮原子，条件是每个环中的杂原子的总数为四个或更少，并且进一步条件是该环含有至少一个碳原子。氮和硫原子可以任选地被氧化，并且氮原子可以任选地被季铵化。杂环基可以连接在任何可用的氮或碳原子上。杂环可以是未取代的，或者可以含有一个或多个如化合价所允许的取代基。
示例性单环杂环基包括吡咯烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂
Figure BDA0001615170800000621
基、氮杂
Figure BDA0001615170800000622
基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1,3-二氧杂环戊基、四氢-1,1-二氧代噻吩基、二氢异吲哚基和四氢喹啉基。
术语“杂芳基”是指在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)的取代和未取代的芳族5-或6-元单环基团和9-或10-元二环基团，所述含杂原子的环优选具有1、2或3个独立地选自O、S和/或N的杂原子。含杂原子的杂芳基的每个环可含有一个或两个氧或硫原子和/或一至四个氮原子，条件是每个环中的杂原子的总数为四个或更少，并且每个环具有至少一个碳原子。构成二环基团的稠环是芳族的并且可以仅含有碳原子。氮和硫原子可以任选地被氧化，并且氮原子可以任选地被季铵化。二环杂芳基必须只包括芳族环。杂芳基可以连接在任何环的任何可用的氮或碳原子上。杂芳基环系可以是未取代的或可以含有一个或多个取代基。
示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基。
示例性二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基和吡咯并吡啶基。
术语“螺碳环”或“螺碳环基”是指通过与分子部分共享的碳环基环中的碳原子而连接到分子部分的碳环基环。
术语“螺杂环”或“螺杂环基”是指通过与分子部分共享的杂环基环中的碳原子而连接到分子部分的杂环基环。
短语“药用”在本文中用于指在合理医学判断范围内，适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相匹配的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
式(I)的化合物可以无定形固体或结晶固体形式提供。可采用冻干提供呈无定形固体的式(I)的化合物。
应进一步理解，式(I)的化合物的溶剂化物(例如水合物)也在本发明的范围内。术语“溶剂化物”意指式(I)的化合物与一个或多个溶剂分子(无论有机或无机)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”涵盖溶液相与可分离溶剂化物。示例性溶剂化物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物、异丙醇化物、乙腈溶剂化物和乙酸乙酯溶剂化物。溶剂化方法是本领域已知的。
各种形式的前药是本领域公知的且描述于以下中：
a)The Practice of Medicinal Chemistry,Camille G.Wermuth et al.,Ch 31,(Academic Press,1996)；
b)Design of Prodrugs,edited by H.Bundgaard,(Elsevier,1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development,P.Krogsgaard–Larson andH.Bundgaard,eds.Ch 5,pgs 113–191(Harwood Academic Publishers,1991)；和
d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism,Bernard Testa and JoachimM.Mayer,(Wiley-VCH,2003)。
另外，式(I)的化合物在其制备后可经分离和纯化以获得含有以重量计等于或大于99％的量的式(I)的化合物的组合物(“基本上纯的”)，其随后如本文所述使用或配制。本文中还涵盖这种“基本上纯的”式(I)的化合物作为本发明的一部分。
“稳定化合物”和“稳定结构”意指足够稳固以经受自反应混合物分离至可用纯度并配制成有效治疗剂的化合物。本发明意欲体现稳定化合物。
“治疗有效量”意欲包括有效地充当TNFα抑制剂或有效地治疗或预防自身免疫性和/或炎性疾病状态，诸如多发性硬化和类风湿性关节炎的单独本发明化合物的量或要求保护的化合物的组合的量或与其他活性成分组合的本发明化合物的量。
本文所用的“治疗”涵盖治疗哺乳动物，尤其是人的疾病状态，并且包括：(a)预防哺乳动物发生疾病状态，尤其当这种哺乳动物倾向于疾病状态但尚未诊断为具有该疾病状态时；(b)抑制疾病状态，即阻止其发展；和/或(c)缓解疾病状态，即引起疾病状态消退。
本发明化合物意欲包括本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但质量数不同的那些原子。作为一般实例但非限制性地，氢的同位素包括氘(D)和氚(T)。碳的同位素包括13C和14C。经同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本文所述的方法、使用适当经同位素标记的试剂代替以其他方式采用的未经标记的试剂来制备。例如，甲基(-CH3)还包括氘化甲基，诸如-CD3。
根据式(I)的化合物可通过适用于待治疗病症的任何手段给予，其可取决于位点特异性治疗需要或待递送式(I)的化合物的量。
本发明内还涵盖包含式(I)的化合物和一或多种无毒的药用载体和/或稀释剂和/或辅料(在本文中统称为“载体”材料)及(如果需要)其他活性成分的一类药物组合物。式(I)的化合物可通过任何合适的途径给予，优选呈适于这种途径的药物组合物形式且呈对于预期治疗有效的剂量。本发明的化合物和组合物可以含有常规的药用载体、辅料和媒介物的剂量单位制剂形式例如经口、经黏膜或肠胃外(包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内和胸骨内)给予。例如，药用载体可含有甘露糖醇或乳糖与微晶纤维素的混合物。混合物可含有额外组分，诸如润滑剂，例如硬脂酸镁；和崩解剂，诸如交聚维酮(crospovidone)。载体混合物可填充至明胶胶囊中或压缩为片剂。药物组合物可例如以口服剂型或输注形式给予。
对于经口给予，药物组合物可呈例如片剂、胶囊、液体胶囊、混悬液或液体形式。药物组合物优选以含有特定量活性成分的剂量单位形式制得。例如，药物组合物可以包含约0.1至1000mg，优选约0.25至250mg，且更优选约0.5至100mg范围内的一定量的活性成分的片剂或胶囊形式提供。用于人或其他哺乳动物的合适日剂量可取决于患者的病症及其他因素而广泛变化，但可使用常规方法确定。
本文中涵盖的任何药物组合物均可例如经由任何可接受且合适的口服制剂经口递送。示例性口服制剂包括但不限于例如片剂、糖锭、锭剂、水性和油性混悬液、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬和软胶囊、液体胶囊、糖浆剂和酏剂。意欲经口给予的药物组合物可根据本领域已知的任何方法制备以便制造意欲经口给予的药物组合物。为了提供药学上适口的制剂，本发明的药物组合物可含有至少一种选自增甜剂、矫味剂、着色剂、缓和剂、抗氧化剂和防腐剂的试剂。
片剂可例如通过将至少一种式(I)的化合物与至少一种适用于制造片剂的无毒的药用赋形剂混合来制备。示例性赋形剂包括但不限于例如惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙和磷酸钠；成粒剂和崩解剂，诸如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉和海藻酸；粘合剂，诸如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮和***胶；和润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。另外，片剂可为未经涂布的或通过已知技术经涂布以掩蔽口味较差药物的不良味道，或延缓活性成分在胃肠道中的崩解和吸收，从而使活性成分的作用维持较长时间段。示例性水可溶性味觉掩蔽材料包括但不限于羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。示例性延时材料包括但不限于乙基纤维素和乙酸丁酸纤维素。
硬明胶胶囊可例如通过将至少一种式(I)的化合物与至少一种惰性固体稀释剂，诸如碳酸钙；磷酸钙；和高岭土混合来制备。
软明胶胶囊可例如通过将至少一种式(I)的化合物与至少一种水可溶性载体，诸如聚乙二醇；和至少一种油介质，诸如花生油、液体石蜡和橄榄油混合来制备。
水性混悬液可例如通过将至少一种式(I)的化合物与适用于制造水性混悬液的至少一种赋形剂混合来制备。适用于制造水性混悬液的示例性赋形剂包括但不限于例如助悬剂，诸如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、海藻酸、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和***胶；分散剂或湿润剂，诸如天然存在的磷脂，例如卵磷脂；环氧烷与脂肪酸的缩合产物，诸如聚氧乙烯硬脂酸酯；环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，诸如十七亚乙基-氧基十六醇；环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，诸如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯；和环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物，诸如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性混悬液还可含有至少一种防腐剂，诸如对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙酯；至少一种着色剂；至少一种矫味剂；和/或至少一种增甜剂，包括但不限于例如蔗糖、糖精和阿斯巴甜。
油性混悬液可例如通过使至少一种式(I)的化合物混悬于植物油，诸如花生油；橄榄油；芝麻油；和椰子油；或矿物油，诸如液体石蜡中来制备。油性混悬液还可含有至少一种增稠剂，诸如蜂蜡；硬石蜡；和鲸蜡醇。为了提供适口的油性混悬液，可将至少一种上文已描述的增甜剂和/或至少一种矫味剂添加至油性混悬液中。油性混悬液可进一步含有至少一种防腐剂，包括但不限于例如抗氧化剂，诸如丁基化羟基茴香醚和α-生育酚。
可分散粉剂和颗粒剂可例如通过将至少一种式(I)的化合物与至少一种分散剂和/或湿润剂；至少一种助悬剂；和/或至少一种防腐剂混合来制备。合适的分散剂、湿润剂和混悬剂如上文已描述。示例性防腐剂包括但不限于例如抗氧化剂，例如抗坏血酸。另外，可分散粉剂和颗粒剂还可含有至少一种赋形剂，包括但不限于例如增甜剂；矫味剂；和着色剂。
其至少一种式(I)的化合物的乳剂可例如制备为水包油乳剂。包含式(I)的化合物的乳剂的油相可以已知方式由已知成分构成。油相可由例如但不限于以下物质提供：植物油，诸如橄榄油和花生油；矿物油，诸如液体石蜡；及其混合物。虽然该相可仅包含乳化剂，但其还可包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油两者的混合物。合适的乳化剂包括但不限于例如天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，诸如脱水山梨糖醇单油酸酯；和偏酯与环氧乙烷的缩合产物，诸如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。优选地，亲水性乳化剂与充当稳定剂的亲脂性乳化剂一起包括在内。还优选包括油和脂肪两者。乳化剂与稳定剂一起或不与稳定剂一起构成所谓的乳化蜡，且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质(base)，其形成乳膏制剂的油性分散相。乳剂还可含有增甜剂、矫味剂、防腐剂和/或抗氧化剂。适用于本发明制剂中的乳化剂和乳液稳定剂包括例如Tween 60、Span 80、鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠、单独或含蜡的二硬脂酸甘油酯或本领域公知的其他物质。
式(I)的化合物还可例如经由任何药学上可接受且合适的可注射形式静脉内、皮下和/或肌内递送。示例性可注射形式包括但不限于例如包含可接受的媒介物和溶剂的无菌水溶液，所述媒介物和溶剂诸如水、林格溶液(Ringer's solution)和等张氯化钠溶液；无菌水包油微乳液；和水性或油性混悬液。
用于肠胃外给予的制剂可呈水性或非水性等张无菌注射溶液或混悬液形式。这些溶液和混悬液可自无菌粉剂或颗粒剂，使用针对用于经口给予的制剂所提及的一种或多种载体或稀释剂或通过使用其他合适的分散剂或湿润剂和助悬剂来制备。化合物可溶解于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、麻油、苄醇、氯化钠、西黄蓍胶和/或各种缓冲液中。其他辅料和给予模式在药物领域中广为人知。活性成分还可通过以与合适的载体(包括生理盐水、右旋糖或水)或与环糊精(即Captisol)、共溶剂增溶(即丙二醇)或胶束增溶(即Tween 80)的组合物形式注射来给予。
无菌可注射制剂还可为无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如作为于1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，可采用的有水、林格溶液和等张氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油常规用作溶剂或混悬介质。出于此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。另外，脂肪酸诸如油酸可用于制备注射剂。
无菌可注射水包油微乳剂可例如通过以下制备：1)使至少一种式(I)的化合物溶解于油相，诸如大豆油与卵磷脂的混合物中；2)将含有油相的式(I)与水和甘油混合物组合；和3)处理组合以形成微乳剂。
无菌水性或油性混悬液可根据本领域已知的方法制备。例如，无菌水性溶液或混悬液可用无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，诸如1,3-丁二醇制备；且无菌油性混悬液可用无菌无毒可接受的溶剂或助悬介质，诸如无菌不挥发性油，例如合成的单甘油酯或二甘油酯；和脂肪酸，诸如油酸制备。
可用于本发明的药物组合物中的药用载体、辅料和媒介物包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；自乳化药物递送***(SEDDS)，诸如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；用于药物剂型的表面活性剂，诸如Tween、聚乙氧基化蓖麻油(诸如CREMOPHOR表面活性剂(BASF))或其他类似的聚合递送基质；血清蛋白，诸如人血清白蛋白；缓冲物质，诸如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解液，诸如硫酸鱼精蛋白；磷酸氢二钠；磷酸氢钾；氯化钠；锌盐；胶态二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；基于纤维素的物质；聚乙二醇；羧甲基纤维素钠；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物；聚乙二醇和羊毛脂。环糊精(诸如α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精)或经化学改质修饰的衍生物(诸如羟烷基环糊精，包括2-羟丙基-环糊精和3-羟丙基-环糊精)或其他溶解的衍生物也可有利地用于增强本文所述的式的化合物的递送。
药物组合物可以呈现于可以含有一种或多种包括式(I)的化合物的单位剂型的包装或分配器装置中。包装可以例如包含金属或塑料箔，诸如泡罩包装。包装或分配器装置可以附有用于给予的说明书。
本发明的药学活性化合物可根据药学常规方法加工以产生用于向包括人类和其他哺乳动物的患者给予的药物。药物组合物可经历常规药学操作诸如灭菌和/或可含有常规辅料，诸如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、缓冲液等。片剂和丸剂可另外用肠溶衣制备。这种组合物还可包含辅料，诸如湿润剂、增甜剂、矫味剂和芳香剂。
所给予的化合物的量和用本发明的化合物和/或组合物治疗疾病病症的给药方案取决于多种因素，所述因素包括受试者的年龄、体重、性别、医学病症；疾病类型；疾病严重程度；给予途径和频率；和所采用的具体化合物。因此，给药方案可广泛变化，但可常规地使用标准方法确定。约0.001至100mg/kg体重，优选约0.0025至约50mg/kg体重且最优选约0.005至10mg/kg体重的日剂量可为适当的。日剂量可以每天一至四次剂量给予。其他给药时间表包括每周一次剂量和每两天周期一次剂量。
出于治疗目的，本发明的活性化合物通常与一或多种适于指示给予途径的辅料组合。如果经口给予，则化合物可与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、***胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后经制片或包囊以方便给予。这种胶囊或片剂可含有如活性化合物于羟丙基甲基纤维素中的分散液中可提供的控制释放制剂。
本发明的药物组合物包含至少一种式(I)的化合物和任选选自任何药用载体、辅料和媒介物的其他试剂。本发明的替代组合物包含本文所述的式(I)的化合物或其前药和药用载体、辅料或媒介物。
药物组合物可以含有其他治疗剂，并且可以例如通过使用常规固体或液体媒介物或稀释剂及适合于所需给予模式的药物添加剂类型(例如赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、香料等)，根据诸如药物制剂领域公知的技术来配制。
本发明还包括制品。本申请使用的制品意欲包括但不限于试剂盒及包装。本发明制品包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器内的药物组合物，其中组合物包含：第一治疗剂，其包括本发明化合物或其药用盐；及(c)包装说明书，其指出药物组合物可用于治疗心血管和/或炎性病症(如上定义)。在另一个实施方案中，包装说明书指出药物组合物可与第二治疗剂联用(如上定义)以治疗心血管和/或炎性病症。制品可进一步包含：(d)第二容器，其中组成要素(a)及(b)位于第二容器内且组成要素(c)位于第二容器内或外。位于第一和第二容器内意指各个容器将物品容纳在其边界内。
第一容器为用于容纳药物组合物的容器。该容器可用于制造、储存、运输和/或单个/批量销售。第一容器意欲包括瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如就乳膏剂而言)或用于制造、容纳、储存或分配药物产品的任何其它容器。
第二容器为用于容纳第一容器及任选用于容纳包装说明书的容器。第二容器的实例包括但不限于盒(例如纸板或塑料)、板条箱、硬纸盒、袋(例如纸袋或塑料袋)、囊及罩。包装说明书可经由胶带、胶水、订书钉或其它附着方法物理附着于第一容器的外侧或其可留置于第二容器内而不以任何物理方式附着于第一容器。可选择地，包装说明书位于第二容器的外侧。当位于第二容器的外侧时，包装说明书优选经由胶带、胶水、订书钉或其它附着方法物理附着。可选择地，其可与第二容器的外侧相邻或接触而不物理附着。
包装说明书为标签、签条、标记物等，其记载与位于第一容器内的药物组合物相关的信息。所记载的信息通常将由对制品待售地区进行管控的监管机构(例如美国食品与药品监督管理局)确定。在一个实施方案中，包装说明书具体记载药物组合物已被批准的适应症。包装说明书可由人们可读取其中或其上所含信息的任何材料制造。例如，包装说明书为其上已形成所需信息(例如印刷或涂覆)的印刷用材料(例如纸、塑料、纸板、箔、背粘纸或塑料等)。
实用性
本发明化合物调节TNFα的活性。因此，式(I)的化合物可用于治疗与TNFα调节相关的病症。
本发明的化合物有益于各种人类疾病的治疗和/或预防。本发明的化合物可以作为独立治疗或与治疗上可以提供更大益处的其他疗法组合是有益的。本发明化合物可能有益的疾病包括自身免疫性和炎性疾病；神经和神经变性疾病；疼痛和伤害性疾病；心血管疾病；代谢紊乱；眼部疾病；和肿瘤疾病。
炎性和自身免疫性疾病包括全身性自身免疫性疾病、自身免疫性内分泌障碍和器官特异性自身免疫性疾病。全身性自身免疫性疾病包括全身性红斑狼疮、银屑病、银屑病性关节病、血管炎、多发性肌炎、硬皮病、多发性硬化症、全身性硬化症、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、非特异性炎性关节炎、幼年型炎性关节炎、幼年型特发性关节炎(包括其少关节和多关节形式)、慢性疾病贫血、斯蒂尔病(幼年和/或成年发病)、贝切特病和舍格伦综合征。自身免疫性内分泌障碍包括甲状腺炎。器官特异性自身免疫性疾病包括艾迪生病、溶血性贫血或恶性贫血、急性肾损伤、糖尿病性肾病、阻塞性肾病(包括顺铂诱发的阻塞性肾病)、肾小球肾炎(包括古德帕斯丘综合征、免疫复合物介导的肾小球肾炎和抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性肾小球肾炎)、狼疮性肾炎、微小变化疾病、格雷夫斯病、特发性血小板减少性紫癜、炎性肠病(包括克罗恩病、溃疡性结肠炎、不确定性结肠炎和肠炎)、天疱疮、特应性皮炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肺炎、自身免疫性心脏病、重症肌无力、自发性不育症、骨质疏松症、骨质减少症、侵蚀性骨病、软骨炎、软骨退化和/或破坏、纤维化疾病(包括各种形式的肝纤维化和肝纤维化)、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、呼吸窘迫综合征、败血症、发烧、肌营养不良(包括杜兴氏肌营养不良)和器官移植排斥(包括肾同种异体移植排斥)。
神经和神经变性疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、缺血、中风、肌萎缩性侧索硬化、脊髓损伤、头部创伤、癫痫发作和癫痫。
心血管疾病包括血栓形成、心脏肥大、高血压、心脏不规则收缩(例如心力衰竭)和心肌梗塞。
代谢紊乱包括糖尿病(包括胰岛素依赖性糖尿病和青少年糖尿病)、血脂异常和代谢综合征。
眼部疾病包括视网膜病变(包括糖尿病视网膜病变、增生性视网膜病变、非增生性视网膜病变和早产儿视网膜病变)、黄斑水肿(包括糖尿病性黄斑水肿)、年龄相关性黄斑变性、血管形成(包括角膜血管形成和新生血管形成)、视网膜静脉阻塞和各种形式的葡萄膜炎和角膜炎。
可能是急性或慢性的肿瘤疾病包括增殖性疾病，特别是癌症和癌症相关并发症(包括骨骼并发症、恶病质和贫血)。癌症的特殊类别包括血液恶性肿瘤(包括白血病和淋巴瘤)和非血液恶性肿瘤(包括实体瘤、肉瘤、脑膜瘤、多形性成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、黑素瘤、胃癌和肾细胞癌)。慢性白血病可能是骨髓性的或淋巴性的。
一个实施方案提供一种治疗病症的方法，所述病症选自自身免疫性和炎性疾病；神经和神经变性疾病；疼痛和伤害性疾病；心血管疾病；代谢紊乱；眼部疾病；和肿瘤疾病，其包括向需要治疗的哺乳动物患者给予权利要求1的化合物或其药用盐。优选地，患者是人。例如，可以在本实施方案的方法中给予用于治疗病症的治疗有效量。
一个实施方案提供一种治疗与TNFα活性相关的疾病或病症的方法，其包括向需要治疗的哺乳动物患者给予权利要求1的化合物或其药用盐。优选地，患者是人。例如，可以在本实施方案的方法中给予用于治疗病症的治疗有效量。
一个实施方案提供用于治疗的式(I)的化合物。在本实施方案中，治疗中的用途可包括给予治疗有效量的式(I)的化合物。
本发明还提供式(I)的化合物在制备用于治疗或预防过敏性疾病和/或自身免疫性和/或炎性疾病的药物中的用途。在本实施方案中，用于制备药物的用途可包括给予治疗有效量的式(I)的化合物用于治疗或预防过敏性疾病和/或自身免疫性和/或炎性疾病。
本发明还提供式(I)的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。本实施方案可以包括用于制备药物的用途，其包括给予治疗有效量的式(I)的化合物用于治疗癌症。
本发明提供式(I)的化合物作为药理学工具在寻找新的药理学试剂或在开发新的生物测定法中的用途。在一个实施方案中，式(I)的化合物可用作放射性配体或可与荧光团偶联并用于鉴定药理活性化合物的测定中。
在一个实施方案中，如通过TNF诱导的HEK-Blue测定法所测量，式(I)的化合物抑制TNFα功能活性的IC50值小于10μM，例如0.001至小于10μM。优选地，式(I)的化合物抑制TNFα功能活性的IC50值小于1μM，例如0.001至小于1μM。其他优选的化合物抑制TNFα功能活性的IC50值为100nM或更小，例如1至100nM。
已经在下面描述的一种或多种测定中测试了如下面“实施例”部分中所说明的式(I)的化合物的实例。
制备方法
本发明化合物可以通过有机化学领域的技术人员可获得的许多方法来合成。制备本发明化合物的一般合成方案如下所述。这些方案是说明性的，并不意味着限制本领域技术人员可用于制备本文公开的化合物的可能技术。制备本发明化合物的不同方法对于本领域技术人员将是显而易见的。另外，合成中的各个步骤可以以交替的顺序进行，以得到所需的一种或多种化合物。在一般方案中描述的方法制备的本发明化合物的实例在下文所述的制备和实施例部分给出。纯手性(homochiral)实施例的制备可以通过本领域技术人员已知的技术进行。例如，可以通过手性相制备型HPLC分离外消旋产物来制备同手性化合物。或者，可以通过已知给出对映体富集的产物的方法制备实施例化合物。
本节中描述的反应和技术在适用于所用试剂和材料的溶剂中进行，并且适用于所进行的转化。此外，在下述的合成方法的描述中，应理解，所有提出的反应条件(包括对溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理程序的选择)被选择为该反应的条件标准，其应该由本领域技术人员容易地认识到。有机合成领域的技术人员应理解，存在于分子各部分上的官能度(functionality)必须与提出的试剂和反应相容。对于与反应条件相容的取代基的这种限制对于本领域技术人员将是显而易见的，然后必须使用替代方法。这有时需要作出判断来修改合成步骤的顺序或选择一种相对于另一种而言特定的方法方案，以获得本发明的所需化合物。还将认识到，在该领域中任何合成路线的规划中的另一主要考虑因素是用于保护本发明所述化合物中存在的反应性官能团的保护基团的合理选择。为技术人员描述许多可选方法的权威文献为Greene等人(Protective Groups in OrganicSynthesis，第三版，Wiley and Sons(1999))。
流程1(图1)说明I型化合物的通用合成。经适当取代的苯胺1与乙炔二甲酸二乙酯在热条件下进行康拉德-林巴赫反应(Conrad-Limpach reaction)，得到2型喹诺酮。或者，此反应可在温和条件下使用伊通氏试剂(Eaton’s reagent)进行(J.Org.Chem.,2007,72,4276)。例如，使用NCS在3位卤化，得到3-卤素喹诺酮，其与POCl3反应后，得到3-卤素-4-氯喹啉中间体3。在热条件或布赫瓦尔德-哈特维希条件(Buchwald-Hartwig condition)(Aldrichimica Acta,2012,45,59及Synlett,2011,268)下用经适当取代的苯胺置换3中的4-氯基团，得到4-苯氨基衍生物，其在铃木-宫浦交叉偶联条件(Suzuki-Miyaura cross-coupling condition)(Chem.Soc.Rev.2013,42,5270)下得到中间体4。例如，使用硼氢化钠还原4中的酯基，得到5，用例如戴斯-马丁高碘烷试剂(Dess-Martin periodane reagent)氧化，然后与有机金属化合物(例如格氏试剂(Grignard reagent))反应后，得到二级醇6。例如，可使用氢氧化钠水溶液将中间体4水解成酸7，库尔提斯重排(Curtiusrearrangement)(Synthesis,2011,1477)后，得到胺8。将胺重氮化，然后例如用溴化铜(II)卤化，可得到2-溴喹啉9。9中的2-溴部分可通过多种亲核试剂(例如用醇盐、硫代醇盐、腈、胺、经取代的胺等)置换或可经受铃木-宫浦交叉偶联条件，得到类型12的类似物。可使用偶联试剂(例如T3P(正丙烷磷酸酐))使酸7与伯胺或仲胺反应，得到类型10的酰胺。类型11的酰胺及经取代的胺可使用布赫瓦尔德-哈特维希条件或使用T3P与酸偶联来合成。
本申请所要求保护的喹啉的替代方案描述于流程2(图2)中。苯胺与β-酮酯(14)的热反应得到类型15的喹诺酮，其与POCl3反应，得到4-氯喹啉16。使用布赫瓦尔德-哈特维希条件(Aldrichimica Acta,2012,45,59及Synlett,2011,268)进行由钯介导的偶联，得到17的4-苯氨基衍生物。或者，铃木-宫浦交叉偶联条件(Chem.Soc.Rev.2013,42,5270)产生中间体即17的碳连接的类似物。由三溴化硼介导的甲氧基裂解产生醇衍生物，三氟甲磺酸酯化及铃木-宫浦交叉偶联后，得到18。
流程3(图3)概述本申请所要求保护的1,7-二氮杂萘替代方法。用强碱(如n-BuLi)将5-氨基-2-甲氧基吡啶直接金属化，然后用类型20的韦因莱酰胺(Weinreb amide)处理，可得到中间体21。使用二甲基甲酰胺缩二甲醇环化得到4-羟基喹啉中间体22，其可如流程1所述处理得到产物24及25。
缩写
AcOH：乙酸
Ac2O：乙酸酐
BINAP：2,2’-二(二苯基膦基)-1,1’-联萘
BOC-BETA-ALA-OSU：Boc-β-丙胺酸N-羟基琥珀酰亚胺酯
Boc2O：一缩二碳酸二叔丁酯
BOP：苯并***-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
BuLi：丁基锂
DAST：(二乙基氨基)三氟化硫
DBU：1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE：二氯乙烷
DCM：二氯甲烷
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯
DIEA：二异丙基乙基胺
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
DMAP：二甲基氨基吡啶
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
DPPA：二苯基磷酰基叠氮
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
Et2O：***
h：小时
H-DAP(BOC)-OME HCl：(S)-2-氨基-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯盐酸盐
HOAc：乙酸
HPLC：高压液相色谱
LCMS：液相色谱-质谱
MeCN：乙腈
MeOD：氘代甲醇
MeOH：甲醇
min：分钟
mmol：毫摩尔
NCS：N-氯琥珀酰亚胺
NH4Oac：乙酸铵
NMO：N-甲基吗啉-N-氧化物
NMP：N-甲基吡咯烷酮
NMR：核磁共振光谱
PdCl2(dppf)：[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd(OAc)2：乙酸钯
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯
t-BuOH：叔丁醇
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
TMS-Cl：氯三甲基硅烷
实施例
以下实施例说明本发明的具体和优选实施方案，并不限制本发明的范围。化学缩写和符号及科学缩写和符号具有其通常和惯用的含义，除非另有说明。在本申请的实施例和其他地方使用的其他缩写如上所述。通常的中间体一般可用于制备多于一个实施例并且被顺序鉴定(例如中间体1、中间体2等)并且缩写为Int.1、Int.2等。实施例的化合物通过制备它们的实施例和步骤来鉴定(例如“1-A”表示实施例1步骤A)，或通过仅在化合物为该实施例的标题化合物的实施例来鉴定(例如“1”表示实施例1的标题化合物)。在一些情况下，描述了中间体或实施例的替代制备。通常合成领域的技术人员可以根据一个或多个考虑因素，诸如较短的反应时间、较便宜的起始原料、易于操作、易于催化、避免有毒试剂、专用仪器的可及性和减少线性步数等设计可能需要的替代制备。描述替代制备的目的是进一步能够制备本发明的实施例。在一些情况下，概述的实施例和权利要求中的一些官能团可以由本领域已知的公知生物电子等排取代代替，例如用四唑或磷酸酯部分取代羧酸基团。
以下实施例说明本申请特定及优选实施方案但并不限制本申请范畴。除非另外规定，否则化学缩写及符号及科学缩写及符号具有其常见及习用含义。实施例及本申请别处所用的其他缩写如下文所定义。常见中间体一般适用于制备超过一种实施例且通过制备其的中间体编号及步骤依序鉴定(例如中间体1步骤A)或在化合物为标题化合物时仅通过中间体编号鉴定。若实施例的化合物为中间体，则化合物通过制备其的实施例编号及步骤鉴定(例如实施例1步骤A)或在化合物为实施例的标题化合物时仅通过实施例编号鉴定。在一些情况下，描述中间体或实施例的替代制法。知晓合成技术的化学家常可基于如下一种或多种考虑因素设计可能适宜的替代制法，诸如：较短的反应时间、较廉价的原料、操作或分离的简易性、改良的产率、对催化剂的适用性、避免毒性试剂、专用仪器的可用性及线性步骤的数目减少等。描述替代制法的意图进一步使得能够制备本申请实施例。在一些情况下，所述实施例及权利要求书中的一些官能基可经本领域已知的熟知生物电子等排替代置换，例如用四唑或磷酸酯基部分置换羧酸基团。制备未明确展示的原料及中间体可购得，为文献中已知或可类似于文献中已知的类似化合物制备。
使用
Figure BDA0001615170800000761
Initiator微波合成仪在密封小瓶中经由微波照射进行反应混合物加热。通过减压浓缩执行溶剂除去。柱色谱一般使用快速色谱技术(J.Org.Chem.1978,43,2923)或用预装填的硅胶柱使用
Figure BDA0001615170800000762
自动色谱装备(Teledyne Isco)用指示溶剂或溶剂混合物洗脱执行。使用对于个别情况所描述的条件执行对映异构体或非对映异构体的手性超临界流体色谱(SFC)分离。通过液相色谱质谱(LCMS)使用电喷雾电离获得质谱数据。使用ChemBioDraw Ultra 14.0.0.126版(PerkinElmer Inc.)确定化学名称。
分析型HPLC条件
条件A：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0至100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1.0mL/min。
条件B：柱：Phenomenex Kinetex,C18(2.1×50)mm,2.6微米；流动相A：10:90乙腈:含0.1％TFA的水；流动相B：90:10乙腈:含0.1％TFA的水；梯度：经1.5分钟0至100％B，随后在100％B保持0.5分钟；流速：1mL/min。
条件C：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％TFA的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％TFA的水；温度：50℃；梯度：经1分钟2-98％B，随后在98％B保持0.5分钟；流速：0.8mL/min。
条件D：柱：Supelco Ascentris Express 4.6×50mm,2.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM NH4OAc的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM NH4OAc的水；梯度：经4分钟0-100％B，4.0mL/min；检测：UV 220nm。
条件E：柱：Supelco Ascentris Express 4.6×50mm,2.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经4分钟0-100％B，流速：4mL/min；检测：UV 220nm。
条件F：柱：Waters XBridge C18,2.1mm×50mm,1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM NH4OAc的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM NH4OAc的水；温度：50℃；梯度：经3分钟0-100％B，随后在100％B保持0.75分钟；流速：1mL/min；检测：MS及UV(220nm)。
柱G：Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；温度：50℃；梯度：经1分钟0-100％B，随后在98％B保持0.5分钟；流速：0.8mL/min。
制备型LC/MS或HPLC条件
条件A：柱：XBridge C18,19×200mm,5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；流速：20mL/min。
条件B：柱：XBridge C18,19×200mm,5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％TFA的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％TFA的水；流速：20mL/min。
条件C：柱：Phenomenex Luna C18,30×100mm,5μm粒子；流动相A：10:90MeOH:含0.1％TFA的水；流动相B：95:5MeOH:含0.1％TFA的水；流速：25mL/min。
中间体I-1
6-溴-3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-2-甲酸乙酯
Figure BDA0001615170800000771
中间体I-1A：2-((4-溴苯基)氨基)丁-2-烯二酸二乙酯
Figure BDA0001615170800000781
在室温搅拌4-溴苯胺(20g，116mmol)及丁-2-炔二酸二乙酯(21.76g，127.89mmol)于乙醇(200mL)中的溶液3天，随后减压浓缩。残余物不经进一步纯化即直接用于下一步。LC/MS(M+H):342.1,344.1。
中间体I-1B：6-溴-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-甲酸乙酯
Figure BDA0001615170800000782
将二苯醚(70mL)添加至三颈烧瓶中。将溶剂加热至220～230℃。将2-((4-溴苯基)氨基)丁-2-烯二酸二乙酯(35.3g，103mmol)于二苯醚(40mL)中的溶液逐滴添加至烧瓶中以保持内部温度在220℃与225℃之间。随后在相同温度加热反应混合物15分钟，随后冷却至约70℃。添加己烷(100mL)。冷却浆液至室温，过滤且用己烷(60mL)洗涤，得到6-溴-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-甲酸乙酯(9.7g，32.8mmol，31.8％产率)。LC/MS(M+H):298；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.21(br.s.,1H),8.16(s,1H),7.99-7.78(m,2H),6.67(s,1H),4.43(q,J＝7.1Hz,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)。
中间体I-1C：6-溴-3-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-甲酸乙酯
Figure BDA0001615170800000783
在90℃搅拌6-溴-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-甲酸乙酯(5g，16.89mmol)及N-氯琥珀酰亚胺(2.367g，17.73mmol)于乙腈(120mL)及乙酸(6mL)中的混悬液5小时。过滤固体且用MeCN洗涤，得到呈固体状的6-溴-3-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-甲酸乙酯(5.23g，15.82mmol，94％产率)。LC/MS(M+H):330,332；LC保留时间:0.980分钟(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),7.67(d,J＝8.9Hz,1H),4.53(q,J＝7.1Hz,2H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体I-1D：6-溴-3,4-二氯喹啉-2-甲酸乙酯
Figure BDA0001615170800000791
依序将6-溴-3-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-甲酸乙酯(5.2g，15.73mmol)及POCl3(23mL)添加至100mL烧瓶中。在105℃在氮气下搅拌反应混合物1.5小时。减压浓缩混合物。将残余物与EtOAc(10mL)混合。在冰-水浴冷却下依序添加冰(20g)、浓氢氧化铵(30mL)及EtOAc(40mL)。在0℃搅拌混合物30分钟。过滤固体且依序用水及EtOAc洗涤，得到第一批呈白色固体状的产物(2.06g)。分离滤液。用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机溶液，过滤且减压浓缩，得到第二批呈固体状的产物(3.44g)。两批固体经鉴定为6-溴-3,4-二氯喹啉-2-甲酸乙酯(5.5g，15.76mmol，100％产率)。LC/MS(M+H):349.9；LC保留时间:1.463分钟(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.41(d,J＝1.8Hz,1H),8.04(d,J＝8.9Hz,1H),7.89(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),4.56(q,J＝7.1Hz,2H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体I-1：
在140℃在氮气氛围下搅拌6-溴-3,4-二氯喹啉-2-甲酸乙酯(3.24g，9.28mmol)、(1R)-(-)-樟脑-10-磺酸(1.078g，4.64mmol)及2,5-二甲基苯胺(4.5mL，36.0mmol)的混合物2.5小时。冷却混合物。依序添加EtOAc(30mL)及饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)。经由硅藻土垫过滤混合物且用EtOAc洗涤滤饼。分离滤液。用乙酸乙酯(2×5mL)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机溶液，过滤且减压浓缩。快速色谱纯化(80g硅胶柱，用0至30％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度洗脱)得到呈液体状的粗6-溴-3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-2-甲酸乙酯(7.5g)(含有2,5-二甲基苯胺)。混合物不经进一步纯化即原样用于下一步。LC/MS(M+H):433,435；LC保留时间:1.457分钟(分析型HPLC方法B)。
中间体I-2
(6-溴-3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-2-基)甲醇
Figure BDA0001615170800000792
中间体I-2A：6-溴-4-羟基喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0001615170800000801
在0℃在氮气氛围下向4-溴苯胺(6g，34.9mmol)于无水MeOH(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加乙炔二甲酸二甲酯(4.49mL，36.6mmol)。在室温搅拌混合物过夜。再添加乙炔二甲酸二甲酯(1mL)。在室温搅拌混合物1小时且减压浓缩以除去MeOH。向残余物中添加二苯醚(10mL，63.0mmol)。将混合物置于预热至220℃的砂浴上。在180℃(内部温度)搅拌混合物1小时，冷却且添加己烷(10mL)。过滤固体且用Et2O洗涤，得到呈固体状的6-溴-4-羟基喹啉-2-甲酸甲酯(0.7g，2.481mmol，7.11％产率)。LC/MS(M+H):282,284；LC保留时间:0.838分钟(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.37(d,J＝2.2Hz,1H),7.85(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),6.96(s,1H),4.03(s,3H)。
中间体I-2B：6-溴-3-氯-4-羟基喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0001615170800000802
在90℃搅拌6-溴-4-羟基喹啉-2-甲酸甲酯(0.61g，2.162mmol)及N-氯琥珀酰亚胺(0.303g，2.271mmol)于乙腈(17mL)及乙酸(0.85mL)中的混悬液5小时。过滤固体且用Et2O洗涤，得到呈固体状的6-溴-3-氯-4-羟基喹啉-2-甲酸甲酯(0.635g，2.006mmol，93％产率)。LC/MS(M+H):316,318；LC保留时间:0.915分钟(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.43(d,J＝2.2Hz,1H),7.82(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.65(d,J＝8.9Hz,1H),4.08(s,3H)。
中间体I-2C：6-溴-3，4-二氯喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0001615170800000803
依序将6-溴-3-氯-4-羟基喹啉-2-甲酸甲酯(0.63g，1.990mmol)及POCl3(3mL)添加至25mL烧瓶中。在105℃在氮气下搅拌反应混合物1.5小时。减压浓缩混合物。用冰(15g)淬灭残余物，随后用浓氢氧化铵(5mL)碱化。添加EtOAc(5mL)及己烷(5mL)。在0℃搅拌混合物30分钟。过滤固体且依序用水及EtOAc与己烷的混合物洗涤，得到白色固体(339mg)。分离滤液。用乙酸乙酯(3×3mL)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机溶液，过滤且减压浓缩，得到白色固体(330mg)。两批固体经鉴定为6-溴-3,4-二氯喹啉-2-甲酸甲酯(0.669g，1.997mmol，100％产率)。LC/MS(M+H):334,336,338；LC保留时间:1.370分钟(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.41(d,J＝2.2Hz,1H),8.03(d,J＝8.9Hz,1H),7.89(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),4.08(s,3H)。
中间体I-2：
在140℃搅拌2,5-二甲基苯胺(0.157mL，1.254mmol)、6-溴-3,4-二氯喹啉-2-甲酸甲酯(140mg，0.418mmol)、(1R)-(-)-樟脑-10-磺酸(48.5mg，0.209mmol)及无水DMA(0.3mL)的混合物2小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)。用乙酸乙酯(4×1ml)萃取混合物。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤且减压浓缩。将残余物溶解于DCM(2mL)及MeOH(2mL)中。添加NaBH4(31.6mg，0.836mmol)。在室温搅拌混合物2小时，随后浓缩。添加饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)。用乙酸乙酯(5mL，3×2mL)萃取混合物。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤且减压浓缩。快速色谱纯化得到(6-溴-3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-2-基)甲醇(36mg，0.092mmol，21.99％产率)。LC/MS(M+H):391,393；LC保留时间:0.943分钟(分析型HPLC方法B)；其TFA盐的1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.14(d,J＝9.0Hz,1H),7.98(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.75(d,J＝2.0Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.29-7.25(m,1H),7.11(s,1H),5.04(s,2H),2.34(s,3H),2.20(s,3H)。
中间体I-3
6-溴-3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-2-甲酸
Figure BDA0001615170800000811
向6-溴-3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-2-甲酸乙酯(中间体I-1，1.3mmol)于四氢呋喃(3mL)中的搅拌溶液中添加1N NaOH水溶液(3.90mL，3.90mmol)。在室温搅拌混合物2小时且在70℃搅拌1.5小时。再添加1N NaOH水溶液(1mL)且在70℃搅拌反应混合物1小时。冷却固液混合物。添加己烷(3mL)。倾析有机相。在0℃用AcOH(0.447mL，7.80mmol)中和剩余的固液混合物。搅拌1小时后，过滤固体，依序用水(3×1mL)及己烷与EtOAc的混合物(3×1mL)洗涤，得到固体。用Et2O湿磨固体，得到呈黄色固体状的6-溴-3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-2-甲酸(0.52g，1.282mmol，99％产率)。LC/MS(M+H):405,407；LC保留时间:0.953分钟(分析型HPLC方法B)。
中间体I-4
6-溴-3-氯-N4-(2,5-二甲基苯基)喹啉-2,4-二胺
Figure BDA0001615170800000821
在室温在氮气下依序向6-溴-3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-2-甲酸(中间体I-3，0.2g，0.493mmol)于无水DMF(1.972mL)中的混悬液中添加DIEA(0.172mL，0.986mmol)及DPPA(0.212mL，0.986mmol)。在室温搅拌混悬液2小时且在60℃搅拌1.5小时。冷却混合物且用水(2mL)稀释。通过过滤分离固体且用水及Et2O洗涤，得到6-溴-3-氯-N4-(2,5-二甲基苯基)喹啉-2,4-二胺(0.2g，108％产率)。LC/MS(M+H):376,378；LC保留时间:0.978分钟(分析型HPLC方法B)。
中间体I-5
N-((6-溴-3-氯喹啉-4-基)甲基)苯胺
Figure BDA0001615170800000822
中间体I-5A：(5-溴-1H-吲哚-3-基)甲醇
Figure BDA0001615170800000823
将5-溴吲哚-3-甲醛(1g，4.46mmol)溶解于DCM(6mL)、MeOH(6mL)及THF(6mL)中。在室温逐份添加NaBH4(0.169g，4.46mmol)。在室温搅拌混合物3小时且浓缩。将残余物与EtOAc(20mL)及饱和NH4Cl水溶液(6mL)混合。分离水层且用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机溶液且减压浓缩。快速色谱纯化得到呈固体状的(5-溴-1H-吲哚-3-基)甲醇(0.98g，
4.33mmol，97％产率)。LC/MS(M+H-H2O):210.0；LC保留时间:0.855分钟(分析型HPLC方法B)。
中间体I-5B：(6-溴-3-氯喹啉-4-基)甲醇
Figure BDA0001615170800000831
将氢氧化钠(0.347g，8.67mmol)溶解于水(0.4mL，22.20mmol)中。在0℃将溶液逐滴添加至(5-溴-1H-吲哚-3-基)甲醇(0.98g，4.33mmol)及四丁基氯化铵(0.181g，0.650mmol)于CHCl3(20mL，248mmol)中的混悬液中。随后在室温搅拌混合物1天。再添加NaOH且在60℃搅拌混合物1小时。冷却混合物。添加水(10mL)以淬灭反应物。分离水层且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机溶液且减压浓缩。快速色谱纯化(24g硅胶柱，用10至100％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度洗脱)得到呈固体状的(6-溴-3-氯喹啉-4-基)甲醇(0.28g，1.027mmol，23.70％产率)。LC/MS(M+H):271.9,273.9；LC保留时间:0.838分钟(分析型HPLC方法B)。
中间体I-5：
在-78℃在氮气下向(6-溴-3-氯喹啉-4-基)甲醇(167mg，0.613mmol)及三苯基膦(193mg，0.735mmol)于无水CH2Cl2(1mL)中的搅拌溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(120mg，0.674mmol)。在相同温度搅拌反应混合物30分钟且在0℃搅拌1.5小时。在0℃添加苯胺(0.224mL，2.451mmol)。在0℃搅拌反应混合物30分钟且在室温搅拌3天。用饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)淬灭混合物。分离水层且用乙酸乙酯(3×1mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机溶液，过滤且减压浓缩。快速色谱纯化，然后使用反相HPLC(Phen Luna 5μ30×100mm(Axia)；经7分钟30至100％溶剂B的梯度；溶剂A：10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH、10％H2O、0.1％TFA)进一步纯化。浓缩含有所需产物的级份。用K2CO3碱化残余物且用EtOAc萃取，得到呈固体状的N-((6-溴-3-氯喹啉-4-基)甲基)苯胺(18mg，0.052mmol，8.45％产率)。LC/MS(M+H):347.0,349.0；LC保留时间:1.353分钟(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.87(s,1H),8.27(d,J＝2.1Hz,1H),7.99(d,J＝8.9Hz,1H),7.80(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.31-7.26(m,3H),6.84(t,J＝7.4Hz,1H),6.81-6.76(m,2H),4.78(s,2H)。
中间体I-6
2-(5-(3-氯-4-(羟基甲基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800000841
中间体I-6A：2-(5-(3-氯-4-乙烯基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800000842
用氮气鼓泡乙烯基硼酸频哪醇酯(0.264mL，1.556mmol)、2-(5-(3,4-二氯喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(中间体I-45，0.4g，1.197mmol)、K2CO3(0.992g，7.18mmol)及二噁烷(4mL)的混合物2分钟，随后添加四(三苯基膦)钯(0)(0.277g，0.239mmol)。再用氮气鼓泡2分钟且在90℃在密封压力小瓶中搅拌反应混合物20小时。添加水(5mL)且用EtOAc(5mL，3×3mL)萃取混合物。合并的有机溶液用无水硫酸钠干燥且浓缩。快速色谱纯化(24g硅胶柱，用10至100％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度洗脱)得到呈固体状的2-(5-(3-氯-4-乙烯基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(0.39g，1.197mmol，100％产率)。LC/MS(M+H):326.1；LC保留时间:1.083分钟(分析型HPLC方法B)。
中间体I-6B：3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-甲醛
Figure BDA0001615170800000843
向2-(5-(3-氯-4-乙烯基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(0.39g，1.197mmol)于1,4-二噁烷(9.58mL)中的搅拌溶液中添加水(2.394mL)、2,6-二甲基吡啶(0.279mL，2.394mmol)、四氧化锇(0.751mL，0.060mmol)(2.5wt％t-BuOH溶液)及过碘酸钠(1.024g，4.79mmol)。在室温搅拌所得浓稠混悬液3小时。再添加过碘酸钠且在50℃加热反应混合物1小时。添加水(10mL)、EtOAc(5mL)及己烷(5mL)。分离水层且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机溶液，过滤且减压浓缩。快速色谱纯化(12g硅胶柱，用10至100％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度洗脱)得到呈固体状的3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-甲醛(0.3g，0.915mmol，76％产率)。LC/MS(M+H):328.1；LC保留时间:0.993分钟(分析型HPLC方法B)。
中间体I-6：
在室温搅拌3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-甲醛(188mg，0.574mmol)及氰基硼氢化钠(108mg，1.721mmol)及MeOH(2mL)的混合物3小时。浓缩反应混合物且用1M NaOH水溶液处理残余物。用THF及EtOAc萃取混合物。用硫酸钠干燥合并的有机溶液，经由硅胶垫过滤且减压浓缩。用EtOAc与己烷的混合物湿磨残余物，得到呈固体状的2-(5-(3-氯-4-(羟基甲基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(90mg，0.273mmol，47.6％产率)。LC/MS(M+H):330.1；LC保留时间:0.815分钟(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.23(s,2H),8.88(s,1H),8.66(d,J＝1.5Hz,1H),8.26-8.20(m,1H),8.17-8.12(m,1H),5.31(s,2H),1.65(s,6H)。
中间体I-7
(±)-溴-3-氯-N-(2-氟-1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺
Figure BDA0001615170800000851
中间体I-7A：2-((6-溴-3-氯喹啉-4-基)氨基)-2-(2-氟苯基)乙醇
Figure BDA0001615170800000852
根据中间体I-1的最后合成步骤所使用的通用方法制备2-((6-溴-3-氯喹啉-4-基)氨基)-2-(2-氟苯基)乙醇。LC/MS(M+H):395.0,397.0；LC保留时间:0.842分钟(分析型HPLC方法B)。
中间体I-7
在-78℃向2-((6-溴-3-氯喹啉-4-基)氨基)-2-(2-氟苯基)乙醇(43mg，0.109mmol)于无水CH2Cl2(4mL)中的搅拌混悬液中逐滴添加DAST(0.072mL，0.543mmol)。在0℃搅拌混合物3小时，在室温搅拌17小时且在45℃搅拌1小时。在0℃添加饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)以淬灭反应物。分离水层且用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机溶液，过滤且减压浓缩。快速色谱纯化(4g硅胶柱，用10至100％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度洗脱)得到6-溴-3-氯-N-(2-氟-1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺(26mg，0.065mmol，60.2％产率)。LC/MS(M+H):397.0,399.0；LC保留时间:0.980分钟(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.61(s,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(d,J＝9.0Hz,1H),7.68(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.46(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.39-7.31(m,1H),7.22-7.10(m,2H),5.48-5.33(m,2H),4.89-4.76(m,1H),4.75-4.63(m,1H)。
中间体I-8
3-氯-6-(2-氯嘧啶-5-基)-N4-(2,5-二甲基苯基)喹啉-2,4-二胺
Figure BDA0001615170800000861
向6-溴-3-氯-N4-(2,5-二甲基苯基)喹啉-2,4-二胺(中间体I-4，0.46g，1.221mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.465g，1.832mmol)、乙酸钾(0.180g，1.832mmol)、1,4-二噁烷(15mL)及[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.089g，0.122mmol)的混合物中用氮气鼓泡2分钟，随后在90℃搅拌2小时。将5-溴-2-氯嘧啶(0.472g，2.442mmol)及碳酸钾(2M溶液)(1.527mL，3.05mmol)添加至反应物中。氮气鼓泡2分钟且在100℃搅拌反应混合物3小时。冷却反应混合物且用己烷(5mL)及EtOAc(10mL)稀释。分离水层且用乙酸乙酯(3×1mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机溶液，过滤且减压浓缩。通过快速色谱(24g硅胶柱，用10至100％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度洗脱)纯化残余物，得到混杂有少量杂质的所需产物。使用EtOAc/己烷进一步结晶，得到呈固体状的3-氯-6-(2-氯嘧啶-5-基)-N4-(2,5-二甲基苯基)喹啉-2,4-二胺(0.11g，0.268mmol，21.95％产率)。LC/MS(M+H):410.1；LC保留时间:0.943分钟(分析型HPLC方法B)。
中间体I-9
(±)-N1-(6-溴-3-氯喹啉-4-基)-1-(2-氟苯基)-N2,N2-二甲基乙-1,2-二胺
Figure BDA0001615170800000871
在0℃在氮气下向2-((6-溴-3-氯喹啉-4-基)氨基)-2-(2-氟苯基)乙醇(中间体I-7A，20mg，0.051mmol)于无水THF(2mL)中的搅拌溶液中添加甲烷磺酰氯(5.88μl，0.076mmol)。在相同温度逐滴添加三乙胺(0.021mL，0.152mmol)。在0℃搅拌反应混合物1.5小时。随后添加2M二甲胺的THF溶液(0.253mL，0.505mmol)。在60℃搅拌反应混合物18小时(反应不完全)。浓缩反应混合物且将残余物与无水THF(1mL)及DMF(0.1mL)在密封管中混合。将管在干冰浴中冷却且1mL二甲胺冷凝。将管密封且在80℃搅拌透明溶液3小时且在90℃搅拌2小时。冷却反应混合物，浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)使残余物呈碱性且用EtOAc(3×2mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的乙酸乙酯萃取物且减压浓缩。快速色谱纯化(4g硅胶柱，用10至100％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度洗脱)得到N1-(6-溴-3-氯喹啉-4-基)-1-(2-氟苯基)-N2,N2-二甲基乙-1,2-二胺(20mg，0.047mmol，94％产率，含有20％非所需区域异构体)。LC/MS(M+H):422.1,424.1；LC保留时间:0.777分钟(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.51(s,1H),8.07(d,J＝2.1Hz,1H),7.77(d,J＝8.9Hz,1H),7.60(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.37-7.21(m,2H),7.12-7.01(m,2H),6.24(d,J＝6.0Hz,1H),5.39(dt,J＝7.9,5.7Hz,1H),2.85-2.76(m,1H),2.75-2.68(m,1H),2.31(s,6H)。
中间体I-10
2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氨基)乙酸叔丁酯
Figure BDA0001615170800000872
向甘氨酸叔丁酯(0.177g，1.347mmol)及K2CO3(0.186g，1.347mmol)于乙腈(10mL)中的搅拌混合物中添加4-(溴甲基)苯硼酸频哪醇酯(0.4g，1.347mmol)。在室温搅拌所得反应混合物过夜。添加EtOAc(10mL)。经由硅藻土垫过滤固体且浓缩。快速色谱纯化(12g硅胶柱，用10至100％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度洗脱)得到2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氨基)乙酸叔丁酯(0.068g，0.196mmol，14.54％产率)。LC/MS(M+H):348.3；LC保留时间:0.948分钟(分析型HPLC方法B)。
中间体I-11及I-12
(±)-3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-酮(I-11)及(±)-2-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰氨基)丁酸甲酯(I-12)
Figure BDA0001615170800000881
中间体I-12A：(±)-2-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丁酸甲酯
Figure BDA0001615170800000882
在60℃在氮气氛围下搅拌2-溴-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丁酸甲酯(0.52g，1.594mmol)、5-溴-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(0.388g，1.594mmol)、DIEA(0.3mL，1.718mmol)及无水THF(7mL)的混合物3小时且在50℃搅拌64小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)及己烷(4mL)。分离水层且用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤且减压浓缩。使用ISCO(12g硅胶柱，用5至100％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度洗脱)进行快速色谱纯化，得到2-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丁酸甲酯(0.47g，0.962mmol，60.4％产率)。LC/MS(M+H):488.1,490.0；LC保留时间:1.037分钟(分析型HPLC方法B)。
中间体I-11及中间体I-12B：4-氨基-2-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁酸甲酯
Figure BDA0001615170800000891
向2-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)丁酸甲酯(0.47g，0.962mmol)于THF(3mL)及100％乙醇(6mL)中的透明溶液中添加水合肼(0.093mL，1.925mmol)。在70℃搅拌溶液2小时且减压浓缩。将残余物与MeOH-THF-DCM混合且滤出固体。对滤液进行色谱(24g硅胶柱；依序用10-100％EtOAc及2-20％MeOH的DCM溶液洗脱)，得到3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-酮(中间体I-11，0.19g，0.582mmol，60.5％产率)及4-氨基-2-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁酸甲酯(中间体I-12B，0.045g，0.126mmol，13.05％产率)。3-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-酮(中间体I-11)的分析数据：LC/MS(M+H):328.0；LC保留时间:0.710分钟(分析型HPLC方法B)。4-氨基-2-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁酸甲酯(中间体I-12B)的分析数据：LC/MS(M+H):358.0；LC保留时间:0.752分钟(分析型HPLC方法B)。
中间体I-12：
在室温在氮气下依序向4-氨基-2-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丁酸甲酯(40mg，0.112mmol)及无水CH2Cl2(5mL)的搅拌混浊混合物中添加BOC-BETA-ALA-OSU(47.9mg，0.167mmol)及DIEA(0.039mL，0.223mmol)。在室温搅拌混合物1.5小时。使用ISCO(4g硅胶柱，用0至10％MeOH的DCM溶液的梯度洗脱)进行快速色谱纯化，得到2-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰氨基)丁酸甲酯(36mg，0.068mmol，60.9％产率)。LC/MS(M+H):531.1；LC保留时间:0.890分钟(分析型HPLC方法B)。
中间体I-13
(S)-2-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯
Figure BDA0001615170800000901
中间体I-13A：(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯
Figure BDA0001615170800000902
在0℃向N-苄基-2-氯-N-(2-氯乙基)乙胺(250mg，1.077mmol)及H-DAP(BOC)-OMEHCL(274mg，1.077mmol)于乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(1.881mL，10.77mmol)且在120℃搅拌所得无色溶液12小时。用水(100mL)淬灭后，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取混合物。分离有机层且用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。使用硅胶色谱用20-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱纯化粗化合物。浓缩所需级份，得到无色油状物。LC/MS(M+H):378.4。
中间体I-13B：(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(哌嗪-1-基)丙酸甲酯
Figure BDA0001615170800000903
向(S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯(2.5g，6.62mmol)于三氟乙醇(40mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(0.141g，1.325mmol)且在1kg/cm3氢气压力下搅拌所得深色溶液4小时。滤出Pd/C且减压浓缩滤液，得到呈无色油状的化合物，其不经进一步纯化即原样用于后续步骤。LC/MS(M+H):288.2。
中间体I-13C：(S)-2-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯
Figure BDA0001615170800000911
在室温向(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(哌嗪-1-基)丙酸甲酯(1.2g，4.18mmol)于DIPEA(10mL)及乙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加5-溴-2-氯嘧啶(0.808g，4.18mmol)。在微波中在120℃搅拌所得黄色溶液4小时。冷却反应混合物至室温，用水(100mL)稀释且用乙酸乙酯(100mL)萃取。用盐水(100mL)洗涤有机溶液，用硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。使用硅胶色谱用20-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱纯化粗化合物。浓缩所需级份，得到白色固体。LC/MS(M+H):444.2。
中间体I-14
2-(5-溴嘧啶-2-基)-1,3-二氟丙-2-醇
Figure BDA0001615170800000912
在-78℃在氮气下向2.5M BuLi的己烷溶液(0.702mL，1.755mmol)与无水甲苯(4mL)的混合物中逐滴添加5-溴-2-碘嘧啶(0.5g，1.755mmol)于无水甲苯(2mL)中的溶液。在相同温度搅拌所得混悬液15分钟。随后在-78℃经2分钟逐滴添加1,3-二氟丙酮(0.248g，2.63mmol)。在-78℃搅拌混合物0.5小时且使温度经1小时缓慢升至0℃。用饱和氯化铵水溶液(3mL)淬灭反应物。分离水层且用DCM(2×2mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机溶液且过滤。快速色谱纯化(12g硅胶柱，用5至100％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度洗脱)得到呈固体状的2-(5-溴嘧啶-2-基)-1,3-二氟丙-2-醇(0.228g，0.901mmol，51.3％产率)。LC/MS(M+H):254.9；LC保留时间:0.782分钟(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.94-8.77(m,2H),4.86-4.71(m,4H)。
中间体I-15
4-(5-溴嘧啶-2-基)-4-羟基环己酮
Figure BDA0001615170800000913
在60℃搅拌8-(5-溴嘧啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(1g，1.586mmol，以类似于中间体I-14的方式制备)、THF(8mL)、1M HCl水溶液(8mL，8.00mmol)的混合物1小时。冷却混合物且用碳酸氢钠(1g，11.90mmol)碱化。分离水层且用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机溶液，过滤且减压浓缩。快速色谱纯化(24g硅胶柱，用10至100％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度洗脱)得到呈固体状的4-(5-溴嘧啶-2-基)-4-羟基环己酮(0.5g，1.844mmol)。LC/MS(M+H):273；LC保留时间:0.762分钟(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.24(s,2H),1.44-1.30(m,2H),1.00-0.81(m,4H),0.53-0.43(m,2H)。
中间体I-16
(±)-6-(1-((6-溴-3-氯喹啉-4-基)氨基)丙基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001615170800000921
中间体I-16A：(±)-(1-(3-氟-6-乙烯基吡啶-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001615170800000922
向乙烯基硼酸频哪醇酯(0.291mL，1.716mmol)、1-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)丙-1-胺(中间体I-75，200mg，0.858mmol)、碳酸钾(2M溶液，1.073mL，2.145mmol)及1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(70.1mg，0.086mmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的混合物中用氮气鼓泡2分钟且在100℃搅拌反应混合物2小时。用EtOAc(3×1mL)萃取混合物，用硫酸钠干燥合并的有机溶液且过滤。将Boc2O(562mg，2.57mmol)添加至溶液中且在室温搅拌混合物2.5小时。浓缩反应混合物。快速色谱纯化(12g硅胶柱，用2至100％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度洗脱)得到(1-(3-氟-6-乙烯基吡啶-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，0.606mmol，70.7％产率)。LC/MS(M+H):281.2；LC保留时间:1.273分钟(分析型HPLC方法B)。
中间体I-16B：(±)-(1-(3-氟-6-甲酰基吡啶-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001615170800000931
在室温向(1-(3-氟-6-乙烯基吡啶-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，0.606mmol)及NMO水溶液(0.126mL，0.606mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加2.5％四氧化锇的叔丁醇溶液(0.305mL，0.024mmol)。在室温搅拌反应混合物80分钟且用过碘酸钠(195mg，0.910mmol)于水(2mL)中的溶液处理。在室温在氮气下搅拌反应混合物60分钟。用乙酸乙酯(3×4mL)萃取反应混合物。用硫酸钠干燥合并的有机溶液，过滤且减压浓缩，得到(1-(3-氟-6-甲酰基吡啶-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯，其不经进一步纯化即用于后续步骤。LC/MS(M+H):282.9。
中间体I-16C：(±)-(1-(6-氨甲酰基-3-氟吡啶-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001615170800000932
在室温将亚氯酸钠(0.170g，1.500mmol)及磷酸二氢钾(0.408g，3.00mmol)于水(3mL)中的溶液添加至(1-(3-氟-6-甲酰基吡啶-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.169g，0.6mmol)于THF(2.5mL)及叔丁醇(2.5mL)中的搅拌溶液中。在室温搅拌混合物1小时且依序用EtOAc(5mL)及DCM(3×2mL)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机级份。减压除去有机溶剂，得到6-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-5-氟吡啶-2-甲酸，其未经进一步纯化即直接用于下一步。
将来自以上步骤的酸与氯化铵(0.257g，4.80mmol)、CH2Cl2(5mL)及DIEA(0.6mL，3.44mmol)混合。添加BOP(0.398g，0.900mmol)且在室温搅拌混合物过夜。添加饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)以淬灭反应物。分离水层且用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机溶液，过滤且减压浓缩。快速色谱纯化(12g硅胶柱，用5至100％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度洗脱)得到(1-(6-氨甲酰基-3-氟吡啶-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.11g，0.370mmol，61.7％产率)。LC/MS(M+Na):320.1；LC保留时间:0.968分钟(分析型HPLC方法B)。
中间体I-16D：(±)-6-(1-氨基丙基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001615170800000941
在室温搅拌(1-(6-氨甲酰基-3-氟吡啶-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.11g，0.370mmol)于DCM(3mL)及TFA(2mL)中的溶液1小时。添加二氯乙烷(2mL)且浓缩混合物。用K2CO3水溶液使残余物呈碱性且与THF(5mL)混合。用硫酸钠干燥混合物，过滤且减压浓缩，得到6-(1-氨基丙基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺(55mg，0.279mmol，75％产率)。LC/MS(M+H):198.0；LC保留时间:0.487分钟(分析型HPLC方法B)。
中间体I-16E：(±)-6-(1-((6-溴喹啉-4-基)氨基)丙基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001615170800000942
在120℃在氮气氛围下搅拌6-溴-4-氯喹啉(133mg，0.548mmol)、6-(1-氨基丙基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺(54mg，0.274mmol)、(1R)-(-)-樟脑-10-磺酸(12.72mg，0.055mmol)、DIEA(0.019mL，0.110mmol)及无水NMP(0.1mL)的混合物1小时。添加DCM、MeOH及DBU(0.050mL，0.329mmol)。快速色谱纯化(4g硅胶柱，用10至100％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度洗脱)得到6-(1-((6-溴喹啉-4-基)氨基)丙基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺(50mg)。LC/MS(M+H):403,405；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.46(d,J＝5.4Hz,1H),8.33(d,J＝2.1Hz,1H),8.28(d,J＝2.2Hz,1H),8.13(dd,J＝8.5,4.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.9Hz,1H),7.64(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.55(t,J＝8.9Hz,1H),6.78(d,J＝8.7Hz,1H),6.49(d,J＝5.4Hz,1H),6.26(d,J＝2.3Hz,1H),5.10-5.00(m,1H),2.24-2.08(m,2H),1.03(t,J＝7.5Hz,3H)
中间体I-16：
在0℃向6-(1-((6-溴喹啉-4-基)氨基)丙基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺(150mg，0.112mmol)于CH2Cl2(1mL)中的溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(14mg，0.105mmol)。在0℃搅拌混合物30分钟且在室温搅拌过夜。在0℃再添加N-氯琥珀酰亚胺(14mg，0.105mmol)。在室温搅拌混合物2小时。在0℃再添加N-氯琥珀酰亚胺(7mg，0.05mmol)。在室温搅拌反应混合物90分钟。快速色谱纯化(4g硅胶柱，用10至100％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度洗脱)得到6-(1-((6-溴-3-氯喹啉-4-基)氨基)丙基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺(47mg，0.054mmol，48.1％产率)。LC/MS(M+H):437.0,439.0；LC保留时间:0.850分钟(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.48(d,J＝1.2Hz,2H),8.04(dd,J＝8.6,3.9Hz,1H),7.79-7.72(m,2H),7.64(t,J＝8.9Hz,1H),5.62(t,J＝7.0Hz,1H),2.31-2.00(m,2H),1.05(t,J＝7.4Hz,3H)。
中间体I-17
(R)-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)吡啶-2-甲酰氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001615170800000951
中间体I-17A：(R)-5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0001615170800000952
中间体I-17A根据中间体I-1C所揭示的通用方法使用中间体I-58制备。LC/MS(M+H):436.1；LC保留时间:0.885分钟(分析型HPLC方法B)。
中间体I-17：
中间体I-17根据实施例89所揭示的通用方法由相应胺及酯制备。LC/MS(M+H):592.3；LC保留时间:1.010分钟(分析型HPLC方法B)。
中间体I-18
1-(5-溴嘧啶-2-基)环戊醇
Figure BDA0001615170800000961
此化合物根据中间体I-14所揭示的通用方法。LC/MS(M+H):242.8；LC保留时间:0.902分钟(分析型HPLC方法B)。
中间体I-19
1-(5-溴嘧啶-2-基)环戊-1,2-二醇(单一非对映异构体)
Figure BDA0001615170800000962
中间体I-19A：5-溴-2-(环戊-1-烯-1-基)嘧啶
Figure BDA0001615170800000963
在室温在氮气下向1-(5-溴嘧啶-2-基)环戊醇(中间体I-18，280mg，1.152mmol)于无水吡啶(2000μl，24.73mmol)中的搅拌溶液中添加磷酰氯(161μl，1.728mmol)。在室温搅拌反应混合物3小时且在100℃搅拌10分钟。冷却反应混合物至室温，添加水(3mL)且用***(2×2mL)及乙酸乙酯(3×1mL)萃取混合物。用硫酸钠干燥合并的有机溶液，过滤且减压浓缩。快速色谱纯化(4g硅胶柱，用0至100％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度洗脱)得到呈固体状的5-溴-2-(环戊-1-烯-1-基)嘧啶，其不经进一步纯化即用于后续步骤。LC/MS(M+H):226.9；LC保留时间:1.160分钟(分析型HPLC方法B)。
中间体I-19：
在室温向5-溴-2-(环戊-1-烯-1-基)嘧啶(160mg，0.711mmol)及NMO水溶液(0.147mL，0.711mmol)及四氢呋喃(5mL)的溶液中添加四氧化锇的叔丁醇溶液(0.357mL，0.028mmol)。在室温搅拌反应混合物3小时。浓缩反应混合物。将残余物溶解于DCM中且进行色谱(4g硅胶柱，用0至20％MeOH的DCM溶液的梯度洗脱)，得到标题化合物，其不经进一步纯化即原样用于后续步骤。LC/MS(M+H):259.0；LC保留时间:0.743分钟(分析型HPLC方法B)。
中间体I-20
(±)-6-(1-((6-溴-3-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001615170800000971
中间体I-20A：N-(1-(3-氟-6-乙烯基吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure BDA0001615170800000972
根据合成中间体I-65A及I-65B(用甲基格氏试剂)及B所使用的通用方法制备N-(1-(3-氟-6-乙烯基吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。LC/MS(M+H):271.1；LC保留时间:0.985,1.053分钟(分析型HPLC方法B)。
中间体I-20B：(±)-6-溴-N-(1-(3-氟-6-乙烯基吡啶-2-基)乙基)喹啉-4-胺
Figure BDA0001615170800000973
在0℃向N-(1-(3-氟-6-乙烯基吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(500mg，1.849mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加4M HCl的二噁烷溶液(1.387mL，5.55mmol)。在室温搅拌反应混合物45分钟。添加DIEA(1.938mL，11.10mmol)且减压浓缩混合物。添加6-溴-4-氯喹啉(1.35g，5.55mmol)。在120℃加热反应混合物2小时。冷却反应混合物至室温，添加饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)、EtOAc(30mL)及DCM(15mL)且在室温搅拌30分钟。过滤固体且用EtOAc洗涤。分离滤液。用乙酸乙酯(3×3mL)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机溶液，过滤且减压浓缩。快速色谱纯化(12g硅胶柱，用0至100％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度洗脱)得到6-溴-N-(1-(3-氟-6-乙烯基吡啶-2-基)乙基)喹啉-4-胺(210mg，0.564mmol，30.5％产率)。LC/MS(M+H):372.0；LC保留时间:0.918分钟(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.54(d,J＝5.3Hz,1H),8.07(d,J＝2.1Hz,1H),7.83(d,J＝8.9Hz,1H),7.67(dd,
J＝8.9,2.1Hz,1H),7.41-7.33(m,1H),7.30-7.23(m,1H),6.92(d,J＝7.0Hz,1H),
6.82(dd,J＝17.4,10.8Hz,1H),6.52(d,J＝5.4Hz,1H),6.25(d,J＝17.4Hz,1H),
5.55(d,J＝10.8Hz,1H),5.12(五重峰,J＝6.5Hz,1H),1.62(d,J＝6.5Hz,3H)。
中间体I-20C：1-(6-(1-((6-溴喹啉-4-基)氨基)乙基)-5-氟吡啶-2-基)乙-1,2-二醇
Figure BDA0001615170800000981
在室温向6-溴-N-(1-(3-氟-6-乙烯基吡啶-2-基)乙基)喹啉-4-胺(210mg，0.564mmol)及50％NMO水溶液(0.117mL，0.564mmol)及四氢呋喃(5mL)的溶液中添加2.5％四氧化锇的叔丁醇溶液(0.283mL，0.023mmol)。在室温搅拌反应混合物80分钟。浓缩反应混合物。将残余物溶解于DCM中且进行色谱(4g硅胶柱，用0至20％MeOH的DCM溶液的梯度洗脱)，得到1-(6-(1-((6-溴喹啉-4-基)氨基)乙基)-5-氟吡啶-2-基)乙-1,2-二醇(188mg，0.463mmol，82％产率)。LC/MS(M+H):406.0,408.0；LC保留时间:0.758分钟(分析型HPLC方法B)。
中间体I-20D：1-(6-(1-((6-溴-3-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)-5-氟吡啶-2-基)乙-1,2-二醇
Figure BDA0001615170800000982
在0℃向1-(6-(1-((6-溴喹啉-4-基)氨基)乙基)-5-氟吡啶-2-基)乙-1,2-二醇(188mg，0.463mmol)于CH2Cl2(5mL)及MeOH(1mL)中的溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(68.0mg，0.509mmol)。在0℃搅拌反应混合物10分钟且在室温搅拌2小时。浓缩反应混合物至0.5mL体积，过滤所得固体且用MeOH洗涤，得到1-(6-(1-((6-溴-3-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)-5-氟吡啶-2-基)乙-1,2-二醇(132mg，0.294mmol，63.4％产率)。LC/MS(M+H):440.1,442.0；LC保留时间:0.790分钟(分析型HPLC方法B)。
中间体I-20E：(±)-6-(1-((6-溴-3-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)-5-氟吡啶-2-甲醛
Figure BDA0001615170800000991
在室温向1-(6-(1-((6-溴-3-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)-5-氟吡啶-2-基)乙-1,2-二醇(74mg，0.168mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加过碘酸钠(71.8mg，0.336mmol)于水(1mL)中的溶液。在室温在氮气下搅拌反应混合物3小时。用乙酸乙酯(4mL，3×1mL)萃取反应混合物。用硫酸钠干燥合并的有机溶液，过滤且减压浓缩，得到6-(1-((6-溴-3-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)-5-氟吡啶-2-甲醛(70mg，0.171mmol，102％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步。LC/MS(M+H):408.0,410.0；LC保留时间:0.907分钟(分析型HPLC方法B)。
中间体I-20：
在室温将磷酸二氢钾(117mg，0.856mmol)于水(1mL)中的溶液添加至6-(1-((6-溴-3-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)-5-氟吡啶-2-甲醛(70mg，0.171mmol)及2M 2-甲基-2-丁烯的THF溶液(0.856mL，1.713mmol)于THF(2mL)及叔丁醇(2.5mL)中的搅拌溶液中，然后添加亚氯酸钠(19.37mg，0.171mmol)。在室温搅拌混合物1小时。再添加亚氯酸钠(10mg)且在室温搅拌混合物1小时。依序用EtOAc(5mL)及DCM(1mL)萃取混合物。用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物。减压除去有机溶剂，得到酸，其不经进一步纯化即用于下一步。
将酸与氯化铵(73.3mg，1.370mmol)、无水CH2Cl2(5mL)及DIEA(0.150mL，0.856mmol)混合。添加BOP(114mg，0.257mmol)。在室温搅拌混合物过夜。添加饱和碳酸氢钠水溶液(4mL)以淬灭反应物。分离水层且用DCM(3×2mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机溶液，过滤且减压浓缩。快速色谱纯化(4g硅胶柱，用10至100％EtOAc的己烷溶液的梯度洗脱)得到呈固体状的6-(1-((6-溴-3-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺(52mg，0.117mmol，68.1％产率)。LC/MS(M+H):423,425；LC保留时间:0.807分钟(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.47(d,J＝14.8Hz,2H),8.04(dd,J＝8.5,3.9Hz,1H),7.73(s,2H),7.63(t,J＝8.9Hz,1H),5.78(q,J＝6.6Hz,1H),1.72(d,J＝6.7Hz,3H)。
中间体I-21
(±)-6-(1-((3-氯-6-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-5-氟吡啶-2-甲酸
Figure BDA0001615170800001001
中间体I-21A：(±)-4-(5-(3-氯-4-((1-(6-(1,2-二羟基乙基)-3-氟吡啶-2-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮
Figure BDA0001615170800001002
1-(6-(1-((6-溴-3-氯喹啉-4-基)氨基)乙基)-5-氟吡啶-2-基)乙-1,2-二醇(中间体I-20D)使用实施例1C所概述的程序转化为4-(5-(3-氯-4-((1-(6-(1,2-二羟基乙基)-3-氟吡啶-2-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮。LC/MS(M+H):538.2；LC保留时间:0.752分钟(分析型HPLC方法B)。
中间体I-21B：6-(1-((3-氯-6-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-5-氟吡啶-2-甲醛
Figure BDA0001615170800001003
4-(5-(3-氯-4-((1-(6-(1,2-二羟基乙基)-3-氟吡啶-2-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮使用中间体I-20E的通用程序转化为6-(1-((3-氯-6-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-5-氟吡啶-2-甲醛。LC/MS(M+H):506.1；LC保留时间:0.788分钟(分析型HPLC方法B)。
中间体I-21
在室温将磷酸二氢钾(102mg，0.751mmol)于水(1mL)中的溶液添加至6-(1-((3-氯-6-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-5-氟吡啶-2-甲醛(76mg，0.150mmol)、2M 2-甲基-2-丁烯的THF溶液(0.751mL，1.502mmol)、THF(10mL)及叔丁醇(10mL)的搅拌混合物中，然后添加亚氯酸钠(25.5mg，0.225mmol)。在室温搅拌混合物2小时且减压浓缩。过滤固体，依序用水、***及甲醇洗涤，得到6-(1-((3-氯-6-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-5-氟吡啶-2-甲酸(70mg，0.127mmol，85％产率)，其未经进一步纯化即直接用于下一步。LC/MS(M+H):522.1；LC保留时间:0.765分钟(分析型HPLC方法B)。
根据制备中间体I-1E所揭示的通用程序由相应喹啉及胺制备以下中间体。
Figure BDA0001615170800001011
以下中间体由中间体I-22根据制备中间体I-8所揭示的通用程序制备。
Figure BDA0001615170800001012
以下中间体根据制备中间体I-1C所使用的通用程序由相应中间体I-58制备。
Figure BDA0001615170800001013
Figure BDA0001615170800001021
中间体I-27
(S)-6-溴-3-氯-N-(2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)-7-氟喹啉-4-胺
Figure BDA0001615170800001022
在140℃搅拌((1R,4S)-7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-1-基)甲磺酸(19.69mg，0.085mmol)、(S)-2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙胺(中间体I-73，44.5mg，0.254mmol)及6-溴-3,4-二氯-7-氟喹啉(中间体I-42C，50mg，0.170mmol)于DMA(0.200mL)中的混合物18小时。经由制备型LC/MS使用条件B纯化粗物质，得到呈棕色胶状的(S)-6-溴-3-氯-N-(2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)-7-氟喹啉-4-胺(35mg，0.077mmol，45.2％产率)。LC/MS(M+H):433；LC保留时间:1.00分钟(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.86(s,1H),8.17(d,J＝6.6Hz,1H),7.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.60-7.47(m,2H),7.37-7.24(m,2H),6.46-6.04(m,2H),5.78-5.61(m,1H)。
中间体I-28
6-溴-3-氯-7-氟-N-(1-(2-氟苯基)环丙基)喹啉-4-胺
Figure BDA0001615170800001031
在150℃搅拌1-(2-氟苯基)环丙胺(41.0mg，0.271mmol)、6-溴-3,4-二氯-7-氟喹啉(中间体I-42C，40mg，0.136mmol)及(1R)-(-)-樟脑-10-磺酸(15.75mg，0.068mmol)于NMP(0.10mL)中的混合物18小时。对粗产物进行ISCO快速色谱(硅胶/己烷-EtOAc 100:0至0:100梯度)，得到呈棕色胶状的6-溴-3-氯-7-氟-N-(1-(2-氟苯基)环丙基)喹啉-4-胺(17mg，0.039mmol，29.1％产率)。LC/MS(M+H):109；LC保留时间:0.80分钟(分析型HPLC方法C)。
中间体I-29
(±)-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯
Figure BDA0001615170800001032
在90℃搅拌2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(50mg，0.208mmol)、3-吡咯烷甲酸甲酯HCl(34.4mg，0.208mmol)及碳酸钾(86mg，0.624mmol)于DMF(1.0mL)中的混合物18小时。用EtOAc(15mL)稀释混合物且用饱和碳酸氢钠水溶液(2×15mL)洗涤。用硫酸钠干燥乙酸乙酯层且浓缩，得到呈灰白色固体状的1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(19mg，0.051mmol，24.69％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.63(s,2H),4.00-3.78(m,3H),3.75(s,3H),3.71-3.61(m,1H),3.24(s,1H),2.31(d,J＝7.5Hz,2H),1.34(s,12H)。
中间体I-30
4-(5-溴嘧啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇
Figure BDA0001615170800001033
在-78℃在氮气氛围下向5-溴-2-碘嘧啶(500mg，1.755mmol)于无水***(10mL)中的溶液中添加2.5M正丁基锂的己烷溶液(0.772mL，1.931mmol)。在-78℃搅拌混合物60分钟。在-78℃将二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(176mg，1.755mmol)添加至混合物中。使反应混合物升温至室温且在室温搅拌3小时。用10％氯化铵水溶液(30mL)淬灭反应物且用EtOAc(30mL)萃取。用硫酸钠干燥乙酸乙酯层且浓缩。对粗产物进行ISCO快速色谱(硅胶/己烷-EtOAc100:0至0:100梯度)，得到呈白色固体状的4-(5-溴嘧啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(129mg，0.473mmol，26.9％产率)。LC/MS(M+H):259；LC保留时间:0.61分钟(分析型HPLC方法C)；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.81(s,2H),4.26(s,1H),4.06-3.87(m,4H),2.52(t,J＝6.2Hz,2H),2.38(ddd,J＝13.0,11.2,6.4Hz,2H)。
中间体I-31
(±)-2-(5-溴嘧啶-2-基)-1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800001041
根据中间体I-30所描述的通用程序制备中间体I-31。LC/MS(M+H):347；LC保留时间:1.12分钟(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.79(s,2H),4.27(d,J＝0.4Hz,1H),4.00(d,J＝9.7Hz,1H),3.76(d,J＝9.7Hz,1H),1.55(s,3H),0.81-0.73(m,9H),-0.02(s,3H),-0.11(s,3H)。
中间体I-32
(±)-2-(5-溴嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙-2-醇
Figure BDA0001615170800001042
根据实施例30所描述的通用程序制备中间体I-32。LC/MS(M+H):247；LC保留时间:0.62分钟(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.80(s,2H),4.46(s,1H),3.86(d,J＝9.5Hz,1H),3.62(d,J＝9.2Hz,1H),3.32(s,3H),1.55(s,3H)。
中间体I-33
4-(5-溴嘧啶-2-基)-4-羟基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物
Figure BDA0001615170800001043
中间体I-33A：4-(5-溴嘧啶-2-基)四氢-2H-噻喃-4-醇
Figure BDA0001615170800001051
在-78℃在氮气下向5-溴-2-碘嘧啶(500mg，1.755mmol)于无水甲苯(20mL)中的溶液中添加2.5M正丁基锂的己烷溶液(0.772mL，1.931mmol)。在-78℃搅拌混合物60分钟。在-78℃将二氢-2H-噻喃-4(3H)-酮(204mg，1.755mmol)添加至混合物中。使反应混合物升温至室温且在室温搅拌3小时。用10％氯化铵水溶液(30mL)淬灭反应物。用EtOAc(30mL)萃取反应混合物。用硫酸钠干燥乙酸乙酯层且浓缩。对粗产物进行ISCO快速色谱(硅胶/己烷-EtOAc100:0至0:100梯度)，得到呈白色固体状的4-(5-溴嘧啶-2-基)四氢-2H-噻喃-4-醇(293mg，1.012mmol，57.6％产率)。LC/MS(M+H):245；LC保留时间:0.76分钟(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.81(s,2H),3.33-3.20(m,2H),2.59-2.49(m,2H),2.38(td,J＝13.1,3.5Hz,2H),1.97-1.87(m,2H)。
中间体I-33：
向4-(5-溴嘧啶-2-基)四氢-2H-噻喃-4-醇(150mg，0.545mmol)于丙酮(2.0mL)及水(0.200mL)中的溶液中添加过氧硫酸钾(1340mg，2.181mmol)。在室温搅拌反应混合物2小时。用EtOAc(25mL)稀释且用水(35mL)洗涤。用硫酸钠干燥乙酸乙酯层且浓缩。对粗产物进行ISCO快速色谱(硅胶/己烷-EtOAc100:0至0:100梯度)，得到呈白色固体状的4-(5-溴嘧啶-2-基)-4-羟基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(112mg，0.346mmol，63.5％产率)。LC/MS(M+H):307；LC保留时间:0.57分钟(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.84(s,2H),4.49(s,1H),3.62(td,J＝13.7,3.6Hz,2H),3.10-2.99(m,2H),2.91(td,J＝13.9,3.5Hz,2H),2.11-2.01(m,2H)。
中间体I-34
2-(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯
Figure BDA0001615170800001052
中间体I-34A：2-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯
Figure BDA0001615170800001061
向5-溴-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(1.0g，4.11mmol)及碳酸钾(1.137g，8.23mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加2-溴乙酸甲酯(0.629g，4.11mmol)。在80℃搅拌混合物2小时。用EtOAc(65mL)稀释混合物且用饱和碳酸氢钠水溶液(2×65mL)洗涤。用硫酸钠干燥乙酸乙酯层且浓缩。对粗产物进行ISCO快速色谱(硅胶/己烷-EtOAc 100:0至0:100梯度)，得到呈白色固体状的2-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯(1.15g，3.47mmol，84％产率)。LC/MS(M+H):315；LC保留时间:0.55分钟(分析型HPLC方法C)。
中间体I-34：
用氮气吹扫2-(4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯(600mg，1.904mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(483mg，1.904mmol)、乙酸钾(374mg，3.81mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(78mg，0.095mmol)于二噁烷(6.0mL)中的混合物且在80℃搅拌18小时。用EtOAc(15mL)稀释混合物且用水(15mL)洗涤。用硫酸钠干燥乙酸乙酯层且浓缩。对粗产物进行ISCO快速色谱(硅胶/己烷-EtOAc 100:0至0:100梯度)，得到呈白色固体状的2-(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯(267mg，0.700mmol，36.8％产率)。LC/MS(M+H):363；LC保留时间:0.66分钟(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.60(s,2H),4.03-3.90(m,4H),3.76(s,3H),3.29(s,2H),2.70-2.57(m,4H),1.34(s,12H)。
中间体I-35根据制备中间体I-34所使用的通用程序制备。
Figure BDA0001615170800001062
中间体I-36
1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯
Figure BDA0001615170800001071
在80℃搅拌哌啶-4-甲酸乙酯(163mg，1.040mmol)、2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(250mg，1.040mmol)及三乙胺(0.435mL，3.12mmol)于EtOH(6.0mL)中的混合物18小时。浓缩反应混合物且对粗产物进行ISCO快速色谱(硅胶/己烷-EtOAc 100:0至0:100梯度)，得到呈白色固体状的1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(169mg，0.444mmol，42.8％产率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.60(s,2H),4.74(d,J＝13.6Hz,2H),4.17(q,J＝7.0Hz,2H),3.11(d,J＝2.6Hz,2H),2.68-2.53(m,1H),1.98(d,J＝3.3Hz,2H),1.73(br.s.,2H),1.34(s,12H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体I-37
6-溴-3,4-二氯-8-氟-2-甲基喹啉
Figure BDA0001615170800001072
中间体I-37A：5-(1-((4-溴-2-氟苯基)氨基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮
Figure BDA0001615170800001073
在100℃搅拌2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(8.19g，56.8mmol)于1,1,1-三甲氧基乙烷(17.07g，142mmol)中的混合物2小时。冷却混合物至80℃。将4-溴-2-氟苯胺(9.0g，47.4mmol)于乙腈(25mL)中的溶液添加至反应混合物中且在100℃加热反应混合物18小时，冷却至室温且添加***(100mL)。通过过滤收集固体且在高真空下干燥，得到呈黄色固体状的5-(1-((4-溴-2-氟苯基)氨基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(4.30g，12.01mmol，25.3％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ12.59(br.s.,1H),7.42(t,J＝9.9Hz,2H),7.13(t,J＝8.0Hz,1H),2.54(s,3H),1.74(s,6H)。
中间体I-37B：6-溴-8-氟-2-甲基喹啉-4-醇
Figure BDA0001615170800001081
在245℃将5-(1-((4-溴-2-氟苯基)氨基)亚乙基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮逐份添加至Dowtherm A(30mL)中。在245℃搅拌混合物5分钟。冷却混合物至室温，用己烷(300mL)稀释且通过过滤收集析出物。在高真空下干燥固体，得到呈棕色固体状的粗6-溴-8-氟-2-甲基喹啉-4-醇(2.88g，10.68mmol，22.56％产率)。LC/MS(M+H):256；LC保留时间:0.63分钟(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.15(s,1H),7.72(dd,J＝10.3,2.0Hz,1H),6.25(s,1H),2.50(s,3H)。
中间体I-37C：6-溴-3-氯-8-氟-2-甲基喹啉-4-醇
Figure BDA0001615170800001082
在90℃搅拌6-溴-8-氟-2-甲基喹啉-4-醇(2.80g，10.93mmol)及NCS(1.460g，10.93mmol)于乙酸(5.00mL)及乙腈(35mL)中的混合物18小时。通过过滤收集固体，用乙腈洗涤且在高真空下干燥，得到粗6-溴-3-氯-8-氟-2-甲基喹啉-4-醇。LC/MS(M+H):290；LC保留时间:0.75分钟(分析型HPLC方法C)。
中间体I-37：
在90℃搅拌6-溴-3-氯-8-氟-2-甲基喹啉-4-醇及磷酰氯(5.10mL，54.7mmol)的混合物60分钟。冷却混合物至室温且浓缩。用DCM(35mL)稀释混合物且用饱和碳酸氢钠水溶液(35mL)洗涤。用硫酸钠干燥DCM层且浓缩。对粗产物进行ISCO快速色谱(硅胶/己烷-EtOAc100:0至50:50梯度)，得到6-溴-3,4-二氯-8-氟-2-甲基喹啉(2.54g，7.81mmol，71.4％产率)。LC/MS(M+H):309；LC保留时间:1.07分钟(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.18-8.09(m,1H),7.58(dd,J＝9.5,2.0Hz,1H),2.89(s,3H)。
中间体I-38
(S)-6-溴-3-氯-N-(2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)-8-氟喹啉-4-胺
Figure BDA0001615170800001091
在140℃搅拌(S)-2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙胺(中间体I-73，44.50mg，0.254mmol)、((1R,4S)-7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-1-基)甲磺酸(19.69mg，0.085mmol)及6-溴-3,4-二氯-8-氟喹啉(中间体I-44，50mg，0.170mmol)于DMA(0.200mL)中的混合物18小时。再添加一份(S)-2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙胺(44.5mg，0.254mmol)且在140℃搅拌混合物18小时。对粗产物进行ISCO快速色谱(硅胶/己烷-EtOAc 100:0至0:100梯度)，得到呈透明胶状的(S)-6-溴-3-氯-N-(2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)-8-氟喹啉-4-胺。LC/MS(M+H):433；LC保留时间:1.03分钟(分析型HPLC方法C)。
中间体I-39
(±)-6-溴-3-氯-8-氟-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-2-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0001615170800001092
中间体I-39根据对于制备中间体I-38揭示的通用程序使用中间体I-37作为原料制备。LC/MS(M+H):411；LC保留时间:0.85分钟(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.87(t,J＝1.8Hz,1H),7.46-7.33(m,2H),7.20-7.05(m,2H),5.30-5.12(m,2H),2.77(s,3H),1.70(d,J＝6.2Hz,3H)。
中间体I-40
(S)-6-溴-3-氯-N-(2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)-8-氟-2-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0001615170800001101
中间体I-40根据对于制备中间体I-38揭示的通用程序使用中间体I-37作为原料制备。LC/MS(M+H):447；LC保留时间:1.01分钟(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.71(t,J＝1.7Hz,1H),7.57(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.51-7.41(m,2H),7.35-7.16(m,2H),6.33-5.97(m,1H),5.52(d,J＝10.1Hz,1H),5.40-5.24(m,1H),2.81(s,3H)。
中间体I-41
2-(5-(3,4-二氯-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800001102
在80℃在氮气下在密封小瓶中搅拌2-(5-溴嘧啶-2-基)丙-2-醇(309mg，1.424mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(345mg，1.359mmol)、乙酸钾(254mg，2.59mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(52.9mg，0.065mmol)于二噁烷(3.0mL)中的混合物3小时。冷却混合物至室温。随后将6-溴-3,4-二氯-8-氟-2-甲基喹啉(中间体I-37，400mg，1.295mmol)、2.0M磷酸钾水溶液(1.295mL，2.59mmol)及1,1’-二(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(42.2mg，0.065mmol)添加至混合物中。在室温搅拌反应混合物18小时。用EtOAc(15mL)稀释反应混合物且用饱和碳酸氢钠水溶液(2×15mL)洗涤。用硫酸钠干燥乙酸乙酯层且浓缩。对粗产物进行ISCO快速色谱(硅胶/己烷-EtOAc 100:0至0:100梯度)，得到呈白色固体状的2-(5-(3,4-二氯-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(252mg，0.654mmol，50.5％产率)。LC/MS(M+H):366；LC保留时间:0.95分钟(分析型HPLC方法C)。
中间体I-42
6-溴-3,4-二氯-7-氟喹啉与6-溴-3,4-二氯-5-氟喹啉的混合物
Figure BDA0001615170800001111
中间体I-42A：5-(((4-溴-3-氟苯基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮
Figure BDA0001615170800001112
在100℃搅拌2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(0.910g，6.32mmol)于原甲酸三甲酯(1.745mL，15.79mmol)中的混合物90分钟。冷却混合物至80℃且将4-溴-3-氟苯胺(1.0g，5.26mmol)添加至混合物中。在100℃搅拌反应混合物3.5小时，冷却至室温且添加***(100mL)。通过过滤收集固体且在高真空下干燥，得到呈淡黄色固体状的5-(((4-溴-3-氟苯基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(1.36g，3.75mmol，71.3％产率)。LC/MS(M+H):344；LC保留时间:0.96分钟(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31-11.18(m,1H),8.59(s,1H),7.85-7.70(m,2H),7.43(dt,J＝8.7,1.4Hz,1H),1.69(s,6H)。
中间体I-42B：6-溴-7-氟喹啉-4-醇与6-溴-5-氟喹啉-4-醇的混合物
Figure BDA0001615170800001113
在245℃向Dowtherm A(7.0mL)中添加5-(((4-溴-3-氟苯基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(1.36g，3.95mmol)且在245℃搅拌混合物10分钟。冷却混合物至室温。添加己烷(35mL)且通过过滤收集固体，得到呈棕色固体状的6-溴-5-氟喹啉-4-醇与6-溴-7-氟喹啉-4-醇的混合物(1:1)(850mg，1.492mmol，37.8％产率)(45:55，通过LCMS)。LC/MS(M+H):242；LC保留时间:0.60分钟及0.62分钟(分析型HPLC方法C)。
中间体I-42C：6-溴-3-氯-5-氟喹啉-4-醇与6-溴-3-氯-7-氟喹啉-4-醇的混合物
Figure BDA0001615170800001114
在90℃搅拌6-溴-5-氟喹啉-4-醇、6-溴-7-氟喹啉-4-醇(796mg，1.644mmol)及NCS(220mg，1.644mmol)于乙腈(20mL)及乙酸(2mL)中的混合物18小时。冷却混合物至室温。由溶液分离固体且通过过滤收集，用乙腈洗涤且在高真空下干燥，得到呈白色固体状的6-溴-3-氯-5-氟喹啉-4-醇与6-溴-3-氯-7-氟喹啉-4-醇的混合物(1:1)(942mg，1.363mmol，83％产率)。LC/MS(M+H):277；LC保留时间:0.69分钟及0.74分钟(分析型HPLC方法C)。
中间体I-42：
在90℃搅拌6-溴-3-氯-5-氟喹啉-4-醇与6-溴-3-氯-7-氟喹啉-4-醇的混合物(942mg，1.363mmol)及POCl3(3.07mL，32.9mmol)60分钟。冷却混合物至室温且浓缩。将粗产物溶解于DCM(25mL)中且缓慢添加至饱和碳酸氢钠溶液(30mL)中。用硫酸钠干燥DCM层且浓缩。对粗产物进行ISCO快速色谱(硅胶/己烷-EtOAc 100:0至0:100梯度)，得到呈白色固体状的6-溴-3,4-二氯-5-氟喹啉与6-溴-3,4-二氯-7-氟喹啉的混合物(45:55，通过LCMS)(642mg，1.034mmol，62.9％产率)。LC/MS(M+H):296；LC保留时间:1.18分钟及1.20分钟(分析型HPLC方法C)。
中间体I-43
6-溴-3-氯-5-氟-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺异构体与6-溴-3-氯-7-氟-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺异构体的混合物
Figure BDA0001615170800001121
在140℃搅拌6-溴-3,4-二氯-5-氟喹啉，6-溴-3,4-二氯-7-氟喹啉(640mg，1.085mmol)、1-(2-氟苯基)乙胺(906mg，6.51mmol)及((1R,4S)-7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-1-基)甲磺酸(126mg，0.542mmol)于DMA(700μL)中的混合物6小时。冷却混合物至室温。用DCM(25mL)稀释混合物且用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)洗涤。用硫酸钠干燥DCM层且浓缩。对粗产物进行ISCO快速色谱(硅胶/己烷-EtOAc 100:0至50:50梯度)，然后进行手性分离(ASH柱，含5％甲醇的CO2，3mL/min，40℃，140巴，220nm)。
分离到四个峰。峰的绝对立体化学未指定。
峰1(保留时间3.04分钟)，得到6-溴-3-氯-5-氟-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺(115mg，0.275mmol，25.3％产率)；
峰2(保留时间3.38分钟)，得到6-溴-3-氯-5-氟-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺(116mg，0.277mmol，25.5％产率)；
峰3(保留时间3.74分钟)，得到6-溴-3-氯-7-氟-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺(167mg，0.399mmol，36.8％产率)；
峰4(保留时间4.70分钟)，得到6-溴-3-氯-7-氟-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺(168mg，0.401mmol，37.0％产率)。
LC/MS(M+H):398；LC保留时间:0.90分钟(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.44(s,1H),7.78-7.58(m,2H),7.36-7.17(m,2H),7.14-6.96(m,2H),6.38-6.16(m,1H),5.84-5.67(m,1H),1.75-1.59(m,3H)((R)-6-溴-3-氯-5-氟-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺及(S)-6-溴-3-氯-5-氟-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺)。
LC/MS(M+H):398；LC保留时间:0.98分钟(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.58(s,1H),8.17(d,J＝7.3Hz,1H),7.63(d,J＝9.5Hz,1H),7.36(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.32-7.24(m,1H),7.18-7.03(m,2H),5.36-5.23(m,1H),5.14(d,J＝8.8Hz,1H),1.71(d,J＝6.6Hz,3H)((S)-6-溴-3-氯-7-氟-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺及(R)-6-溴-3-氯-7-氟-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺)。
中间体I-44
6-溴-3,4-二氯-8-氟喹啉
Figure BDA0001615170800001131
中间体I-44根据中间体I-42所描述的通用程序通过使用4-溴-2-氟苯胺制备。LC/MS(M+H):294；LC保留时间:1.03分钟(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.91(s,1H),8.25-8.18(m,1H),7.63(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H)。
中间体I-45
2-(5-(3,4-二氯喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800001141
向密封管中的2-(5-溴嘧啶-2-基)丙-2-醇(1.60g，7.37mmol，1.0当量)中添加联硼酸二频哪醇酯(2.25g，8.85mmol，1.2当量)、乙酸钾(1.09g，11.1mmol，1.5当量)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.377g，0.737mmol，0.10当量)及1,4-二噁烷(32mL)。使氮气鼓泡通过反应混合物5分钟。将反应混合物在密封管中在80℃加热2小时。冷却至室温后，将6-溴-3,4-二氯喹啉(2.04g，7.37mmol)及2M碳酸钾溶液(9.21mL，18.4mmol，2.5当量)添加至反应物中。使氮气鼓泡5分钟且在100℃加热反应混合物3小时。冷却至室温后，用EtOAc(20mL)及水(20mL)稀释反应混合物。用硫酸钠干燥有机层，过滤且减压浓缩。通过硅胶柱色谱(40g)用EtOAc-己烷洗脱(0-50％的梯度)纯化残余物，得到呈褐色固体状的2-(5-(3,4-二氯喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(1.50g，4.49mmol，60.9％产率)。LCMS m/z 334.0(M+H)+，HPLC tR 0.94分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H),8.93(s,1H),8.43(d,J＝1.7Hz,1H),8.30(d,J＝8.7Hz,1H),8.00(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),4.66(s,1H),1.70(s,6H)。
表1中的中间体根据用于制备中间体I-45的通用方法制备。
表1
Figure BDA0001615170800001142
Figure BDA0001615170800001151
中间体I-50
2-(5-(4-氯-3-氟-2-甲氧基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800001152
中间体I-50A：6-溴-2,4-二氯-3-氟喹啉
Figure BDA0001615170800001153
将2-氟丙二酸(1.20g，9.83mmol)于POCl3(10mL，107mmol，10.9当量)中的混悬液加热至100℃且维持1小时。随后冷却混合物至室温。逐份添加4-溴苯胺(1.69g，9.83mmol，1.0当量)。加完后，使反应混合物升温至110℃且在该温度搅拌4小时。冷却反应混合物至室温且减压浓缩。将所得残余物小心倾倒于碎冰上且用二氯甲烷(30mL×2)萃取。用10％氢氧化钠溶液(20mL)、水(30mL)、盐水溶液(30mL)洗涤合并的萃取物，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到黄色固体。通过硅胶柱色谱(40g)用EtOAc-己烷洗脱(0～5％的梯度)纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的6-溴-2,4-二氯-3-氟喹啉(0.70g，2.37mmol，24.1％产率)。LCMS m/z 293.9(M+H)+，HPLC tR 1.18分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝2.1Hz,1H),7.97-7.90(m,1H),7.89-7.83(m,1H)。
中间体I-50B：6-溴-4-氯-3-氟-2-甲氧基喹啉
Figure BDA0001615170800001154
向6-溴-2,4-二氯-3-氟喹啉(200mg，0.68mmol)于甲醇(2mL)中的混悬液中添加0.5M甲醇钠的甲醇溶液(1.68mL，0.81mmol，1.2当量)。将反应混合物加热至85℃且维持2小时且冷却至室温。减压除去溶剂。将所得残余物添加至冰水(10mL)中且用DCM(20mL×2)萃取。用盐水溶液(10mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到黄色固体。通过硅胶柱色谱(24g)用EtOAc-己烷洗脱(0～10％的梯度)纯化粗产物，得到呈白色固体状的6-溴-4-氯-3-氟-2-甲氧基喹啉(120mg，0.413mmol，60.9％产率)。LCMS m/z289.9(M+H)+，HPLC tR 1.20分钟(方法C)。
中间体I-50：
2-(5-(4-氯-3-氟-2-甲氧基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇使用用于制备中间体I-45的相同方法通过使用6-溴-4-氯-3-氟-2-甲氧基喹啉制备。LCMS m/z348.1(M+H)+，HPLC tR 1.01分钟(方法C)。
中间体I-51
2-(5-(4-氯-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800001161
中间体I-51A：2-(5-(2,4-二氯-3-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800001162
2-(5-(2,4-二氯-3-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇根据中间体I-45所描述的通用方法通过使用中间体I-50A制备。LCMS m/z 352.0(M+H)+，HPLC tR1.00分钟(方法C)。
中间体I-51：
将甲基硼酸(7.5mg，0.13mmol，1.1当量)、2-(5-(2,4-二氯-3-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(40mg，0.11mmol)及2M碳酸钾溶液(0.14mL，0.28mmol，0.25当量)与1,4-二噁烷(0.4mL)混合。使氮气鼓泡通过反应混合物2分钟。随后添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(13.9mg，0.017mmol，0.15当量)。使氮气再鼓泡2分钟。密封容器。在100℃剧烈搅拌混合物1小时。冷却至室温后，用EtOAc(10mL)及水(10mL)稀释反应混合物。用盐水溶液(5mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(12g)用EtOAc-己烷洗脱(0～20％的梯度)纯化残余物，得到2-(5-(4-氯-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(11mg，0.033mmol，29％产率)。LCMS m/z 332.1(M+H)+，HPLC tR0.92分钟(方法C)。
表2中的中间体根据用于制备中间体I-51的通用方法制备。
表2
Figure BDA0001615170800001171
中间体I-54
2-(5-(4-氯-3-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800001172
将2-(5-(2,4-二氯-3-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(中间体I-51A，50mg，0.14mmol)与三乙胺(260mg，2.6mmol，18当量)及1,4-二噁烷/水的溶剂混合物(2:1，0.5mL)混合。使氮气鼓泡通过溶液5分钟，随后添加10％Pd/C(5.0mg，10wt％)。鼓泡氮气2分钟后，添加甲酸(26mg，0.57mmol，4.0当量)。在80℃加热反应混合物1小时。冷却至室温后，用EtOAc(10mL)及水(10mL)稀释反应混合物。收集有机层，用硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。通过硅胶柱色谱(12g)用EtOAc-己烷洗脱(0～50％的梯度)纯化残余物，得到2-(5-(4-氯-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(14mg，0.044mmol，31％产率)。LCMS m/z318.1(M+H)+，HPLC tR 0.87分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.11(s,2H),8.91(d,J＝0.6Hz,1H),8.40(d,J＝1.7Hz,1H),8.32(d,J＝8.7Hz,1H),7.98(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),4.67(s,1H),1.41-1.13(m,6H)。
中间体I-55
2-(5-(7,8-二氯-3-氟-1,5-二氮杂萘-2-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800001181
中间体I-55A：5-((6-溴-5-氟吡啶-3-基氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮
Figure BDA0001615170800001182
向6-溴-5-氟吡啶-3-胺(12.0g，62.8mmol)于乙醇(120mL)中的溶液中添加2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(11.3g，79.0mmol，1.25当量)及三乙氧基甲烷(10.6mL，63.5mmol，1.01当量)。在回流下加热反应混合物2小时。冷却至室温后，形成析出物。过滤后，获得呈黄色固体状的5-(((6-溴-5-氟吡啶-3-基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(18.5g，53.6mmol，85.0％产率)。LCMS m/z 346.9(M+H)+，HPLC tR 0.82分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(br.s.,1H),8.64(s,1H),8.59(d,J＝2.2Hz,1H),8.31(dd,J＝9.7,2.4Hz,1H),1.69(s,6H)。
中间体I-55B：6-溴-7-氟-1,5-二氮杂萘-4-醇
Figure BDA0001615170800001183
将5-(((6-溴-5-氟吡啶-3-基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(18.0g，52.2mmol)在1小时内逐份添加至回流的二苯醚(180mL)中。随后搅拌反应混合物30分钟且在2小时内冷却至室温。过滤后，获得呈棕色固体状的6-溴-7-氟-1,5-二氮杂萘-4-醇(10.5g，43.2mmol，83.0％产率)。LCMS m/z242.8(M+H)+，HPLC tR 0.50分钟(方法C)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(br.s.,1H),8.16-7.85(m,2H),6.27(br.s.,1H)。
中间体I-55C：6-溴-3-氯-7-氟-1,5-二氮杂萘-4-醇
Figure BDA0001615170800001191
向6-溴-7-氟-1,5-二氮杂萘-4-醇(5.0g，20.6mmol)及NCS(3.02g，22.6mmol，1.10当量)的混合物中添加乙酸(60mL)。在65℃搅拌反应混合物2小时且冷却至室温。过滤后，获得呈灰色固体状的6-溴-3-氯-7-氟-1,5-二氮杂萘-4-醇(5.0g，18.0mmol，88.0％产率)。LCMS m/z 278.6(M+H)+，HPLC tR 0.56分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.59(br.s.,1H),8.54(s,1H),7.98(d,J＝8.2Hz,1H)
中间体I-55D：2-溴-7,8-二氯-3-氟-1,5-二氮杂萘
Figure BDA0001615170800001192
依序将6-溴-3-氯-7-氟-1,5-二氮杂萘-4-醇(5.0g，18.0mmol)及POCl3(30mL)添加至250mL烧瓶中。在105℃搅拌反应混合物2小时，随后冷却至室温。真空除去POCl3。在0℃用水(20mL)稀释残余物。添加1N氢氧化钠溶液以调节pH至约6。在室温搅拌浆液1小时，随后过滤，得到呈灰色固体状的2-溴-7,8-二氯-3-氟-1,5-二氮杂萘(4.6g，14.0mmol，78.0％产率)。LCMS m/z293.9(M+H)+，HPLC tR 1.01分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.20-9.18(m,1H),8.72(d,J＝8.7Hz,1H)。
中间体I-55：
2-(5-(7,8-二氯-3-氟-1,5-二氮杂萘-2-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇使用用于制备中间体I-45的相同方法通过使用2-溴-7,8-二氯-3-氟-1,5-二氮杂萘制备。LCMS m/z 352.9(M+H)+，HPLC tR 0.97分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.59(d,J＝1.3Hz,2H),8.99(s,1H),8.27(d,J＝10.9Hz,1H),4.68(s,1H),1.71(s,6H)。
中间体I-56
2-(5-(7,8-二氯-3-氟-6-甲基-1,5-二氮杂萘-2-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800001193
中间体I-56A：3-(6-溴-5-氟吡啶-3-基亚氨基)-1-乙氧基丁-1-烯-1-醇
Figure BDA0001615170800001201
加热6-溴-5-氟吡啶-3-胺(3.30g，17.3mmol)、3-氧代丁酸乙酯(2.47g，19.0mmol，1.10当量)、硫酸镁(4.16g，34.6mmol，2.0当量)及乙酸(0.073mL，1.28mmol，0.074当量)于乙醇(30mL)中的混合物至回流且维持3天。冷却至室温后，经由硅藻土垫过滤粗反应混合物。用EtOAc(50mL)洗涤硅藻土垫。真空干燥滤液且通过硅胶柱色谱(40g)用EtOAc-己烷洗脱(0～20％的梯度)纯化残余物，得到呈白色固体状的3-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)亚氨基)-1-乙氧基丁-1-烯-1-醇(1.80g，5.94mmol，34.4％产率)。LCMS m/z 303.0(M+H)+，HPLCtR1.03分钟(方法G)
中间体I-56B：6-溴-7-氟-2-甲基-1,5-二氮杂萘-4-醇
Figure BDA0001615170800001202
在室温将3-((6-溴-5-氟吡啶-3-基)亚氨基)-1-乙氧基丁-1-烯-1-醇(1.0g，3.30mmol)溶解于二苯醚(10mL)中且加热至250℃且维持0.5小时直至形成浓稠混悬液。冷却至室温后，过滤混悬液。用***(2×10mL)洗涤固体，随后真空干燥，得到6-溴-7-氟-2-甲基-1,5-二氮杂萘-4-醇(0.50g，1.94mmol，59.0％产率)。LCMS m/z 257.0(M+H)+，HPLC tR0.45分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(br.s.,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),6.14(s,1H),2.36(s,3H)。
中间体I-56C：6-溴-3-氯-7-氟-2-甲基-1,5-二氮杂萘-4-醇
Figure BDA0001615170800001203
中间体I-56C根据中间体I-55C所描述的方法制备。LCMS m/z292.9(M+H)+，HPLC tR0.56分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.49(br.s.,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,1H),2.54(s,3H)。
中间体I-56D：6-溴-3,4-二氯-7-氟-2-甲基-1,5-二氮杂萘
Figure BDA0001615170800001211
中间体I-56D根据中间体I-55D所描述的通用方法制备。LCMS m/z307.9(M+H)+，HPLC tR 1.05分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝7.8Hz,1H),2.89(s,3H)。
中间体I-56：
2-(5-(7,8-二氯-3-氟-6-甲基-1,5-二氮杂萘-2-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇根据用于制备中间体I-45的通用方法通过使用6-溴-3,4-二氯-7-氟-2-甲基-1,5-二氮杂萘制备。LCMS m/z 352.9(M+H)+，HPLC tR 0.97分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.59(d,J＝1.3Hz,2H),8.99(s,1H),8.27(d,J＝10.9Hz,1H),4.68(s,1H),1.71(s,6H)。
中间体I-57
(±)-6-溴-3-氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺
Figure BDA0001615170800001212
6-溴-3-氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺由6-溴-3,4-二氯喹啉及1-(2-氟苯基)乙胺使用中间体I-1的最后一个合成步骤所描述的通用方法合成。LCMS m/z 380.9(M+H)+，HPLC tR 0.80分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),8.12(d,J＝2.1Hz,1H),7.85(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.38(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.32-7.23(m,1H),7.19-7.04(m,2H),5.42-5.26(m,1H),5.10(d,J＝8.9Hz,1H),1.71(d,J＝6.7Hz,3H)。
中间体I-58
(R)-6-溴-3-氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺
Figure BDA0001615170800001213
通过制备型手性SFC(50×250mm 10μm AD柱，10/90MeOH/含0.1％NH4OH的CO2流动相，250mL/min流速，35℃，100巴，UV 220nm)分离外消旋6-溴-3-氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺(1.80g，4.74mmol)。(R)-6-溴-3-氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺为第一洗脱对映异构体(0.60g，1.58mmol，33％产率)。手性分析型SFC(4.6×250mm，5μm AD-H柱，20/80MeOH/含0.1％NH4OH的CO2流动相，3mL/min流速，40℃，140巴，UV200-400nm)保留时间：3.25分钟(>99％ee)。由实施例217的单晶X射线确定中间体I-58的绝对构型。
中间体I-59
(±)-6-溴-3-氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-2-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0001615170800001221
6-溴-3-氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-2-甲基喹啉-4-胺由6-溴-3,4-二氯-2-甲基喹啉及1-(2-氟苯基)乙胺(中间体I-68)使用中间体I-1的最后一个合成步骤所描述的通用方法合成。LCMS m/z 394.8(M+H)+，HPLC tR 0.81分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝2.1Hz,1H),7.78(d,J＝9.0Hz,1H),7.65(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.39(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.32-7.24(m,1H),7.18-7.03(m,2H),5.29-5.19(m,1H),5.15(br.s.,1H),2.73(s,3H),1.69(d,J＝6.6Hz,3H)。
中间体I-60
(±)-三氟甲磺酸3-氯-4-(1-(2-氟苯基)乙基氨基)-1,7-二氮杂萘-6-基酯
Figure BDA0001615170800001222
中间体I-60A：3-氯-6-甲氧基-1,7-二氮杂萘-4-醇
Figure BDA0001615170800001223
3-氯-6-甲氧基-1,7-二氮杂萘-4-醇由6-甲氧基-1,7-二氮杂萘-4(1H)-酮(Tetrahedron 2008,64,2772)如中间体I-55C那样制备。LCMS m/z211.0(M+H)+，HPLC tR0.52分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.61(br.s.,1H),8.78(s,1H),8.48(s,1H),7.29(d,J＝0.4Hz,1H),3.93(s,3H)。
中间体I-60B：3,4-二氯-6-甲氧基-1,7-二氮杂萘
Figure BDA0001615170800001231
3,4-二氯-6-甲氧基-1,7-二氮杂萘由3-氯-6-甲氧基-1,7-二氮杂萘-4-醇使用中间体I-55D的相同方法制备。LCMS m/z 230.9(M+H)+，HPLC tR 0.97分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(d,J＝0.6Hz,1H),8.73(s,1H),7.31(d,J＝0.6Hz,1H),4.12(s,3H)
中间体I-60C：(±)-3-氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-1,7-二氮杂萘-4-胺
Figure BDA0001615170800001232
3-氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-1,7-二氮杂萘-4-胺由3,4-二氯-6-甲氧基-1,7-二氮杂萘及1-(2-氟苯基)乙胺使用中间体I-1的最后一个合成步骤所描述的通用方法合成。LCMS m/z 332.1(M+H)+，HPLC tR 0.83分钟(方法C)。
中间体I-60D：(±)-3-氯-4-(1-(2-氟苯基)乙基氨基)-1,7-二氮杂萘-6-醇
Figure BDA0001615170800001233
将3-氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-6-甲氧基-1,7-二氮杂萘-4-胺(200mg，0.603mmol)溶解于DMF(2mL)中。在室温添加PBr3(0.10mL)。在80℃搅拌混合物2小时。冷却至0℃后，添加水(5mL)以淬灭反应物。使用DCM(5mL×3)萃取产物。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤且蒸发。通过硅胶柱色谱(12g)用EtOAc-己烷洗脱(0～50％的梯度)纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-氯-4-(1-(2-氟苯基)乙基氨基)-1,7-二氮杂萘-6-醇(100mg，0.315mmol，52.2％产率)。LCMS m/z 318.1(M+H)+，HPLC tR 0.73分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H),8.43(s,1H),7.40-7.22(m,2H),7.16-7.02(m,4H),5.57-5.41(m,1H),5.06(d,J＝9.5Hz,1H),1.73(d,J＝6.7Hz,3H)。
中间体I-60：
在0℃向3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-1,7-二氮杂萘-6-醇(90mg，0.283mmol)于CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.20mL，1.42mmol，5.0当量)及三氟甲磺酸酐(0.048mL，0.283mmol，1.0当量)。搅拌反应混合物30分钟。用饱和NH4Cl溶液(2mL)淬灭反应物。收集有机层，用硫酸钠干燥且蒸发。通过硅胶柱色谱(24g)用EtOAc-己烷洗脱(0～20％的梯度)纯化残余物，得到呈无色油状的三氟甲磺酸3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-1,7-二氮杂萘-6-基酯(110mg，0.245mmol，86.0％产率)。LCMS m/z 450.1(M+H)+，HPLCtR1.11分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(s,1H),8.75(s,1H),7.63(s,1H),7.44-7.30(m,2H),7.22-7.05(m,2H),5.46-5.33(m,2H),1.77(d,J＝6.1Hz,3H)。
中间体I-61
(±)-6-溴-3-氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-1,8-二氮杂萘-4-胺
Figure BDA0001615170800001241
中间体I-61A：6-溴-3-氯-1,8-二氮杂萘-4-醇
Figure BDA0001615170800001242
6-溴-3-氯-1,8-二氮杂萘-4-醇由6-溴-1,8-二氮杂萘-4(1H)-酮(ACS MedicinalChemistry Letters,2015,434)使用合成中间体I-55C所描述的通用方法制备。LCMS m/z260.9(M+H)+，HPLC tR 0.61分钟(方法C)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95(br.s.,1H),8.92(d,J＝2.6Hz,1H),8.63(d,J＝2.4Hz,1H),8.48(s,1H)。
中间体I-61B：6-溴-3,4-二氯-1,8-二氮杂萘
Figure BDA0001615170800001251
6-溴-3,4-二氯-1,8-二氮杂萘由6-溴-3-氯-1,8-二氮杂萘-4-醇使用合成中间体I-55D所描述的通用方法制备。LCMS m/z 278.9(M+H)+，HPLC tR 0.88分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(d,J＝2.3Hz,1H),9.11(s,1H),8.77(d,J＝2.4Hz,1H)。
中间体I-61：
6-溴-3-氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-1,8-二氮杂萘-4-胺由6-溴-3,4-二氯-1,8-二氮杂萘及1-(2-氟苯基)乙胺使用中间体I-1的最后一个合成步骤所描述的通用方法合成。LCMS m/z 381.9(M+H)+，HPLC tR 0.74分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(d,J＝2.3Hz,1H),8.80(s,1H),8.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.41-7.25(m,2H),7.18-7.04(m,2H),5.38-5.20(m,2H),1.74(d,J＝6.4Hz,3H)。
中间体I-62
(±)-6-溴-3-氯-N-(2-氟-1-(2-氟苯基)-2-甲基丙基)喹啉-4-胺
Figure BDA0001615170800001252
中间体I-62A：(±)-1-(6-溴-3-氯喹啉-4-基氨基)-1-(2-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇
Figure BDA0001615170800001253
在140℃搅拌1-氨基-1-(2-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇盐酸盐(476mg，2.17mmol，3.0当量)、6-溴-3,4-二氯喹啉(200mg，0.722mmol，1.0当量)、DBU(0.272mL，1.80mmol，2.5当量)及无水DMA(0.6mL)的混合物18小时。冷却至室温后，用DCM(5mL)稀释反应混合物且通过硅胶柱色谱(24g)用EtOAc-己烷洗脱(0～50％的梯度)纯化，得到1-((6-溴-3-氯喹啉-4-基)氨基)-1-(2-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇(220mg，0.519mmol，71.9％产率)。LCMS m/z423.0(M+H)+，HPLC tR 0.77分钟(方法C)。
中间体I-62：
在-78℃向1-((6-溴-3-氯喹啉-4-基)氨基)-1-(2-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇(180mg，0.425mmol)于无水DCM(9mL)中的搅拌混悬液中逐滴添加DAST(0.281mL，2.12mmol，5.0当量)。在-78℃搅拌混合物1小时，随后在室温搅拌2小时。在0℃添加饱和碳酸氢钠溶液(5mL)以淬灭反应物。分离水层且用乙酸乙酯(3mL×2)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机溶液，过滤且减压浓缩。通过硅胶柱色谱(12g)用EtOAc-己烷洗脱(0～10％的梯度)纯化残余物，得到6-溴-3-氯-N-(2-氟-1-(2-氟苯基)-2-甲基丙基)喹啉-4-胺(26mg，0.061mmol，14％产率)。LCMS m/z 425.1(M+H)+，HPLC tR 0.90分钟(方法C)。
中间体I-63
(±)-6-溴-3-氯-N-(3-氟-1-(2-氟苯基)丙基)喹啉-4-胺
Figure BDA0001615170800001261
中间体I-63A：(±)-3-(6-溴-3-氯喹啉-4-基氨基)-3-(2-氟苯基)丙-1-醇
Figure BDA0001615170800001262
3-(6-溴-3-氯喹啉-4-基氨基)-3-(2-氟苯基)丙-1-醇由6-溴-3,4-二氯喹啉及3-氨基-3-(2-氟苯基)丙-1-醇使用中间体I-1的最后一个合成步骤所描述的通用方法合成。LCMS m/z 409.0(M+H)+，HPLC tR 0.73分钟(方法C)。
中间体I-63：
在-78℃向3-((6-溴-3-氯喹啉-4-基)氨基)-3-(2-氟苯基)丙-1-醇(130mg，0.317mmol)于无水DCM(9mL)中的搅拌混悬液中逐滴添加DAST(0.210mL，1.59mmol，5.0当量)。在-78℃搅拌混合物1小时，随后在室温搅拌2小时。在0℃添加饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)以淬灭反应物。分离水层且用乙酸乙酯(3mL×2)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机溶液，过滤且减压浓缩。通过硅胶柱色谱(12g)用EtOAc-己烷洗脱(0～10％的梯度)纯化残余物，得到6-溴-3-氯-N-(3-氟-1-(2-氟苯基)丙基)喹啉-4-胺(80mg，0.19mmol，61％产率)。LCMS m/z 411.0(M+H)+，HPLC tR 0.81分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),8.13(d,J＝2.1Hz,1H),7.86(d,J＝8.9Hz,1H),7.70(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.36-7.29(m,2H),7.16-7.07(m,2H),5.44-5.34(m,2H),4.82-4.45(m,2H),2.55-2.33(m,2H)。
中间体I-64
(±)-3,3-二氟-1-(2-氟苯基)丙-1-胺
Figure BDA0001615170800001271
中间体I-64A：(±)-2-(1-(2-氟苯基)-3-羟基丙基)异吲哚啉-1,3-二酮
Figure BDA0001615170800001272
将1,3-二氧代异吲哚啉-2-甲酸乙酯(2.64g，12.0mmol，1.2当量)添加至3-氨基-3-(2-氟苯基)丙-1-醇(1.70g，10.0mmol，1.0当量)及碳酸钠(1.60g，15.1mmol，1.5当量)于THF-H2O的1:1混合物(34mL)中的混合物中。在室温搅拌反应混合物18小时，随后用乙酸乙酯(30mL)稀释。用乙酸乙酯(20mL×2)萃取水相且用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(40g)用EtOAc-己烷洗脱(0～40％的梯度)纯化残余物，得到2-(1-(2-氟苯基)-3-羟基丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.80g，6.01mmol，59.9％产率)。LCMS m/z300.1(M+H)+，HPLC tR 0.82分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.80(m,2H),7.78-7.67(m,3H),7.33-7.25(m,1H),7.18(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.08-6.99(m,1H),5.95(dd,J＝10.7,5.1Hz,1H),3.90-3.63(m,2H),2.87-2.72(m,1H),2.45(ddt,J＝14.0,8.6,5.3Hz,1H)。
中间体I-64B：(±)-3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(2-氟苯基)丙醛
Figure BDA0001615170800001281
在0℃在氮气下向2-(1-(2-氟苯基)-3-羟基丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.20g，4.01mmol)于无水DMSO(12mL)及三乙胺(1.74mL，12.0mmol，3.0当量)中的溶液中添加三氧化吡啶硫(1.91g，12.0mmol，3.0当量)于DMSO(12mL)中的溶液。在室温搅拌混合物1小时。随后用冰水(40mL)淬灭反应物且用EtOAc(60mL)萃取。用10％乙酸溶液(15mL)、水(15mL)及饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤有机层。接着用硫酸钠干燥有机层，过滤且减压浓缩。通过硅胶柱色谱(40g)用EtOAc-己烷洗脱(0～20％的梯度)纯化残余物，得到呈油性固体状的3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(2-氟苯基)丙醛(0.70g，2.4mmol，58％产率)。LCMS m/z298.1(M+H)+，HPLC tR 0.85分钟(方法C)。
中间体I-64C：(±)-2-(3,3-二氟-1-(2-氟苯基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮
Figure BDA0001615170800001282
在-78℃向3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-(2-氟苯基)丙醛(200mg，0.673mmol)于无水CH2Cl2(9mL)中的搅拌溶液中添加DAST(0.444mL，3.36mmol，5.0当量)。在-78℃搅拌混合物1小时，随后在室温搅拌1小时。在0℃添加饱和碳酸氢钠溶液(10mL)以淬灭反应物。分离水层且用乙酸乙酯(10mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机溶液，过滤且减压浓缩。通过硅胶柱色谱(12g)用EtOAc-己烷洗脱(0～20％的梯度)纯化残余物，得到2-(3,3-二氟-1-(2-氟苯基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(50mg，0.157mmol，23.28％产率)。LCMS m/z 320.1(M+H)+，HPLC tR 0.97分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(dd,J＝5.5,3.1Hz,2H),7.78-7.63(m,3H),7.38-7.27(m,1H),7.19(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.07(ddd,J＝10.3,8.3,1.1Hz,1H),6.12-5.71(m,2H),3.42-3.21(m,1H),2.84-2.62(m,1H)。
中间体I-64：
在85℃搅拌2-(3,3-二氟-1-(2-氟苯基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(40mg，0.12mmol)、水合肼(6.1μl，0.12mmol，1.0当量)及100％EtOH(0.2mL)的混合物3小时。冷却至室温后，用DCM(2mL)稀释反应混合物且通过硅胶柱色谱(12g)用EtOAc-己烷洗脱(0～50％的梯度)纯化，得到3,3-二氟-1-(2-氟苯基)丙-1-胺(15mg，0.079mmol，63％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(td,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.32-7.24(m,1H),7.21-7.13(m,1H),7.08(ddd,J＝10.9,8.2,1.1Hz,1H),6.14-5.78(m,1H),4.41(dd,J＝8.1,6.1Hz,1H),2.39-2.21(m,2H),1.63(br.s.,2H)。
中间体I-65
(±)-2,2-二氟-1-(3-乙烯基苯基)乙胺
Figure BDA0001615170800001291
中间体I-65A：(±)-N-(1-(3-溴苯基)-2,2-二氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure BDA0001615170800001292
在-78℃在N2下向N-(3-溴亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(PCT国际申请2007145571，2007年12月21日)(3.20g，11.1mmol)及二氟甲基三甲基硅烷(4.00g，32.2mmol，2.9当量)于无水THF(30mL)中的搅拌溶液中逐滴添加1M叔丁醇钾的THF溶液(32.2mL，32.2mmol，2.9当量)。在-78℃搅拌混合物1小时。使温度经1小时升至室温。添加饱和NH4Cl溶液(30mL)及水(10mL)以淬灭反应物。依序用己烷(40mL)及乙酸乙酯(30mL×2)萃取混合物。用硫酸钠干燥合并的有机溶液，过滤且减压浓缩。通过硅胶柱色谱(80g柱)用EtOAc-己烷洗脱(0～100％的梯度)纯化残余物，得到不纯产物。用MeOH(10mL)湿磨粗产物，得到呈灰色固体状的N-(1-(3-溴苯基)-2,2-二氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.48g，1.41mmol，12.7％产率)。LCMS m/z 340.0(M+H)+，HPLC tR0.90分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.50(m,2H),7.40-7.29(m,2H),6.17-5.82(m,1H),4.65(tdd,J＝12.9,6.5,3.1Hz,1H),3.67(d,J＝6.4Hz,1H),1.27(s,9H),J＝10.3,8.3,1.1Hz,1H),6.12-5.71(m,2H),3.42-3.21(m,1H),2.84-2.62(m,1H)。
中间体I-65B：(±)-N-(2,2-二氟-1-(3-乙烯基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure BDA0001615170800001301
向乙烯基硼酸频哪醇酯(0.479mL，2.82mmol，2.0当量)、N-(1-(3-溴苯基)-2,2-二氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(480mg，1.41mmol)、2M碳酸钾溶液(1.76mL，3.53mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(115mg，0.141mmol，0.1当量)于1,4-二噁烷(8mL)中的混合物中鼓泡氮气2分钟。随后在100℃搅拌反应混合物2小时。冷却至室温后，真空除去溶剂。通过硅胶柱色谱(24g)用EtOAc-己烷洗脱(0～50％的梯度)纯化残余物，得到呈黄色油状的N-(2,2-二氟-1-(3-乙烯基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(260mg，0.905mmol，64.1％产率)。LCMS m/z 288.1(M+H)+，HPLC tR 0.89分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-7.35(m,3H),7.31(s,1H),6.74(dd,J＝17.6,10.9Hz,1H),6.18-5.84(m,1H),5.80(dd,J＝17.5,0.6Hz,1H),5.33(d,J＝11.2Hz,1H),4.67(tdd,J＝12.8,5.8,3.5Hz,1H),3.65(d,J＝5.7Hz,1H),1.28(s,9H)。
中间体I-65：
将N-(2,2-二氟-1-(3-乙烯基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(260mg，0.905mmol)溶解于无水MeOH(15mL)中。在0℃在N2下添加4N HCl的二噁烷溶液(0.565mL，2.26mmol，2.5当量)。在室温搅拌反应混合物1小时。蒸发溶剂后，用***(20mL)湿磨残余物。通过过滤收集呈白色固体状的2,2-二氟-1-(3-乙烯基苯基)乙胺盐酸盐。将盐酸盐溶解于EtOAc(4mL)中且用2M K2CO3(4mL)洗涤。用EtOAc(4mL)反洗涤K2CO3水溶液。用Na2SO4干燥合并的EtOAc相且过滤。浓缩滤液，得到呈黄色油状的2,2-二氟-1-(3-乙烯基苯基)乙胺(100mg，0.546mmol，60.3％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.29(m,4H),6.75(dd,J＝17.6,11.0Hz,1H),5.95-5.62(m,2H),5.31(dd,J＝11.1,0.7Hz,1H),4.22(ddd,J＝13.5,9.4,4.5Hz,1H),1.66(br.s.,2H)。
中间体I-66
(R)-2,2-二氟-1-(2-氟-5-乙烯基苯基)乙-1-胺
Figure BDA0001615170800001311
向乙烯基硼酸频哪醇酯(0.668mL，3.94mmol，2.0当量)、(R)-1-(5-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟乙胺(来自中间体I-76的对映异构体2，500mg，1.97mmol)、2M碳酸钾溶液(2.46mL，4.92mmol，2.5当量)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(161mg，0.197mmol，0.1当量)于1,4-二噁烷(10mL)中的混合物中鼓泡氮气2分钟。在100℃搅拌反应混合物2小时。冷却至室温后，真空除去溶剂。通过硅胶柱色谱(24g)用EtOAc-己烷洗脱(0～50％的梯度)纯化残余物，得到呈黄色油状的(R)-2,2-二氟-1-(2-氟-5-乙烯基苯基)乙胺(190mg，0.944mmol，48.0％产率)。LCMS m/z 202.0(M+H)+，HPLC tR 0.56分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(dd,J＝6.8,2.2Hz,1H),7.47(ddd,J＝8.5,5.1,2.3Hz,1H),7.10(dd,J＝9.9,8.6Hz,1H),7.03(s,1H),6.13-5.72(m,1H),4.54(ddd,J＝15.1,9.0,3.8Hz,1H),1.75(br.s.,2H)。
中间体I-67
(R)-3-(1-((6-溴-3-氯-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酰胺
Figure BDA0001615170800001312
中间体I-67A：(R)-3-(1-氨基乙基)-4-氟苯甲腈
Figure BDA0001615170800001313
在95℃在氮气下在密封管中加热(R)-1-(5-溴-2-氟苯基)乙胺盐酸盐(1.1g，4.32mmol，中间体I-70)、二氰基锌(1.015g，8.64mmol)、二叔丁基(2’,4’,6’-三异丙基-[1,1’-联苯]-2-基)膦(0.367g，0.864mmol)、Pd2(dba)3(396mg，0.432mmol)及锌(565mg，8.64mmol)于DMF(7mL)中的混合物1小时。冷却混合物至室温，经由硅藻土垫过滤且用MeOH(20mL)洗涤。减压浓缩滤液，得到含有(R)-3-(1-氨基乙基)-4-氟苯甲腈的粗混合物(710mg)，其原样用于后续步骤。LC/MS(M+H):165；LC保留时间:0.44分钟(分析型HPLC方法C)。
中间体I-67B：(R)-3-(1-氨基乙基)-4-氟苯甲酰胺
Figure BDA0001615170800001321
将1N氢氧化钠水溶液(13.0mL，13.0mmol)及30％过氧化氢水溶液(441mg，13.0mmol)添加至(R)-3-(1-氨基乙基)-4-氟苯甲腈(中间体I-67A，710mg)于甲醇(20mL)中的混合物中。在室温搅拌1小时后，用1N HCl水溶液(13mL)淬灭混合物。减压除去大部分溶剂。通过反相色谱(100g C18柱，用0至30％甲醇的水溶液的梯度洗脱)纯化残余物，得到(R)-3-(1-氨基乙基)-4-氟苯甲酰胺(380mg，2个步骤的产率为48％)。LC/MS(M+H):474；LC保留时间:0.40分钟(分析型HPLC方法C)。
中间体I-67C：(R)-3-(1-((6-溴-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酰胺
Figure BDA0001615170800001322
在125℃在密封管中加热6-溴-4-氯-2-甲基喹啉(56.3mg，0.220mmol)、(R)-3-(1-氨基乙基)-4-氟苯甲酰胺(40mg，0.220mmol)及((1R,4S)-7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-1-基)甲磺酸(25.5mg，0.110mmol)于NMP(0.5mL)中的混合物6小时。冷却混合物至室温，用乙酸乙酯(60mL)稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥且减压浓缩。快速色谱纯化(12g硅胶柱，用0至10％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱)得到(R)-3-(1-((6-溴-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酰胺(13.0mg，15％产率)。LC/MS(M+H):402,404；LC保留时间:0.64分钟(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.04(d,J＝6.6Hz,1H),8.95(d,J＝1.8Hz,1H),8.13-7.97(m,2H),7.90(ddd,J＝8.6,4.9,2.3Hz,1H),7.75(d,J＝8.9Hz,1H),7.30(dd,J＝10.1,8.7Hz,1H),6.56(s,1H),5.42(t,J＝6.8Hz,1H),2.62(s,3H),1.87-1.77(m,3H)。
中间体I-67：
将N-氯琥珀酰亚胺(5.18mg，0.039mmol)添加至(R)-3-(1-((6-溴-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酰胺(13mg，0.032mmol)于乙腈(2mL)中的混合物中。在环境温度搅拌1小时后，用饱和碳酸氢钠(2mL)淬灭混合物，用乙酸乙酯(60mL)稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥且减压浓缩。快速色谱纯化(4g硅胶柱，用0至10％甲醇的二氯甲烷溶液的梯度洗脱)得到(R)-3-(1-((6-溴-3-氯-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酰胺(12.0mg，85％产率)。LC/MS(M+H):436,438；LC保留时间:0.67分钟(分析型HPLC方法C)；1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.22-8.11(m,2H),7.84(ddd,J＝8.6,4.9,2.4Hz,1H),7.76-7.67(m,2H),7.18(dd,J＝10.1,8.6Hz,1H),5.58-5.32(m,1H),2.68(s,3H),1.74(d,J＝6.7Hz,3H)。
中间体I-68
6-溴-3,4-二氯-2-甲基喹啉
Figure BDA0001615170800001331
中间体I-68A：6-溴-3-氯-2-甲基喹啉-4-醇
Figure BDA0001615170800001332
在80℃在N2下经1小时将N-氯琥珀酰亚胺(1.7g，12.9mmol)分小份添加至6-溴-2-甲基喹啉-4-醇(3g，12.6mmol)的乙腈(120mL)-乙酸(6.00mL)混悬液中。在80℃再加热所得混合物3小时。冷却至室温后，过滤混悬液。用MeCN(2×50mL)洗涤固体且真空干燥，得到呈白色固体状的6-溴-3-氯-2-甲基喹啉-4-醇(3.13g，91％产率)。LC/MS(M+H):274；LC保留时间:0.67分钟(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.29(br.s.,1H),8.18(d,J＝2.3Hz,1H),7.82(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),2.52(s,3H)。
中间体I-68：
加热6-溴-3-氯-2-甲基喹啉-4-醇(3.13g，11.5mmol)的搅拌POCl3(10.7mL，115mmol)混悬液至100℃且维持3小时。冷却至室温后，将所得混悬液逐滴添加至冰冷水(200mL)中。再添加冰至水性混悬液中以防止过热。分小份添加固体K2CO3(20g，145mmol)。过滤所得混悬液。用水(20mL)洗涤固体，随后真空干燥，得到呈白色固体状的6-溴-3,4-二氯-2-甲基喹啉(3.04g，91％产率)。LC/MS(M+H):292；LC保留时间:1.18分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.32(d,J＝2.1Hz,1H),7.93-7.87(m,1H),7.83-7.77(m,1H),2.84(s,3H)。
中间体I-69
6-溴-3,4-二氯-7-氟-2-甲基喹啉
Figure BDA0001615170800001341
中间体I-69A：(1E,3Z)-3-((4-溴-3-氟苯基)亚氨基)-1-乙氧基丁-1-烯-1-醇
Figure BDA0001615170800001342
加热4-溴-3-氟苯胺(5g，26.3mmol)、3-氧代丁酸乙酯(3.77g，28.9mmol)、硫酸镁(6.33g，52.6mmol)及乙酸(0.077mL，1.345mmol)的EtOH(20mL)混悬液至回流且维持20小时。再添加3-氧代丁酸乙酯(1g)及乙酸(0.1mL)。再继续加热24小时。冷却至室温后，经由短硅藻土床过滤粗混合物。用EtOAc(20mL)洗涤滤饼。浓缩合并的滤液且在室温储存过夜。获得呈针晶状的(1E,3Z)-3-((4-溴-3-氟苯基)亚氨基)-1-乙氧基丁-1-烯-1-醇(4.72g，59％产率)。LC/MS(M+H):304；LC保留时间:1.16分钟(方法G)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.46(br.s.,1H),7.46(t,J＝8.2Hz,1H),6.87(dd,J＝9.9,2.4Hz,1H),6.76(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),4.76(d,J＝0.4Hz,1H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),2.05(s,3H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体I-69B：6-溴-7-氟-2-甲基喹啉-4-醇与6-溴-5-氟-2-甲基喹啉-4-醇的混合物
Figure BDA0001615170800001343
在250℃将固体(1E,3Z)-3-((4-溴-3-氟苯基)亚氨基)-1-乙氧基丁-1-烯-1-醇(7.7g，25.5mmol)添加至预热的Dowtherm A(16mL)中。在250℃加热所得溶液10分钟。灰白色固体析出。冷却混合物至室温且用己烷(20mL)稀释。过滤所得混悬液。用己烷(10mL)洗涤固体且真空干燥，得到6-溴-7-氟-2-甲基喹啉-4-醇与6-溴-5-氟-2-甲基喹啉-4-醇的3:1混合物(4.01g，62％产率)。LC/MS(M+H):256,258；LC保留时间:0.59及0.63分钟(方法C)。
中间体I-69C：6-溴-3-氯-7-氟-2-甲基喹啉-4-醇与6-溴-3-氯-5-氟-2-甲基喹啉-4-醇的混合物
Figure BDA0001615170800001351
将1-氯吡咯烷-2,5-二酮(1.05g，7.8mmol)添加至6-溴-7-氟-2-甲基喹啉-4-醇与6-溴-5-氟-2-甲基喹啉-4-醇的混合物(中间体I-69B，2g，7.8mmol)的乙腈(55.5mL)-乙酸(2.9mL)溶液中。在90℃搅拌混悬液18小时。冷却至室温后，过滤所得混悬液。用乙腈(20mL)洗涤固体且真空干燥，得到6-溴-3-氯-7-氟-2-甲基喹啉-4-醇与6-溴-3-氯-5-氟-2-甲基喹啉-4-醇的混合物(1.94g，86％产率)。LC/MS(M+H):290,292；LC保留时间:0.67及0.72分钟(方法C)。
中间体I-69：
向6-溴-3-氯-7-氟-2-甲基喹啉-4-醇与6-溴-3-氯-5-氟-2-甲基喹啉-4-醇的混合物(中间体I-69C，1.94g，6.7mmol)中添加POCl3(10mL，107mmol)。加热混悬液至105℃且维持1h，随后冷却至室温。在0℃将粗混合物逐滴添加至饱和NaHCO3溶液(100mL)中。添加固体K2CO3以调节pH 7-10。过滤所得混悬液。用水(20mL)洗涤固体且真空干燥。通过硅胶色谱(0-100％EtOAc-己烷)进一步纯化，得到纯6-溴-3,4-二氯-7-氟-2-甲基喹啉(0.14g+来自不溶性固体的0.76g)。通过SFC(IC 3×25cm，5μm柱，35℃，100巴，85:15CO2/MeOH流动相，流速180mL/min)进一步纯化混合级份，得到额外的6-溴-3,4-二氯-7-氟-2-甲基喹啉(第一洗脱异构体，0.14g)及6-溴-3,4-二氯-5-氟-2-甲基喹啉(第二异构体，0.32g，1.03mmol，13％)。6-溴-3,4-二氯-7-氟-2-甲基喹啉的总合并产量为1.04g(3.34mmol，43％产率)。6-溴-3,4-二氯-7-氟-2-甲基喹啉的分析数据：LC/MS(M+H):310；LC保留时间:1.20分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.40(d,JFH＝7.2Hz,1H),7.71(d,JFH＝9.2Hz,1H),2.83(s,3H)。6-溴-3,4-二氯-5-氟-2-甲基喹啉：LC/MS(M+H):310；LC保留时间:1.18分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.81-7.74(m,1H),7.70-7.64(m,1H),2.80(s,3H)。
中间体I-70
(R)-1-(5-溴-2-氟苯基)乙-1-胺
Figure BDA0001615170800001361
中间体I-70A：(R)-N-((R)-1-(5-溴-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure BDA0001615170800001362
在室温将(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(2.5g，20.6mmol)及异丙醇钛(12.2mL，41.3mmol)添加至1-(5-溴-2-氟苯基)乙酮(5.37g，24.8mmol)的搅拌THF(20.6mL)溶液中。在90℃在N2下加热混合物24小时，随后冷却至-35℃。添加NaBH4(2g，52.8mmol)。在-35至0℃搅拌混合物3小时且用MeOH(10mL)及盐水(100mL)淬灭。在0℃搅拌所得浆液1小时且经由短硅藻土床过滤。床用EtOAc(4×30mL)洗涤。分离合并的滤液的两相。用EtOAc(1×50mL)萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱(80g ISCO柱，0-100％EtOAc-己烷)纯化粗混合物，得到(R)-N-((R)-1-(5-溴-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.51g，53％产率)。LC/MS(M+H):322,324；LC保留时间:0.92分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.49(dd,J＝6.4,2.5Hz,1H),7.38(ddd,J＝8.7,4.5,2.6Hz,1H),6.95(dd,J＝9.9,8.7Hz,1H),4.79-4.71(m,1H),3.51(d,J＝5.1Hz,1H),1.54(d,J＝6.6Hz,3H),1.24(s,9H)。
中间体I-70B：(R)-1-(5-溴-2-氟苯基)乙-1-胺盐酸盐
Figure BDA0001615170800001363
将4N HCl的二噁烷溶液(10mL，40mmol)添加至(R)-N-((R)-1-(5-溴-2-氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.51g，10.9mmol)的MeOH(25mL)溶液中。在室温搅拌混合物30分钟。蒸发溶剂后，用***(20mL)湿磨残余物。通过过滤收集呈白色固体状的(R)-1-(5-溴-2-氟苯基)乙-1-胺盐酸盐(2.23g，81％产率)。手性SFC分析(4.6×250mm 5μm AD-H柱，10/90MeOH/含0.1％NH4OH的CO2流动相，流速3.0mL/min，40℃，140巴，UV 220nm)：保留时间＝2.89分钟(>99％ee)；LC/MS(M+H):218,220；LC保留时间:0.58分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.94(br.s.,3H),7.85(d,J＝4.3Hz,1H),7.50-7.43(m,1H),7.01(t,J＝9.2Hz,1H),4.73(d,J＝6.4Hz,1H),1.74(d,J＝6.5Hz,3H)。
中间体I-70：
将(R)-1-(5-溴-2-氟苯基)乙-1-胺盐酸盐(200mg，0.79mmol)溶解于EtOAc(3.9mL)中且用2M K2CO3(3.9mL)洗涤。用EtOAc(3.9mL)反洗涤K2CO3水溶液。用Na2SO4干燥合并的EtOAc相且过滤。浓缩滤液，得到(R)-1-(5-溴-2-氟苯基)乙-1-胺(134mg，78％产率)。LC/MS(M+H):218,220；LC保留时间:0.53分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.58(dd,J＝6.6,2.4Hz,1H),7.32(ddd,J＝8.6,4.5,2.5Hz,1H),6.91(dd,J＝10.0,8.7Hz,1H),4.37(q,J＝6.7Hz,1H),1.40(d,J＝6.6Hz,3H)。
中间体I-71
(R)-1-(2-氟-5-甲氧基苯基)乙-1-胺盐酸盐
Figure BDA0001615170800001371
使用类似于合成中间体I-70的条件将1-(2-氟-5-甲氧基苯基)乙酮(1g，5.94mmol)及(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(0.6g，4.95mmol)转化为(R)-1-(2-氟-5-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐(0.226g，22％产率)。分析型手性SFC(4.6×250mm 5μm AD-H柱，15/85MeOH/含0.1％NH4OH的CO2流动相，流速3.0mL/min，40℃，140巴，UV 220nm)：保留时间＝1.90分钟(97％ee)；LC/MS(M+H):170；LC保留时间:0.50分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.22(dd,J＝5.9,3.1Hz,1H),7.01(t,J＝9.3Hz,1H),6.87-6.80(m,1H),4.77(q,J＝6.6Hz,1H),3.69(s,3H),1.71(d,J＝6.8Hz,3H)。
使用就制备中间体I-70及I-76所描述的通用程序合成以下中间体。
Figure BDA0001615170800001372
Figure BDA0001615170800001381
中间体I-76
(S)-1-(5-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟乙-1-胺
Figure BDA0001615170800001382
中间体I-76A：1-(5-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酮
Figure BDA0001615170800001383
在-78℃将2.5M BuLi的己烷溶液(25.1mL，62.9mmol)添加至二异丙胺(8.96mL，62.9mmol)的搅拌THF(190mL)溶液中。在0℃搅拌所得溶液10分钟，随后冷却至-78℃。在10分钟内逐滴添加1-溴-4-氟苯(10g，57.1mmol)。在-78℃搅拌所得溶液2.5小时。经5分钟逐滴添加2,2-二氟乙酸乙酯(8.51g，68.6mmol)。在-50℃搅拌所得混合物10分钟且通过添加1M HCl(100mL)淬灭。分离两相后，用EtOAc(2×100mL)萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤且蒸发，得到黄色油状物。通过硅胶柱色谱(120g ISCO柱，0-50％EtOAc/己烷)纯化粗混合物，得到1-(5-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酮(11g，73％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.06(dd,J＝6.0,2.6Hz,1H),7.76(ddd,J＝8.8,4.5,2.6Hz,1H),7.13(dd,J＝10.2,8.9Hz,1H),6.58-6.24(m,1H)。
中间体I-76B：(S)-1-(5-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟乙-1-胺与(R)-1-(5-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟乙-1-胺的混合物
Figure BDA0001615170800001384
使用类似于合成中间体I-70的条件将1-(5-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟乙酮(5.7g，22.5mmol)及(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.3g，18.8mmol)转化为(S)-1-(5-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟乙-1-胺与(R)-1-(5-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟乙-1-胺的3:1混合物(4g，84％产率)。LC/MS(M+H):254,256；LC保留时间:0.54分钟(方法C)。
中间体I-76B：(S)-1-(5-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟乙-1-胺
Figure BDA0001615170800001391
通过制备型SFC(30×250mm 5μm OJ-H柱，10/90MeOH/含0.1％NH4OH的CO2流动相，180mL/min流速，35℃，100巴，UV 220nm)分离(S)-1-(5-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟乙-1-胺与(R)-1-(5-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟乙-1-胺的混合物(中间体I-76A，4g，15.8mmol)。(S)-1-(5-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟乙-1-胺为第一洗脱对映异构体(2.25g，56％产率)且(R)-1-(5-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟乙-1-胺为第二洗脱对映异构体(0.48g，11％产率)。(S)-1-(5-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟乙-1-胺的分析数据：手性分析SFC(4.6×250mm 5μm OJ-H柱，10/90MeOH/含0.1％NH4OH的CO2流动相，3mL/min流速，40℃，140巴，UV 200-400nm)保留时间：1.791分钟(>99％ee)；LC/MS(M+H):254,256；LC保留时间:0.54分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,氯仿-dδ7.62(dd,J＝6.3,2.5Hz,1H),7.44(ddd,J＝8.7,4.6,2.6Hz,1H),7.02-6.95(m,1H),6.03-5.70(m,1H),4.48(ddd,J＝14.6,9.4,3.7Hz,1H),1.68(br.s.,2H)。(R)-1-(5-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟乙-1-胺的分析数据：手性分析SFC(4.6×250mm 5μm OJ-H柱，10/90MeOH/含0.1％NH4OH的CO2流动相，3mL/min流速，40℃，140巴，UV 200-400nm)保留时间：2.249分钟(>86％ee)；LC/MS(M+H):254,256；LC保留时间:0.54分钟(方法C)。
中间体I-77
2-(5-(3,4-二氯-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800001392
在真空下抽吸2-(5-溴嘧啶-2-基)丙-2-醇(1.67g，7.70mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.35g，9.24mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.56g，0.69mmol)及乙酸钾(1.133g，11.55mmol)的搅拌二噁烷(34.4mL)溶液且用氮气回填两次。在80℃加热密封管4小时且在室温搅拌16小时。添加中间体I-68(2g，6.87mmol)及2M K2CO3水溶液(8.59mL，17.2mmol)。重复脱气循环且加热密封小瓶至90℃且维持1小时。用EtOAc(100mL)稀释粗混合物且用2M K2CO3(50mL)洗涤。过滤所得混悬液。用水(2×20mL)洗涤固体且真空干燥，得到2-(5-(3,4-二氯-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(1.27g)。分离滤液的两层。用盐水(10mL)洗涤EtOAc层，用Na2SO4干燥且过滤。浓缩滤液且通过硅胶柱色谱(40g ISCO硅胶柱，0-100％EtOAc/己烷)纯化，又得到2-(5-(3,4-二氯-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(0.73g)。总产率为2g(5.73mmol,83％产率).LC/MS(M+H):348；LC保留时间:0.98分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.08(s,2H),8.36(d,J＝1.8Hz,1H),8.19(d,J＝8.7Hz,1H),7.95(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.66(s,1H),2.90(s,3H),1.68(s,6H)。
表3中的中间体根据用于制备中间体I-77的通用程序制备。
表3
Figure BDA0001615170800001401
中间体I-81
3,4-二氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-N-(吡啶-3-基)喹啉-2-甲酰胺
Figure BDA0001615170800001411
中间体I-81A：3,4-二氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-2-甲酸
Figure BDA0001615170800001412
将1MNaOH水溶液(0.25mL，0.25mmol)添加至中间体I-80(20mg，49μmol)的MeOH(0.25mL)溶液中。在室温搅拌混合物1小时，用1M HCl水溶液(0.25mL)中和且过滤。用水(2mL)洗涤固体且真空干燥，得到3,4-二氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-2-甲酸(12.4mg，67％产率)。LC/MS(M+H):378；LC保留时间:0.75分钟(方法C)。
中间体I-80B：3,4-二氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-N-(吡啶-3-基)喹啉-2-甲酰胺
Figure BDA0001615170800001413
将DIPEA(25μL，0.143mmol)添加至3,4-二氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-2-甲酸(12.4mg，33μmol)、吡啶-3-胺(7mg，74μmol)及BOP(21mg，47μmol)的乙腈(0.5mL)混悬液中。在室温搅拌18小时后，通过硅胶柱色谱(40g ISCO柱，0-100％EtOAc/己烷)纯化混合物，得到3,4-二氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-N-(吡啶-3-基)喹啉-2-甲酰胺(17.8mg，96％产率)。LC/MS(M+H):454；LC保留时间:0.69分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.84(s,1H),9.12(s,2H),8.37(d,J＝8.7Hz,1H),8.13-8.07(m,2H),8.03(dd,J＝4.6,1.3Hz,1H),7.39(dd,J＝8.3,4.8Hz,1H),7.11-7.06(m,1H),7.02-6.97(m,1H),1.70(s,6H)。
中间体I-82
(R)-2-(3-(1-氨基乙基)-4-氟苯基)乙-1-醇
Figure BDA0001615170800001421
中间体I-82A：(R)-(1-(2-氟-5-乙烯基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001615170800001422
在真空下抽吸中间体I-70的盐酸盐(600mg，2.357mmol)、2,4,6-三乙烯基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷吡啶鎓盐(285mg，1.179mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(193mg，0.236mmol)、固体磷酸三钾(1g，4.71mmol)及2M磷酸三钾水溶液(1mL，2mmol)的二噁烷(6mL)溶液且用氮气回填两次。随后在90℃加热密封管1小时。冷却至室温后，添加Boc2O(550mg，2.52mmol)。在室温搅拌1小时后，通过ISCO(80g硅胶柱，0-50％EtOAc/己烷)纯化混合物，得到(R)-(1-(2-氟-5-乙烯基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(450.3mg，72％产率)。LC/MS(M-55):210；LC保留时间:1.01分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.30(dd,J＝7.2,2.1Hz,1H),7.25(td,J＝5.4,2.4Hz,1H),6.97(dd,J＝10.4,8.6Hz,1H),6.64(dd,J＝17.6,10.9Hz,1H),5.65(d,J＝17.6Hz,1H),5.20(d,J＝10.9Hz,1H),5.12-4.88(m,2H),3.69(s,2H),1.48-1.34(m,12H)。
中间体I-82B：(R)-(1-(2-氟-5-(2-羟基乙基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001615170800001423
在0℃将1M BH3-THF复合物的THF溶液(1.6mL，1.6mmol)添加至(R)-(1-(2-氟-5-乙烯基苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.4054g，1.528mmol)的THF(5mL)溶液中。在0℃搅拌4小时后，添加35wt％H2O2(0.268mL，3.06mmol)及1M NaOH水溶液(6mL，6mmol)。使所得混合物升温至室温过夜。减压浓缩后，通过ISCO(2×12g硅胶柱，0-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到(R)-(1-(2-氟-5-(2-羟基乙基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.24g，55％产率)。LC/MS(M-55):228；LC保留时间:0.84分钟(方法C)。
中间体I-82：
将TFA(0.5mL)添加至(R)-(1-(2-氟-5-(2-羟基乙基)苯基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.24g，0.847mmol)于CH2Cl2(1mL)中的溶液中。在室温搅拌30分钟后，真空浓缩混合物。将所得TFA盐溶解于MeOH(0.5mL)中且通过离子交换柱(Phenomenex,strata-X-C 33μ聚合物强阳离子1g/12mL Giga管)去碱化，得到(R)-2-(3-(1-氨基乙基)-4-氟苯基)乙-1-醇(0.116g，75％产率)。LC/MS(M+H):184；LC保留时间:0.47分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.29-7.25(m,1H),7.10-7.04(m,1H),6.96(dd,J＝10.4,8.3Hz,1H),4.37(q,J＝6.7Hz,1H),3.86(t,J＝6.5Hz,2H),2.85(t,J＝6.5Hz,2H),1.42(d,J＝6.6Hz,3H)。
中间体I-83
(R)-2-(3-(1-氨基乙基)-4-氟苯氧基)乙-1-醇
Figure BDA0001615170800001431
在130℃在密封小瓶中加热中间体I-70的盐酸盐(0.2g，0.786mmol)、氯化铜(II)(5.28mg，0.039mmol)及K2CO3(0.326g，2.357mmol)的乙二醇(0.786mL，14.09mmol)溶液20小时。用MeOH(9mL)稀释粗物质且过滤。通过制备型反相HPLC(条件C，10分钟内0-100％溶剂B，随后在100％B保持2分钟)纯化滤液且用离子交换柱(Phenomenex,strata-X-C 33μ聚合物强阳离子1g/12mL Giga管)去碱化，得到(R)-2-(3-(1-氨基乙基)-4-氟苯氧基)乙-1-醇(81.2mg，52％产率)。LC/MS(M+H):200；LC保留时间:0.46分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.00(dd,J＝6.0,3.2Hz,1H),6.98-6.91(m,1H),6.73(dt,J＝8.9,3.5Hz,1H),4.37(q,J＝6.6Hz,1H),4.09-4.05(m,2H),3.98-3.93(m,2H),1.41(d,J＝6.7Hz,3H)。
中间体I-84
6-溴-3-氯-8-氟-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺
Figure BDA0001615170800001432
中间体I-84遵循中间体I-38所描述的程序通过使用相应苄胺制备。LC/MS(M+H):397；LC保留时间:0.92分钟(分析型HPLC方法C)。
中间体I-85
6-溴-3,7-二氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺与6-溴-3,5-二氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺的混合物
Figure BDA0001615170800001441
中间体I-85A：5-(((4-溴-3-氯苯基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮
Figure BDA0001615170800001442
在100℃搅拌2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(4.19g，29.1mmol)及原甲酸三甲酯(13.38mL，121mmol)的混合物90分钟。冷却混合物至80℃。将4-溴-3-氯苯胺(5.0g，24.22mmol)及乙腈(60mL)添加至混合物中且在100℃搅拌反应混合物3.5小时。将混合物倒入***(300mL)中。通过过滤收集固体且在高真空下干燥，得到5-(((4-溴-3-氯苯基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(6.01g，15.83mmol，65.4％，灰白色固体)。LC/MS(M+H):360；LC保留时间:1.00分钟(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(br.s.,1H),8.58(s,1H),7.99(d,J＝2.6Hz,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),1.68(s,6H)。
中间体I-85B：6-溴-7-氯喹啉-4-醇与6-溴-5-氯喹啉-4-醇的混合物
Figure BDA0001615170800001443
在245℃搅拌5-(((4-溴-3-氯苯基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(6.0g，16.64mmol)及Dowtherm A(50mL)的混合物20分钟。冷却混合物至室温。添加己烷(35mL)且通过过滤收集固体。固体为呈棕色固体状的6-溴-5-氯喹啉-4-醇与6-溴-7-氯喹啉-4-醇的混合物(3.10g，5.70mmol，34.2％产率)(45:55，通过LCMS)。LC/MS(M+H):260；LC保留时间:0.67及0.71分钟(分析型HPLC方法C)。
中间体I-85C：6-溴-3,4,7-三氯喹啉及6-溴-3,4,5-三氯喹啉的混合物
Figure BDA0001615170800001451
在90℃搅拌6-溴-5-氯喹啉-4-醇及6-溴-7-氯喹啉-4-醇(1:1)(200mg，0.387mmol)及NCS(62.0mg，0.464mmol)于乙腈(10mL)及乙酸(2.000mL)中的混合物18小时。通过过滤收集固体，用乙腈洗涤且在高真空下干燥，得到呈淡棕色固体状的6-溴-3,5-二氯喹啉-4-醇与6-溴-3,7-二氯喹啉-4-醇的粗混合物(1:1)。LC/MS(M+H):292；LC保留时间:0.76及0.79分钟(分析型HPLC方法C)。
在90℃搅拌6-溴-3,5-二氯喹啉-4-醇及6-溴-3,7-二氯喹啉-4-醇(1:1)及POCl3(0.721mL，7.74mmol)的混合物60分钟。冷却混合物至室温，随后浓缩。用DCM(15mL)稀释混合物且用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)洗涤。用硫酸钠干燥DCM层且浓缩。对粗产物进行ISCO快速色谱(硅胶/己烷-EtOAc100:0至0:100梯度)。白色固体为6-溴-3,4,5-三氯喹啉与6-溴-3,4,7-三氯喹啉的混合物(1:1)(146mg，0.211mmol，54.5％产率)。LC/MS(M+H):310；LC保留时间:1.13及1.27分钟(分析型HPLC方法C)。
中间体I-85：
在130℃搅拌6-溴-3,4,5-三氯喹啉及6-溴-3,4,7-三氯喹啉(1:1)(70mg，0.112mmol)、1-(2-氟苯基)乙胺(46.9mg，0.337mmol)及(1R)-(-)-樟脑-10-磺酸(13.05mg，0.056mmol)于DMA(0.100mL)中的混合物2.5小时。冷却混合物至室温。LCMS指示反应不完全。在140℃再搅拌混合物2小时。再添加一份1-(2-氟苯基)乙胺(46.9mg，0.337mmol)及(1R)-(-)-樟脑-10-磺酸(13.05mg，0.056mmol)且在140℃搅拌混合物2小时。冷却混合物至室温。通过制备型HPLC(条件A)纯化粗产物。分离两个峰。1H NMR指示第一洗脱峰为6-溴-3,7-二氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺(12mg，0.028mmol，24.49％产率)。LC/MS(M+H):413；LC保留时间:0.97分钟(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.80(s,1H),8.40(s,1H),8.30(s,1H),7.43-7.32(m,2H),7.25-7.14(m,2H),5.72(q,J＝6.6Hz,1H),1.87(d,J＝6.6Hz,3H)。第二洗脱峰为6-溴-3,5-二氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺(29mg，0.067mmol，59.2％产率)。LC/MS(M+H):413；LC保留时间:1.03分钟(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.64(s,1H),8.04-7.99(m,1H),7.98-7.91(m,1H),7.33-7.21(m,2H),7.16-7.00(m,2H),5.83(q,J＝6.6Hz,1H),1.76(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例1
2-(5-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800001461
中间体1A：6-溴-N-(2,5-二甲基苯基)-2-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0001615170800001462
在140℃在氮气下搅拌6-溴-4-氯-2-甲基喹啉(0.1g，0.390mmol)、(1R)-(-)-樟脑-10-磺酸(0.045g，0.195mmol)及2,5-二甲基苯胺(0.2mL，1.601mmol)的混合物2小时。将混合物分配于EtOAc(3mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)之间。分离水层且用乙酸乙酯(3×1mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机溶液且减压浓缩。快速色谱纯化(12g硅胶柱，用15至100％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度洗脱)得到6-溴-N-(2,5-二甲基苯基)-2-甲基喹啉-4-胺(0.13g，0.381mmol，98％产率)。LC/MS(M+H):341,343；LC保留时间:0.95分钟(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.9Hz,1H),7.24(d,J＝7.7Hz,1H),7.10(d,J＝8.1Hz,1H),7.07(s,1H),6.04(s,1H),2.39(s,3H),2.34(s,3H),2.16(s,3H)。
中间体1B：6-溴-3-氯-N-(2,5-二甲基苯基)-2-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0001615170800001463
在室温搅拌6-溴-N-(2,5-二甲基苯基)-2-甲基喹啉-4-胺(106mg，0.311mmol)及N-氯琥珀酰亚胺(41.5mg，0.311mmol)于无水DMF(1mL)中的溶液过夜。浓缩混合物。快速色谱(4g硅胶柱，用5至100％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度洗脱)得到含有6-溴-3-氯-N-(2,5-二甲基苯基)-2-甲基喹啉-4-胺的粗混合物(20mg)，其原样用于后续步骤。LC/MS(M+H):375,377；LC保留时间:0.98分钟(分析型HPLC方法B)。
实施例1：
将以上混合物(20mg)、2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(16.87mg，0.064mmol)及2M K2CO3水溶液(66.5μl，0.133mmol)与二噁烷(177μl)混合。使氮气鼓泡2分钟，随后添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(6.52mg，7.99μmol)。使氮气再鼓泡2分钟。密封容器且在100℃在氮气下搅拌混合物3小时。经由制备型LC/MS使用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18,19×200mm,5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经19分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到2-(5-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇TFA(8.6mg)。LC/MS(M+H):433；LC保留时间:2.13分钟(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.96(br.s.,1H),8.91(s,2H),8.33(d,J＝8.7Hz,1H),8.26(s,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.34-7.24(m,1H),7.17(m,1H),7.09-7.00(m,1H),2.76(s,3H),2.25(s,3H),2.18(s,3H),1.51(s,6H)。
实施例2
3-氯-N-(2,5-二甲基苯基)-2-(((2,5-二甲基苯基)氨基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-胺
Figure BDA0001615170800001471
中间体2A：6-溴-4-羟基喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0001615170800001472
在0℃在氮气下向4-溴苯胺(6g，34.9mmol)于无水MeOH(10mL)中的搅拌溶液中逐滴添加乙炔二甲酸二甲酯(4.49mL，36.6mmol)。在室温搅拌混合物过夜。再添加乙炔二甲酸二甲酯(1mL)。在室温搅拌混合物1小时且减压浓缩以除去MeOH。向残余物中添加二苯醚(10mL，63.0mmol)。将混合物置于预热至220℃的砂浴上。在180℃内部温度搅拌混合物1小时，冷却且添加己烷(10mL)。过滤固体且用Et2O洗涤，得到呈固体状的6-溴-4-羟基喹啉-2-甲酸甲酯(0.7g，2.481mmol，7.11％产率)。LC/MS(M+H):282,284；LC保留时间:0.838分钟(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.37(d,J＝2.2Hz,1H),7.85(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),6.96(s,1H),4.03(s,3H)。
中间体2B：6-溴-3-氯-4-羟基喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0001615170800001481
在90℃搅拌6-溴-4-羟基喹啉-2-甲酸甲酯(0.61g，2.162mmol)及N-氯琥珀酰亚胺(0.303g，2.271mmol)于乙腈(17mL)及乙酸(0.85mL)中的混悬液5小时。过滤固体且用Et2O洗涤，得到呈固体状的6-溴-3-氯-4-羟基喹啉-2-甲酸甲酯(0.635g，2.006mmol，93％产率)。LC/MS(M+H):316,318；LC保留时间:0.915分钟(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.43(d,J＝2.2Hz,1H),7.82(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.65(d,J＝8.9Hz,1H),4.08(s,3H)。
中间体2C：6-溴-3,4-二氯喹啉-2-甲酸甲酯
Figure BDA0001615170800001482
依序将6-溴-3-氯-4-羟基喹啉-2-甲酸甲酯(0.63g，1.990mmol)及POCl3(3mL)添加至25mL烧瓶中。在105℃在氮气下搅拌反应混合物1.5小时。减压浓缩混合物。用冰(15g)淬灭残余物，随后用浓氢氧化铵(5mL)碱化。添加EtOAc(5mL)及己烷(5mL)。在0℃搅拌混合物30分钟。过滤固体且依序用水及EtOAc与己烷的混合物洗涤，得到白色固体(339mg)。分离滤液。用乙酸乙酯(3×3mL)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机溶液，过滤且减压浓缩，得到白色固体(330mg)。两种固体都为6-溴-3,4-二氯喹啉-2-甲酸甲酯(0.669g，1.997mmol，100％产率)。LC/MS(M+H):334,336,338；LC保留时间:1.370分钟(分析型HPLC方法B)；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.41(d,J＝2.2Hz,1H),8.03(d,J＝8.9Hz,1H),7.89(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),4.08(s,3H)。
中间体2D：(6-溴-3,4-二氯喹啉-2-基)甲醇
Figure BDA0001615170800001491
将6-溴-3,4-二氯喹啉-2-甲酸甲酯(150mg，0.448mmol)溶解于MeOH(0.5mL)及DCM(0.5mL)中。在0℃添加NaBH4(33.9mg，0.896mmol)。在0℃搅拌混合物1.5小时且在室温搅拌1小时。用丙酮淬灭反应物。添加水(1mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)及EtOAc(2mL)。过滤固体且用水(2×1mL)及EtOAc(2×1mL)洗涤，得到白色固体(84mg)。滤液用EtOAc萃取。用硫酸钠干燥合并的有机溶液，过滤且减压浓缩。用甲醇湿磨固体残余物，得到灰白色固体(39mg)。两种固体都为(6-溴-3,4-二氯喹啉-2-基)甲醇(123mg，0.401mmol，89％产率)。LC/MS(M+H):306,308,310；LC保留时间:1.227分钟(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.39(d,J＝2.1Hz,1H),7.98(d,J＝8.9Hz,1H),7.87(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),4.93(d,J＝4.6Hz,2H),4.46(t,J＝4.6Hz,1H)。
实施例2：
在140℃在氮气下搅拌2,5-二甲基苯胺(36.6μl，0.293mmol)、(6-溴-3,4-二氯喹啉-2-基)甲醇(30mg，0.098mmol)、(1R)-(-)-樟脑-10-磺酸(11.35mg，0.049mmol)及DMA(0.03mL)的混合物2小时。随后在室温添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(24.40mg，0.117mmol)、2M K2CO3水溶液(244μl，0.489mmol)及二噁烷(326μl)。使氮气鼓泡通过反应混合物2分钟。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(11.97mg，0.015mmol)。使氮气再鼓泡通过反应物2分钟。密封容器。在100℃剧烈搅拌混合物3小时。经由制备型LC/MS使用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18,19×200mm,5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经19分钟45-90％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。物质经由制备型LC/MS用以下条件进一步纯化：柱：XBridge Phenyl，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟40-65％B，随后在65％B保持2分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到3-氯-N-(2,5-二甲基苯基)-2-(((2,5-二甲基苯基)氨基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-胺(7.5mg，0.015mmol，15％产率)。LC/MS(M+H):496；LC保留时间:2.227分钟(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),7.96(s,2H),7.89-7.79(m,2H),7.62(s,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.83(d,J＝7.6Hz,1H),6.49(s,1H),6.43(s,1H),6.33(s,1H),4.09(s,2H),3.74(br.s.,3H),2.17(s,3H),2.15(s,3H),2.09(s,3H),1.84(s,3H)。
实施例3
5-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-(((2,5-二甲基苯基)氨基)甲基)喹啉-6-基)吡啶-2-甲腈
Figure BDA0001615170800001501
实施例3使用实施例2的最终步骤所使用的反应条件制备。LC/MS(M+H):518；HPLC保留时间:2.439分钟(分析型HPLC方法A)。
实施例4
2-(5-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-(羟基甲基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800001502
向2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(15.37mg，0.058mmol)、(6-溴-3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-2-基)甲醇(19mg，0.049mmol)、2M K2CO3水溶液(60.6μl，0.121mmol)于二噁烷(162μl)中的混合物中添加[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(5.32mg，7.28μmol)。使氮气鼓泡2分钟。密封容器。在100℃在氮气下搅拌混合物3小时。经由制备型LC/MS用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18,19×200mm,5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟25-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到2-(5-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-(羟基甲基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(8.3mg，0.018mmol，37.7％产率)。LC/MS(M+H):449；LC保留时间:1.993分钟(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,2H),8.22(d,J＝9.7Hz,2H),8.14-8.06(m,2H),7.16(d,J＝7.8Hz,1H),6.90(d,J＝7.9Hz,1H),6.61(s,1H),5.35(br.s.,1H),5.25(d,J＝2.1Hz,1H),4.74(d,J＝5.3Hz,2H),2.19(s,3H),2.13(s,3H),1.50(s,6H)。
实施例5
3-氯-6-(6-氰基吡啶-3-基)-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-2-甲酸乙酯
Figure BDA0001615170800001511
将2-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(0.856g，3.72mmol)、6-溴-3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-2-甲酸乙酯(中间体I-1，3.1mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.380g，0.465mmol)及2M K2CO3水溶液(3.88mL，7.75mmol)与二噁烷(10.33mL)混合。将混合物用氮气鼓泡2分钟。密封容器。在100℃在氮气下搅拌混合物3小时。添加EtOAc(10mL)。干燥(Na2SO4)有机溶液，过滤且浓缩。快速色谱得到3-氯-6-(6-氰基吡啶-3-基)-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-2-甲酸乙酯(1.24g，2.71mmol，88％产率)。LC/MS(M+H):457.2；LC保留时间:2.292分钟(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),8.84(s,1H),8.48(s,1H),8.34(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),8.26-8.20(m,1H),8.17(d,J＝8.2Hz,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(d,J＝7.8Hz,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(s,1H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),2.21(s,3H),2.17(s,3H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H)。
以下化合物以类似于实施例5的方式由相应溴-中间体及硼酸/酯制备。
Figure BDA0001615170800001512
Figure BDA0001615170800001521
Figure BDA0001615170800001531
Figure BDA0001615170800001541
Figure BDA0001615170800001551
*用于手性分离的柱及条件：OJH(3×25cm，再装填，OJ324)，含30％MeOH的CO2，140mL/min，40℃，100巴BPR，220nm。
实施例31
3-氯-6-(6-氰基吡啶-3-基)-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-2-甲酸
Figure BDA0001615170800001561
向3-氯-6-(6-氰基吡啶-3-基)-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-2-甲酸乙酯(实施例5，100mg，0.219mmol)于四氢呋喃(1mL)中的搅拌溶液中添加30％NaOH水溶液(88mg，0.657mmol)。在室温剧烈搅拌混合物2小时。添加水(2mL)及己烷(1mL)。分离水层且用己烷(1mL)萃取。用HOAc酸化水层。过滤固体，用水洗涤且干燥，得到呈黄色固体状的3-氯-6-(6-氰基吡啶-3-基)-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-2-甲酸(45mg，0.105mmol，47.9％产率)。经由制备型LC/MS用以下条件纯化物质(7mg)：柱：XBridge C18,19×200mm,5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物的产量为6.0mg。LC/MS(M+H):429.0；LC保留时间:1.299分钟(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),8.78(s,1H),8.44(br.s.,1H),8.32(d,J＝8.3Hz,1H),8.21(d,J＝9.0Hz,1H),8.15(d,J＝8.1Hz,1H),8.06(d,J＝8.6Hz,1H),7.19(d,J＝7.7Hz,1H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.81(s,1H),2.20(s,3H),2.17(s,3H)。
实施例32
3-氯-6-(6-氰基吡啶-3-基)-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-N-(吡啶-3-基)喹啉-2-甲酰胺
Figure BDA0001615170800001562
在室温在氮气下向3-氯-6-(6-氰基吡啶-3-基)-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-2-甲酸(实施例31，10mg，0.023mmol)、3-氨基吡啶(8.78mg，0.093mmol)及无水THF(3mL)的搅拌混浊混合物中添加BOP(41.3mg，0.093mmol)。在室温搅拌混合物2小时且浓缩。经由制备型LC/MS使用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18,19×200mm,5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟30-70％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物的产量为7.5mg。LC/MS(M+H):505.2；LC保留时间:2.004分钟(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),9.06(br.s.,1H),8.98(s,1H),8.82(s,1H),8.47(br.s.,1H),8.44(s,1H),8.36(d,J＝8.2Hz,1H),8.31(d,J＝8.2Hz,1H),8.24(d,J＝7.8Hz,1H),8.15(t,J＝8.0Hz,2H),7.69-7.65(m,1H),7.29-7.14(m,2H),7.06(s,1H),7.01(d,J＝7.7Hz,1H),6.84(s,1H),2.22(s,3H),2.19(s,3H)。
以下化合物以类似于实施例32的方式由相应中间体制备。
Figure BDA0001615170800001571
Figure BDA0001615170800001581
实施例40
5-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-(羟基甲基)喹啉-6-基)吡啶-2-甲腈
Figure BDA0001615170800001582
将3-氯-6-(6-氰基吡啶-3-基)-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-2-甲酸乙酯(实施例5，0.51g，1.116mmol)溶解于MeOH(3mL)及DCM(3mL)中。在室温添加NaBH4(0.084g，2.232mmol)。在室温搅拌混合物2小时。在0℃再添加NaBH4(0.084g，2.232mmol)。在0℃搅拌混合物5小时且在室温搅拌过夜。在0℃添加丙酮(1mL)以淬灭反应物。浓缩混合物以除去溶剂。将残余物与水(10mL)、EtOAc(20mL)及碳酸钾(0.5g)混合。分离水层且用乙酸乙酯(3×3mL)萃取。用水(5mL)洗涤合并的有机溶液，用硫酸钠干燥，过滤且减压浓缩。用甲醇湿磨残余物，得到呈黄色固体状的5-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-(羟基甲基)喹啉-6-基)吡啶-2-甲腈(0.17g，0.410mmol，36.7％产率)。LC/MS(M+H):415.2；LC保留时间:0.893分钟(分析型HPLC方法B)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(dd,J＝2.3,0.7Hz,1H),8.40(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(s,1H),8.34-8.29(m,1H),8.21-8.14(m,2H),8.09(d,J＝8.7Hz,1H),7.18(d,J＝7.7Hz,1H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H),6.70(s,1H),5.20(t,J＝5.6Hz,1H),4.74(d,J＝5.6Hz,2H),2.20(s,3H),2.17(s,3H)。
实施例41
5-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-((吡啶-3-基氧基)甲基)喹啉-6-基)吡啶-2-甲腈
Figure BDA0001615170800001591
在0℃将偶氮二甲酸二异丙酯(0.019mL，0.096mmol)逐滴添加至5-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-(羟基甲基)喹啉-6-基)吡啶-2-甲腈(实施例40，20mg，0.048mmol)、3-羟基吡啶(5.50mg，0.058mmol)及三苯基膦(25.3mg，0.096mmol)于无水THF(1mL)中的溶液中。使所得溶液升温至室温且搅拌3小时。真空除去溶剂。经由制备型LC/MS使用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18,19×200mm,5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物的产量为11.9mg。LC/MS(M+H):491.9；LC保留时间:2.167分钟(分析型HPLC方法A)；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.66(br.s.,1H),8.50(br.s.,1H),8.37(s,1H),8.31-8.24(m,2H),8.21-8.10(m,2H),8.04(d,J＝8.7Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.55-7.45(m,1H),7.27-7.11(m,2H),7.04(s,1H),6.97(d,J＝7.7Hz,1H),6.75(s,1H),5.51(s,2H),2.18(s,6H)。
实施例42
5-(2-(叠氮基甲基)-3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-6-基)吡啶-2-甲腈
Figure BDA0001615170800001592
在室温在氮气下向5-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-(羟基甲基)喹啉-6-基)吡啶-2-甲腈(实施例40，73mg，0.176mmol)于无水THF(2mL)中的搅拌溶液中添加1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(0.037mL，0.246mmol)及二苯基磷酰基叠氮(0.053mL，0.246mmol)。在室温搅拌混合物3小时。浓缩且快速色谱得到呈固体状的5-(2-(叠氮基甲基)-3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-6-基)吡啶-2-甲腈(30mg，0.065mmol，36.8％产率)。LC/MS(M+H):440.2；LC保留时间:1.107分钟(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.51(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.92-7.87(m,1H),7.87-7.83(m,1H),7.80(d,J＝1.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.26(d,J＝7.7Hz,1H),7.11(d,J＝6.8Hz,1H),6.88(s,1H),4.78(br.s.,2H),2.25(s,3H),2.24(s,3H)。
实施例43
5-(2-(氨基甲基)-3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-6-基)吡啶-2-甲腈
Figure BDA0001615170800001601
在室温搅拌5-(2-(叠氮基甲基)-3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-6-基)吡啶-2-甲腈(实施例42，30mg，0.068mmol)及三苯基膦(实施例42，26.8mg，0.102mmol)于THF(2mL)及水(0.2mL)中的溶液过夜。真空浓缩混合物以除去THF及水。用一些甲醇湿磨残余物，得到5-(2-(氨基甲基)-3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-6-基)吡啶-2-甲腈(18mg，0.043mmol，63.8％产率)。经由制备型LC/MS使用以下条件进一步纯化一些产物：柱：XBridge C18,19×200mm,5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。LC/MS(M+H):414.2；LC保留时间:1.65分钟(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.02(s,1H),8.70(s,1H),8.49(s,1H),8.33(d,J＝8.2Hz,1H),8.24(d,J＝8.8Hz,1H),8.17(d,J＝8.2Hz,1H),8.10(d,J＝8.9Hz,1H),7.29-7.14(m,2H),7.00(d,J＝7.6Hz,1H),6.77(s,1H),4.39(br.s.,2H),2.20(s,3H),2.17(s,3H)。
实施例44
2-(5-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-(羟基甲基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800001611
向2-(1-羟基-1-甲基乙基)嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(15.37mg，0.058mmol)、(6-溴-3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-2-基)甲醇(中间体I-2，19mg，0.049mmol)、2M K2CO3水溶液(60.6μl，0.121mmol)、二噁烷(162μl)及[1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(5.32mg，7.28μmol)的混合物中鼓泡氮气2分钟。密封容器。在100℃在氮气下搅拌混合物3小时。经由制备型LC/MS用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18,19×200mm,5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟25-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到2-(5-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-(羟基甲基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(8.3mg，0.018mmol，37.7％产率，99％纯度)。LC/MS(M+H):449；LC保留时间:1.99分钟(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,2H),8.22(d,J＝9.7Hz,2H),8.14-8.06(m,2H),7.16(d,J＝7.8Hz,1H),6.90(d,J＝7.9Hz,1H),6.61(s,1H),5.35(br.s.,1H),5.25(d,J＝2.1Hz,1H),4.74(d,J＝5.3Hz,2H),2.19(s,3H),2.13(s,3H),1.50(s,6H)。
实施例45
2-(4-(5-(2-氨基-3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸
Figure BDA0001615170800001612
将6-溴-3-氯-N4-(2,5-二甲基苯基)喹啉-2,4-二胺(中间体I-4，40mg，0.106mmol)、(2-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)硼酸(156mg，0.265mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(17.34mg，0.021mmol)及2M K2CO3水溶液(186μl，0.372mmol)与二噁烷(354μl)混合。用氮气吹扫反应混合物2分钟。密封容器。在100℃剧烈搅拌混合物3小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)。用乙酸乙酯(3×1ml)萃取混合物。减压浓缩合并的有机溶液。将残余物与甲醇(1mL)混合，添加30％NaOH水溶液(150mg，1.125mmol)且加热混合物至70℃且维持1小时。经由制备型LC/MS使用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge Phenyl，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟5-45％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物的产量为21.2mg。LC/MS(M+H):518.3；LC保留时间:1.318分钟(分析型HPLC方法A)。
以下化合物以类似方式制备。
Figure BDA0001615170800001621
实施例47
2-(5-(3-氯-4-(吲哚啉-1-基氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800001622
在氮气下将吲哚啉-1-胺HCl(22.98mg，0.135mmol)、2-(5-(3,4-二氯喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(中间体I-45，15mg，0.045mmol)、DBU(0.014mL，0.090mmol)及无水DMA(0.05mL)的混合物在90℃搅拌1小时且在100℃搅拌1小时。经由制备型LC/MS使用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18,19×200mm,5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟40-80％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到2-(5-(3-氯-4-(吲哚啉-1-基氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(6.9mg，0.015mmol；34.5％产率，97％纯度)。LC/MS(M+H):432；LC保留时间:2.01分钟(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,2H),9.08(br.s.,1H),8.72(br.s.,1H),8.60(s,1H),8.16(d,J＝8.9Hz,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(d,J＝7.2Hz,1H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H),6.85(t,J＝7.4Hz,1H),6.75(d,J＝7.7Hz,1H),5.14(s,1H),3.73(br.s.,2H),3.00(d,J＝13.4Hz,2H),1.51(s,6H)。
以下化合物以类似于就实施例47所描述的方式制备。
Figure BDA0001615170800001631
Figure BDA0001615170800001641
以下类似物根据中间体1A或中间体126A所描述的通用方法以中间体I-45为原料制备。
Figure BDA0001615170800001642
Figure BDA0001615170800001651
Figure BDA0001615170800001661
实施例65
N-(4-氨基丁基)-5-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0001615170800001662
在室温在氮气下向5-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)吡啶-2-甲酸(实施例9，70mg，0.168mmol)、N-(4-氨基丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.064mL，0.335mmol)、DIEA(0.117mL，0.670mmol)于无水二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液中添加BOP(148mg，0.335mmol)。在室温搅拌混合物3小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)以淬灭反应物。分离水层且用乙酸乙酯(3×1mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机溶液，过滤且减压浓缩。快速色谱得到呈固体状的(4-(5-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)吡啶-2-甲酰氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.128mmol，76％产率)。
在室温搅拌(4-(5-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)吡啶-2-甲酰氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(72mg，0.122mmol)及TFA(1mL)的混合物1小时。添加DCE(1mL)且真空除去溶剂。将残余物溶解于MeOH中。添加1N HCl水溶液(0.245mL，0.245mmol)。冻干得到呈固体状的N-(4-氨基丁基)-5-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)吡啶-2-甲酰胺2HCl(88mg，0.124mmol)。LC/MS(M+H):488.2；LC保留时间:0.757分钟(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.48(d,J＝2.2Hz,1H),8.25(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),8.13-8.07(m,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(td,J＝4.0,2.3Hz,2H),7.42-7.37(m,1H),7.37-7.31(m,1H),7.23(s,1H),3.54-3.45(m,2H),3.00(br.s.,2H),2.91(s,3H),2.36(s,3H),2.23(s,3H),1.79-1.70(m,4H)。
实施例66
2-(5-(3-氯-4-((乙基(苯基)氨基)甲基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800001671
在-78℃在氮气下向2-(5-(3-氯-4-(羟基甲基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(中间体I-6，20mg，0.061mmol)及Ph3P(22.27mg，0.085mmol)及NBS(14.03mg，0.079mmol)的搅拌混合物中添加无水CH2Cl2(1mL)。在相同温度搅拌混合物30分钟且在0℃搅拌1.5小时。在0℃添加N-乙基苯胺(0.076mL，0.606mmol)。在室温搅拌反应混合物19小时且浓缩。经由制备型LC/MS使用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18,19×200mm,5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经15分钟30-100％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物的产量为10.6mg。LC/MS(M+H):432.9；LC保留时间:2.274分钟(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,2H),8.94(s,1H),8.40(s,1H),8.19(s,2H),7.22(d,J＝7.4Hz,2H),7.02(d,J＝7.7Hz,2H),6.73(s,1H),5.26(br.s.,1H),5.07(s,2H),3.24-3.18(m,2H),1.51(s,6H),0.93(t,J＝6.3Hz,3H)。
以下类似物使用如就实施例66所概述的类似实验程序制备。
Figure BDA0001615170800001672
实施例69
1-((5-(2-氨基-3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基丙-2-醇
Figure BDA0001615170800001681
在100℃在氮气下搅拌3-氯-6-(2-氯嘧啶-5-基)-N4-(2,5-二甲基苯基)喹啉-2,4-二胺(中间体I-8，12mg，0.029mmol)、1-氨基-2-甲基丙-2-醇(26.1mg，0.292mmol)及无水DMA(0.05mL)的混合物1小时。经由制备型LC/MS使用以下条件纯化粗物质：柱：XBridgeC18,19×200mm,5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：95:5乙腈:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经20分钟10-50％B，随后在100％B保持4分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物的产量为15.9mg。LC/MS(M+H):462.9；LC保留时间:1.692分钟(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.27(br.s.,1H),8.45(br.s.,2H),8.09(s,1H),8.00(d,J＝6.9Hz,2H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.22(d,J＝7.7Hz,1H),7.07(d,J＝7.9Hz,1H),7.01(t,J＝6.1Hz,1H),6.96(s,1H),3.32(d,J＝6.1Hz,2H),2.23(s,3H),2.15(s,3H),1.10(s,6H)。
以下类似物以类似于就实施例69所描述的方式合成。
表4
Figure BDA0001615170800001682
Figure BDA0001615170800001691
Figure BDA0001615170800001701
Figure BDA0001615170800001711
实施例89
(R)-2-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0001615170800001712
在室温搅拌(R)-2-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(实施例224，20mg，0.036mmol)、1M NaOH水溶液(0.109mL，0.109mmol)及MeOH(3mL)的混合物过夜。用干冰中和混合物，真空浓缩且冻干，得到固体(分析数据参见实施例285)。将固体与甲胺盐酸盐(24.59mg，0.364mmol)及CH2Cl2(1mL)混合。在室温添加BOP(32.2mg，0.073mmol)。在室温搅拌混合物2小时。经由制备型LC/MS使用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18,19×200mm,5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟40-80％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物的产量为9.7mg。LC/MS(M+H):534.0；LC保留时间:2.087分钟(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,2H),8.52(s,1H),8.41(s,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.6Hz,1H),7.55(t,J＝7.8Hz,1H),7.23(q,J＝6.7Hz,1H),7.16-7.05(m,2H),6.65(d,J＝8.8Hz,1H),5.82-5.72(m,1H),3.87(br.s.,4H),2.99(br.s.,2H),2.64(d,J＝4.6Hz,3H),1.66(d,J＝6.7Hz,3H)。4个质子埋藏在溶剂峰下。
以下类似物可按类似方式制备
Figure BDA0001615170800001721
实施例91
(R)-2-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-N-(甲基磺酰基)乙酰胺
Figure BDA0001615170800001722
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(8.28mg，0.043mmol)添加至甲烷磺酰胺(5.48mg，0.058mmol)、(R)-2-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸(实施例285，15mg，0.029mmol)及DMAP(10.55mg，0.086mmol)于无水DMF(0.3mL)中的搅拌溶液中且在室温搅拌所得混合物过夜。经由制备型LC/MS使用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18,19×200mm,5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物的产量为11.3mg。LC/MS(M+H):598.2；LC保留时间:1.575分钟(分析型HPLC方法A)。
实施例92
(S)-2-(4-(5-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸
Figure BDA0001615170800001731
向(S)-2-(4-(5-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯(实施例14，89mg，0.156mmol)于MeOH(3mL)及THF(1.5mL)中的搅拌溶液中添加1M NaOH水溶液(468μl，0.468mmol)。在室温搅拌混合物过夜。真空除去有机溶剂。将残余物与水(3mL)、AcOH(200μl，3.49mmol)、甲醇(0.5mL)及Et2O(2mL)混合。过滤固体，用水(3×0.5mL)、***(3×0.5mL)洗涤且干燥，得到(S)-2-(4-(5-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸(82mg，0.143mmol，92％产率)。LC/MS(M+H):557.1；LC保留时间:0.798分钟(分析型HPLC方法B)。
以下类似物使用类似于就实施例92所描述的方案制备。
Figure BDA0001615170800001732
Figure BDA0001615170800001741
实施例96及97
2-(5-(3-氯-4-(((S)-1-((S)-哌啶-3-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800001742
向(S)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例60，260mg，0.494mmol)于CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。在室温搅拌溶液1小时。添加DCE(4ml)且减压浓缩混合物。浓缩，用K2CO3碱化，用EtOAc萃取且减压浓缩后，制备型HPLC(Luna5μ30×100mm(AXIA)柱；经10分钟5％至100％溶剂B的梯度；流速40mL/min；溶剂A：10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA)得到峰1(63mg；实施例96)及峰2(138mg；实施例97)。
实施例96的分析数据：LC/MS(M+H):426.2；LC保留时间:0.710分钟(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.19(s,2H),8.51(d,J＝1.0Hz,1H),8.49(s,1H),8.07-8.01(m,2H),4.35(五重峰,J＝6.7Hz,1H),3.10(d,J＝11.4Hz,1H),2.95(d,J＝11.9Hz,1H),2.53-2.38(m,2H),2.04(br.s.,1H),1.89-1.77(m,1H),1.74-1.66(m,1H),1.65(s,6H),1.54-1.41(m,1H),1.36(d,J＝6.6Hz,3H),1.31-1.19(m,1H)。
实施例97的分析数据：LC/MS(M+H):426.1；LC保留时间:0.708分钟(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.23-9.15(m,2H),8.52(d,J＝1.1Hz,1H),8.51-8.48(m,1H),8.12-7.99(m,2H),4.30(五重峰,J＝6.8Hz,1H),3.29-3.22(m,1H),2.99(d,J＝12.0Hz,1H),2.52(td,J＝12.3,2.8Hz,1H),2.42(t,J＝11.6Hz,1H),1.95(d,J＝13.0Hz,1H),1.90-1.70(m,2H),1.65(s,6H),1.58-1.44(m,1H),1.36(d,J＝6.6Hz,3H),1.30-1.19(m,1H)。
以下类似物由相应经Boc保护的化合物使用就实施例96/97所描述的条件制备。
Figure BDA0001615170800001751
Figure BDA0001615170800001761
实施例103
(S)-3-((S)-1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001615170800001762
在室温在氮气下向2-(5-(3-氯-4-(((S)-1-((S)-哌啶-3-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(实施例97，8mg，0.019mmol)及AcOH(6.45μl，0.113mmol)于无水DMF(0.2mL)中的搅拌溶液中添加氰酸钠(7.33mg，0.113mmol)。在室温在密封小瓶中搅拌混合物4小时。粗物质经由制备型LC/MS用以下条件纯化：柱：XBridge C18,19×200mm,5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经19分钟15-55％B，接着在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物的产量为6.7mg。LC/MS(M+H):469；LC保留时间:1.397分钟(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,2H),8.70(s,1H),8.49(s,1H),8.14-8.09(m,1H),7.99(d,J＝8.6Hz,1H),6.30(d,J＝10.2Hz,1H),5.83(s,2H),5.19(s,1H),4.32-4.20(m,2H),3.79(d,J＝12.7Hz,1H),2.67-2.56(m,1H),2.37(t,J＝12.2Hz,1H),1.85(br.s.,1H),1.79-1.68(m,1H),1.62(d,J＝12.9Hz,1H),1.56(s,6H),1.34-1.09(m,5H)
实施例104
(R)-3-((R)-1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001615170800001771
实施例104以类似于实施例103的方式以实施例98为原料合成。此化合物为纯手性化合物。连接于NH的碳上的甲基的绝对立体化学未确定。LC/MS(M+H):469.0；LC保留时间:1.116分钟(分析型HPLC方法A)。
实施例105
2-(5-(3-氯-4-(((S)-1-((S)-1-乙基哌啶-3-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800001772
在室温在氮气下向2-(5-(3-氯-4-(((S)-1-((S)-哌啶-3-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(实施例97，9mg，0.021mmol)及乙醛(2.387μl，0.042mmol)于DCE(1mL)中的搅拌混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(8.96mg，0.042mmol)。在室温搅拌混合物3小时。粗物质经由制备型LC/MS使用以下条件纯化：柱：XBridge C18,19×200mm,5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟10-100％B，接着在100％B保持2分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物的产量为4.6mg。LC/MS(M+H):453.9；LC保留时间:1.163分钟(分析型HPLC方法A)。
实施例106
3-((S)-3-((S)-1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-1-基)丙-1,2-二醇
Figure BDA0001615170800001781
在80℃搅拌2-(5-(3-氯-4-(((S)-1-((S)-哌啶-3-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(实施例97，9mg，0.021mmol)、3-氯-1,2-丙二醇(2.65μl，0.032mmol)、100％乙醇(0.5mL)及DIEA(0.011mL，0.063mmol)的混合物过夜。经由制备型LC/MS用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18,19×200mm,5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经19分钟10-50％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物的产量为6.5mg。LC/MS(M+H):500.3；LC保留时间:1.077分钟(分析型HPLC方法A)。此化合物为非对映异构体混合物。
实施例107
1-((S)-3-((S)-1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-1-基)乙酮
Figure BDA0001615170800001782
在室温搅拌2-(5-(3-氯-4-(((S)-1-((S)-哌啶-3-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(实施例97，9mg，0.021mmol)、Ac2O(2.99μl，0.032mmol)、无水CH2Cl2(0.5mL)及DIEA(0.011mL，0.063mmol)的混合物1.5小时。浓缩混合物。经由制备型LC/MS使用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18,19×200mm,5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟18-58％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物的产量为7.8mg。LC/MS(M+H):468；LC保留时间:1.521分钟(分析型HPLC方法A)。
以下N-乙酰基类似物根据实施例107所揭示的通用程序制备。
Figure BDA0001615170800001791
以下化合物根据制备中间体I-8所使用的通用程序使用芳基或杂芳基溴化物中间体制备。
Figure BDA0001615170800001792
Figure BDA0001615170800001801
Figure BDA0001615170800001811
实施例122
(±)-6-溴-3,8-二氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺
Figure BDA0001615170800001812
在0℃向6-溴-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺(中间体I-57，3g，8.69mmol)于无水DMF(10mL)中的搅拌溶液中逐份添加N-氯琥珀酰亚胺(1.160g，8.69mmol)。在室温搅拌混合物过夜。再添加N-氯琥珀酰亚胺(1.160g，8.69mmol)且在室温搅拌混合物过夜。再添加N-氯琥珀酰亚胺(1.160g，8.69mmol)且在室温搅拌混合物1天且浓缩以除去一些DMF。添加1MNaOH且用Et2O萃取混合物。用无水硫酸钠干燥合并的Et2O萃取物且浓缩。快速色谱纯化且用Et2O湿磨固体，得到6-溴-3,8-二氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺(0.8g，1.546mmol，17.78％产率)。LC/MS(M+H):414.9；LC保留时间:1.325分钟(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.69(s,1H),8.03(d,J＝2.1Hz,1H),7.84(d,J＝2.1Hz,1H),7.36-7.23(m,2H),7.16-7.03(m,2H),5.34-5.20(m,1H),5.12(d,J＝9.0Hz,1H),1.69(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例123
(R)-1-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
Figure BDA0001615170800001821
在0℃向(R)-3-氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉-4-胺(实施例88，10mg，0.022mmol)及DIEA(10μl，0.057mmol)于无水THF(0.5mL)中的搅拌溶液中添加丙烯酰氯(1.924μl，0.024mmol)。在室温搅拌混合物30分钟，随后浓缩。将残余物与DCM混合，通过添加饱和碳酸氢钠水溶液碱化且干燥(Na2SO4)。快速色谱纯化(4g硅胶柱，用10至100％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度洗脱)得到呈白色固体状的(R)-1-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(10mg，0.019mmol，87％产率)。LC/MS(M+H):516.0；LC保留时间:0.807分钟(分析型HPLC方法B)；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.59(s,1H),8.44(d,J＝2.0Hz,1H),8.04-7.98(m,2H),7.83-7.77(m,1H),7.61(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.46(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),7.17-7.02(m,2H),6.73-6.58(m,2H),6.36(dd,J＝16.8,1.9Hz,1H),5.80-5.73(m,1H),5.46-5.35(m,1H),5.08(d,J＝9.0Hz,1H),3.94-3.60(m,8H),1.70(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例124
(R)-N-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)-N-甲基丙烯酰胺
Figure BDA0001615170800001822
该化合物以类似于实施例123的方式以实施例17为原料合成。LC/MS(M+H):462.1；LC保留时间:0.93分钟(分析型HPLC方法B)。
实施例125
(R)-1-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丁-2-炔-1-酮
Figure BDA0001615170800001831
在室温搅拌(R)-3-氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉-4-胺(实施例88，10mg，0.022mmol)、丁-2-炔酸(2.184mg，0.026mmol)、BOP(11.49mg，0.026mmol)、DIEA(0.019mL，0.108mmol)及DMF(0.5mL)的混合物1小时。经由制备型LC/MS用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18,19×200mm,5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经22分钟45-90％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物的产量为8.4mg。LC/MS(M+H):528.3；LC保留时间:2.23分钟(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝2.5Hz,1H),8.45(s,1H),8.41(s,1H),8.02-7.95(m,2H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.63-7.56(m,1H),7.28-7.21(m,1H),7.17-7.08(m,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),6.65(d,J＝8.5Hz,1H),5.75-5.66(m,1H),3.80(d,J＝5.2Hz,2H),3.68(d,J＝5.2Hz,2H),3.61(s,4H),2.05(s,3H),1.67(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例126
(±)-2-(5-(3-氯-4-((1-(3-氟-6-乙烯基吡啶-2-基)丙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800001832
中间体126A：2-(5-(4-((1-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)丙基)氨基)-3-氯喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800001841
在140℃在氮气下搅拌1-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)丙-1-胺(中间体I-75，201mg，0.862mmol)、2-(5-(3,4-二氯喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(中间体I-45，96mg，0.287mmol)、无水NMP(0.2mL)及(1R)-(-)-樟脑-10-磺酸(33.4mg，0.144mmol)的混合物70分钟。冷却混合物且溶解于DCM中且添加少量MeOH及DBU(0.065mL，0.431mmol)。快速色谱纯化(12g硅胶柱，用10至100％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度洗脱)得到2-(5-(4-((1-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)丙基)氨基)-3-氯喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(137mg，0.258mmol，90％产率)。LC/MS(M+H):530.0；LC保留时间:2.307分钟(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,2H),8.84(s,1H),8.54(s,1H),8.13(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(d,J＝8.9Hz,1H),7.63-7.55(m,1H),7.48(d,J＝7.0Hz,1H),6.78(d,J＝10.0Hz,1H),5.57(d,J＝8.9Hz,1H),2.21-2.09(m,1H),2.02-1.92(m,1H),1.55(s,6H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体126B：2-(5-(3-氯-4-((1-(3-氟-6-乙烯基吡啶-2-基)丙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800001842
向乙烯基硼酸频哪醇酯(0.083mL，0.490mmol)、2-(5-(4-((1-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)丙基)氨基)-3-氯喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(0.13g，0.245mmol)、碳酸钾(2M，0.306mL，0.612mmol)及1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(0.020g，0.024mmol)于1,4-二噁烷(1mL)中的混合物中鼓泡氮气2分钟。在100℃加热内含物2小时。使用反相HPLC(Phen Luna 5μ30×100mm(Axia)；经9分钟20至100％溶剂B的梯度；溶剂A：10％MeOH:90％H2O:0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH、10％H2O、0.1％TFA)纯化，浓缩，用K2CO3中和且用EtOAc萃取，得到2-(5-(3-氯-4-((1-(3-氟-6-乙烯基吡啶-2-基)丙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(33mg，0.067mmol，27.3％产率)。LC/MS(M+H):478.1；LC保留时间:0.963分钟(分析型HPLC方法B)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.04(s,2H),8.64(s,1H),8.31(d,J＝1.8Hz,1H),8.13(d,J＝8.7Hz,1H),7.84(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),7.30-7.24(m,1H),6.81(dd,J＝17.4,10.8Hz,1H),6.49(d,J＝9.4Hz,1H),6.24-6.16(m,1H),5.66-5.56(m,1H),5.46(d,J＝10.9Hz,1H),4.72(s,1H),2.18-1.98(m,2H),1.69(s,6H),0.92-0.83(m,3H)。
实施例127以实施例126为原料根据制备实施例397所使用的通用程序制备。
Figure BDA0001615170800001851
以下化合物以实施例127为原料根据制备实施例407所使用的通用程序制备。
Figure BDA0001615170800001852
以下实施例以实施例128为原料根据制备实施例416所使用的通用程序制备。
Figure BDA0001615170800001853
Figure BDA0001615170800001861
以下实施例以实施例127为原料根据制备中间体407A及实施例431所使用的通用程序制备。
Figure BDA0001615170800001862
实施例131及132
(R)-N-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)-4-羟基环己基)乙酰胺
Figure BDA0001615170800001863
中间体131A：(R)-4-氨基-1-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)-1,6-二氢嘧啶-2-基)环己醇
Figure BDA0001615170800001864
在室温向乙酸铵(204mg，2.65mmol)及(R)-4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)-4-羟基环己酮(实施例114，65mg，0.132mmol)于甲醇(5mL)及CH2Cl2(1mL)中的搅拌溶液中添加氰基硼氢化钠(41.6mg，0.662mmol)。搅拌1.5小时后，真空浓缩混合物且将残余物与EtOAc(2mL)及水(4mL)混合。分离水层且用乙酸乙酯(3×1mL)萃取。浓缩合并的有机溶液。将残余物与EtOAc(1mL)及THF(1mL)混合且用1M HCl水溶液酸化。随后添加K2CO3以使混合物呈碱性。随后干燥(Na2SO4)混合物且减压浓缩，得到呈固体状的(R)-4-氨基-1-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)-1,6-二氢嘧啶-2-基)环己醇(70mg，0.142mmol)。LC/MS(M+H):493.9；LC保留时间:0.727分钟(分析型HPLC方法B)
实施例131及132：
将(R)-4-氨基-1-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)-1,6-二氢嘧啶-2-基)环己醇(10mg，0.020mmol)与无水CH2Cl2(0.5mL)及DIEA(0.053mL，0.304mmol)混合。在室温添加乙酸酐(2.87μl，0.030mmol)。在室温搅拌溶液1.5小时。添加2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(4.60mg，0.020mmol)及乙腈(1mL)。在室温搅拌混合物过夜。经由制备型LC/MS使用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18,19×200mm,5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经25分钟25-65％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。分离到两种产物。产物的产量为2.0mg(实施例131)及1.5mg(实施例132)。实施例131的分析数据：LC/MS(M+H):534.4；LC保留时间:1.789分钟(分析型HPLC方法A)。实施例132的分析数据：LC/MS(M+H):534.4；LC保留时间:1.762分钟(分析型HPLC方法A)。
表5中的化合物使用下述通用程序合成。
Figure BDA0001615170800001871
向反应容器中依序添加胺(0.090mmol)及碳酸铯(0.045mmol)及2-(5-(3,4-二氯喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(中间体I-45，15mg，0.045mmol)于DMA(200μL)中的溶液。将反应混合物脱气，用N2吹洗且在140℃搅拌2小时。通过LC-MS监测完全转化后，用DMF(1.8mL)稀释反应混合物，过滤且经由制备型HPLC(条件A)纯化，得到所需产物。
表5
Figure BDA0001615170800001881
Figure BDA0001615170800001891
Figure BDA0001615170800001901
实施例145
2-(5-(3-氯-4-(4-(三氟甲基)苄基氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800001902
2-(5-(3-氯-4-(4-(三氟甲基)苄基氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇由中间体I-45及(4-(三氟甲基)苯基)甲胺使用就实施例316所描述的程序制备。LCMS m/z 473.2(M+H)+，HPLC tR 0.77分钟(方法C)。
表6中的实施例根据用于制备实施例145的通用程序制备。
表6
Figure BDA0001615170800001903
Figure BDA0001615170800001911
Figure BDA0001615170800001921
Figure BDA0001615170800001931
Figure BDA0001615170800001941
Figure BDA0001615170800001951
实施例180及181
2-(5-(4-(2,5-二甲基苯基氨基)-2-甲氧基-3-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(180)及4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-3-甲基喹啉-2-醇(181)
Figure BDA0001615170800001961
向2,5-二甲基苯胺(7.8mg，0.064mmol，1.1当量)、中间体I-46(20mg，0.058mmol)及叔丁醇钠(14.0mg，0.145mmol，2.5当量)于无水二噁烷(0.2mL)中的混合物中鼓泡氮气2分钟。将二(三叔丁基膦)钯(0)(3.0mg，5.8μmol，0.1当量)添加至混合物中。使氮气鼓泡通过反应混合物2分钟且在130℃在N2下搅拌20小时。冷却至室温后，经由制备型LC/MS(条件A：梯度：经20分钟30-100％B，随后在100％B保持5分钟)纯化反应混合物。主要产物(实施例180)的分析数据：分离到2-(5-(4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-甲氧基-3-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(8.8mg，0.020mmol，35％产率)。LCMS m/z429.3(M+H)+，HPLC tR 0.99分钟(方法C)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,2H),8.29(s,1H),8.00(d,J＝8.6Hz,1H),7.87(d,J＝8.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.09(d,J＝7.5Hz,1H),6.67(d,J＝7.5Hz,1H),6.21(s,1H),4.02(s,3H),2.31(s,3H),2.05(s,3H),1.90(s,3H),1.51(s,6H)。次要产物(实施例181)4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-3-甲基喹啉-2-醇的分析数据。产量：(1.5mg，3.6μmol，6.2％产率)。LCMS m/z 415.2(M+H)+，HPLC tR 0.86分钟(方法C)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,2H),8.11(s,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,1H),7.55-7.32(m,2H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),6.71(d,J＝7.6Hz,1H),6.37(s,1H),2.99(s,1H),2.27(s,3H),2.11(s,3H),1.72(s,3H),1.50(s,6H)。
表7中的实施例根据用于制备实施例180的通用程序制备。
表7
Figure BDA0001615170800001962
Figure BDA0001615170800001971
Figure BDA0001615170800001981
实施例192
(±)-2-(4-(3-氯-4-((1-(呋喃-2-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800001982
用氮气鼓泡1-(呋喃-2-基)乙胺(10mg，0.090mmol，1.0当量)、中间体I-47(30mg，0.090mmol，1.0当量)、叔丁醇钠(17.4mg，0.181mmol，2.0当量)、Pd2(dba)3(8.3mg，9.0μmol，0.1当量)、外消旋BINAP(11.2mg，0.018mmol，0.2当量)及无水1,4-二噁烷(1.0mL)的混合物2分钟。在100℃在N2下搅拌反应混合物1小时。冷却至室温后，经由制备型LC/MS(条件A：梯度：经25分钟40-80％B，随后在100％B保持5分钟)纯化反应混合物。分离到2-(5-(3-氯-4-(4-(三氟甲基)苄基氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(11.2mg，0.027mmol，29.9％产率)。LCMS m/z 407.2(M+H)+，HPLC tR 0.76分钟(方法C)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.64-8.45(m,2H),8.11-7.98(m,1H),7.97-7.91(m,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.60(d,J＝8.3Hz,2H),7.53(s,1H),6.53(d,J＝9.5Hz,1H),6.41-6.32(m,1H),6.28(d,J＝3.0Hz,1H),5.50-5.32(m,1H),1.68(d,J＝6.7Hz,3H),1.48(s,6H)。
表8中的实施例根据用于制备实施例47的通用程序或类似程序制备。
表8
Figure BDA0001615170800001991
Figure BDA0001615170800002001
Figure BDA0001615170800002011
Figure BDA0001615170800002021
实施例217
(R)-2-(5-(3-氯-4-(1-(2-氟苯基)乙基氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800002022
(R)-2-(5-(3-氯-4-(1-(2-氟苯基)乙基氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇由中间体I-58使用类似于合成中间体I-45的程序制备。LCMS m/z 437.1(M+H)+，HPLC tR 0.73分钟(方法C)。
表9中的实施例根据用于制备实施例217的通用程序制备。
表9
Figure BDA0001615170800002023
Figure BDA0001615170800002031
Figure BDA0001615170800002041
Figure BDA0001615170800002051
实施例234
(S)-2-(5-(3-氯-4-(1-(2-氟苯基)乙基氨基)-1,7-二氮杂萘-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800002052
中间体234A：(±)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-1,7-二氮杂萘-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800002061
将中间体I-60(30mg，0.067mmol)、2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(19mg，0.073mmol，1.1当量)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(3.3mg，4.0μmol，0.15当量)溶解于DMF(1mL)中。随后添加2M碳酸钠溶液(0.033mL，0.067mmol，1.0当量)。使氮气鼓泡5分钟且在90℃加热反应混合物30分钟。冷却至室温后，用DCM(3mL)稀释反应混合物且通过硅胶柱色谱(12g)用EtOAc-己烷洗脱(0～50％的梯度)纯化，得到2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-1,7-二氮杂萘-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(19mg，43mmol，65％产率)。LCMS m/z 438.2(M+H)+，HPLC tR 0.90分钟(方法C)。
实施例234：
对外消旋2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-1,7-二氮杂萘-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(19mg，0.067mmol)进行制备型SFC(30×250mm 5μm OJ-H柱，20/80MeOH/含0.1％NH4OH的CO2流动相，150mL/min流速，35℃，100巴，UV 254nm)。(S)-2-(5-(3-氯-4-(1-(2-氟苯基)乙基氨基)-1,7-二氮杂萘-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇为第一洗脱对映异构体(7.0mg，0.015mmol，37％产率)。暂时指定绝对立体化学如所示。LCMS m/z 438.2(M+H)+，HPLC tR 0.90分钟(方法C)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,2H),9.31(s,1H),8.91(s,1H),8.55(s,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.33-7.20(m,1H),7.16-7.08(m,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.00-5.79(m,1H),5.25(s,1H),1.70(d,J＝6.6Hz,3H),1.57(s,6H)。
实施例235及236
(R)-2-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-1,7-二氮杂萘-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸及(S)-2-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-1,7-二氮杂萘-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸(对映异构体)
Figure BDA0001615170800002071
中间体235A：2-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-1,7-二氮杂萘-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯
Figure BDA0001615170800002072
2-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-1,7-二氮杂萘-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯由中间体I-60及中间体I-34通过使用与中间体234A相同的方法制备。LCMS m/z 536.2(M+H)+，HPLC tR 0.76分钟(方法C)。
中间体235B及235C：2-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-1,7-二氮杂萘-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯(对映异构体)
Figure BDA0001615170800002073
通过制备型SFC(30×250mm 5μm OJ-H柱，30/70MeOH/含0.1％NH4OH的CO2流动相，150mL/min流速，35℃，100巴，UV 300nm)将外消旋2-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-1,7-二氮杂萘-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯(30mg，0.056mmol)分离成其纯手性组分。峰1及2的分析数据如下。峰1：(11mg，0.020mmol，37％产率)。LCMS m/z 536.2(M+H)+，HPLC tR 0.76分钟(方法C)。峰2：(11mg，0.020mmol，37％产率)。LCMS m/z 536.2(M+H)+，HPLC tR 0.76分钟(方法C)。峰1及2的绝对立体化学未确定。
实施例235及236：
向峰2(中间体235C)(10mg，0.019mmol)于MeOH(0.1mL)及THF(0.2mL)中的溶液中添加1M氢氧化钠溶液(0.037mL，0.037mmol，2.0当量)。在室温搅拌反应混合物16小时。用MeOH(2mL)稀释反应混合物且经由制备型LC/MS(条件A：梯度：经20分钟15-100％B，随后在100％B保持2分钟)纯化。(8mg，0.015mmol，81％产率)。LCMS m/z 522.2(M+H)+，HPLC tR0.73分钟(方法C)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),9.16(s,2H),8.66(s,1H),8.47(s,1H),7.49(t,J＝7.4Hz,1H),7.31-7.20(m,1H),7.13(t,J＝8.0Hz,2H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),6.00-5.80(m,1H),3.90(br.s.,4H),3.26(s,2H),2.71(br.s.,4H),1.69(d,J＝6.6Hz,3H)。使峰1经受与以上峰2相同的反应条件。LCMS m/z522.2(M+H)+，HPLC tR 0.73分钟(方法C)。实施例235及236的绝对立体化学未确定。
实施例237
(R)-6-(2-(4-((2H-四唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺
Figure BDA0001615170800002081
根据用于制备实施例412的通用方法制备(R)-6-(2-(4-((2H-四唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺。LCMS m/z545.1(M+H)+，HPLC tR 0.64分钟(方法A)。
实施例238
(R)-2-(5-(3-氯-4-((3-氟-1-(2-氟苯基)丙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800002082
通过制备型SFC(30×250mm 5μm OJ-H柱，15/85MeOH/含0.1％NH4OH的CO2流动相，160mL/min流速，35℃，100巴，UV 254nm)分离实施例230(100mg，0.213mmol)。(R)-2-(5-(3-氯-4-((3-氟-1-(2-氟苯基)丙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇为第二洗脱对映异构体(40.0mg，0.092mmol，40％产率)。LCMS m/z 469.2(M+H)+，HPLC tR 0.74分钟(方法C)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,2H),8.68(s,1H),8.50(s,1H),8.13(d,J＝8.5Hz,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(t,J＝7.3Hz,1H),7.30-7.22(m,1H),7.20-7.14(m,1H),7.09(t,J＝9.5Hz,1H),6.77(d,J＝9.8Hz,1H),5.91-5.74(m,1H),5.20(s,1H),4.91-4.44(m,2H),2.58(d,J＝5.8Hz,1H),2.34-2.10(m,1H),1.58(s,6H)。暂时指定绝对立体化学如所示。
实施例239
(±)-2-(5-(8-((1-(3-氨基苯基)乙基)氨基)-7-氯-3-氟-1,5-二氮杂萘-2-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800002091
向(3-(1-氨基乙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(22mg，0.093mmol，1.1当量)、2-(5-(7,8-二氯-3-氟-1,5-二氮杂萘-2-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(中间体I-55，30mg，0.085mmol)、叔丁醇钠(16.3mg，0.170mmol，2.0当量)、Pd2(dba)3(7.78mg，8.49μmol，0.1当量)、外消旋BINAP(10.58mg，0.017mmol，0.2当量)于无水1,4-二噁烷(1mL)中的混合物中鼓泡氮气2分钟。在100℃在N2下搅拌反应混合物2小时。冷却至室温后，用DCM(3mL)稀释反应混合物且通过硅胶柱色谱(12g)用EtOAc-己烷洗脱(0～100％的梯度)纯化，得到(3-(1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-1,5-二氮杂萘-4-基)氨基)乙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯。LCMS m/z 553.1(M+H)+，HPLC tR 0.90分钟(方法C)。
在室温向(3-(1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-1,5-二氮杂萘-4-基)氨基)乙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的DCM溶液(2mL)中添加TFA(0.5mL)。在室温搅拌混合物1小时且真空浓缩。通过硅胶柱色谱(12g)用MeOH-DCM洗脱(0～10％的梯度)纯化残余物，得到2-(5-(8-((1-(3-氨基苯基)乙基)氨基)-7-氯-3-氟-1,5-二氮杂萘-2-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(12mg，0.026mmol，31％产率)。LCMS m/z 453.0(M+H)+，HPLC tR 0.61分钟(方法C)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,2H),8.52(s,1H),8.27(d,J＝11.5Hz,1H),7.09(br.s.,1H),6.91(t,J＝7.7Hz,1H),6.57-6.46(m,2H),6.38(d,J＝7.7Hz,1H),5.88(br.s.,1H),1.61(d,J＝6.7Hz,3H),1.58(s,6H)。
实施例240
(R)-2-(5-(4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-3-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800002101
在氮气下向实施例217(20mg，0.046mmol)于甲苯(2mL)及水(0.1mL)的溶剂混合物中的溶液中添加甲基硼酸(6.9mg，0.11mmol，2.5当量)、三环己基膦的甲苯溶液(25.7mg，20wt％，0.018mmol，0.4当量)、磷酸三钾(29.2mg，0.137mmol，3.0当量)及乙酸钯(II)(2.0mg，9.2μmol，0.2当量)。在100℃加热反应混合物16小时。冷却至室温后，过滤反应混合物以除去固体。真空浓缩滤液。经由制备型LC/MS(条件A：梯度：经20分钟30-70％B，随后在100％B保持5分钟)纯化残余物，得到(R)-2-(5-(4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-3-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(7.1mg，0.016mmol，36％产率)。LCMS m/z417.2(M+H)+，HPLCtR 0.73分钟(方法C)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,2H),8.60(s,1H),8.41(s,1H),8.02(d,J＝8.9Hz,1H),7.94(d,J＝8.9Hz,1H),7.65(t,J＝7.8Hz,1H),7.23(br.s.,1H),7.18-7.12(m,1H),7.11-7.01(m,1H),6.22(d,J＝8.9Hz,1H),5.27(br.s.,1H),2.35(s,3H),1.65(d,J＝6.7Hz,3H),1.57(s,6H)。
实施例241
2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(纯手性)
Figure BDA0001615170800002102
在60℃在氮气下在密封小瓶中搅拌2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(5.31mg，0.020mmol)、6-溴-3-氯-7-氟-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺(来自中间体I-43的峰4，8.0mg，0.020mmol)及2.0M磷酸三钾(0.030mL，0.060mmol)及1,1’-二(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(0.656mg，1.006μmol)于二噁烷(1.0mL)中的混合物3小时。用EtOAc(2mL)稀释混合物且用饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)洗涤。用硫酸钠干燥乙酸乙酯层且浓缩。经由制备型LC/MS使用条件B纯化粗物质。得到2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(6.60mg，0.014mmol，68.5％产率)。LC/MS(M+H):455；LC保留时间:0.80分钟(分析型HPLC方法C)；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,2H),8.68(d,J＝7.9Hz,1H),8.48(s,1H),7.78(d,J＝11.6Hz,1H),7.51(t,J＝7.3Hz,1H),7.29-7.22(m,1H),7.17-7.06(m,2H),6.86(d,J＝8.5Hz,1H),5.90-5.79(m,1H),1.66(d,J＝6.7Hz,3H),1.58(s,6H)。
实施例242
2-(4-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸(纯手性)
Figure BDA0001615170800002111
在室温在氮气下在密封小瓶中搅拌2-(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯(30.1mg，0.083mmol)、6-溴-3-氯-7-氟-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺(来自中间体I-43的峰4，33mg，0.083mmol)及2.0M磷酸三钾(0.124mL，0.249mmol)及1,1’-二(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(2.70mg，4.15μmol)于二噁烷(1.0mL)中的混合物18小时。用EtOAc(2mL)稀释混合物且用饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)洗涤。用硫酸钠干燥乙酸乙酯层且浓缩，得到呈白色泡沫状的粗2-(4-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯(42mg，0.072mmol，87％产率)。
在50℃搅拌2-(4-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯及2.0M氢氧化锂水溶液(0.207mL，0.415mmol)于MeOH(1.0mL)中的溶液2小时。将1.0M HCl水溶液(0.498mL，0.498mmol)添加至混合物中且随后将其浓缩。经由制备型LC/MS使用条件B纯化粗物质。用乙腈/H2O(1:1，10mL)冻干纯产物，得到呈白色粉末状的2-(4-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸(35mg，0.062mmol，74.3％产率)。LC/MS(M+H):539；LC保留时间:0.63分钟(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.70(s,1H),8.58(d,J＝1.8Hz,2H),8.37-8.29(m,1H),7.74-7.66(m,1H),7.62-7.53(m,1H),7.40-7.30(m,1H),7.26-7.09(m,2H),6.01-5.91(m,1H),4.39-4.16(m,4H),4.07(s,2H),3.52(br.s.,4H),1.81(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例243
1-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(纯手性)
Figure BDA0001615170800002121
实施例243遵循中间体242A所描述的程序使用中间体I-36及中间体I-43峰4制备。LC/MS(M+H):552；LC保留时间:0.87分钟(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.60(s,1H),8.45(d,J＝1.8Hz,2H),7.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(d,J＝11.7Hz,1H),7.41(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.33-7.24(m,2H),7.18-7.03(m,2H),5.46-5.34(m,1H),5.15(d,J＝9.0Hz,1H),4.76(dt,J＝13.5,3.5Hz,2H),4.20(q,J＝7.0Hz,2H),3.18(ddd,J＝13.6,11.3,2.9Hz,2H),2.65(tt,J＝11.0,3.9Hz,1H),2.12-2.00(m,2H),1.87-1.76(m,2H),1.72(d,J＝6.6Hz,3H),1.34-1.28(m,3H)。
实施例244
1-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸(纯手性)
Figure BDA0001615170800002122
实施例244遵循实施例242所描述的程序通过使用1-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(实施例243)制备。LC/MS(M+H):524；LC保留时间:0.75分钟(分析型HPLC方法C)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,2H),8.52(d,J＝8.2Hz,1H),8.43(s,1H),7.70(d,J＝11.6Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.29-7.19(m,1H),7.18-7.07(m,2H),6.78(d,J＝8.7Hz,1H),5.80(t,J＝7.6Hz,1H),4.62(d,J＝13.0Hz,2H),3.23-3.10(m,2H),2.60(d,J＝11.6Hz,1H),1.93(d,J＝11.3Hz,2H),1.65(d,J＝6.7Hz,3H),1.59-1.45(m,2H)。
实施例245
2-(1-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙-2-醇(纯手性)
Figure BDA0001615170800002131
向1-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(实施例243，10mg，0.018mmol)于THF(1.0mL)中的溶液中添加1.0M甲基溴化镁的THF溶液(0.091mL，0.091mmol)且在室温搅拌混合物3小时。添加10％氯化铵溶液(5.0mL)且用EtOAc(2×5.0mL)萃取反应混合物。用硫酸钠干燥乙酸乙酯层且浓缩。经由制备型LC/MS使用条件B纯化粗物质，得到2-(1-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙-2-醇(7.70mg，0.014mmol，75％产率)。LC/MS(M+H):538；LC保留时间:0.80分钟(分析型HPLC方法C)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,2H),8.49(d,J＝8.2Hz,1H),8.43(s,1H),7.68(d,J＝11.6Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.30-7.20(m,1H),7.18-7.06(m,2H),6.76(d,J＝8.9Hz,1H),5.85-5.73(m,1H),4.86(d,J＝12.8Hz,2H),2.85(t,J＝12.4Hz,2H),1.82(d,J＝12.8Hz,2H),1.65(d,J＝6.7Hz,3H),1.58-1.47(m,1H),1.26-1.11(m,2H),1.06(s,6H)。
实施例246
(±)-2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800002141
实施例246遵循实施例241所描述的程序以中间体I-85峰1为原料制备。LC/MS(M+H):471；LC保留时间:0.83分钟(分析型HPLC方法C)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,2H),8.58(s,1H),8.48(s,1H),8.08(s,1H),7.47(t,J＝7.4Hz,1H),7.29-7.19(m,1H),7.17-7.04(m,2H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),5.83(t,J＝7.3Hz,1H),5.28(s,1H),1.66-1.51(m,9H)。
实施例247
(±)-2-(5-(3-氯-8-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800002142
实施例247遵循实施例241所描述的程序以中间体I-84为原料制备。LC/MS(M+H):455；LC保留时间:0.81分钟(分析型HPLC方法C)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,2H),8.60-8.43(m,2H),8.07(d,J＝11.4Hz,1H),7.52(t,J＝7.4Hz,1H),7.29-7.20(m,1H),7.18-7.05(m,2H),6.90(d,J＝8.6Hz,1H),5.89-5.78(m,1H),1.67(d,J＝6.7Hz,3H),1.56(s,6H)。
表10中的实施例根据用于制备实施例241的通用程序制备。
表10
Figure BDA0001615170800002143
Figure BDA0001615170800002151
Figure BDA0001615170800002161
Figure BDA0001615170800002171
Figure BDA0001615170800002181
Figure BDA0001615170800002191
Figure BDA0001615170800002201
Figure BDA0001615170800002211
Figure BDA0001615170800002221
Figure BDA0001615170800002231
Figure BDA0001615170800002241
实施例308
(±)-2-(4-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800002251
在密封小瓶中将6-溴-3-氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-2-甲基喹啉-4-胺(10mg，0.025mmol，中间体I-59)、(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)硼酸(5.49mg，0.030mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(4.15mg，5.08μmol)及2.0M磷酸钾水溶液(0.025mL，0.051mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的混合物用氮气脱气且加热至90℃且维持2小时。冷却混合物至室温且经由制备型LC/MS使用以下条件纯化：柱：Waters XBridge C18,19×200mm,5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经20分钟25-100％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到实施例308(5.5mg，48％产率)。LC/MS(M+H):449.1；LC保留时间:2.26分钟(分析型HPLC方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.96(d,J＝8.6Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(t,J＝7.3Hz,1H),7.55(m,4H),7.38-7.25(m,1H),7.25-7.09(m,2H),5.61-5.39(m,1H),2.62(s,3H),1.65(d,J＝6.6Hz,3H),1.47(s,6H)。
表11中的实施例根据实施例308所描述的通用方法制备。
表11
Figure BDA0001615170800002252
Figure BDA0001615170800002261
实施例314
(R)-4-氟-3-(1-((6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2,3-二甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)苯甲腈
Figure BDA0001615170800002262
中间体314A：(R)-2-(5-(4-((1-(5-溴-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,3-二甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800002263
在140℃在密封管中加热2-(5-(4-氯-2,3-二甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(9.0mg，0.027mmol，中间体I-48)、(R)-1-(5-溴-2-氟苯基)乙胺(6.59mg，0.030mmol，中间体I-70)及((1R,4S)-7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-1-基)甲磺酸(3.19mg，0.014mmol)于NMP(0.5mL)中的混合物24小时。冷却混合物至室温，用乙酸乙酯(60mL)稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥且减压浓缩。快速色谱纯化(4g硅胶柱，用0至10％甲醇的二氯甲烷溶液的梯度洗脱)得到(R)-2-(5-(4-((1-(5-溴-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,3-二甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(9.8mg，70％产率)。LC/MS(M+H):509,511；LC保留时间:0.77分钟(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.06(br.s.,2H),8.29(s,1H),7.90(m,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H),7.37(m,1H),6.95(m,1H),5.14-4.97(m,1H),2.65(s,3H),2.40(s,3H),1.76-1.69(m,3H),1.67(s.,6H)。
实施例314：
在95℃在氮气下在密封管中加热(R)-2-(5-(4-((1-(5-溴-2-氟苯基)乙基)氨基)-2,3-二甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(9.8mg，0.019mmol)、二氰基锌(5.99mg，0.051mmol)、二叔丁基(2’,4’,6’-三异丙基-[1,1’-联苯]-2-基)膦(2.17mg，5.10μmol)、Pd2(dba)3(2.34mg，2.55μmol)及锌(3.34mg，0.051mmol)于DMF(1mL)中的混合物1小时。冷却混合物至室温，用乙酸乙酯(60mL)稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥且减压浓缩。快速色谱纯化(4g硅胶柱，用0至10％甲醇的二氯甲烷溶液的梯度洗脱)得到(R)-4-氟-3-(1-((6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2,3-二甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)苯甲腈(5.0mg，47％产率)。LC/MS(M+H):456；LC保留时间:0.71分钟(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.11-9.03(m,2H),8.27(d,J＝1.6Hz,1H),8.16(dd,J＝6.9,2.1Hz,1H),8.03-7.91(m,2H),7.71-7.63(m,1H),7.22(dd,J＝10.0,8.6Hz,1H),2.66(s,3H),2.41(s,3H),1.71(d,J＝6.8Hz,3H),1.70-1.63(m,6H)。
实施例315
(R)-4-氟-3-(1-((6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2,3-二甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)苯甲酰胺
Figure BDA0001615170800002271
将1N氢氧化钠水溶液(0.03mL，0.030mmol)及30％过氧化氢水溶液(1.01mg，0.030mmol)添加至来自实施例314的(R)-4-氟-3-(1-((6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2,3-二甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)苯甲腈(4.5mg，9.88μmol)于甲醇(0.3mL)中的混合物中。在室温搅拌1小时后，用1N HCl水溶液(0.05mL)淬灭混合物。经由制备型HPLC使用以下条件纯化粗物质：柱：Luna C18,30×100mm,5μm粒子；流动相A：10:90甲醇:含0.1％三氟乙酸的水；流动相B：90:10甲醇:含0.1％三氟乙酸的水；梯度：经10分钟20-100％B，随后在100％B保持2分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥，得到(R)-4-氟-3-(1-((6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2,3-二甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)苯甲酰胺TFA盐(1.4mg，22％产率)。LC/MS(M+H):474；LC保留时间:0.62分钟(分析型HPLC方法C)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.97(s,2H),8.45(d,J＝1.6Hz,1H),8.36-8.16(m,2H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(ddd,J＝8.5,4.9,2.4Hz,1H),7.26(dd,J＝10.1,8.7Hz,1H),5.78(q,J＝6.7Hz,1H),2.79(s,3H),2.48(s,3H),1.84(d,J＝6.6Hz,3H),1.67(s,6H)。
实施例316
(R)-2-(5-(4-((1-(5-溴-2-氟苯基)乙基)氨基)-3-氯-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800002281
在130℃在密封小瓶中加热中间体I-77(200mg，0.57mmol)、中间体I-70(150mg，0.69mmol)及((1R,4S)-7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚烷-1-基)甲磺酸(67mg，0.29mmol)的搅拌NMP(5mL)溶液16小时。再添加中间体I-70(125mg)。再继续加热24小时。冷却至室温后，用10％LiCl水溶液(50mL)处理混合物且用EtOAc(70mL)萃取。用10％LiCl水溶液(10mL)及盐水(10mL)洗涤EtOAc相，用Na2SO4干燥且过滤。浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(40gISCO柱，0-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到实施例316(228mg，75％产率)。LC/MS(M+H):529,531；LC保留时间:0.79分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.82(s,2H),8.06(d,J＝8.9Hz,1H),7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.65(dd,J＝6.7,2.4Hz,1H),7.42(ddd,J＝8.7,4.6,2.4Hz,1H),7.02-6.96(m,1H),5.29-5.21(m,1H),5.10(d,J＝9.0Hz,1H),4.70(s,1H),2.80(s,3H),1.69(d,J＝6.6Hz,3H),1.67(s,6H)。
下表12中的实施例根据用于制备实施例316的通用方法制备。
表12
Figure BDA0001615170800002291
Figure BDA0001615170800002301
实施例326
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800002302
在90℃在密封安全小瓶中加热中间体I-77(20mg，0.057mmol)、中间体I-71的盐酸盐(23.62mg，0.115mmol)及DBU(0.013mL，0.086mmol)的DMA(0.5mL)溶液16小时且在140℃加热5小时。经由制备型LC/MS(条件A：梯度：经20分钟50-100％B，随后在100％B保持5分钟)纯化粗物质，得到(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(3.5mg，13％产率)。LC/MS(M+H):481；LC保留时间:2.20分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,2H),8.49(s,1H),8.06(d,J＝8.7Hz,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.19(d,J＝2.5Hz,1H),6.97(t,J＝9.4Hz,1H),6.76-6.70(m,1H),6.39(d,J＝9.3Hz,1H),5.59-5.50(m,1H),3.16(d,J＝5.1Hz,3H),2.62(s,3H),1.64(d,J＝6.6Hz,3H),1.55(s,6H)。
实施例327
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800002311
使用类似于合成实施例326的程序将来自中间体I-45的2-(5-(3,4-二氯喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(20mg，0.060mmol)转化为(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(4.3mg，14％产率)。LC/MS(M+H):467；LC保留时间:2.04分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,2H),8.68(s,1H),8.49(s,1H),8.12(d,J＝8.5Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(dd,J＝5.8,3.1Hz,1H),7.00(t,J＝9.5Hz,1H),6.77-6.72(m,1H),6.69(d,J＝9.2Hz,1H),5.77-5.67(m,1H),3.59(s,3H),1.66(d,J＝6.7Hz,3H),1.57(s,6H)。
实施例328
(R)-6-溴-3-氯-N-(1-(2-氟-5-甲氧基苯基)乙基)-2-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0001615170800002312
在140℃在密封安全小瓶中加热中间体I-68(30mg，0.1mmol)、中间体I-71的盐酸盐(32mg，0.16mmol)及Cs2CO3(34mg，0.1mmol)的NMP(0.5mL)溶液16小时。再添加中间体I-71的盐酸盐(10mg)。再继续加热24小时。经由制备型LC/MS(条件A：梯度：经19分钟30-100％B，随后在100％B保持5分钟)纯化粗物质，得到(R)-6-溴-3-氯-N-(1-(2-氟-5-甲氧基苯基)乙基)-2-甲基喹啉-4-胺(3.6mg，8％产率)。LC/MS(M+H):423,425；LC保留时间:2.42分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),7.77-7.69(m,2H),7.22(dd,J＝5.8,3.0Hz,1H),7.02(t,J＝9.4Hz,1H),6.81-6.72(m,1H),6.38(d,J＝9.3Hz,1H),5.50-5.38(m,1H),3.70(s,3H),2.58(s,3H),1.60(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例329
(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-甲氧基苯基)乙基)-2-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0001615170800002321
在室温在25psi H2下氢化实施例328(10mg，0.024mmol)及10％Pd/碳(2.5mg，2.4μmol)的MeOH(1.5mL)溶液1小时。过滤粗混合物且经由制备型LC/MS(条件A：梯度：经19分钟25-100％B，随后在100％B保持5分钟)纯化滤液，得到(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-甲氧基苯基)乙基)-2-甲基喹啉-4-胺(4.2mg，52％产率)。LC/MS(M+H):345；LC保留时间:2.13分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(t,J＝7.5Hz,1H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.06(dd,J＝5.8,3.1Hz,1H),6.95(t,J＝9.5Hz,1H),6.75-6.67(m,1H),6.08(d,J＝9.5Hz,1H),5.49-5.39(m,1H),3.62(s,3H),2.55(s,3H),1.59(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例330
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-乙烯基苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800002322
在真空下抽吸实施例316(27mg，0.05mmol)、2,4,6-三乙烯基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷吡啶鎓盐(6.2mg，0.025mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(4.2mg，5μmol)及2M K3PO4水溶液(0.076mL，0.15mmol)的二噁烷(0.5mL)溶液且用氮气回填两次。随后在90℃加热密封管40分钟。用MeOH(1mL)稀释混合物且过滤。经由制备型LC/MS(条件A：梯度：经20分钟45-100％B，随后在100％B保持10分钟)纯化滤液，得到(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-乙烯基苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(1.3mg，5％产率)。LC/MS(M+H):477；LC保留时间:2.30分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,2H),8.53(s,1H),8.07(d,J＝8.6Hz,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.80(d,J＝6.3Hz,1H),7.29(br.s.,1H),7.03(t,J＝9.3Hz,1H),6.61(dd,J＝17.5,11.0Hz,1H),6.44(d,J＝9.3Hz,1H),5.66-5.53(m,2H),5.13(d,J＝10.9Hz,1H),2.62(s,3H),1.66(d,J＝6.6Hz,3H),1.56(s,6H)。
表13中的实施例331-350根据用于制备实施例330的通用程序制备。实施例351及352根据用于制备实施例330的通用程序使用实施例320作为原料制备。
表13
Figure BDA0001615170800002331
Figure BDA0001615170800002341
Figure BDA0001615170800002351
Figure BDA0001615170800002361
Figure BDA0001615170800002371
实施例353
2-(5-(4-([1,1’-联苯]-2-基)-3-氯-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800002372
使用类似于合成实施例330的程序将中间体I-77(20mg，0.028mmol)转化为2-(5-(4-([1,1’-联苯]-2-基)-3-氯-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇TFA盐(11.7mg，72％产率)。LC/MS(M+H):466；LC保留时间:2.41分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,2H),8.05(s,2H),7.70-7.65(m,1H),7.63-7.56(m,2H),7.43-7.36(m,2H),7.24(br.s.,2H),7.09(d,J＝7.0Hz,4H),2.74(s,3H),1.51(s,6H)。
实施例354
(S)-3-((S)-1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸甲酯
Figure BDA0001615170800002381
在-40℃向2-(5-(3-氯-4-(((S)-1-((S)-哌啶-3-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(实施例97，9mg，0.021mmol)及DIEA(0.011mL，0.063mmol)于无水CH2Cl2(0.5mL)中的搅拌溶液中添加氯甲酸甲酯(2.449μl，0.032mmol)。在室温搅拌混合物1小时，随后添加MeOH。经由制备型LC/MS用以下条件纯化粗物质：柱：XBridge C18,19×200mm,5μm粒子；流动相A：5:95乙腈:含10mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10mM乙酸铵的水；梯度：经19分钟20-70％B，随后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。合并含有所需产物的级份且经由离心蒸发干燥。产物的产量为8.4mg。LC/MS(M+H):484.0；LC保留时间:1.790分钟(分析型HPLC方法A)。
实施例355
1-(3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)-2,4-二甲基戊-1-醇(单一非对映异构体)
Figure BDA0001615170800002382
中间体355A：2-(5-(3-氯-2-甲基-4-乙烯基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800002383
以类似于合成实施例330的程序将中间体I-77(395mg，1.13mmol)转化为2-(5-(3-氯-2-甲基-4-乙烯基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(179mg，46％产率)。LC/MS(M+H):340；LC保留时间:1.91分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,2H),8.37(br.s.,1H),8.21-8.15(m,1H),8.14-8.09(m,1H),7.12(dd,J＝18.0,11.7Hz,1H),6.06(d,J＝11.8Hz,1H),5.88(d,J＝18.1Hz,1H),2.77(s,3H),1.55(br.s.,6H)。
中间体355B：3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-甲醛
Figure BDA0001615170800002391
在室温搅拌中间体355A(178mg，0.53mmol)、50重量％NMO水溶液(0.22mL，1.05mmol)及2.5重量％四氧化锇的t-BuOH溶液(0.16mL，0.016mmol)于THF(5mL)中的混悬液16小时。添加过碘酸钠(449mg，2.1mmol)及水(0.2mL)。在室温再搅拌混合物1小时且通过硅胶柱色谱(24g ISCO柱，0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-甲醛(179mg，100％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.92(s,1H),9.10-9.05(m,3H),8.20(d,J＝8.7Hz,1H),7.96(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),2.94(s,3H),1.68(s,6H)。
实施例355：
将2-溴-4-甲基戊烷(100mg，0.61mmol)添加至镁屑(14.6mg，0.6mmol)于THF(0.5mL)中的混悬液中且在室温搅拌混合物3小时。将3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-甲醛(中间体355B，10mg，0.029mmol)的THF(0.25mL)溶液添加至新鲜制备的格氏试剂中。在室温搅拌所得混合物10分钟且用饱和NH4Cl(0.5mL)淬灭。分离两层后，用EtOAc(1mL)萃取底部水层。浓缩合并的有机相，溶解于MeOH(1.5mL)中，随后过滤。经由制备型LC/MS(条件A：梯度：经19分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟)纯化滤液，得到1-(3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)-2,4-二甲基戊-1-醇(2mg，16％产率)，其为第一洗脱异构体。LC/MS(M+H):428；LC保留时间:2.24分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.17-9.09(m,3H),8.17-8.04(m,2H),5.32(br.s.,1H),2.77(br.s.,3H),2.31(br.s.,1H),1.56(br.s.,6H),1.16(br.s.,1H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H),1.00(d,J＝6.4Hz,1H),0.81(br.s.,1H),0.74(d,J＝6.1Hz,3H),0.57(d,J＝6.1Hz,3H)。
实施例356
(±)-1-(3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)-2-甲基戊-1-酮
Figure BDA0001615170800002401
中间体356A：1-(3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)-2-甲基戊-1-醇
Figure BDA0001615170800002402
使用类似于合成实施例355的程序将2-溴戊烷(0.11mL，0.9mmol)、镁屑(32.5mg，1.34mmol)及3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-甲醛(中间体355B，20mg，0.059mmol)转化为1-(3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)-2-甲基戊-1-醇(18mg，74％产率)。LC/MS(M+H):414；LC保留时间:0.98分钟(方法C)。
实施例356：
将戴斯-马丁高碘烷(4mg，9.4μmol)添加至1-(3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)-2-甲基戊-1-醇(中间体356A，3.7mg，8.9μmol)的CH2Cl2(0.3mL)溶液中。在室温搅拌混合物1小时且通过添加饱和NaHCO3(1mL)淬灭。分离CH2Cl2相且浓缩。将残余物溶解于MeOH(1.5mL)中且过滤。经由制备型LC/MS(条件A：梯度：经20分钟40-80％B，随后在100％B保持5分钟)纯化滤液，得到1-(3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)-2-甲基戊-1-酮(1.9mg，52％产率)。LC/MS(M+H):412；LC保留时间:2.32分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.15(br.s.,2H),8.26-8.20(m,1H),8.20-8.16(m,1H),7.78(s,1H),5.17(br.s.,1H),3.30-3.21(m,1H),2.79(s,3H),1.77(br.s.,1H),1.59-1.39(m,8H),1.37-1.28(m,1H),1.19(d,J＝7.0Hz,3H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例357及358
2-(5-(4-(1-氨基-2-甲基戊基)-3-氯-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(非对映异构体1及2)
Figure BDA0001615170800002411
中间体357A：2-(5-(4-(1-叠氮基-2-甲基戊基)-3-氯-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800002412
在0℃将DIAD(0.032mL，0.167mmol)添加至1-(3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)-2-甲基戊-1-醇(中间体356A，23mg，0.056mmol)及三苯基膦(44mg，0.167mmol)的THF(0.5mL)溶液中。搅拌15分钟后，添加二苯基磷酰基叠氮(0.036mL，0.167mmol)。在0℃再搅拌所得混合物30分钟且在室温搅拌3小时。通过硅胶柱色谱(4gISCO柱，0-100％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到不纯的2-(5-(4-(1-叠氮基-2-甲基戊基)-3-氯-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇。LC/MS(M+H):439；LC保留时间:1.18及1.19分钟(方法A)。
实施例357(非对映异构体1)：
将锌粉(12.5mg，0.19mmol)添加至2-(5-(4-(1-叠氮基-2-甲基戊基)-3-氯-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(中间体357A，24mg，0.055mmol)及氯化铵(11mg，0.21mmol)的EtOH(1mL)-水(0.1mL)溶液中。在室温搅拌混合物10分钟，用MeOH(0.9mL)稀释且过滤。经由制备型LC/MS(条件A：梯度：经19分钟30-70％B，随后在100％B保持5分钟)纯化滤液，得到第一洗脱异构体[其为1-(3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)-2-甲基戊-1-酮的非对映异构体(4.2mg，18％产率)]及不纯的第二洗脱异构体。非对映异构体1的分析数据：LC/MS(M+H):413；LC保留时间:1.99分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.20(br.s.,2H),9.11(br.s.,1H),8.18-8.12(m,1H),8.11-8.06(m,1H),4.74(br.s.,1H),2.77(s,3H),1.56(s,6H),1.32-1.13(m,5H),1.07-0.90(m,2H),0.83(br.s.,1H),0.59(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例358(非对映异构体2)：
经由制备型LC/MS(条件B：梯度：经20分钟10-50％B，随后在100％B保持5分钟)进一步纯化不纯的第二洗脱异构体，得到1-(3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)-2-甲基戊-1-酮双TFA盐的非对映异构体2(6mg，16％产率)。LC/MS(M+H):413；LC保留时间:2.02分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.32-9.25(m,2H),8.72-8.40(m,1H),8.28-8.15(m,2H),5.37-5.01(m,1H),2.84-2.79(m,3H),1.57(s,7H),1.41-1.11(m,3H),1.03-0.93(m,4H),0.62-0.57(m,3H)。
实施例359
(R)-(3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001615170800002421
在真空下抽吸实施例316(39mg，0.074mmol)、氨基甲酸叔丁酯(10.4mg，0.088mmol)、2-二叔丁基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(7.8mg，0.018mmol)、Pd2(dba)3(6.7mg，7.36μmol)及叔丁醇钠(8.8mg，0.092mmol)的搅拌二噁烷(0.5mL)溶液且用氮气回填两次。随后在90℃加热密封管1小时。再添加氨基甲酸叔丁酯(31mg)、二叔丁基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(7.8mg)、Pd2(dba)3(6.8mg)及叔丁醇钠(9mg)。重复脱气循环且再继续加热4小时。用MeOH(1.5mL)稀释粗混合物且过滤。经由制备型LC/MS(条件A：梯度：经20分钟40-80％B，随后在100％B保持5分钟)纯化四分之一滤液(约18.5μmol)，得到(R)-(3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.9mg，18％产率)。LC/MS(M+H):566；LC保留时间:2.27分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.27-9.19(m,3H),8.61(s,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,1H),7.79(br.s.,1H),7.08(br.s.,1H),6.97(t,J＝9.4Hz,1H),6.48(d,J＝8.8Hz,1H),5.72-5.61(m,1H),2.60(s,3H),1.64(d,J＝6.6Hz,3H),1.55(s,6H),1.33(s,9H)。
实施例360
(R)-2-(5-(4-((1-(5-氨基-2-氟苯基)乙基)氨基)-3-氯-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800002431
浓缩来自实施例359的四分之三滤液(约55.5μmol)。向残余物中添加4M HCl的二噁烷(0.5mL)溶液且在室温搅拌混合物1小时。用MeOH(1.5mL)稀释粗混合物且过滤。经由制备型LC/MS(条件A：梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟)纯化滤液，得到(R)-2-(5-(4-((1-(5-氨基-2-氟苯基)乙基)氨基)-3-氯-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(2.2mg，8％产率)。LC/MS(M+H):466；LC保留时间:1.84分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,2H),8.43(s,1H),8.05(d,J＝8.6Hz,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,1H),6.78-6.70(m,2H),6.41-6.35(m,1H),6.27(d,J＝8.8Hz,1H),5.49-5.41(m,1H),2.61(s,3H),1.60(d,J＝6.6Hz,3H),1.54(s,6H)。
下表14中的实施例根据用于制备实施例359的通用程序制备。
表14
Figure BDA0001615170800002432
Figure BDA0001615170800002441
实施例364
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(吡咯烷-1-基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800002442
在真空下抽吸实施例318(10mg，19μmol)、吡咯烷(14mg，0.19mmol)、Pd(OAc)2(0.3mg，1.2μmol)、二环己基-(2’,4’,6’-三异丙基-联苯-3-基)-膦(Xphos，0.9mg，1.9μmol)及Cs2CO3(16mg，0.048mmol)的DMF(0.5mL)溶液且用氮气回填两次。随后在100℃加热密封管1小时。用MeOH(1mL)稀释混合物且过滤。经由制备型LC/MS(条件A：梯度：经18分钟10-60％B，随后在100％B保持5分钟)纯化滤液，得到(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(吡咯烷-1-基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(1.5mg，15％产率)。LC/MS(M+H):506；LC保留时间:1.58分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,2H),8.76(s,1H),8.52(s,1H),8.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(d,J＝8.5Hz,1H),6.82(t,J＝9.6Hz,1H),6.74-6.65(m,2H),6.28-6.20(m,1H),5.80-5.69(m,1H),3.02(d,J＝5.8Hz,2H),2.93-2.88(m,2H),1.76(br.s.,4H),1.67(d,J＝6.7Hz,3H),1.57(s,6H)。
实施例365
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800002451
在真空下抽吸实施例316(20mg，38μmol)、1H-吡唑(25mg，0.37mmol)、碘化亚铜(I)(1.4mg，7.6μmol)、N1,N2-二甲基乙-1,2-二胺(20μL，0.2mmol)及碳酸钾(26mg，0.2mmol)的二噁烷(0.5mL)溶液且用氮气回填两次。在110℃在密封安全管中加热混合物20小时，冷却至室温且用浓NH4OH(0.1mL)及MeOH(1mL)稀释。过滤混悬液且经由制备型LC/MS(条件A：梯度：经19分钟25-100％B，随后在100％B保持5分钟)纯化滤液，得到(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(5.4mg，27％产率)。LC/MS(M+H):517；LC保留时间:2.03分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,2H),8.59(s,1H),8.28(d,J＝2.1Hz,1H),8.22(d,J＝3.7Hz,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,1H),7.66-7.59(m,2H),7.20(t,J＝9.3Hz,1H),6.57(d,J＝9.5Hz,1H),6.45(s,1H),5.70-5.59(m,1H),2.62(s,3H),1.70(d,J＝6.7Hz,3H),1.56(s,6H)。
下表15中的实施例根据用于合成实施例365的通用程序制备。
表15
Figure BDA0001615170800002452
Figure BDA0001615170800002461
Figure BDA0001615170800002471
实施例375
(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲腈
Figure BDA0001615170800002472
在真空下抽吸实施例316(15mg，28μmol)、二氰基锌(7mg，57μmol)、Pd2(dba)3(3mg，2.8μmol)、2-二叔丁基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(2.4mg，5.7μmol)及锌(4mg，57μmol)的搅拌DMF(0.5mL)溶液且用氮气回填两次。随后在95℃加热密封管1小时。用MeOH(1mL)稀释混合物且过滤。经由制备型LC/MS(条件A：梯度：经25分钟10-50％B，随后在100％B保持5分钟)纯化滤液，得到(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲腈(7.9mg，59％产率)。LC/MS(M+H):476；LC保留时间:1.99分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,2H),8.59(br.s.,1H),8.24-8.17(m,2H),7.99(d,J＝8.6Hz,1H),7.85(br.s.,1H),7.41(t,J＝9.1Hz,1H),5.78(br.s.,1H),2.66(s,3H),1.69(d,J＝6.5Hz,3H),1.56(s,6H)。
下表16中的实施例以与就实施例375所述相同的方式制备。
表16
Figure BDA0001615170800002481
Figure BDA0001615170800002491
实施例387
(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酰胺
Figure BDA0001615170800002501
向实施例375(89mg，0.19mmol)的MeOH(1mL)溶液中添加1MNaOH(0.38mL，0.38mmol)及30重量％H2O2(0.35mL，3.43mmol)。在室温搅拌所得混悬液1小时。蒸发MeOH后，用1M HCl(0.38mL)中和所得混悬液。用EtOAc(2×5mL)萃取混合物。用Na2SO4干燥合并的EtOAc层且过滤。浓缩滤液且通过硅胶柱色谱(12g ISCO柱，0-10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酰胺(79mg，84％产率)。LC/MS(M+H):494；LC保留时间:0.63分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.79(s,2H),8.11(dd,J＝7.2,2.2Hz,1H),8.05(d,J＝8.7Hz,1H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),7.80(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.72(ddd,J＝8.5,4.9,2.4Hz,1H),7.16(dd,J＝9.8,8.6Hz,1H),5.35-5.26(m,1H),5.15(d,J＝8.9Hz,1H),4.67(s,1H),3.50(d,J＝2.9Hz,2H),2.79(s,3H),1.72(d,J＝6.6Hz,3H),1.67(s,6H)。
下表17中的实施例遵循类似于合成实施例387的程序制备。
表17
Figure BDA0001615170800002502
Figure BDA0001615170800002511
Figure BDA0001615170800002521
实施例396
(R)-2-(5-(4-((1-(5-苄基-2-氟苯基)乙基)氨基)-3-氯-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800002522
在室温向小瓶中的氯化锂(37mg，0.877mmol)及锌(57mg，0.877mmol)的搅拌THF(0.5mL)混悬液中添加亚乙基二溴(2.5μL，0.029mmol)。在60℃加热混合物5分钟且冷却至室温。添加TMS-Cl(0.8μL，5.85μmol)且搅拌混合物20分钟。在室温将苄基溴(70μL，0.585mmol)逐滴添加至活化锌混悬液中(略微放热)且搅拌混合物过夜。过量锌沉降后，在室温将上部混浊溶液(0.256mL，约0.3mmol)转移至实施例316(17mg，0.032mmol)、Pd(OAc)2(0.7mg，3.2μmol)及2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯(X-Phos，3mg，6.42μmol)的脱气搅拌DMF(0.5mL)溶液中。在60℃在密封小瓶中加热混合物2小时。用1M HCl(128μL)中和混合物，用MeOH(1mL)稀释且过滤。经由制备型LC/MS(条件A：梯度：经25分钟50-100％B，随后在100％B保持5分钟)纯化滤液，得到(R)-2-(5-(4-((1-(5-苄基-2-氟苯基)乙基)氨基)-3-氯-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(4.5mg，25％产率)。LC/MS(M+H):541；LC保留时间:2.56分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,2H),8.56(s,1H),8.09(d,J＝8.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,1H),7.47(d,J＝6.7Hz,1H),7.15-7.05(m,3H),7.03-6.88(m,4H),6.38(d,J＝9.1Hz,1H),5.67-5.57(m,1H),3.78(s,2H),2.60(s,3H),1.66(d,J＝6.6Hz,3H),1.56(s,6H)。
实施例397
1-(3-((R)-1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)乙-1,2-二醇(非对映异构体混合物)
Figure BDA0001615170800002531
在室温将2.5重量％四氧化锇的t-BuOH溶液(10μL，1μmol)添加至实施例330(16mg，34μmol)及50重量％NMO水溶液(0.014mL，0.067mmol)的搅拌THF(0.5mL)溶液中。3小时后，过滤混合物。经由制备型LC/MS(条件A：梯度：经19分钟15-100％B，随后在100％B保持5分钟)纯化一半滤液(约17μmol)，得到1-(3-((R)-1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)乙-1,2-二醇(2.7mg，31％产率)。LC/MS(M+H):511；LC保留时间:1.53分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.13(d,J＝7.9Hz,2H),8.48(d,J＝12.8Hz,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.93-7.88(m,1H),7.59(t,J＝7.0Hz,1H),7.16(d,J＝7.3Hz,1H),7.02-6.94(m,1H),6.37(dd,J＝9.0,4.1Hz,1H),5.62-5.51(m,1H),5.28-5.20(m,1H),4.43(dd,J＝10.4,4.9Hz,1H),3.29-3.20(m,2H),2.61(s,3H),1.64(d,J＝6.7Hz,3H),1.55(s,6H)。
下表18中的实施例根据用于制备实施例397的通用程序制备。
表18
Figure BDA0001615170800002532
Figure BDA0001615170800002541
Figure BDA0001615170800002551
实施例404
(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯酚
Figure BDA0001615170800002552
在真空下抽吸实施例316(15mg，28μmol)、2-二叔丁基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(2.4mg，5.7μmol)、KOH(6.4mg，0.11mmol)及Pd2(dba)3(2.6mg，2.8μmol)的搅拌二噁烷(0.25mL)-水(0.25mL)溶液且用氮气回填两次。随后在95℃加热密封管1小时，用1M HCl(113μL)中和，用MeOH(1mL)稀释且过滤。经由制备型LC/MS(条件A：梯度：经19分钟30-70％B，随后在100％B保持5分钟)纯化滤液，得到(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯酚(2.7mg，31％产率)。LC/MS(M+H):467；LC保留时间:1.81分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,2H),8.65(br.s.,1H),8.25(d,J＝8.8Hz,1H),7.99(d,J＝8.7Hz,1H),6.97-6.90(m,2H),6.65-6.59(m,1H),5.83(br.s.,1H),2.69(s,3H),1.67(d,J＝6.6Hz,3H),1.56(s,6H)。
实施例405
(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯酚
Figure BDA0001615170800002561
使用类似于合成实施例404的程序将实施例318(3.8mg，7.3μmol)转化为(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯酚(0.7mg，21％产率)。LC/MS(M+H):453；LC保留时间:1.75分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,2H),8.73(s,1H),8.46(s,1H),8.12(d,J＝9.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.7Hz,1H),6.88(d,J＝8.2Hz,2H),6.74(d,J＝8.7Hz,1H),6.56(br.s.,1H),5.74(d,J＝7.4Hz,1H),1.63(d,J＝6.6Hz,3H),1.56(s,6H)。
实施例406
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(5-氯-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800002562
在220℃微波处理实施例316(10mg，0.019mmol)及氯化亚铜(I)(1.9mg，0.019mmol)的NMP(0.5mL)溶液15分钟。用MeOH(1mL)稀释混合物且过滤。经由制备型LC/MS(条件A：梯度：经19分钟45-90％B，随后在100％B保持5分钟)纯化滤液，得到(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(5-氯-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(4.5mg，49％产率)。LC/MS(M+H):485；LC保留时间:2.32分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.21(br.s.,2H),8.47(br.s.,1H),8.06(br.s.,1H),7.93(d,J＝8.1Hz,1H),7.76(br.s.,1H),7.29(br.s.,1H),7.13(t,J＝9.2Hz,1H),6.47(d,J＝9.0Hz,1H),5.52(br.s.,1H),2.62(s,3H),1.63(m,9H)。
实施例407
(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酸
Figure BDA0001615170800002571
中间体407A：(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲醛
Figure BDA0001615170800002572
向来自实施例397的另一半滤液(约17μmol)中添加过碘酸钠(29mg，0.14mmol)及水(0.1mL)。30分钟后，用MeOH(1mL)稀释混合物且过滤。浓缩一半滤液(约8.5μmol)且用于下一步。
实施例407：
将亚氯酸钠(3.8mg，0.042mmol)添加至(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲醛(约8.5μmol)、磷酸二氢钠(5mg，42μmol)、水(50μL)及2M 2-甲基-2-丁烯的THF溶液(146μL，0.292mmol)的混合物中。在室温搅拌混合物2小时，用MeOH(1mL)稀释且过滤。经由制备型LC/MS(条件A：梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟)纯化滤液，得到(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酸(3.9mg，93％产率)。LC/MS(M+H):495；LC保留时间:1.26分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.20(s,2H),8.60(s,1H),8.32(d,J＝6.9Hz,1H),8.07(d,J＝8.6Hz,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.79(br.s.,1H),7.13(t,J＝9.3Hz,1H),6.62(d,J＝9.1Hz,1H),5.66-5.57(m,1H),2.61(s,3H),1.66(d,J＝6.6Hz,3H),1.56(s,6H)。
实施例408
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇TFA盐
Figure BDA0001615170800002581
中间体408A：(R)-1-(3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)乙酮
Figure BDA0001615170800002582
在真空下抽吸实施例316(15mg，28μmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(11mg，31μmol)及二(三苯基膦)氯化钯(II)(1.9mg，2.8μmol)的搅拌二噁烷(0.5mL)溶液且用氮气回填两次。随后在90℃加热密封管16小时。通过硅胶柱色谱(4g ISCO柱，0-100％EtOAc/Hex)纯化粗物质，得到(R)-1-(3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)乙酮(8mg，57％产率)。LC/MS(M+H):493；LC保留时间:0.70分钟(方法C)。
实施例418：
在-20℃将(R)-1-(3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)乙酮(中间体418A，8mg，16μmol)的***(0.5mL)溶液添加至3M甲基溴化镁的***溶液(0.05mL，0.15mmol)中。搅拌所得溶液1小时，用饱和NH4Cl(2mL)淬灭且用EtOAc(2×2mL)萃取。浓缩合并的EtOAc萃取物，溶解于MeOH(1.5mL)中且过滤。经由制备型LC/MS(条件B：梯度：经19分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟)纯化滤液，得到(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇TFA盐(4.7mg，39％产率)。LC/MS(M+H):509；LC保留时间:1.95分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,2H),8.69(br.s.,1H),8.27(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(d,J＝8.6Hz,1H),7.71(d,J＝6.1Hz,1H),7.33(d,J＝6.4Hz,1H),7.02(t,J＝9.5Hz,1H),5.94(br.s.,1H),2.70(s,3H),1.73(d,J＝6.5Hz,3H),1.56(s,6H),1.29(s,3H),1.24(s,3H)。
实施例409
(R)-1-(3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)乙-1-酮
Figure BDA0001615170800002591
遵循类似于合成中间体408A的程序将实施例318转化为(R)-1-(3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)乙-1-酮。LC/MS(M+H):479；LC保留时间:1.91分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,2H),8.81(s,1H),8.62(s,1H),8.26-8.18(m,2H),8.02(d,J＝8.5Hz,1H),7.91(br.s.,1H),7.29(t,J＝9.3Hz,1H),5.95-5.88(m,1H),2.46(s,3H),1.72(d,J＝6.4Hz,3H),1.57(s,6H)。
实施例410
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800002592
遵循类似于合成实施例408的程序将实施例409(8mg，17μmol)转化为(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(0.5mg，6％产率)。LC/MS(M+H):495；LC保留时间:1.70分钟(方法A)。
实施例411
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(苯基乙炔基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800002601
在真空下抽吸实施例318(10mg，19μmol)、乙炔基苯(3mg，29μmol)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(3mg，4μmol)及碘化亚铜(I)(0.4mg，2μmol)的搅拌甲苯(0.5mL)混悬液且用氮气回填两次。添加TEA(5.40μL，39μmol)。再次在真空下抽吸混合物，用氮气回填两次且在90℃在密封安全小瓶中加热18小时。蒸发溶剂。将残余物溶解于MeOH(2mL)中且过滤。经由制备型LC/MS(条件B：梯度：经19分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟)纯化滤液，得到(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(苯基乙炔基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇TFA盐(0.8mg，6％产率)。LC/MS(M+H):537；LC保留时间:2.50分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,2H),8.79(br.s.,1H),8.64(s,1H),8.21(d,J＝9.2Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.90(d,J＝5.8Hz,1H),7.51-7.44(m,3H),7.39(d,J＝3.7Hz,3H),7.23-7.19(m,1H),5.86(br.s.,1H),1.71(d,J＝6.7Hz,3H),1.55(s,6H)。
实施例412
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(1H-四唑-5-基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800002602
在180℃微波处理实施例375(20mg，42μmol)及叠氮基三丁基锡烷(28mg，84μmol)的NMP(0.5mL)溶液1小时。过滤混合物且经由制备型LC/MS(条件A：梯度：经19分钟10-70％B，随后在100％B保持5分钟)纯化滤液，得到(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(1H-四唑-5-基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(2.4mg，10％产率)。LC/MS(M+H):519；LC保留时间:1.53分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,2H),8.57(s,1H),8.43(d,J＝6.1Hz,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.94-7.85(m,2H),7.29(t,J＝9.3Hz,1H),6.61(d,J＝9.2Hz,1H),5.67-5.58(m,1H),2.62(s,3H),1.71(d,J＝6.7Hz,3H),1.56(s,6H)。
实施例413
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800002611
中间体413A：(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(1H-四唑-5-基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800002612
遵循类似于合成实施例375及412的程序将实施例318(30mg，58μmol)在两个步骤中转化为(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(1H-四唑-5-基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇的粗NMP溶液。LC/MS(M+H):505；LC保留时间:0.67分钟(方法C)。
实施例413：
将碳酸钾(54mg，0.391mmol)及碘甲烷(0.036mL，0.582mmol)添加至粗NMP溶液或中间体413A中。在室温搅拌混合物1小时且过滤。经由制备型LC/MS(条件A：梯度：经20分钟30-100％B，随后在100％B保持5分钟)纯化滤液，得到(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(2.8mg，9％产率)。LC/MS(M+H):519；LC保留时间:1.96分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,2H),8.78(s,1H),8.49(s,1H),8.41(d,J＝6.1Hz,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.7Hz,1H),7.91(br.s.,1H),7.29(t,J＝9.3Hz,1H),6.98(d,J＝9.3Hz,1H),5.88-5.77(m,1H),4.34(s,3H),1.72(d,J＝6.6Hz,3H),1.56(s,6H)。
实施例414
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(1H-1,2,4-***-5-基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800002621
在120℃在密封安全小瓶中加热实施例388(35mg，73μmol)的1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(0.5mL，4mmol)溶液2小时。通过蒸发除去过量1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺。将残余物溶解于乙酸(0.5mL，9mmol)中。向溶液中添加35重量％肼水溶液(66μL，0.7mmol)。在90℃加热混合物2小时。用MeOH(1mL)稀释粗物质且过滤。经由制备型LC/MS(条件A：梯度：经20分钟18-58％B，随后在100％B保持5分钟)纯化滤液，得到(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(4H-1,2,4-***-3-基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(7.6mg，21％产率)。LC/MS(M+H):504；LC保留时间:1.69分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,2H),8.80(s,1H),8.49(s,1H),8.37(d,J＝7.3Hz,2H),8.12(d,J＝8.6Hz,1H),7.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.87(br.s.,1H),7.22(t,J＝9.4Hz,1H),6.99(d,J＝9.1Hz,1H),5.87-5.77(m,1H),1.71(d,J＝6.6Hz,3H),1.57(s,6H)。
实施例415
(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酸甲酯
Figure BDA0001615170800002622
在真空下抽吸实施例318(50mg，97μmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(8mg，9.7μmol)的搅拌DMF(0.5mL)溶液且用一氧化碳回填两次。添加TEA(41μL，0.29mmol)及MeOH(39μL，0.97mmol)。再次在真空下抽吸混合物且用一氧化碳回填两次。密封反应管且在100℃微波处理1小时。用10％LiCl(4mL)处理所得混合物且过滤。收集固体且通过硅胶柱色谱(4gISCO柱，0-100％EtOAc-己烷)纯化，得到(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酸甲酯(18.6mg，39％产率)。LC/MS(M+H):495；LC保留时间:2.08分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,2H),8.75(s,1H),8.50(s,1H),8.32(d,J＝5.5Hz,1H),8.13(d,J＝8.2Hz,1H),7.99(d,J＝8.9Hz,1H),7.85(d,J＝6.1Hz,1H),7.26(t,J＝9.3Hz,1H),6.92(d,J＝9.2Hz,1H),5.83-5.71(m,1H),3.75(s,3H),1.69(d,J＝6.7Hz,3H),1.57(s,6H)。
实施例416
(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟-N-甲基苯甲酰胺
Figure BDA0001615170800002631
中间体418A：(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酸
Figure BDA0001615170800002632
将1M NaOH溶液(250μL，250μmol)添加至实施例415(15mg，30μmol)的MeOH(0.5mL)溶液中且在室温搅拌混合物4小时。蒸发溶剂。用HCl溶液(0.25mL用4mL水稀释的1M HCl)湿磨所得白色残余物。用水(2mL)洗涤固体且真空干燥，得到(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酸(10.4mg，22μmol，71％产率)。LC/MS(M+H):481；LC保留时间:0.66分钟(方法C)。
实施例418：
在室温搅拌中间体418A(5mg，10.4μmol)、8M甲胺的EtOH溶液(13μL，104μmol)及BOP(8mg，18μmol)的乙腈(0.5mL)溶液1小时。用MeOH(1mL)稀释所得混合物且过滤。经由制备型LC/MS(条件A：梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟)纯化滤液，得到(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟-N-甲基苯甲酰胺(2.9mg，56％产率)。LC/MS(M+H):494；LC保留时间:1.71分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,2H),8.72(s,1H),8.48(s,1H),8.36(d,J＝4.3Hz,1H),8.18-8.11(m,2H),7.99(d,J＝8.5Hz,1H),7.71(d,J＝5.2Hz,1H),7.19(t,J＝9.3Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),5.82-5.73(m,1H),2.71(d,J＝4.6Hz,3H),1.68(d,J＝6.7Hz,3H),1.57(s,6H)。
实施例417
(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟-N,N-二甲基苯甲酰胺
Figure BDA0001615170800002641
在室温搅拌中间体416A(5mg，10.4μmol)、2M二甲胺的MeOH溶液(0.052mL，104μmol)及BOP(8mg，18μmol)的乙腈(0.5mL)溶液1小时。用MeOH(1mL)稀释所得混合物且过滤。经由制备型LC/MS(条件A：梯度：经20分钟20-70％B，随后在100％B保持5分钟)纯化滤液，得到(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟-N,N-二甲基苯甲酰胺(3.8mg，72％产率)。LC/MS(M+H):508；LC保留时间:1.72分钟(方法A)；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.26(br.s.,2H),8.73(br.s.,1H),8.52(br.s.,1H),8.14(d,J＝9.1Hz,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(d,J＝6.5Hz,1H),7.27(br.s.,1H),6.88(d,J＝8.9Hz,1H),5.81(t,J＝7.3Hz,1H),2.83(br.s.,3H),1.90(s,3H),1.69(d,J＝6.6Hz,3H),1.57(br.s.,6H)。
实施例418
(S)-2-(5-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800002651
遵循实施例408的2步合成的通用程序将实施例320(17mg，30μmol)转化为(S)-2-(5-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(3.4mg，20％产率)。LC/MS(M+H):545；LC保留时间:1.90分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,2H),8.52(s,1H),8.11(d,J＝8.7Hz,1H),7.97(d,J＝8.7Hz,1H),7.91(d,J＝5.6Hz,1H),7.42(br.s.,1H),7.06(t,J＝9.3Hz,1H),6.80(d,J＝10.4Hz,1H),6.67-6.40(m,1H),5.64(d,J＝6.6Hz,1H),2.66(s,3H),1.56(s,6H),1.32(s,3H),1.22(s,3H)。
实施例419
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800002652
中间体419A：(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800002653
中间体419A根据类似于实施例411通用程序通过将实施例318(50mg，97μmol)转化为(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(31mg，59％产率)制备。LC/MS(M+H):533；LC保留时间:0.93分钟(方法C)。
实施例419：
将(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-((三甲基硅烷基)乙炔基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(中间体419A，15mg，28μmol)的MeOH(0.28mL)-THF(0.28mL)溶液添加至L-抗坏血酸(2mg，11μmol)、叠氮化钠(2mg，31μmol)、硫酸铜(II)(0.9mg，5.6μmol)及碳酸钾(7mg，51μmol)的水(0.14mL)溶液中。在室温搅拌混合物24小时。过滤2/5粗产物(约11.2μmol)。经由制备型LC/MS(条件A：梯度：经20分钟10-50％B，随后在100％B保持5分钟)纯化滤液，得到(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(1.5mg，25％产率)。LC/MS(M+H):504；LC保留时间:1.79分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.25(br.s.,2H),8.78(br.s.,1H),8.56(br.s.,1H),8.16(d,J＝7.9Hz,2H),8.00(d,J＝8.3Hz,1H),7.71(br.s.,1H),7.24-7.18(m,1H),5.84(br.s.,1H),1.73(d,J＝6.5Hz,3H),1.57(br.s.,6H)。
实施例420及421
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(1-甲基-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(420)及(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(421)
Figure BDA0001615170800002661
将碘甲烷(1.9μL，31μmol)及吡啶(11μL，141μmol)添加至3/5来自中间体419B的粗产物溶液(约16.8μmol)中。在室温搅拌混合物24小时，用MeOH(1mL)稀释且过滤。经由制备型LC/MS(条件B：梯度：经19分钟10-55％B，随后在100％B保持5分钟)纯化滤液，得到纯第一洗脱异构体及不纯的第二洗脱异构体。经由制备型LC/MS(条件A：梯度：经19分钟40-80％B，随后在100％B保持5分钟)进一步纯化不纯的第二洗脱异构体。未进行两种洗脱异构体的绝对结构指定。
第一洗脱异构体(2.2mg，25％产率)的分析数据：LC/MS(M+H):518；LC保留时间:1.81分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.26(br.s.,2H),8.83(s,1H),8.67(s,1H),8.42(s,1H),8.26-8.16(m,2H),8.03(d,J＝8.7Hz,1H),7.79-7.65(m,1H),7.25-7.21(m,1H),5.94(br.s.,1H),4.05(s,2H),1.75(d,J＝6.6Hz,3H),1.57(s,6H)。
第二洗脱异构体(1.5mg，20％产率)的分析数据：LC/MS(M+H):518；LC保留时间:2.01分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.27(s,2H),8.80(s,1H),8.51(s,1H),8.22-7.91(m,4H),7.67(d,J＝5.9Hz,1H),7.18(t,J＝9.3Hz,1H),6.90(d,J＝9.3Hz,1H),5.87-5.75(m,1H),4.11(s,3H),1.72(d,J＝6.6Hz,3H),1.57(s,6H)。
实施例422及423
5-(3-((R)-1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)咪唑烷-2,4-二酮的非对映异构体
Figure BDA0001615170800002671
中间体422A：(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-乙烯基苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800002672
遵循类似于合成实施例330的程序将实施例318(100mg，194μmol)转化为(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-乙烯基苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(60mg，67％产率)。LC/MS(M+H):463；LC保留时间:0.77分钟(方法C)。
中间体422B：(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲醛
Figure BDA0001615170800002681
遵循类似于中间体407A的程序将(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-乙烯基苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(60mg，130μmol)转化为(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲醛(48mg，80％产率)。LC/MS(M+H):465；LC保留时间:0.71分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.95(s,1H),8.83(s,2H),8.68(s,1H),8.14(d,J＝8.7Hz,1H),8.09(dd,J＝7.3,2.0Hz,1H),8.01(d,J＝1.8Hz,1H),7.89-7.80(m,2H),5.48-5.37(m,1H),5.13(d,J＝8.9Hz,1H),4.65(s,1H),1.75(d,J＝6.7Hz,3H),1.67(s,6H)。
实施例422及423：
在90℃在密封安全小瓶中加热来自中间体422B的醛(10mg，22μmol)、***(1.3mg，26μmol)及碳酸氢铵(4.59mg，0.058mmol)的搅拌EtOH(0.4mL)-水(0.1mL)溶液50分钟。用MeOH(1mL)稀释反应混合物且过滤。经由制备型LC/MS(条件A：梯度：经25分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟)纯化滤液，得到部分分离的两种非对映异构体。第一非对映异构体(1.3mg，11％产率，混杂有约10％第二非对映异构体)的分析数据：LC/MS(M+H):535；LC保留时间:1.40分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.27-9.21(m,2H),8.74-8.66(m,1H),8.46(br.s.,1H),8.30(s,1H),8.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.99(d,J＝8.6Hz,1H),7.63-7.53(m,1H),7.22-7.13(m,2H),6.86(d,J＝8.7Hz,1H),5.77(t,J＝7.4Hz,1H),5.07(s,1H),1.69-1.62(m,3H),1.57(s,6H)。第二非对映异构体(1.5mg，12％产率，混杂有约50％第一非对映异构体)的分析数据：LC/MS(M+H):535；LC保留时间:1.40分钟(方法A)。两个产物峰的绝对立体化学未确定。
实施例424
(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲醛肟
Figure BDA0001615170800002691
在室温搅拌(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲醛(中间体422B，10mg，22μmol)及盐酸羟胺(1.8mg，26μmol)的EtOH(0.5mL)溶液18小时。经由制备型LC/MS(条件A：梯度：经20分钟30-70％B，随后在100％B保持5分钟)纯化一半溶液(约11μmol)，得到(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲醛肟(2mg，40％产率)。LC/MS(M+H):480；LC保留时间:1.87分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.25(br.s.,2H),8.71(s,1H),8.47(s,1H),8.13(d,J＝8.9Hz,1H),8.05(s,1H),7.99(d,J＝8.9Hz,1H),7.86(d,J＝6.1Hz,1H),7.48-7.42(m,1H),7.16(t,J＝9.3Hz,1H),6.84(d,J＝8.9Hz,1H),5.80-5.69(m,1H),1.68(d,J＝6.7Hz,3H),1.57(s,6H)。
实施例425
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(甲基磺酰基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800002692
中间体425A：3-((R)-1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯亚磺酸
Figure BDA0001615170800002693
在真空下抽吸实施例318(30mg，58μmol)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(4mg，5.8μmol)、偏亚硫酸氢钾(26mg，116μmol)、甲酸钾(11mg，128μmol)、四丁基溴化铵(21mg，64μmol)及1,10-啡咯啉(3mg，17μmol)于DMSO(1mL)中的溶液且用氮气回填两次。在70℃加热密封管9.5小时。1/3所得混合物(约19.3μmol)用于下一步。
实施例425：
将碘甲烷(13mg，87μmol)添加至1/3粗反应溶液(中间体425A，约19.3μmol)中。在室温搅拌1小时后，用MeOH(1mL)稀释混合物且过滤。经由制备型LC/MS(条件B：梯度：经20分钟10-50％B，随后在100％B保持5分钟)纯化滤液，得到(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(甲基磺酰基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇TFA盐(1.8mg，13％产率)。LC/MS(M+H):515；LC保留时间:1.81分钟(方法A)。
实施例426
(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯磺酰胺
Figure BDA0001615170800002701
将羟胺-O-磺酸(26mg，233μmol)添加至中间体425A的剩余三分之二粗溶液(约38.7μmol)中且在室温搅拌混合物16小时。用MeOH(1mL)稀释混合物且过滤。经由制备型LC/MS(条件B：梯度：经19分钟0-40％B，随后在100％B保持5分钟)纯化滤液，得到(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯磺酰胺TFA盐(0.7mg，3％产率)。LC/MS(M+H):516；LC保留时间:1.50分钟(方法A)。
实施例427
(R)-3-((3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)磺酰基)丙酸甲酯
Figure BDA0001615170800002711
在120℃在密封安全小瓶中加热实施例318(20mg，39μmol)、3-甲氧基-3-氧代丙烷-1-亚磺酸钠(20mg，116μmol)及碘化亚铜(I)(22mg，116μmol)的DMSO(0.5mL)溶液4.5小时。用MeOH(1mL)稀释所得混合物且过滤。经由制备型LC/MS(条件A：梯度：经20分钟20-60％B，随后在100％B保持5分钟)纯化滤液，得到(R)-3-((3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)磺酰基)丙酸甲酯(3mg，13％产率)。LC/MS(M+H):587；LC保留时间:1.87分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,2H),8.75(s,1H),8.49(s,1H),8.18-8.11(m,2H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(br.s.,1H),7.44(t,J＝9.3Hz,1H),6.93(d,J＝8.5Hz,1H),5.86-5.78(m,1H),2.42-2.32(m,4H),1.71(d,J＝6.7Hz,3H),1.56(s,6H)。
实施例428
(R)-3-(3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸
Figure BDA0001615170800002712
在真空下抽吸实施例318(50mg，97μmol)、3-(三丁基锡烷基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(75mg，175μmol)及二(三苯基膦)氯化钯(II)(7mg，10μmol)的二噁烷(0.5mL)溶液且用氮气回填两次。在90℃加热密封管17小时。冷却至室温后，将反应混合物分成两等分。将1MNaOH溶液(0.5mL，0.5mmol)添加至一半反应混合物(约48.5μmol)中。在室温搅拌所得溶液1小时，用MeOH(1mL)稀释且过滤。经由制备型LC/MS(条件A：梯度：经20分钟10-50％B，随后在100％B保持5分钟)纯化滤液，得到(R)-3-(3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.9mg，3％产率)。LC/MS(M+H):547；LC保留时间:1.42分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.25(br.s.,2H),8.75(br.s.,1H),8.48(s,1H),8.14-8.04(m,2H),7.98(d,J＝8.3Hz,1H),7.60(br.s.,1H),7.10(t,J＝9.3Hz,1H),6.90(d,J＝8.7Hz,1H),6.60(br.s.,1H),5.77(br.s.,1H),1.69(d,J＝6.0Hz,3H),1.56(br.s.,6H)。
实施例429及430
(R)-2-(5-(4-((1-(5-(氨基甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-3-氯喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(429)及(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(羟基甲基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(430)
Figure BDA0001615170800002721
在130℃微波处理(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲醛(中间体422B，33mg，71μmol)、乙酸铵(72mg，934μmol)及氰基硼氢化钠(15mg，239μmol)的乙醇(1mL)溶液10分钟。用MeOH(1mL)稀释粗物质且过滤。经由制备型LC/MS(条件A：梯度：经20分钟10-60％B，随后在100％B保持5分钟)纯化滤液，得到(R)-2-(5-(4-((1-(5-(氨基甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-3-氯喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(实施例429，8.1mg，22％产率)作为第一洗脱产物及(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(羟基甲基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(实施例430，1.5mg，4％产率)作为第二洗脱产物。实施例429的分析数据：LC/MS(M+H):466；LC保留时间:1.41分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,2H),8.67(s,1H),8.48(s,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(d,J＝8.7Hz,1H),7.60(d,J＝6.6Hz,1H),7.24(br.s.,1H),7.06(t,J＝9.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),5.77-5.68(m,1H),1.65(d,J＝6.6Hz,3H),1.56(s,6H)。实施例430的分析数据：LC/MS(M+H):467；LC保留时间:1.71分钟(方法A)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,2H),8.72(s,1H),8.47(s,1H),8.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(d,J＝8.7Hz,1H),7.57(d,J＝7.0Hz,1H),7.16(br.s.,1H),7.05(t,J＝9.4Hz,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),5.81-5.72(m,1H),4.37(s,2H),1.65(d,J＝6.6Hz,3H),1.57(s,6H)。
实施例431及432
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(羟基甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇及(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(羟基甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)-4,5-二氢嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800002731
在0℃将NaBH4(6.6mg，174μmol)添加至(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲醛(中间体407A，24.6mg，51μmol)的EtOH(0.5mL)溶液中。在0℃搅拌混合物40分钟，用饱和NH4Cl(0.5mL)淬灭且在室温搅拌过夜。用EtOAc(2×1mL)萃取所得混合物。浓缩合并的有机萃取物，溶解于MeOH(6mL)中且过滤。经由制备型LC/MS(条件A：梯度：经20分钟10-60％B，随后在100％B保持5分钟)纯化三分之一滤液(2mL)，得到(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(羟基甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(实施例431，2.1mg，8％产率)。经由制备型HPLC(条件C：梯度：经10分钟0-100％B，随后在100％B保持2分钟)纯化剩余滤液(4mL)，得到(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(羟基甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇TFA盐(5.8mg，17％产率)作为第二洗脱产物及2-(5-(3-氯-4-(((R)-1-(2-氟-5-(羟基甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)-4,5-二氢嘧啶-2-基)丙-2-醇TFA盐(实施例432，6.1mg，18％产率)作为第一洗脱产物。
实施例431的分析数据：LC/MS(M+H):481；LC保留时间:0.66分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ8.84(s,2H),8.36(s,1H),8.16(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(dd,J＝7.4,2.0Hz,1H),7.36-7.30(m,1H),7.11(dd,J＝10.3,8.4Hz,1H),5.93(q,J＝6.6Hz,1H),4.56(s,2H),2.86(s,3H),1.83(d,J＝6.6Hz,3H),1.64(s,6H)。
实施例432的分析数据：LC/MS(M+H):483；LC保留时间:0.56分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ8.00-7.95(m,1H),7.93-7.86(m,2H),7.52(dd,J＝7.4,1.9Hz,1H),7.37-7.28(m,1H),7.14(dd,J＝10.4,8.4Hz,1H),6.81(s,1H),5.87(q,J＝6.5Hz,1H),4.59-4.54(m,3H),4.53-4.31(m,2H),2.82(s,3H),1.82(d,J＝6.6Hz,3H),1.56(s,6H)。
实施例433
2-(5-(3-氯-4-(((1R)-1-(2-氟-5-(1-羟基乙基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800002741
遵循类似于合成实施例431的程序将(R)-1-(3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)乙酮(中间体408A，15mg，31μmol)转化为2-(5-(3-氯-4-(((1R)-1-(2-氟-5-(1-羟基乙基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇TFA盐的非对映异构体混合物(5.4mg，26％产率)。LC/MS(M+H):495；LC保留时间:0.69分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ8.81(s,2H),8.34(s,1H),8.13(dd,J＝9.0,1.5Hz,1H),8.03(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.54(dd,J＝5.0,2.3Hz,1H),7.37-7.29(m,1H),7.08(dd,J＝10.3,8.5Hz,1H),5.89(d,J＝4.0Hz,1H),4.79(五重峰,J＝6.1Hz,1H),2.85(d,J＝1.2Hz,3H),1.83(dd,J＝6.6,2.0Hz,3H),1.64(s,6H),1.37(dd,J＝11.1,6.5Hz,3H)。
实施例434
2-(5-(4-(((1S)-1-(5-(1-氨基-2-羟基乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙基)氨基)-3-氯-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800002742
中间体434A：(1-(3-((S)-1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)-2,2-二氟乙基)-4-氟苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001615170800002751
将2.5重量％四氧化锇的t-BuOH溶液(27μL，2.7μmol)添加至(4-氯苯甲酰基)氧基氨基甲酸叔丁酯(25mg，93μmol)的乙腈(0.25mL)溶液中。在室温搅拌10分钟后，将所得溶液添加至实施例352(34mg，66μmol)的乙腈(0.25mL)混悬液中，然后添加水(0.1mL)。在室温搅拌所得混合物16小时。在另一个小瓶中将额外的2.5重量％四氧化锇的t-BuOH溶液(127μL，12.7μmol)添加至(4-氯苯甲酰基)氧基氨基甲酸叔丁酯(25mg，93μmol)的乙腈(0.25mL)溶液中。在室温搅拌1小时后，将此溶液添加至反应混合物中。8天后，通过硅胶柱色谱(4gISCO柱，0-100％EtOAc/己烷，随后0-10％MeOH/CH2Cl2)纯化粗物质，得到(1-(3-((S)-1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)-2,2-二氟乙基)-4-氟苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(14mg，33％产率)。暂时指定氨基羟基化反应的区域化学。LC/MS(M+H):646；LC保留时间:0.77分钟(方法C)。
实施例434：
将4M HCl的二噁烷溶液(0.25mL，1mmol)添加至(1-(3-((S)-1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)-2,2-二氟乙基)-4-氟苯基)-2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(中间体434A，12.3mg，19μmol)的CH2Cl2(0.25mL)溶液中。在室温搅拌30分钟后，用MeOH(1.5mL)稀释混合物且过滤。经由制备型LC/MS(条件A：梯度：经20分钟15-55％B，随后在100％B保持5分钟)纯化滤液，得到2-(5-(4-(((1S)-1-(5-(1-氨基-2-羟基乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙基)氨基)-3-氯-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(5.2mg，50％产率)。LC/MS(M+H):546；LC保留时间:1.37分钟(方法A)；1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.05(br.s.,2H),8.48-8.41(m,1H),8.36(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),8.14(d,J＝8.7Hz,1H),8.03-7.91(m,1H),7.69-7.53(m,1H),7.42-7.25(m,1H),6.62-6.10(m,2H),4.95(dt,J＝9.9,3.1Hz,1H),3.25-3.15(m,1H),3.08-2.96(m,1H),2.92(s,3H),1.67(s,6H)。
实施例435
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(2-羟基乙氧基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇
Figure BDA0001615170800002761
在130℃在密封安全小瓶中加热实施例316(20mg，38μmol)、K2CO3(16mg，113μmol)及氯化铜(II)(1.4mg，10.4μmol)的乙二醇(0.5mL，9mmol)混悬液20小时。通过制备型HPLC(条件C：梯度：在10分钟内0-100％溶剂B，随后在100％B保持5分钟)纯化所得混合物，得到不纯产物。通过硅胶柱色谱(2×4g ISCO柱，0-10％MeOH/CH2Cl2)进一步纯化，得到(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(2-羟基乙氧基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(3.1mg，15％产率)。LC/MS(M+H):511；LC保留时间:0.71分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.84(s,2H),8.05(dd,J＝5.4,3.3Hz,2H),7.80(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.12-7.00(m,2H),6.82(dt,J＝8.9,3.5Hz,1H),5.19(br.s.,2H),4.74(s,1H),4.09-4.04(m,2H),3.96(q,J＝3.9Hz,2H),2.80(s,3H),1.69(d,J＝5.6Hz,3H),1.67(d,J＝1.6Hz,6H)。
实施例436
(R)-2-(3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)乙酸
Figure BDA0001615170800002762
将戴斯-马丁高碘烷(6.4mg，0.015mmol)添加至实施例323(6.7mg，0.014mmol)的CH2Cl2(0.5mL)溶液中。在室温搅拌1.5小时后，添加饱和NaHCO3(2mL)。剧烈搅拌所得混合物0.5小时。分离有机层且浓缩。将所得固体残余物与磷酸二氢钠(8.12mg，0.068mmol)、亚氯酸钠(6.12mg，0.068mmol)及2M 2-甲基-2-丁烯的THF溶液(0.237mL，0.474mmol)混合。在室温搅拌1小时后，用MeOH(1.5mL)稀释混合物且过滤。通过制备型反相HPLC(条件C，在10分钟内0-100％溶剂B，随后在100％B保持2分钟)纯化滤液，得到(R)-2-(3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)乙酸TFA盐(2.3mg，23％产率)。LC/MS(M+H):509；LC保留时间:0.68分钟(方法C)；1H NMR(400MHz,CDCl3-CD3OD的1:1混合物)δ8.85(s,2H),8.38(s,1H),8.15(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(dd,J＝7.2,2.2Hz,1H),7.30-7.23(m,1H),7.08(dd,J＝10.4,8.4Hz,1H),5.97-5.89(m,1H),3.56(s,2H),2.85(s,3H)。
根据用于制备实施例1-436的程序或类似程序制备的其它实施例展示于表19中
表19
Figure BDA0001615170800002771
Figure BDA0001615170800002781
Figure BDA0001615170800002791
Figure BDA0001615170800002801
Figure BDA0001615170800002811
Figure BDA0001615170800002821
Figure BDA0001615170800002831
Figure BDA0001615170800002841
Figure BDA0001615170800002851
Figure BDA0001615170800002861
Figure BDA0001615170800002871
Figure BDA0001615170800002881
Figure BDA0001615170800002891
Figure BDA0001615170800002901
Figure BDA0001615170800002911
Figure BDA0001615170800002921
Figure BDA0001615170800002931
Figure BDA0001615170800002941
Figure BDA0001615170800002951
Figure BDA0001615170800002961
Figure BDA0001615170800002971
Figure BDA0001615170800002981
Figure BDA0001615170800002991
Figure BDA0001615170800003001
Figure BDA0001615170800003011
Figure BDA0001615170800003021
Figure BDA0001615170800003031
Figure BDA0001615170800003041
Figure BDA0001615170800003051
Figure BDA0001615170800003061
Figure BDA0001615170800003071
Figure BDA0001615170800003081
Figure BDA0001615170800003091
生物测定
本申请化合物的药理学特性可通过多种生物测定确证。已对本申请化合物进行下文所示例的生物测定。
由TNF或CD40L诱导的HEK-Blue测定
将用DMSO连续稀释的测试化合物以在0.004μM至25μM范围内的最终浓度铺板于测定板(LABCYTE，目录号LP-0200)中。随后将TNFα(最终浓度0.5ng/mL)或CD40L(最终浓度30ng/mL)于测定缓冲液[DMEM，4.5g/l葡萄糖(Gibco，目录号21063-029)，10％FBS(Sigma，F4135)，1％青霉素-链霉素(Gibco，目录号15140-122)，1％Anti-Anti(Gibco，目录号15240-112)及2mM L-谷氨酰胺(Gibco，目录号25030-081)]中的溶液添加至测定板中。在37℃及5％CO2下预培养30分钟后，将含有由NF-kB驱动的分泌型碱性磷酸酶报道基因的HEK-BlueTM-CD40L细胞(INVIVOGEN，目录号hkb-cd40)以每孔20,000个细胞的密度接种至测定板中。随后在37℃及5％CO2下培养此板18小时。使用QUANTI-BlueTM(INVIVOGEN，目录号rep-qb1)根据制造商的说明书测量分泌型碱性磷酸酶表达且在PerkinElmer Envision上以620nm读取测定板。
将一系列浓度的测试化合物的抑制数据绘制成测试化合物的抑制百分比(100％＝最大抑制)。在校正背景后确定IC50值[(样品读取值-低对照平均值)/(高对照平均值-低对照平均值)]，其中低对照为无刺激下的DMSO且高对照为刺激下的DMSO。将IC50定义为测试化合物产生50％抑制的浓度且使用4参数对数方程进行数据拟合来定量。
表20列出了本申请实施例1至612在由TNF诱导的HEK-Blue测定中测量的IC50值。表20中的结果如下报道：“A”表示IC50值小于1μM，“B”表示IC50值在1μM至小于10μM的范围内；且“C”表示IC50值在10μM至25μM的范围内。实施例1至612所示例的本申请化合物展示在由TNF诱导的HEK-Blue测定中测量的IC50值为25μM或更小。
表20.由TNF诱导的HEK-Blue测定IC50值(nM)
Figure BDA0001615170800003101
Figure BDA0001615170800003111
Figure BDA0001615170800003121
Figure BDA0001615170800003131
Figure BDA0001615170800003141

Claims (7)

1.式(I)化合物或其盐：
Figure FDA0003171419500000011
其中
A为CR1或N；
B为CR3或N；
D为CR4或N；
且其中A、B及D中的零个或一个为N；且其中
X为-NR8-；
L1为键或-CH2；
L2为键、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2F)-、-CH(CHF2)-、-CH(CF3)-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH2F)-、-CH(CH2CHF2)-、-CH(CH2CF3)-、-CH(CH2CH2OH)-、-CH(CH2N(CH3)2)-、-CH(C(CH3)2OH)-、-CH(CH2CH＝CH2)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(环丙基)-、-CH(CH(CH3)2)-、-CH(C(CH3)2F)-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)CH2C(OH)(苯基)-、环丙基或环丁基；
Z为选自以下的环状基团：C3-6环烷基、环戊烯基、苯基、呋喃基、咪唑基、吲哚啉基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、哌啶基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基及噻吩基，其中该环状基团经0至3个Ra取代；
R1为H或F；
R2为：(i)H、F、Cl或Br；或
(ii)二氢吡啶酮基、苯基、哌啶基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基，其各经0至3个R1a取代；
R3为H、F或Cl；
R4为H、F或Cl；
R5为H、-CH3、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2N3、-C(O)OH、-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2、-C(O)OCH2CH3、-CH2NH(二甲基苯基)、-C(O)NH(吡啶基)、-C(O)NH(苯基)或-CH2O(吡啶基)；
R6为F、Cl或-CH3；
R8为H、-CH3或-CH2CH3；
各R1a独立为F、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH2OH、-CH(CH3)(OH)CH2OH、-C(CH2F)2OH、-C(CH3)2NHC(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NHCH2CH2CH2CH2NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)OH、-CH(C(O)OCH3)CH2NH2、-CH(CH2OH)NHC(O)CH3、-CH(NH2)CH2OH、-CH(NH2)CH2C(O)OH、-CH2CH(NH2)C(O)OH、-CH2NH(CH2CH3)、-CH2NHC(O)CH3、-CH2NHC(O)NH2、-CH(OH)CH2NH(CH3)、-NH(CH3)、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH(OH)CH2OH、-NHCH2C(CH3)2OH、-NHCH(CH2OH)2、-NHCH2C(O)NH2、-NHCH2C(O)OH、-NHCH(CH3)C(O)NH2、-NHCH2CH(OH)CH2OH、-N(CH3)C(O)CH＝CH2、-OCH2CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2NH(CH3)、-CH2(氮杂环丁烷基)、-CH2(哌嗪基)、-CH2(丁氧基羰基哌嗪基)、-CH(OH)(环丙基)、-CH(OH)CH2(吗啉基)、-CH(OH)CH2(羧基吡咯烷基)、-NH(氨甲酰基环丙基)、经1至2个独立选自-OH、-NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(O)CH3、-NHCH2CH2OH、-NHS(O)2CH3、-CH2OH、-C(O)OH及-C(O)CH3的取代基取代的C3-6环烷基、羟基丁酰基、羟基吡咯烷基、羧基吡咯烷基、甲氧基羰基吡咯烷基、羟基丙基吡咯烷基、羟基吡喃基、羟基氧杂环丁烷基、羟基甲基吗啉基、二氧代羟基四氢噻喃基、经1至2个独立选自-NH2、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-C(CH3)2OH及-C(O)OCH2CH3的取代基取代的哌啶基、经0或1个选自以下的取代基取代的哌嗪基：-CH2OH、-CH2CN、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)NHCH3、-CH(C(O)OCH3)CH2NHC(O)CH3、-CH(C(O)OH)CH2NH2、-CH2C(O)NHS(O)2CH3、-CH2C(O)NHCH2C(O)OH、-CH(C(O)OH)CH2NHC(O)CH3、-CH(C(O)OH)CH2NHC(O)OC(CH3)3、-C(O)OH、-C(O)CH(CH3)OH、-C(O)CH(NH2)CH2C(O)OH、-C(O)CH(NH2)CH2OH、-C(O)CH2CH2C(O)OH、-C(O)CH＝CH2、-C(O)C≡CH、-CH2(四唑基)及吡咯烷酮基；哌嗪酮基、羧基甲基哌嗪酮基、吗啉基、二氧代硫吗啉基、羧基氮杂二环[3.2.1]辛烷基或吡啶基；
各Ra独立为F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH＝CH2、-C≡C(苯基)、-CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH2OH、-CH2CH(OH)CH2OH、-C(CH3)(OH)CH2OH、-CH(OH)CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH2NH2、-CH(NH2)CH2OH、-CH(NH2)CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2(苯基)、-C(O)CH3、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)NH(CH2CH3)、-C(O)N(CH3)2、-C(O)CH(CH3)CH2CH2CH3、-C(O)(吡唑基)、-C(O)(吡啶基)、-C(O)NH(苯基)、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-CH2CH2C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)OC(CH3)3、-CH＝NOH、-OCHF2、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2CH2OH、-OCH2C(O)OH、-OCH＝CH2、-NH2、-NHC(O)OC(CH3)3、-NHCH(CH3)CH2CH(CH3)CH3、-S(O)CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2CH2CH2C(O)OCH3、-S(O)2(甲基吡唑基)、噁唑烷酮基、环戊烯基、咪唑烷-2,4-二酮基、咪唑啉酮基、甲基咪唑基、吲哚基、吗啉酮基、吗啉基、吡嗪基、哒嗪基、甲基哒嗪基、二甲氧基哒嗪基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、四氢吡啶基、四唑基、甲基四唑基、噻唑基、***基、甲基***基、经0至2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自F、Cl、-CN、-CH3、-NH2、-OCH3和-OC(O)C(CH3)3；经0至2个取代基取代的吡唑基，所述取代基独立地选自-CH3、-CH2CH3、-CHF2、-CF3、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2(苯基)和-CH2CH2(吗啉基)；经0至2个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自-CN、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2和-C(O)(吗啉基)；或嘧啶基，其经0至1个选自-CH3、-C(CH3)2OH、-OCH3、-NH2、-N(CH3)2、环丙基和吗啉基的取代基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中
A为CR1；
B为CR3；且
D为CR4。
3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中
L1为键；
L2为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2F)-、-CH(CHF2)-、-CH(CF3)-、-CH(CH2CH3)-、-CH(CH2CH2F)-、-CH(CH2CHF2)-、-CH(CH2CF3)-、-CH(CH2CH2OH)-、-CH(CH2N(CH3)2)-、-CH(C(CH3)2OH)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(环丙基)-、-CH(CH(CH3)2)-、-CH(C(CH3)2F)-或-CH(CH3)CH2CH2-；
Z为选自以下的环状基团：苯基、哌啶基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基，其各经0至3个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-2烷基、-CF3、-CH＝CH2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-C(CH3)(OH)CH2OH、-CH(OH)CH2OH、-CH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH2C(O)OH、-CH(NH2)CH2OH、-CH2(苯基)、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)OH、-CH2CH2C(O)NH2、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2CH2OH、-OCH2C(O)OH、-OCH＝CH2、-C≡C(苯基)、-CH＝N-OH、-C(O)OH、-C(O)CH3、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)NH(CH2CH3)、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(苯基)、-C(O)(吡唑基)、-C(O)(吡啶基)、-NH2、-CH2NH2、-NHC(O)OC(CH3)3、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2、-S(O)2CH2CH2C(O)OCH3、-S(O)2(甲基吡唑基)、环戊烯基、苯基、甲基苯基、氰基苯基、氨基苯基、丁氧基羰基苯基、甲氧基苯基、噁唑烷酮基、吲哚基、甲基咪唑基、咪唑啉酮基、咪唑烷-2,4-二酮基、吡嗪基、哒嗪基、甲基哒嗪基、二甲氧基哒嗪基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、氯苯基、氟苯基、吗啉基、吗啉酮基、甲基***基、***基、四唑基、甲基四唑基、四氢吡啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、经0至2个独立选自以下的取代基取代的吡唑基：-CH3、-CH2CH3、-CHF2、-CF3、-CH2C(CH3)2OH、-CH2C(O)OH、-CH2(苯基)、-C(O)OH及-CH2CH2(吗啉基)；经0至1个选自以下的取代基取代的嘧啶基：-NH2、-N(CH3)2、-CH3、-C(CH3)2OH、-OCH3、环丙基及吗啉基；或经0至2个独立选自以下的取代基取代的吡唑基：-CN、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2及-C(O)(吗啉基)；
R2为二氢吡啶酮基、苯基、哌啶基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基，其各经0至3个R1a取代；且
R8为H、-CH3或-CH2CH3。
4.一种化合物或其盐，其中所述化合物为：
2-(5-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(1)；
3-氯-N-(2,5-二甲基苯基)-2-(((2,5-二甲基苯基)氨基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-胺(2)；
5-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-(((2,5-二甲基苯基)氨基)甲基)喹啉-6-基)吡啶-2-甲腈(3)；
2-(5-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-(羟基甲基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(4)；
4-(4-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6)；
3-氯-N-(2,5-二甲基苯基)-2-甲基-6-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)喹啉-4-胺(7)；
5-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(8)；
5-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)吡啶-2-甲酸(9)；
2-(5-(3-氯-4-((2-氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(10)；
2-(5-(3-氯-4-((苯基氨基)甲基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(11)；
2-(5-(3-氯-4-((2-(二甲基氨基)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(12)；
(S)-(4-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苄基)甘氨酸(13)；
(S)-2-(4-(5-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯(14)；
(S)-2-(4-(5-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸(15)；
(S)-2-(4-(4-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸(16)；
(R)-3-氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-6-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)喹啉-4-胺(17)；
4-(5-(3,8-二氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(18)；
3,8-二氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-6-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)喹啉-4-胺(19)；
3,8-二氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-胺(20)；
2-(4-(3,8-二氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(21)；
4-(3,8-二氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)-N-甲基苯磺酰胺(22)；
6-(1-((3-氯-6-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺(23)；
6-(1-((3-氯-6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺(24)；
6-(1-((3-氯-6-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺(25及26)；
6-(1-((3-氯-6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺(27)；
6-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺(28)；
(R)-3-氯-6-(4-((乙基氨基)甲基)苯基)-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺(29)；
(R)-6-(4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)苯基)-3-氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺(30)；
3-氯-6-(6-氰基吡啶-3-基)-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-2-甲酸(31)；
3-氯-6-(6-氰基吡啶-3-基)-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-N-(吡啶-3-基)喹啉-2-甲酰胺(32)；
3-氯-6-(6-氰基吡啶-3-基)-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-N-甲基喹啉-2-甲酰胺(33)；
3-氯-6-(6-氰基吡啶-3-基)-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-N,N-二甲基喹啉-2-甲酰胺(34)；
3-氯-6-(6-氰基吡啶-3-基)-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-N-苯基喹啉-2-甲酰胺(35)；
3-氯-6-(6-氰基吡啶-3-基)-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-N-(吡啶-4-基)喹啉-2-甲酰胺(36)；
6-(6-氨甲酰基吡啶-3-基)-3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-N-(吡啶-3-基)喹啉-2-甲酰胺(37)；
6-(1-((3-氯-6-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-5-氟-N-苯基吡啶-2-甲酰胺(38)；
6-(1-((3-氯-6-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-N-乙基-5-氟吡啶-2-甲酰胺(39)；
5-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-(羟基甲基)喹啉-6-基)吡啶-2-甲腈(40)；
5-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-((吡啶-3-基氧基)甲基)喹啉-6-基)吡啶-2-甲腈(41)；
5-(2-(叠氮基甲基)-3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-6-基)吡啶-2-甲腈(42)；
5-(2-(氨基甲基)-3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-6-基)吡啶-2-甲腈(43)；
2-(5-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-(羟基甲基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(44)；
2-(4-(5-(2-氨基-3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸(45)；
2-(4-(5-(2-氨基-3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸(46)；
2-(5-(3-氯-4-(吲哚啉-1-基氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(47)；
2-(5-(3-氯-4-((2-甲基吲哚啉-1-基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(48)；
1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)-1-(2-氟苯基)-2-甲基丙-2-醇(49)；
2-(5-(3-氯-4-((1-环丁基丙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(50)；
2-(5-(3-氯-4-((2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(51)；
2-(5-(3-氯-4-((1-(吡啶-2-基)丙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(52)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氯-5-氟吡啶-4-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(53)；
2-(5-(3-氯-4-(2-甲基-2-苯基肼基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(54)；
2-(5-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(55)；
2-(5-(4-((4-溴-2-(1H-吡唑-1-基)苄基)氨基)-3-氯喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(56)；
2-(5-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-苯基乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(57)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-环己基乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(58)；
(S)-2-(5-(3-氯-4-((1-环己基乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(59)；
(S)-3-((S)-1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60)；
(R)-3-((R)-1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(61)；
2-(5-(3-氯-4-((1-(4-氯吡啶-2-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(62)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(4-氯吡啶-2-基)丁-3-烯-1-基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(63)；
2-(5-(4-((1-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)丙基)氨基)-3-氯喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(64)；
N-(4-氨基丁基)-5-(3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)吡啶-2-甲酰胺(65)；
2-(5-(3-氯-4-((乙基(苯基)氨基)甲基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(66)；
2-(5-(3-氯-4-(((2-氟苯基)(甲基)氨基)甲基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(67)；
2-(5-(3-氯-4-((乙基(2-氟苯基)氨基)甲基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(68)；
1-((5-(2-氨基-3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基丙-2-醇(69)；
2-((5-(2-氨基-3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)氨基)乙-1-醇(70)；
2-((5-(2-氨基-3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)氨基)丙-1,3-二醇(71)；
4-(5-(2-氨基-3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(72)；
3-((5-(2-氨基-3-氯-4-((2,5-二甲基苯基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)氨基)丙-1,2-二醇(73)；
(S)-4-(5-(3-氯-4-(((S)-2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-甲酸(74)；
(S)-4-氨基-1-(5-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸(75)；
(S)-2-(4-(5-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酸(76)；
2-(4-(5-(3-氯-4-(((S)-2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-基)乙酸(77)；
(S)-2-(1-(5-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸(78)；
(S)-4-(5-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(79)；
(S)-1-((5-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基丙-2-醇(80)；
(R)-2-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)吡啶-2-基)-2-氧代哌嗪-1-基)乙酸(81)；
(R)-2-(1-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸(82)；
((R)-4-(5-(3-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)吡啶-2-基)吗啉-2-基)甲醇(83)；
((S)-4-(5-(3-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-基)甲醇(84)；
((R)-4-(5-(3-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)吡啶-2-基)吗啉-3-基)甲醇(85)；
((S)-4-(5-(3-氯-4-(((S)-2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-基)甲醇(86)；
((S)-4-(5-(3-氯-4-(((S)-2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)吗啉-2-基)甲醇(87)；
(R)-3-氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)喹啉-4-胺(88)；
(R)-2-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺(89)；
(R)-2-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酰胺(90)；
(R)-2-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-N-(甲基磺酰基)乙酰胺(91)；
(S)-2-(4-(5-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸(92)；
(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-(5-(3-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙酸(93)；
(S)-3-氨基-2-(4-(5-(3-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙酸(94)；
(S)-3-乙酰氨基-2-(4-(5-(3-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙酸(95)；
2-(5-(3-氯-4-(((S)-1-((S)-哌啶-3-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(96及97)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(哌啶-3-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(98)；
(S)-3-氨基-2-(4-(5-(3-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙酸甲酯(99)；
2-氨基-2-(4-(3-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)乙-1-醇(100)；
(R)-N-(4-氨基丁基)-5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)吡啶-2-甲酰胺(101)；
(R)-6-(4-(1-氨基环丙基)苯基)-3-氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺(102)；
(S)-3-((S)-1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酰胺(103)；
(R)-3-((R)-1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酰胺(104)；
2-(5-(3-氯-4-(((S)-1-((S)-1-乙基哌啶-3-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(105)；
3-((S)-3-((S)-1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-1-基)丙-1,2-二醇(106)；
1-((S)-3-((S)-1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-1-基)乙酮(107)；
1-((R)-3-((R)-1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-1-基)乙-1-酮(108)；
(S)-3-乙酰氨基-2-(4-(5-(3-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙酸甲酯(109)；
(R)-N-(4-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苄基)乙酰胺(110)；
(R)-N-(1-(4-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)环丁基)甲烷磺酰胺(111)；
3-(4-(5-(3-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)吡咯烷-2-酮(112)；
(R)-N-(1-(4-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)环丁基)乙酰胺(113)；
(R)-4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)-4-羟基环己-1-酮(114)；
3-氨基-3-(4-(3-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙酸(115)；
2-氨基-3-(4-(3-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙酸(116)；
(R)-2-(4-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)-1,3-二氟丙-2-醇(117)；
(R)-6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺(118)；
(R)-3-氨基-3-(4-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)环丁-1-醇((119)；
(R)-1-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)环戊-1-醇(120)；
(1R,2R)-1-(5-(3-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)环戊-1,2-二醇(121)；
6-溴-3,8-二氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺(122)；
(R)-1-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(123)；
(R)-N-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)-N-甲基丙烯酰胺(124)；
(R)-1-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丁-2-炔-1-酮(125)；
2-(5-(3-氯-4-((1-(3-氟-6-乙烯基吡啶-2-基)丙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(126)；
1-(6-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-5-氟吡啶-2-基)乙-1,2-二醇(127)；
6-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-5-氟吡啶-2-甲酸(128)；
6-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺(129)；
2-(5-(3-氯-4-((1-(3-氟-6-(羟基甲基)吡啶-2-基)丙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(130)；
(R)-N-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)-4-羟基环己基)乙酰胺(131及132)；
2-(5-(3-氯-4-((1-(呋喃-2-基)丙-2-基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(133)；
2-(5-(3-氯-4-((1-(2,3,3-三甲基环戊-1-烯-1-基)丙-2-基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(134)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(3-吗啉并苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(136)；
2-(5-(3-氯-4-((1-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙-2-基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(137)；
4-(2-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)丙基)-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮(138)；
2-(5-(3-氯-4-((1-环戊基丙-2-基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(140)；
2-(5-(3-氯-4-((4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)丁-2-基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(141)；
2-(5-(3-氯-4-((1-(1-(4-氯苯基)环戊基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(142)；
3-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)-1,1-二苯基丁-1-醇(143)；
2-(5-(4-((1-(1H-吲哚-4-基)丙-2-基)氨基)-3-氯喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(144)；
2-(5-(3-氯-4-(4-(三氟甲基)苄基氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(145)；
2-(5-(3-氯-4-((2-(三氟甲基)苄基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(146)；
2-(5-(3-氯-4-((1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(147)；
2-(5-(3-氯-4-((4-(二氟甲氧基)苄基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(148)；
2-(5-(3-氯-4-((1-(2,5-二甲基苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(149)；
2-(5-(3-氯-4-((1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(150)；
2-(5-(3-氯-4-((1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(151)；
2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(152)；
2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氯苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(153)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-苯基乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(154)；
2-(5-(3-氯-4-((1-(3-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(155)；
2-(5-(3-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(156)；
2-(5-(3-氯-4-((1-(4-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(157)；
2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)环丙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(158)；
2-(5-(3-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(159)；
2-(5-(3-氯-4-((1-(2,5-二氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(160)；
2-(5-(3-氯-4-((1-苯基环丙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(161)；
2-(5-(3-氯-4-((1-(3-氟吡啶-4-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(162)；
2-(5-(3-氯-4-((1-(2,4-二氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(163)；
2-(5-(3-氯-4-((2,2,2-三氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(164)；
2-(5-(3-氯-4-((3,3,3-三氟-1-苯基丙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(165)；
2-(4-(3-氯-4-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(166)；
3-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)-3-(2-氟苯基)丙-1-醇(167)；
2-(5-(3-氯-4-((3,3-二氟-1-(2-氟苯基)丙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(168)；
2-(5-(3-氯-4-((3,3,3-三氟-1-(2-氟苯基)丙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(169)；
2-(4-(3-氯-4-((1-(3-氟吡啶-2-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(170)；
2-(5-(3-氯-4-((1-(3-氟吡啶-2-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(171)；
2-(4-(3-氯-4-((1-(异噻唑-4-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(172)；
2-(4-(3-氯-4-((1-(嘧啶-4-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(173)；
2-(4-(3-氯-4-((1-(异噁唑-3-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(174)；
2-(4-(3-氯-4-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(175)；
2-(4-(3-氯-4-((1-(吡啶-4-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(176)；
2-(4-(3-氯-4-((1-(嘧啶-2-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(177)；
2-(4-(3-氯-4-((1-(4-甲基嘧啶-2-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(178)；
2-(4-(3-氯-4-((1-(噁唑-2-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(179)；
2-(5-(4-(2,5-二甲基苯基氨基)-2-甲氧基-3-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(180)；
4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-3-甲基喹啉-2-醇(181)；
2-(5-(3-氯-4-((2-(3-(三氟甲基)苯基)丙-2-基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(182)；
2-(5-(4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(183)；
2-(5-(4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-2,3-二甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(184)；
2-(5-(3-氯-4-((2-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(185)；
5-(4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(186)；
2-(4-(5-(4-((2,5-二甲基苯基)氨基)-3-氟-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸(187)；
(R)-2-(5-(7-氯-3-氟-8-((1-(2-氟-5-乙烯基苯基)乙基)氨基)-1,5-二氮杂萘-2-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(188)；
2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)-2-甲基丙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(189)；
2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)丙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(190)；
2-(5-(3-氯-4-((环丙基(2-氟苯基)甲基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(191)；
2-(4-(3-氯-4-((1-(呋喃-2-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(192)；
2-(4-(3-氯-4-((1-(噻唑-2-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(194)；
2-(4-(3-氯-4-((1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(195)；
2-(4-(3-氯-4-((1-(噻吩-3-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(196)；
2-(4-(3-氯-4-((1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(197)；
2-(4-(3-氯-4-((1-(吡嗪-2-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(198)；
2-(4-(3-氯-4-((1-(噻吩-2-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(199)；
2-(4-(3-氯-4-((1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(200)；
2-(4-(3-氯-4-((1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(201)；
2-(4-(3-氯-4-((1-(噻唑-4-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(202)；
2-(4-(3-氯-4-((1-(噁唑-5-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(203)；
2-(4-(3-氯-4-((1-(呋喃-3-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(204)；
2-(4-(3-氯-4-((1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(205)；
2-(4-(3-氯-4-((1-(噁唑-4-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(206)；
2-(4-(3-氯-4-((1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(210)；
2-(4-(3-氯-4-((1-(噻唑-5-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(211)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-(1-(2-氟苯基)乙基氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(217)；
2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(218)；
(R)-3-氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-6-(2-吗啉并嘧啶-5-基)喹啉-4-胺(219)；
(R)-(4-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)甲醇(220)；
(R)-3-氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-6-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)喹啉-4-胺(221)；
(R)-3-氯-6-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺(222)；
(R)-3-氯-6-(2-乙基嘧啶-5-基)-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺(223)；
(R)-2-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯(224)；
(R)-4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)硫吗啉1,1-二氧化物(225)；
(R)-4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(226)；
(R)-3-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)氧杂环丁烷-3-醇(227)；
(R)-2-(4-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(228)；
2-(5-(3-氯-4-((2-氟-1-(2-氟苯基)-2-甲基丙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(229)；
2-(5-(3-氯-4-((3-氟-1-(2-氟苯基)丙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(230)；
2-(4-(3-氯-4-((3-氟-1-(2-氟苯基)丙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(232)；
(R)-2-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙腈(233)；
(R)-6-(2-(4-((2H-四唑-5-基)甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-3-氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)喹啉-4-胺(237)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((3-氟-1-(2-氟苯基)丙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(238)；
(R)-2-(5-(4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-3-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(240)；
2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(纯手性)(241)；
2-(4-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸(242)；
1-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯(243)；
1-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸(244)；
2-(1-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙-2-醇(245)；
2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(246)；
2-(5-(3-氯-8-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(247)；
2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(248)；
2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(249)；
2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(250)；
4-(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)-4-羟基环己烷-1-甲酸(251)；
2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(252)；
2-(5-(3-氯-5-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(253)；
2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-1,2-二醇(254)；
5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-甲腈(255)；
1-(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)乙-1,2-二醇(256)；
2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-1,2-二醇(257)；
2-(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)-2-氟苯基)丙-2-醇(258)；
2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-1,2-二醇(259)；
(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)(环丙基)甲醇(260)；
(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)(环丙基)甲醇(261)；
(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)(环丙基)甲醇(262)；
(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)(环丙基)甲醇(263)；
(1-(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)环丙基)甲醇(264)；
(1-(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)环丙基)甲醇(265)；
2-(1-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)乙酸(266)；
2-(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)-2,6-二氟苯基)丙-2-醇(267)；
2-(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)-2,6-二氟苯基)丙-2-醇(268)；
(S)-2-(5-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-7-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(269)；
(S)-2-(5-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-7-氟喹啉-6-基)吡啶-2-基)丙-2-醇(270)；
2-(5-(3-氯-7-氟-4-(((1S,2R)-2-苯基环丙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(271)；
1-(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)-2-吗啉并乙-1-醇(272)；
1-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)吡嗪-2-基)-2-吗啉并乙-1-醇(273)；
1-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)吡嗪-2-基)-2-吗啉并乙-1-醇(274)；
1-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)吡嗪-2-基)-2-吗啉并乙-1-醇(275)；
1-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)吡嗪-2-基)-2-吗啉并乙-1-醇(276)；
1-(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)-2-吗啉并乙-1-醇(277)；
2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)环丙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(278)；
2-(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)环丙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(279)；
(R)-2-(4-(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸(280)；
1-(5-(3-氯-7-氟-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(281)；
1-(5-(3-氯-7-氟-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸(282)；
2-(1-(5-(3-氯-7-氟-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基)丙-2-醇(283)；
1-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(284)；
(R)-2-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸(285)；
1-(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)-2-吗啉并乙-1-醇(286)；
4-(5-(7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(287)；
1-(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)-2-吗啉并乙-1-醇(288)；
4-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)-4-羟基四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(289)；
1-(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)乙-1,2-二醇(290)；
1-(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)乙-1,2-二醇(291)；
2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙-2-醇(292)；
2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)-1-甲氧基丙-2-醇(293)；
2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)吡嗪-2-基)丙-2-醇(294)；
4-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)-4-羟基环己烷-1-甲酸(295)；
2-(5-(3,5-二氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(296)；
(S)-2-(5-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(297)；
2-(5-(3-氯-8-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(298)；
(S)-2-(5-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(299)；
1-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)乙-1,2-二醇(300)；
2-(5-(3-氯-8-氟-4-((1-(4-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(301)；
(R)-3-(1-((3-氯-8-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲腈(302)；
(R)-3-(1-((3-氯-8-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酰胺(303)；
(R)-(2-(4-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酰基)甘氨酸(304)；
(S)-2-(4-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(305)；
2-(5-(3-氯-8-氟-2-甲基-4-((1-苯基乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(306)；
2-(5-(3-氯-8-氟-4-((1-(3-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(307)；
(±)-2-(4-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(308)；
2-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸(309)；
4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)硫吗啉1,1-二氧化物(310)；
3-氯-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-2-甲基-6-(2-吗啉并嘧啶-5-基)喹啉-4-胺(311)；
(R)-3-(1-((3-氯-6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酰胺(312)；
(R)-3-(1-((3-氯-2-甲基-6-(2-吗啉并嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酰胺(313)；
(R)-4-氟-3-(1-((6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2,3-二甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)苯甲腈(314)；
(R)-4-氟-3-(1-((6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2,3-二甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)苯甲酰胺(315)；
(R)-2-(5-(4-((1-(5-溴-2-氟苯基)乙基)氨基)-3-氯-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(316)；
2-(5-(3-氯-4-((1-(2,5-二氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(317)；
(R)-2-(5-(4-((1-(5-溴-2-氟苯基)乙基)氨基)-3-氯喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(318)；
(R)-2-(5-(4-((1-(3-溴苯基)乙基)氨基)-3-氯喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(319)；
(S)-2-(5-(4-((1-(5-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟乙基)氨基)-3-氯-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(320)；
(R)-2-(5-(4-((1-(5-溴-2-氟苯基)-2,2-二氟乙基)氨基)-3-氯-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(321)；
(R)-2-(5-(3-氯-2-甲基-4-((1-苯基乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(322)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(2-羟基乙基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(323)；
(R)-2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟-5-(2-羟基乙氧基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(324)；
(R)-2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟-5-(2-羟基乙基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(325)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(326)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(327)；
(R)-6-溴-3-氯-N-(1-(2-氟-5-甲氧基苯基)乙基)-2-甲基喹啉-4-胺(328)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-乙烯基苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(330)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(4-氟-[1,1’-联苯]-3-基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(331)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(4-氟-2’-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(332)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(5-(环戊-1-烯-1-基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(333)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(334)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(1H-吡唑-4-基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(335)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(1H-吡唑-3-基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(336)；
(R)-4-(3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(337)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(338)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(339)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(嘧啶-5-基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(340)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(吡嗪-2-基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(341)；
(R)-2-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(1H-吡唑-4-基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸(342)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(343)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(344)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(嘧啶-2-基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(345)；
(R)-2-(4-(3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(346)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(347)；
(R)-2-(5-(4-((1-(5-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-3-氯喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(348)；
(R)-1-(4-(3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(349)；
(R)-2-(5-(4-((1-(5-(2-氨基吡啶-4-基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-3-氯喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(350)；
(S)-2-(5-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(351)；
(S)-2-(5-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟-5-乙烯基苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(352)；
(S)-3-((S)-1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸甲酯(354)；
(R)-(3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(359)；
(R)-2-(5-(4-((1-(5-氨基-2-氟苯基)乙基)氨基)-3-氯-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(360)；
(R)-1-(3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)吡咯烷-2-酮(361)；
(R)-1-(3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)吡咯烷-2-酮(362)；
(R)-1-(3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)苯基)吡咯烷-2-酮(363)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(吡咯烷-1-基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(364)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(365)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(366)；
(R)-3-(3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)噁唑烷-2-酮(367)；
(R)-2-(5-(4-((1-(3-(1H-吡唑-1-基)苯基)乙基)氨基)-3-氯喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(368)；
(R)-4-(3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)吗啉-3-酮(369)；
(R)-1-(3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)咪唑烷-2-酮(370)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(4H-1,2,4-***-4-基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(371)；
(S)-1-(3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)-2,2-二氟乙基)-4-氟苯基)咪唑烷-2-酮(372)；
(R)-1-(3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)咪唑烷-2-酮(373)；
(R)-2-(5-(4-((1-(5-氨基-2-氟苯基)乙基)氨基)-3-氯喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(374)；
(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲腈(375)；
(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲腈(376)；
(R)-2-(4-(5-(3-氯-4-((1-(5-氰基-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸(377)；
(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)-2,2-二氟乙基)-4-氟苯甲腈(378)；
(R)-3-(1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲腈(379)；
(S)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)-2,2-二氟乙基)-4-氟苯甲腈(380)；
(S)-3-(1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)-2,2-二氟乙基)-4-氟苯甲腈(381)；
(R)-3-(1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲腈(382)；
(R)-3-(1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)苯甲腈(383)；
(R)-3-氯-4-((1-(5-氰基-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-2-甲酸乙酯(384)；
(R)-3-氯-4-((1-(5-氰基-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-N-(吡啶-3-基)喹啉-2-甲酰胺(385)；
(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)苯甲腈(386)；
(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酰胺(387)；
(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酰胺(388)；
(R)-2-(4-(5-(4-((1-(5-氨甲酰基-2-氟苯基)乙基)氨基)-3-氯-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸(389)；
(S)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)-2,2-二氟乙基)-4-氟苯甲酰胺(390)；
(S)-3-(1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)-2,2-二氟乙基)-4-氟苯甲酰胺(391)；
(R)-3-(1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酰胺(392)；
(R)-3-(1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酰胺(393)；
(R)-3-(1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)苯甲酰胺(394)；
(R)-4-((1-(5-氨甲酰基-2-氟苯基)乙基)氨基)-3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-N-(吡啶-3-基)喹啉-2-甲酰胺(395)；
(R)-2-(5-(4-((1-(5-苄基-2-氟苯基)乙基)氨基)-3-氯-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(396)；
1-(3-((R)-1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)乙-1,2-二醇(397)；
1-(3-((R)-1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)乙-1,2-二醇(398)；
3-(3-((R)-1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)丙-1,2-二醇(399)；
1-(3-((R)-1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)乙-1,2-二醇(400)；
1-(3-((R)-1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)乙-1,2-二醇(401)；
1-(3-((S)-1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)-2,2-二氟乙基)-4-氟苯基)乙-1,2-二醇(402)；
2-(3-((R)-1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)丙-1,2-二醇(403)；
(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯酚(404)；
(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯酚(405)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(5-氯-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(406)；
(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酸(407)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇TFA盐(408)；
(R)-1-(3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)乙-1-酮(409)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(410)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(苯基乙炔基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(411)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(1H-四唑-5-基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(412)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(413)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(1H-1,2,4-***-5-基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(414)；
(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酸甲酯(415)；
(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟-N-甲基苯甲酰胺(416)；
(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟-N,N-二甲基苯甲酰胺(417)；
(S)-2-(5-(3-氯-4-((2,2-二氟-1-(2-氟-5-(2-羟基丙-2-基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(418)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(1H-1,2,3-***-4-基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(419)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(1-甲基-1H-1,2,3-***-4-基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(420)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(421)；
5-(3-((R)-1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)咪唑烷-2,4-二酮(422及423)；
(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲醛肟(424)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(甲基磺酰基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(425)；
(R)-3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯磺酰胺(426)；
(R)-3-((3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)磺酰基)丙酸甲酯(427)；
(R)-3-(3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(428)；
(R)-2-(5-(4-((1-(5-(氨基甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-3-氯喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(429)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(羟基甲基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(430)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(羟基甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(431)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(羟基甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)-4,5-二氢嘧啶-2-基)丙-2-醇(432)；
2-(5-(3-氯-4-(((1R)-1-(2-氟-5-(1-羟基乙基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(433)；
2-(5-(4-(((1S)-1-(5-(1-氨基-2-羟基乙基)-2-氟苯基)-2,2-二氟乙基)氨基)-3-氯-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(434)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(2-羟基乙氧基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(435)；
(R)-2-(3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)乙酸(436)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(437)；
(R)-2-(3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)苯氧基)乙酸(438)；
(R)-2-(3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯氧基)乙酸(439)；
(R)-2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟-5-(2-羟基乙氧基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(440)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(441)；
(R)-2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟-5-(2-羟基乙基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(442)；
(R)-3-(3-(1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯氧基)丙-1-醇(443)；
(R)-3-(3-(1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯氧基)丙-1-醇(444)；
(R)-3-(3-(1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)丙酰胺(445)；
(R)-3-(3-(1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)丙酸(446)；
(R)-3-(1-((3-氯-2-甲基-6-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酰胺(447)；
(R)-3-(1-((3-氯-7-氟-2-甲基-6-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酰胺(448)；
(R)-5-(4-((1-(5-溴-2-氟苯基)乙基)氨基)-3-氯-7-氟-2-甲基喹啉-6-基)吡啶-2(1H)-酮(449)；
(R)-3-(1-((3-氯-7-氟-2-甲基-6-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲腈(450)；
(R)-6-氯-N-(1-(2-氟-5-甲氧基苯基)乙基)喹啉-4-胺(456)；
N-(1-(4-(3-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)-2-羟基乙基)乙酰胺(482)；
(R)-1-(1-(4-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)环丁基)脲(483)；
4-(5-(3-氯-4-((1-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(484)；
(R)-2-(4-(3-氯-4-((1-(吡嗪-2-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(490)；
(R)-2-(4-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(500)；
2-(4-(3-氯-2-甲基-4-((1-(噻吩-2-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(502)；
2-(4-(3-氯-2-甲基-4-((1-(噻吩-3-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-醇(503)；
(R)-6-溴-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(嘧啶-5-基)苯基)乙基)喹啉-4-胺(532)；
(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(嘧啶-5-基)苯基)乙基)-6-(吡啶-4-基)喹啉-4-胺(540)；
(R)-3-氯-6-氟-N-(1-(2-氟-5-(嘧啶-5-基)苯基)乙基)喹啉-4-胺(544)；
(R)-3,6-二氯-N-(1-(2-氟-5-(嘧啶-5-基)苯基)乙基)喹啉-4-胺(545)；
(R)-6-溴-N-(1-(2-氟-5-(嘧啶-5-基)苯基)乙基)喹啉-4-胺(546)；
(R)-3-氯-N-(1-(2-氟-5-(嘧啶-5-基)苯基)乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-4-胺(550)；
(R)-2-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟-5-(吡啶-3-基)苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(553)；
(R)-2-(3-(1-((3-氯-7-氟-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-2-甲基喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯基)乙酰胺(554)；
(R)-4-(5-(4-((1-(5-溴-2-氟苯基)乙基)氨基)-3-氯-7-氟-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(560)；
(R)-3-(1-((3-氯-7-氟-2-甲基-6-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲腈(561)；
4-(5-(4-((1-(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)乙基)氨基)-3-氯喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-2-酮(562)；
2-(5-(3-氯-4-(((S)-1-((S)-1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(563)；
2-(5-(3-氯-4-(((S)-1-((S)-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌啶-3-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(564)；
((S)-3-((S)-1-((3-氯-6-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-基)氨基)乙基)哌啶-1-基)(1H-吡唑-4-基)甲酮(565)；
2-(5-(3-氯-4-(((S)-1-((S)-1-(嘧啶-5-基)哌啶-3-基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(567)；
(R)-2-((1-(4-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)环丁基)氨基)乙-1-醇(568)；
(R)-1-(4-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苄基)脲(569)；
(R)-2-((5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)氨基)乙酰胺(585)；
(R)-1-((5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)氨基)环丙烷-1-甲酰胺(587)；
2-((5-(3-氯-4-(((R)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)氨基)丙酰胺(591)；
N-(2-(4-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)丙-2-基)乙酰胺(592)；
(R)-2-(4-(5-(3-氯-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸(593)；
(R)-2-(4-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸(594)；
2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)吡嗪-2-基)丙-2-醇(595)；
1-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)乙-1,2-二醇(596)；
1-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)乙-1,2-二醇(597)；
3-氯-7-氟-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-6-(4-(吗啉-3-基)苯基)喹啉-4-胺(598)；
3-(1-((3-氯-6-(4-(1,2-二羟基乙基)苯基)-7-氟喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲腈(599)；
1-(4-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)苯基)-2-(甲基氨基)乙-1-醇(600)；
3-(1-((3-氯-6-(4-(1,2-二羟基乙基)苯基)-7-氟喹啉-4-基)氨基)乙基)-4-氟苯甲酰胺(601)；
4-(4-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸(602)；
1-(4-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮(603)；
(2S)-2-氨基-1-(4-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基丙-1-酮(604)；
(3S)-3-氨基-4-(4-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸(605)；
(2R)-2-氨基-1-(4-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-3-羟基丙-1-酮(606)；
(3R)-3-氨基-4-(4-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸(607)；
3-氯-7-氟-N-(1-(2-氟苯基)乙基)-6-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)喹啉-4-胺(608)；
2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)环丁基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(609)；
1-(2-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)-2-羟基乙基)哌啶-4-甲酸(610)；
(1R,5S,8r)-3-(5-(3-氯-7-氟-4-((1-(2-氟苯基)乙基)氨基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸(611)；或
2-(5-(4-((1-(5-溴-2-氟苯基)乙基)氨基)-3-氯-8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(612)。
5.一种药物组合物，其包含权利要求1至4中任一项的化合物或其盐；及药用载体或稀释剂。
6.权利要求1至4中任一项的化合物或其盐或权利要求5的组合物在制备用于治疗炎性或自身免疫疾病的药物中的用途。
7.权利要求6的用途，其中该疾病选自克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主疾病、同种异体移植排斥、慢性阻塞性肺病、格雷夫氏病、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肤狼疮、牛皮癣、冷吡啉相关周期性综合征、TNF受体相关周期性综合征、家族性地中海热、成人发作型斯蒂尔氏病、全身性发作型幼年型特发性关节炎、多发性硬化、神经痛、痛风及痛风性关节炎。
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