CN108136180A - 用于调节效应器官的方法和装置 - Google Patents

Abstract

使用直流电刺激刺激自主神经支配区域处的脊髓，使用直流电进行周围神经刺激，通过调节中枢自主神经传出及其组合来调节脊椎动物中的目标效应器官。

Description

用于调节效应器官的方法和装置

技术领域

本发明涉及用于调节和调控自主神经支配的效应器官(例如调节和调控膀胱功能)的方法和装置。

背景技术

神经***包括中枢神经***(CNS)和周围神经***(PNS)，后者包括躯体神经***(SNS)和自主神经***(ANS)。CNS包括脑和脊髓。脊髓是用于身体和脑之间的信号的主要传输路径。SNS和ANS与CNS和PNS重叠。有31对由颈(8)、胸(12)、腰(5)、骶(5)和尾(1)段发出的脊神经。脊神经包含感觉和运动纤维。传出神经(与传入神经相反)是从中枢神经***通向效应器官的神经，并且传出神经信号是指从大脑经由脊髓通路传送到效应器官的神经信号。传入神经是通向中枢神经***的神经，并且传入神经信号是指被传送到脑的神经信号。

ANS由两个部分组成：交感神经***和副交感神经***(图1)，并且负责调节身体功能，包括心率、呼吸、消化、膀胱张力、性反应以及其他功能。交感神经***的激活导致紧张或紧急情况下身体的准备，而副交感神经***的激活导致保护和修复并且控制正常情况期间的身体过程。对于受自主神经***支配的特定器官，众所周知涉及哪些脊髓节段。图2示出了各种器官的区段***感神经和副交感神经支配。副交感神经支配通过迷走神经(颅神经X)或在骶骨节段(S2-S4)处。交感神经节前神经元突触在交感神经链神经节中或突出通过交感神经链神经节和突触在各种神经节(例如肠系膜上神经节或肠系膜下神经节)处。然后，神经节后神经元突出到它支配的末端器官。副交感神经节前神经元(来自颅神经X和以下)突触非常靠近它们支配的器官，并且通常在附着于器官的神经丛中，并且突触发送突出到器官的神经节后神经元。自主神经***包括感觉神经元和运动神经元。

激活或抑制交感神经***或副交感神经***的能力将能够调节许多身体功能，并能够治疗与交感神经***或副交感神经***功能障碍有关的特定病症。可能通过调节交感神经或副交感神经活动而调节的正常功能包括调节气道中的支气管扩张，调节皮肤和器官的血管收缩，刺激葡萄糖异生和葡萄糖从肝脏释放，刺激肾上腺分泌肾上腺素和去甲肾上腺素，调节出汗、减慢或增加心率和抽送效率，调节呼吸容量和呼吸速率，减缓或增加与消化有关的肠过程，调节尿量，调节膀胱收缩，调节***控制，刺激***和性唤起等等。除了调节正常功能之外，还有许多已经描述过并且称为自主神经异常(dysautonomias)的ANS病症，它们是由于ANS的交感神经或副交感神经部分故障或损坏所致。具体这样的病症包括自身免疫性自主神经神经节病、先天性中枢性肺换气不足综合症(congenital centralhypoventilation syndrome)、家族性自主神经异常、福尔摩斯-艾迪综合症(Holmes-Adiesyndrome)、多***萎缩症、夏伊-德雷格综合症(Shy-Drager syndrome)、神经介导性晕厥(neurally mediated syncope)、***性低血压(orthostatic hypotension)、***性心动过速综合症(postural tachycardia syndrome)、纹状体黑质变性和血管迷走性晕厥(striatonigral degeneration and vasovagal syncope)。交感神经张力升高与心力衰竭、高血压、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停、糖尿病、偏头痛、帕金森症状、感染性休克、原发性多汗症、复杂区域疼痛综合征等多种病症有关。

由于与自主神经支配的效应器官的异常调节相关的许多病症和功能障碍，调节自主神经***的能力将使重要的新治疗策略成为可能。我们开发了使用经脊髓直流电刺激(tsDCS)的各种实施方式来调节自主神经***的新颖的方法。

膀胱是自主控制器官的一个例子。膀胱起到储存器的作用，负责储存由肾脏在从血液中去除代谢物和多余水分的过程中形成的尿液。储存的尿液在排尿过程中通过尿道释放。

介导膀胱功能神经控制的通路已经很完善地被确立，包括交感神经、副交感神经和躯体通路。参考图3，膀胱的交感神经控制来自T11-L2的交感神经传出，该交感神经传出经由交感神经干和内脏神经延伸到肠系膜下神经节。节后纤维形成腹下神经丛，并到达膀胱，在膀胱中，它们突触逼尿肌，并且突触膀胱颈处的膀胱***。副交感神经控制是来自副交感神经纤维，副交感神经纤维产生于S2-S4并且经由盆内脏神经延伸到突触位于膀胱的壁中的逼尿肌平滑肌细胞中的密丛的节后神经元。节后副交感神经纤维引起膀胱逼尿肌的收缩和膀胱***的舒张。尿道外***(EUS)由横纹肌组成并且经由S2-S4的前角的Onuf核中的α运动神经元自发控制。来自膀胱牵张感受器的传入响应在T11-L2以及S2-S4处进入脊髓，在那里，它们进入脑干区。尿道壁的感觉纤维通过引起位于突触脊髓背角中的神经元的背根神经节中的它们的细胞体的放电来响应尿流。这些感觉纤维经由***神经进入脊髓，并且这种感觉神经的横断降低膀胱收缩强度和排尿效率。

尿潴留是无法完全排空膀胱，并且可以是急性或慢性的。潴留可能是由于多种问题引起的，包括便秘、***增生、尿道狭窄、***、肿瘤和神经传导问题。这样的神经传导问题在以下情况下可以看到：脑和脊髓损伤、糖尿病、多发性硬化、中风、盆腔手术、重金属中毒、衰老和病因不明。这些导致无力的膀胱收缩和/或过度的***激活。因此，能够改善膀胱排空的调节策略有治疗价值。

尿失禁是膀胱失控，导致轻微泄漏直到无法控制的变湿。它是由无力的***、膀胱肌过度活动、由例如多发性硬化症和帕金森氏病等病症引起的对控制膀胱的神经的损伤导致的，并且可能在***手术后发生。因此，治疗尿失禁的调节策略有治疗价值。

神经原性膀胱是指由任何类型的神经病症引起的膀胱功能障碍，其可以包括中风、多发性硬化症、脊髓损伤、周围神经损伤和许多其他病症。中风后，大脑经常进入大脑休克阶段，膀胱将潴留(或逼尿肌无反射)。大约25％的中风患者发生急性尿潴留。在大脑休克阶段后，膀胱常表现为逼尿肌反射亢进，患者会出现尿频、尿急和急迫性尿失禁。在多发性硬化症中，最常见的泌尿***功能障碍是逼尿肌反射亢进，发生于多达50-90％的MS患者。在20-30％的患者中观察到逼尿肌无反射，因此治疗必须根据尿动力学结果针对个体进行。在机动车辆或潜水事故中发生的脊髓损伤中，可观察到脊髓休克的初始反应，其中患者在损伤水平之下经历弛缓性瘫痪，并且经历与逼尿肌无反射一致的尿潴留。脊髓休克阶段通常持续6-12周，但可能会延长。在此期间，膀胱经常必须通过间歇导尿或留置导管排出。在脊髓休克阶段后，膀胱功能恢复，但是激发性增加，并导致逼尿肌反射亢进。周围神经损伤可能是由于糖尿病、带状疱疹、神经梅毒、腰椎间盘突出症、盆腔手术等情况，并可导致逼尿肌无反射。提高对末端效应器行为施加有益控制的能力有持续的和未满足的需求。本发明的实施例被不同地引导以满足这种需求。

发明内容

由于与神经***有关的许多病症和功能障碍，例如与自主神经支配的效应器官的异常调节相关的病症和功能障碍，调节神经***相关部分(例如自主神经***)的能力使得新的治疗策略和干预措施成为可能。我们公开了使用经脊髓直流电刺激(tsDCS)的各种实施方式来调节神经***的部分的新颖***、装置、设备和方法，并且我们提供了使用经脊髓直流电刺激来调节膀胱和其他器官的新的治疗策略和干预措施。

因此，本发明涉及利用经脊髓直流电刺激来调节目标效应器官的方法和***。本公开的说明性实施例涉及应用tsDCS来调节自主神经***(ANS)的效应器组分，并且说明性实施例包括用于治疗膀胱功能障碍的方法和装置。这样的公开是作为说明而不是将本发明的范围限制于其他器官。

我们以各种构型应用tsDCS。在一些实施例中，我们单独使用tsDCS。在其他实施例中，我们使用包含tsDCS连同沿神经轴的其他部位的刺激的协调的多部位神经刺激。

在双重刺激构型中，我们提供了同时脊髓tsDCS刺激和第二刺激。在一个实施例中，我们提供了tsDCS脊髓刺激与直接电周围刺激通向目标效应器官的神经相结合。在另一种双重刺激构型中，我们提供了同时的脊髓刺激连同调节中枢自主神经传出的第二刺激。

在三重刺激构型中，我们提供了同时刺激用于目标效应器官(例如膀胱或外尿道***(EUS)等器官)的大脑、脊髓和周围部位。通过这种协调的多部位神经刺激，下行皮层信号被脊髓节段tsDCS放大以驱动目标效应器官处更强的响应。这种方法有效地刺激神经通路并使得能够传送更强的皮层信号以驱动更强的效应器响应。

在一个实施例中，提供了用于调节脊椎动物中的自主神经***的功能的方法和***，其包括引发中枢自主神经传出的主要刺激部件和调节脊髓水平的下行自主神经通路的第二刺激部件。另一个实施例包括主要刺激部件，该主要刺激部件包括经颅直流电刺激、经皮肤迷走神经刺激、经颅磁刺激、冷/热加压、口服或经皮药物、视觉刺激、听觉刺激、嗅觉刺激或其他形式的刺激。在一些实施例中，第二刺激部件包括经脊髓直流电刺激，并且自主神经传出是交感神经传出或副交感神经传出。

提供了用于调节脊椎动物中的自主神经***的功能的另一种方法和***，其包括引发中枢自主神经传出的主要刺激部件、调节脊髓水平的下行自主神经通路的第二刺激部件、以及刺激通向目标效应器官的神经的第三周围刺激部件。

在本发明的实施例中，我们并入了可佩戴的tsDCS控制器，其调节穿过脊髓的下行自主信号。在一些实施例中，这与直接刺激至目标效应器官的神经的植入电极相结合。植入电极与可佩戴tsDCS控制器进行无线通信。该刺激在本发明的实践中被选择为激发性的或抑制性的。

这种方法对于某些应用是足够的。在其他应用中，在经由tsDCS脊髓水平调节之前直接调节中枢自主神经传出是有益的。在本发明的几种实践中，我们增加或减少交感神经传出，或增加或减少副交感神经传出。此外，在特定实施例中，我们提供了用于控制和治疗自主相关功能和病症的自主神经传出的非侵入性和非药理学调节。在其他实施例中，我们提供了用于控制和治疗自主相关功能和病症的自主神经传出的药理学调节。

我们以各种构型应用tsDCS。在本发明的实施例中，施加于脊髓的刺激是连续的恒定电流直流电信号。出于实际原因，这种恒定的tsDCS信号在应用的开始和结束时逐渐增加，以减少局部引起的刺激伪影。在一些实施例中，这是脉冲信号，其将等效的连续的恒定电流信号传送到刺激部位。

在各种实施例中，tsDCS脊髓刺激通过脊髓处的有源电极施加，该有源电极作为阳极或阴极被驱动并且与其互补的返回电极配合以限定脊髓回路。末梢神经刺激(有时被称为周围直流电刺激(pDCS))通过到目标效应器官的神经处的末梢有源电极施加，该末梢有源电极作为有源脊髓电极的相反极性的阳极或阴极被驱动以及与末梢互补返回电极配合以在这些电极之间限定末梢周围回路。这些脊髓和周围刺激回路被激励，并且在这种激励状态期间在有源脊髓电极和有源神经电极之间产生合成回路。这形成了有源的阳极-阴极对，在刺激期间，在这对激励对之间产生的电流有利地将下行至目标效应器官处的神经的连接神经通路极化。施加这种刺激的结果是调节从脊髓到目标效应器官的神经传送，导致目标效应器官的功能的调节。

附图说明

以下结合后面的附图描述以上说明性和进一步的实施例，其中具体编号的部件被描述并且将被理解为如此在本公开的所有附图中被描述：

图1示出了自主神经***的两个部分：交感神经***和副交感神经***；

图2：示出了各种器官的区段***感神经和副交感神经支配；

图3：示出了介导膀胱功能的神经控制的众所周知的通路；

图4A：示出了本发明的实施例的实践中的说明性刺激器设备；

图4B：示出了在本发明的实施例的实践中具有八字形探针的普通TMS磁刺激器；

图5A-D：示出了在本发明的实施例的实践中包括闭环***的说明性的可佩戴和植入式部件和构型；

图6：示出了在本发明的实施例的实践中将膀胱造口管通过手术放置到膀胱中以能够测量膀胱压力和尿排出量；

图7A：示出了在本发明实施例的实践中在用阴极tsDCS刺激之前在基线处测量的膀胱压力以及排尿和非排尿收缩的频率；

图7B：示出了在本发明的实施例的实践中在患有严重慢性脊髓损伤的脊椎动物中引发膀胱潴留和排尿反射的脊髓至膀胱tsDCS刺激；

图7C：示出了在本发明实施例的实践中患有急性完全脊髓损伤的受试者的膀胱反射和tsDCS的影响；

图8：示出了在本发明的实施例的实践中通过以减小副交感神经张力的构型应用tsDCS治疗患有包括逼尿肌反射亢进的尿失禁病症的患者；

图9：在本发明的实施例的实践中返回电极经尿道定位在膀胱内；

图10和图11：示出了在本发明实施例的实践中通过以增大交感神经张力的构型应用tsDCS治疗患有尿失禁病症的受试者，阳极返回电极定位在腹部前方(图10)，并且返回电极经尿道定位在膀胱内(图11)；

图12示出了在本发明的实施例的实践中增加对膀胱的副交感神经传出的脊髓刺激与骨盆神经中的副交感神经节前纤维的电刺激相结合，其中在S2-S4处应用阴极tsDCS；

图13：示出了在本发明的实施例的实践中增加对膀胱的副交感神经传出的脊髓刺激与使用植入电极电刺激支配EUS的***神经相结合，其中在S2-S4处应用阴极tsDCS；

图14：示出了在本发明的实施例的实践中增加至膀胱的副交感神经传出的脊髓刺激与使用植入电极电刺激***神经相结合，其中在S2-S4处应用阴极tsDCS；

图15：示出了在本发明的实施例的实践中增加至膀胱的交感神经传出的阴极脊髓刺激与刺激***神经的植入的微型刺激器电极相结合，其中阴极脊髓刺激在T11-L2处；

图16：示出了在本发明的实施例的实践中增加至膀胱的交感神经传出的阴极脊髓刺激与用于抑制骨盆内脏神经的副交感神经节前纤维的植入电极相结合，其中阴极脊髓刺激在T11-L2处；

图17：示出了在本发明的实施例的实践中非侵入性tDCS与相关脊髓节段的tsDCS相结合以调节自主神经传出，其中来自大脑的交感神经传出通过主要运动皮层上的阳极tDCS增加并通过在高胸节段的tsDCS在目标向效应器官的脊髓节段处进一步增加；

图18A-B：示出了在本发明的实施例的实践中经皮肤迷走神经刺激(tVNS)和耳刺激与可佩戴tsDCS控制器相结合的实施例；

图19：示出了在本发明实施例的实践中的药理学自主调节剂；以及

图20：示出了在本发明的实施例的实践中在这些教导的实施例的实践中的三重刺激方法。

具体实施方式

说明书不应被视为具有限制性的意义，而是仅用于说明这些教导的一般原则的目的，因为这些教导的范围最好由所附的权利要求来限定。

如本文中所使用的，单数形式“一(a/an)”和“该”包括复数个参考对象，除非上下文另有明确说明。

以下定义适合本公开，前提是：这样的定义可以根据使用情景进行修改。为了本教导的教学目的：

术语“神经”在本文中可以指包括神经、神经元、运动神经元和中间神经元以及诸如此类，并且在本文中总体上被称为“神经”或“神经元”；

神经刺激和神经***的刺激的术语或概念自由地且可互换地使用以描述教导的刺激的施加；

为了本公开的目的，术语神经调节、调节、刺激和调控作为等同物可互换使用，并且表明在本教导的实践中施加在目标上的效果；

为了本公开的目的，术语功能障碍、病症、缺陷和异常作为等同物可互换使用，并且表明适用于医疗干预的医学上公认的条件的概念：

术语效应器官是指响应于神经刺激而产生作用的神经支配的器官。为了本公开的目的，肌肉被包括在这样的定义内。为了本教导的包容性讨论的目的，本教导的刺激对效应器官或肌肉的影响可以可互换地进行讨论。

如本文中所使用的术语“刺激”是指神经纤维的激发或抑制，也被称为上调或下调。

如本文中所使用的术语“电刺激”是指无论通过施加电压还是通过磁感应电流而产生或引入电流进入脊神经、神经元、回路或通路。

用于神经调节和效应器官的调控的改进的方法和装置在下文中公开。

在本发明的实施例的实践中，我们提供了用于调节神经***组件(包括效应器官)的台式、可佩戴或植入式***。公开了经由tsDCS提供脊髓刺激(单一刺激)、经由tsDCS提供脊髓刺激与周围刺激或中枢自主神经传出刺激相结合(双重刺激)，以及经由tsDCS提供脊髓刺激与周围刺激和皮层(例如，运动皮层)或中枢自主神经传出刺激相结合(三重刺激)的策略。在本文的说明性实施例中，我们公开了应用这些策略来调节自主神经***并调控自主神经支配的效应器官(例如膀胱)的方法和装置。这些策略治疗神经***病症，包括膀胱失禁和膀胱潴留。

在本发明的实施例的实践中，我们提供了用于调节神经***组件(包括效应器官)的台式、可佩戴或植入式***。公开了通过单独应用tsDCS提供脊髓刺激(单一刺激)、或tsDCS脊髓刺激与周围刺激相结合(双重刺激)、或tsDCS脊髓刺激与大脑刺激相结合(双重刺激)、或tsDCS脊髓刺激与两种其他刺激(其可以包括周围刺激和脑刺激)相结合(三重刺激)的策略。在本文的说明性实施例中，我们公开了应用这些策略来调节自主神经***和调节自主神经支配的效应器官(例如但不限于膀胱)的方法和装置。这些策略治疗神经***病症，包括膀胱失禁和膀胱潴留。

图4A示出了可以用于本发明的各种实践中的说明性刺激器设备10、12、14。在本发明的若干实施例中，这些设备包括tsDCS刺激设备10，tsDCS刺激设备10可以单独用于传送tsDCS单一刺激治疗或与另外的刺激设备12和/或14组合以提供各种双重和三重刺激治疗。

tsDCS刺激器设备10将经脊髓直流电刺激传送至与关注的末梢效应器官神经相关的脊髓位置，并且更特别地与目标效应器官(例如膀胱)的功能相关的脊髓位置。在各种实施例中，刺激器设备10供应的刺激提供0.5至5或6mA(通常为1-4.5mA)的范围内的单极性和基本上或有效连续的、恒定的、不变的选定极性的直流电刺激。在本发明的实施例中，刺激器设备10示出了tsDCS部件。在该图示中，设备10包括用于提供***控制功能的计算和同步单元16，并且包括信号极性和功能控制器18并且具有***存储器19。第二刺激器设备12向皮层区域C提供脉冲或恒定直流电刺激的已知经颅直流电(tDCS)刺激源，其具有用于信号计算和同步并且用于控制信号极性和功能的回路20，与常驻内存19集成。在替代实施例中，如图4B所示，通过使用八字形探针22的TMS磁刺激器14A将重复脉冲磁刺激(rTMS)提供给皮层区域C，如本领域技术人员将理解的。

在说明性实施例中，运动皮层的脉冲电刺激对于成人范围为100-400mA(通常约200mA)，脉冲宽度为100-300微秒(通常约200ms)，重复速率为0.5-3Hz，工作电压为400-800。对于儿童来说，100微秒内70-100毫安是目标。可选地施加磁刺激，并且在示例性脉冲TMS实施例中，磁刺激以0.5至3Hz的速率、200微秒的脉冲宽度传送，达到等同于电刺激的刺激电流水平，如本领域技术人员将理解的。在本发明的一种TMS实践中，rTMS以1.0至1.5特斯拉的磁通密度施加。

第三刺激器设备14是刺激关注的周围位置(典型地用于刺激通向关注的目标效应器官(例如膀胱)的神经)的直流电刺激源，并且可以包括不变的或脉冲的直流电刺激。该刺激器设备14包括用于信号计算和同步以及用于控制信号极性和功能的回路23，具有常驻内存。对于双重刺激，示例性的周围恒定直流电刺激以1-5mA的水平施加，并且对于三重刺激，脉冲周围强度范围通常为5-40mA。在本发明的膀胱治疗中，将连续的tsDCS施加到脊髓骶骨区域的Onuf核上，典型强度范围为1-4.5mA。

所有三个设备10、12、14都被示为具有用于外部信号连接的I/O部件，例如分别具有电极24、26、30、32和34、36，为电极连接提供+/-端子。每个单元还配备有通信部件40，该通信部件40使数据链路42能够用于设备之间的有线或无线通信或与其他外部设备进行有线或无线通信。在该图示中，所有三个设备10、12、14都具有带有微处理器单元44和电源P(例如可再充电电池)的用户界面。

当提供tsDCS单一刺激时，tsDCS刺激器设备10单独接合。对于双重刺激，tsDCS刺激器设备10与另一刺激源(例如在一个实践中由皮层刺激器设备12提供，或者在本发明的另一实践中由周围刺激器设备14提供)一起接合。在一种实践中，双重刺激由两个具有相同或成对的刺激设备的独立或隔离的回路提供。

如本领域技术人员将认识到的，在将恒定电流刺激传送给患者的若干实施例中，两个配合刺激源(例如设备10和14)共享共同的基础以便实现有效控制功能，因为回路试图在患者体内电流路径的电阻变化的情况下随着时间的推移维持指定的信号电平。

在一些实施例中，tsDCS刺激器设备10被接合以在与其他两个刺激源(例如皮层刺激器设备12和周围刺激器设备14)配合的三重刺激实施例中提供tsDCS。在说明性实施例中，tsDCS三重刺激包括在皮层处的脉冲刺激、在脊髓处的恒定刺激和在周围位置处的脉冲刺激。

参照图4A，示出待治疗的人的背面。示出了在本发明的说明性三重刺激实践期间将使用的三组电极连接。电极将应用于下面讨论的位置。

仅作为说明，在tsDCS三重刺激实施例中，皮层刺激器12作为直流电源经由有源皮层电极34和返回(也称为“参考”)电极36将经皮层直流电(tDCS)刺激提供到局部皮层区域C。刺激路径34-36被限定在两个电极之间以刺激局部皮层区域C，该局部皮层区域C与关注的目标效应器器官(例如膀胱21(由虚线符号表示))的预期刺激相关。在替代实施例中，如图4B中所示，TMS磁刺激器14A的探针22将重复脉冲磁刺激(rTMS)提供给皮层区域C，以施加已知的脉冲皮层刺激，如本领域技术人员将理解的。

tsDCS刺激器10将经脊髓直流电单一刺激传送至与目标效应器官(例如在膀胱处)相关的神经传出相关的脊髓位置15。脊髓有源电极24被施加在脊髓位置15处并且返回电极26位于脊髓区域的末梢，诸如在身体的前面。在该实施例中，脊髓刺激回路17被限定在这两个电极之间，刺激电流在该位置穿过脊髓突作为关注的刺激路径。

第三刺激器14提供周围直流电刺激以刺激通向目标效应器官(例如膀胱21)的神经或目标效应器官(例如膀胱21)的神经。在一个实施例中，刺激信号是单极的并且是脉冲的。在另一个实施例中，刺激信号是单极的并且是恒定的。

本发明的说明性实施例包括具有用于脊髓的单一刺激并且通过将电极放置在关注的脊髓位置处并且将返回电极放置在身体的前面从而定义这些电极之间的关注通路来限定的单个tsDCS刺激回路的方法和***。在本发明的各种实践中，这些电极被指定为阳极或阴极，并且因此创建用于在电极之间施加电流并用于调节脊髓激发性的tsDCS刺激回路。所施加的具有期望的信号特征和电平的电流被传送。在本发明的进一步实施例中，我们将这些教导应用于可佩戴和植入式的实施例中。

在本发明的另一个实施例中，提供了一种可佩戴的单一刺激设备。在这种实践中，有两个皮肤表面类型的电极，用作有源脊髓电极和脊髓回路返回电极。在一个实施例中，可佩戴设备的表面提供脊髓电极，并且该设备还连接到放置在皮肤表面上(例如在腹部或髂嵴上)的脊髓相对侧上的返回电极。在另一个实施例中，参考电极例如通过尿道导管***、外科手术等放置在膀胱内部。关注的脊髓位置是基于到目标效应器官的脊髓传出而选择的。在本发明的另一种植入式单一刺激设备中，有两个电极是植入式电极，用作有源脊髓电极和返回电极。在一个实施例中，单一刺激设备是完全植入式的，其中电极引线从设备通过皮下隧道连接到背侧脊髓位置和腹侧位置。关注的脊髓位置基于至目标效应器官的脊髓传出来选择。

在本发明的完全植入式的皮下双重刺激实施例中，两个回路由从控制器设备发出的四根引线提供。该实施例传送两个同时的刺激，脊髓刺激和施加到目标效应器官的神经的周围刺激。这两个回路有两个独立的刺激电流路径。但是这些回路也相互作用以在脊髓回路的脊髓处的有源电极与位于目标效应器官神经处的相反极性的电极之间形成合成刺激电流路径。这提供了沿两个所述电极之间的神经路径向下的极化流。在该双重刺激实施例中，第一电流路径是通过将有源脊髓电极放置在关注的脊髓位置处并且将返回电极放置在非脊髓位置来限定的tsDCS脊髓回路，所施加的电流在这些电极之间流动。第二电流路径是通过将有源电极和返回电极放置在目标效应器官的神经上或其附近而限定的周围回路。

在另一个实施例中，提供了一种两部分半植入式刺激设备。第一部件是可佩戴单一刺激设备，其包括由皮肤附着物施加的有源脊髓电极和返回电极。第二部件是带有两条引线的植入式周围刺激器或微型刺激器，其具有自己的电源。第二部件的两条引线都与目标效应器官的神经接触或紧密接近目标效应器官的神经。可佩戴部件可以与植入部件无线通信。当可佩戴部件开启并发出其刺激信号时，植入的刺激器响应并向目标效应器官发出刺激信号，刺激信号可以是激发性的或抑制性的。

在可佩戴式双重刺激设备的另一个实施例中，两个回路由从控制器设备发出的四根引线提供。该实施例传送两个同时的刺激。第一次刺激是经由由皮肤附着物施加的有源脊髓电极和返回电极传送的脊髓刺激。第二刺激调节中枢自主神经传出，并且可以是经颅直流电刺激(tDCS)或经皮肤迷走神经刺激(tVNS)。这两个回路有两个独立的刺激电流路径，但它们彼此电隔离。

在另一个实施例中，提供了一种两部分半植入式刺激设备。第一部件是提供作为脊髓刺激的第一刺激以及调节中枢自主神经传出的第二刺激的可佩戴双重刺激设备。第二部件是带有两条引线的植入式周围刺激器或微型刺激器，其具有自己的电源。第二部件的两条引线都与目标效应器官的神经接触或紧密接近目标效应器官的神经。可佩戴部件可以与植入部件无线通信。当可佩戴部件开启并发出其刺激信号时，植入的刺激器响应并向目标效应器官发出刺激信号，刺激信号可以是激发性的或抑制性的。

图5A-C中阐述了本发明的说明性实施例，其特征在于可佩戴和植入式部件。

在图5A中，公开了一种盘形可佩戴***100。如图5A-B所示，***100包括可佩戴tsDCS控制器102，所述可佩戴tsDCS控制器102在可选地呈现电极表面111的其皮肤侧104处附接至患者。与控制器102的外部交互是通过按钮或触摸屏或通过与便携式设备或手机103的无线交互进行用户干预。控制器102指导植入控制单元106的动作。

控制器102包括设备10(图4A)的同源回路，包括计算和同步单元16的小型化版本和存储器19，用于提供***控制，并且还包括信号极性和功能控制器18，其中适当的指令加载设置在存储器19中用于指示植入控制单元106。控制单元106包括可再充电电源(未示出)，并根据来自控制器102的指令将电刺激施加到支配目标效应器官(例如膀胱)的局部周围神经108。在本发明的各种实践中，刺激可以根据需要进行调整，并且作为恒定的连续不变直流电刺激提供，或者可以是脉冲直流电刺激。

在一个实施例中，植入的控制单元106提供电引线109以将刺激信号传送到合适的电极，示出为附着在神经108处的卡肤电极(cuff electrode)110。在一个实施例中，控制器102在设备的皮肤侧上呈现电极表面111以用于将设备附着到患者。该电极表面可以包括导电粘合剂以帮助附着到患者，并且允许在该位置施加tsDCS刺激。在本发明的进一步的实施例中，***100还包括植入的控制单元106并与之配合，植入的控制单元106继而经由引线109驱动单个或多个植入电极，例如卡肤电极108。卡肤电极108被放置在关注的周围或自主神经110周围并且刺激神经纤维以实现效应器官(例如膀胱)的激发或抑制。卡肤电极由柔软的柔性材料(如硅胶)制成，使电极具有柔性，并且比普通电极更不易损伤周围神经。或者，表示阳极和阴极的两个电极引线定位成与神经接触或紧密接近神经。

在本教导的另一个实施例中，无线控制植入刺激器的可佩戴tsDCS单元与检测相关生理状态的传感器组合以形成闭环***。可佩戴tsDCS单元与传感器无线通信，传感器可以是植入的或可佩戴的并且当它检测到相关状态时，通过植入的刺激器激活tsDCS脊髓刺激和对效应器官的刺激。该传感器可配置为检测血压、心率、体温、呼吸率、皮肤张力、皮肤电导率、氧合状态、膀胱压力、尿渗透压、血液动力学参数、EKG特定心脏节律、尿道压力、******压力、EMG引起的肌肉收缩状态、EEG引起的特定脑电波、电解质、特定组织区室中的特定蛋白质和信号分子、血糖浓度、胃pH、胃肠运动音、环境信号(如特定视点)、声音和信号以及取决于预期的应用的其他参数。神经调节***因此在感测到特定状态时被激活，并且当该状态不再保持时被停用。在本教导的一个实施例中，所述***还包括传感器，该传感器被配置为检测预定参数(诸如本文上面列出的参数)并且被配置为将预定参数的感测值提供给控制器部件。控制器部件还被配置为启动刺激，通过感测值是小于还是超过表示特定状态的预定值来确定刺激的启动。

图5C中示出了本发明的闭环***200，闭环***200被配置为以减少的用户交互在背景中自主操作。如本领域技术人员将理解的，该***利用现代的无线通信，如图所示，其可用于植入的医疗***。***200包括tsDCS控制器102和植入控制单元106，植入控制单元106在神经110处具有植入电极108，并且包括植入反馈设备112。反馈设备112与控制器102进行无线通信，然后控制器102响应地指示控制单元106根据需要调整或启动或停止刺激功能。与来自控制器102的指令一致，植入的刺激器控制单元106经由引线109和电极108刺激神经110。

在膀胱管理实施例中，植入的反馈设备112是膀胱压力传感器112A。来自传感器112A的膀胱数据无线地提供给控制器102，控制器102无线地指示植入的控制单元106或直接指示控制单元106经由电极11控制对膀胱神经108的刺激，以例如减少失禁或减少尿潴留。

控制器单元102具有人机界面、公共指令存储器和逻辑回路和/或用于执行其至控制单元106的控制指令的微处理器。控制单元又具有相应地供应电极的电源。优选地，电源是无线可再充电的。

植入的传感器112A利用***200中的设备控制器回路102闭合回路，使得***根据存储的配置文件在没有用户干预的情况下自动调整。在膀胱调节的一个实施例中，植入的传感器112A是膀胱功能传感器，诸如膀胱压力传感器，其检测由膀胱中的尿量施加的膀胱压力，并且能够并无线地通知从控制器102发出至控制单元106的所需神经刺激指令以启动刺激并获得期望的结果，例如受控排尿。在一个实施例中，来自膀胱传感器112A的数据由控制单元106直接作用。

在图5C的闭环***200的另一个应用中，我们将调节中枢自主神经传出的刺激与闭环***200相结合，其中主要刺激调节自主神经***的交感神经或副交感神经分支。因此，脑和脊髓刺激与在可佩戴tsDCS控制器控制下的植入刺激器相结合。

应该理解，本教导的实施例特征在于tsDCS脊髓刺激。在许多实施例中，该tsDCS刺激通过刺激通向目标效应器官的周围神经而得到增强。在这些教导的实践中，周围直流电刺激(pDCS)是连续的、不变的稳态直流电刺激，而在其他实施例中，刺激与效应器官相关的周围神经或自主神经纤维可包括脉冲电刺激、连续DCS、脉冲DCS或其他交变信号。本教导也可以用本领域已知的无线微型刺激器来实践。

在本发明的实践中，我们以各种构型应用tsDCS。tsDCS刺激***提供tsDCS刺激，其在各种实施例中单独应用以有利地使关注的目标神经通路极化。在其他实施例中，我们使用协调的多部位神经刺激，其包含tsDCS极化刺激连同沿着神经轴的其他部位的刺激。我们通过将tsDCS刺激与至少一种其他刺激(其包括脑刺激和/或周围刺激)相结合来提供这种多部位刺激。

在本教导的一个实施例中，周围刺激是连续稳态且不变的。在本发明的另一个实施例中，刺激的自主神经纤维的激发或抑制取决于所施加的电刺激的频率。在本发明的一个说明性但非限制性实践中，用高频单极电刺激(大于约50-100Hz)实现对副交感神经纤维的抑制，而用低频单极电刺激(小于约50-100Hz)实现副交感神经纤维的激发。类似地，用高频电刺激(大于约50-100Hz)实现对交感神经纤维的抑制，而用低频电刺激(小于约50-100Hz)实现交感神经纤维的激发。在各种实施例中，我们经由皮肤表面电极在高达约1-6mA或更通常为1-4.5mA的范围内施加刺激。

在本教导的实施例中，tsDCS设备是完全植入式的，具有从装置通过皮下隧道连接到背侧脊髓位置和腹侧位置的电极引线。来自用于周围刺激的tsDCS设备的电极引线也通过皮下隧道与植入在被调节的效应器官的适当神经上的电极连接。在另一个实施例中，tsDCS设备保持在身体外部并且是可佩戴的，但是具有用于周围刺激的电极引线，该电极引线是表面安装的或植入的。

说明性单一刺激实施例

可以理解的是，单一刺激过程包括应用单一恒定电流刺激源并且通常由tsDCS刺激器单独传送。在本发明的实践中，我们使用tsDCS来诱导脊髓内神经激活的增加或减少的区域。

本发明教导了利用经脊髓直流电刺激来调节身体功能(例如在效应器官处)的方法和***。本公开的说明性实施例涉及应用此类tsDCS来调节自主神经***(ANS)的效应组分。说明性实施例包括用于治疗膀胱功能障碍的方法和装置。本公开仅用于说明而非限制本发明的范围。

现在将领会到的是，在本发明的各种实践中，tsDCS刺激应用于脊髓位置。在本发明的范围内，在周围部位(或者在经皮肤迷走神经刺激的情况下为脑部位)，刺激可以是更广泛的种类。在本发明的几种实践中，在沿着神经轴的特定点处施加单极直流电刺激。单极直流电刺激被应用并表征为阳极或阴极。在本发明的一个实施例中，该表征指示施加在关注的脊髓位置和返回位置之间的电流源的极性。取决于期望的结果，回路可以作为正的阳极应用于关注的位置，并且作为负的阴极应用于返回位置，反之亦然。

在各种实施例中，使用单个和/或多个单极直流电刺激回路。这些单极刺激的特征是阳极或阴极，对刺激通路具有极化作用。该极化对流过关注的神经通路的神经信号的传输效率具有显著的有利调节作用。应用于神经通路的单极刺激具有潜在的极化和调节作用。在本发明的各种实践中，我们相应地参与和利用这些作用。

在本发明的清醒健康小鼠的一个说明性实施例中，利用tsDCS的双电极单一刺激构型，采用刺激器，有源阴极电极在腰骶脊髓(L6-S3)上，并且返回阳极电极在腹部上。为了能够测量膀胱功能，我们通过手术将膀胱造口管(PE50管)放置在膀胱中，以能够测量膀胱压力和尿输出量(图6)。在用阴极tsDCS(图7A)刺激之前在基线处测量膀胱压力和排尿和无排尿收缩的频率。在这样的具有提供刺激的阴极tsDCS的实施例中，存在基础压力降低，膀胱收缩幅度增加，排尿间收缩间隔增加以及非排尿收缩次数和幅度增加。在一系列实验中，经过20分钟的阴极tsDCS后，这些效果仍然很明显。通过这种刺激，膀胱可以更充分地收缩。

在患有慢性脊髓损伤的清醒小鼠中也评估了相同的刺激范例，在刺激研究前30天脊髓损伤在T10节段。在这些受试者中，存在过度的膀胱活动和非排尿收缩，与健康受试者相比，膀胱压力更高，这是逼尿肌反射亢进的病症。在这些受试者中进行基线测量，随后在阴极tsDCS期间进行测量，并且在20分钟的阴极tsDCS后2小时进行测量。在清醒的患有慢性脊髓损伤的受试者中，基础压力下降，非排尿收缩更大以及排尿收缩频率减小。类似于清醒的健康受试者，阴极tsDCS使得慢性脊髓损伤的受试者的膀胱能够更充分地收缩。

在涉及治疗小鼠慢性脊髓损伤的另一个实施例中，利用tsDCS的双电极构型，阳极电极在腰骶脊髓上(L6-S3)，并且在一个实施例中，返回电极在受试者的腹部的前面，而在另一个实施例中，返回电极经由经尿道***在膀胱壁处。图7B示出了脊髓至膀胱tsDCS刺激，其在患有严重慢性脊髓损伤的脊椎动物中引发膀胱潴留和排尿反射。受试者已经示出由于不能保留尿而由过度排尿而引起的皮肤刺激。顶部提供示出了阳极在脊髓上并且阴极在膀胱内的刺激之前、期间和之后的膀胱内压的膀胱测压迹线。请注意，刺激之前或之后没有反射。右边的迹线是扩大的时间标度以示出反射的结构。底部迹线示出来自同一受试者的示出在刺激1(阳极在膀胱内)、刺激2(阴极在膀胱内)之前、期间和之后的膀胱测压迹线。即使在关闭刺激之后，也可以看到保留尿液的能力得到改善。

在对患有急性脊髓损伤的小鼠的进一步研究中，使用了tsDCS的相同双电极构型。在急性脊髓损伤中，出现脊髓休克和逼尿肌萎缩，在此期间膀胱充盈至高且潜在危险的压力，排尿压力显著高于正常受试者或患有慢性脊髓损伤的受试者。这表示重大的健康问题，因为它可能会导致膀胱的拉伤和上尿路并发症。

图7C示出了患有急性完全脊髓损伤的受试者的膀胱反射和tsDCS的效果。基线反射示出非常高的排尿压力，这些压力在膀胱排列中被脊髓阳极/阴极进一步增加。关闭电流后，此效果至少保持10分钟。当切换极性时，在脊髓阴极和膀胱阳极的情况下，该构型立即降低了排尿压力并减少了排尿间收缩间隔，表明该构型在急性脊髓损伤后患有逼尿肌无反射的受试者中具有有效的治疗效果。

这些结果与正常和脊髓损伤的哺乳动物一致。小型或中型脊髓神经元的激发性通过阴极tsDCS增加并且通过阳极tsDCS抑制。由于自主神经节前神经元尺寸较小，因此他们遵循这一原则。我们发现腰骶部区域上的阴极tsDCS增加脊髓副交感节前神经元的激发性，从而减少尿液储存反射和增加排尿反射。反向极性诱导相反的调节，即增加尿液储存反射并减少排尿反射。在这样的实践中，我们发现将返回电极放置在膀胱内部或膀胱周围可增强调节效果。

所描述的阳极脊髓/阴极膀胱构型在延迟膀胱排尿反射方面是有效的，以允许更长的充盈时间。此外，相同的布置产生有效的排尿，这在降低每个排尿循环后的基础压力方面是明显的。在本发明的说明性实施例中，该阳极脊髓/阴极膀胱构型对膀胱的副交感神经输入具有抑制作用。抑制副交感神经输入导致膀胱逼尿肌的松弛和膀胱***的收缩。这允许较长的排尿间隔收缩间隔。此外，这种构型能够增加交感神经对副交感神经的影响。这种治疗对于实现低压储存和高效膀胱排尿的条件是有价值的。在本发明的进一步实践中，我们通过切换施加到脊髓和膀胱位置的电极的极性来治疗逼尿肌无反射的病症。

在本发明的实践中，患有包括逼尿肌反射亢进的尿失禁病症的患者通过以减少副交感神经张力的构型(图8)应用tsDCS来治疗。副交感神经张力的这种下降导致膀胱逼尿肌收缩的松弛和膀胱***收缩的增加。在一个实施例中，这是通过阳极tsDCS在S2-S4节段非侵入性地实现的，其中返回阴极电极位于腹部位置前部，比如髂骨上方的皮肤。在另一个实施例中，返回电极经尿道定位在膀胱内，如图9所示。在本发明的进一步实践中，这些极性(即，阳极和阴极分配)逆转用于治疗尿潴留病症。在该实施例中，该构型导致副交感神经张力的增加。

在本发明的进一步实施例中，通过以增大交感神经张力的构型(图10)应用tsDCS治疗患有尿失禁病症的受试者。交感神经张力的这种增加导致逼尿肌松弛和扩张，膀胱***收缩和引起膀胱收缩的副交感神经抑制。这是通过阴极tsDCS在T1-L2脊髓节段非侵入性地实现的，其中阳极返回电极位于腹部位置前方。在图11的实施例的变型中，返回电极经由尿道定位在膀胱内。在本发明的进一步实践中，这些极性(即，阳极和阴极分配)被逆转用于治疗尿潴留病症，这实现了交感神经张力的降低。

本发明的实施例包括具有单个tsDCS刺激回路的方法和***，该单个tsDCS刺激回路用于单一刺激脊髓并且通过将电极放置在关注的脊髓位置处并且将返回电极放置在身体的前面从而在这些电极之间限定关注的通路来限定。在本发明的各种实践中，这些电极被指定为阳极或阴极，并且因此创建用于在电极之间施加电流并用于调节脊髓激发性的tsDCS刺激回路。所施加的具有期望的信号特征和电平的电流被传送。

在本发明的可佩戴单一刺激设备实施例中，有两个皮肤表面类型的电极，用作有源脊髓电极和返回电极。在一个实施例中，可佩戴设备的表面提供脊髓电极，并且设备还连接到放置在皮肤表面(例如腹部或髂嵴上)的脊髓相对侧上的返回电极。在另一个实施例中，参考电极放置在膀胱内部，例如通过***尿道导管、手术等。关注的脊髓位置是基于到目标效应器官的脊髓传出而选择的。

在本发明的植入式单一刺激设备中，有两个电极是植入式电极，用作有源脊髓电极和返回电极。在一个实施例中，单一刺激设备是完全植入式的，其中电极引线从装置通过皮下隧道连接至背侧脊髓位置和腹侧位置。关注的脊髓位置是基于到目标效应器官的脊髓传出而选择的。

说明性双重刺激实施例

除了利用经由tsDCS单独脊髓刺激的策略之外，我们还公开了将经由tsDCS的脊髓刺激与额外刺激相结合的策略。

我们在各种实施例中教导双重刺激。说明性实施例包括作为用于极化临界神经通路的***电连接在一起的两个刺激器；与植入的微型刺激器无线通信的可佩戴单一刺激设备；和两个电隔离的单独刺激器，如当使用tDCS的皮层刺激与使用tsDCS的脊髓刺激相结合时。与本公开一致的其他构型也将出现在本发明的范围内。

在本发明的一个双重刺激实施例中，我们提供同时tsDCS脊髓刺激以及通向目标向效应器官的神经的脉冲周围直流电刺激(pDCS)。在一个特定实施例中，在有源脊髓tsDCS刺激回路和有源脉冲pDCS周围刺激回路之间限定所得极化回路。

在本发明的一个实施例中，将描述的增加到膀胱的副交感神经传出的脊髓刺激与骨盆神经中的副交感神经节前纤维的电刺激相结合(图12)，其中在S2-S4施加阴极tsDCS。刺激骨盆内脏神经导致膀胱逼尿肌收缩和膀胱***松弛，从而进一步治疗尿潴留病症。在本发明的进一步实践中，这些极性(即，阳极和阴极分配)逆转用于治疗尿失禁的病症，导致副交感神经紧张力的降低。

支配外尿道***(EUS)的横纹肌的躯体传出神经中的过度活动导致***收缩。在本发明的另一个实施例中，所描述的增加至膀胱的副交感神经传出的脊髓刺激与使用植入电极电抑制支配EUS的***神经相结合(图13)，其中在S2-S4施加阴极tsDCS。这种结合导致膀胱逼尿肌收缩，膀胱***松弛和EUS松弛，从而进一步治疗尿潴留病症。在本发明的进一步实践中，这些极性(即，阳极和阴极分配)逆转用于治疗尿失禁的病症，并且使用植入电极电刺激支配EUS的***神经。

刺激响应尿液流过尿道而引发的感觉传入神经导致膀胱收缩强度和排尿效率增加。在本发明的另一个实施例中，所描述的增加到膀胱的副交感神经传出的脊髓刺激与使用植入电极的***神经的电刺激相结合(图14)，其中在S2-S4施加阴极tsDCS。

在进一步的实施例中，阴极脊髓刺激与植入的刺激***神经的微型刺激器电极结合增加到膀胱的交感神经传出(图15)，其中阴极脊髓刺激在T11-L2处。增大交感神经张力导致膀胱逼尿肌松驰和膀胱***收缩，而刺激***神经导致尿道外***收缩，从而进一步治疗尿失禁的病症。在本发明的进一步实践中，这些极性(即，阳极和阴极分配)逆转用于治疗尿潴留的病症，并且使用植入电极电刺激支配EUS的***神经。在这样的实施例中，植入的微型刺激器与提供脊髓刺激的tsDCS控制器通信并由其控制，所述tsDCS控制器可以是可佩戴设备或植入的皮下设备。

在另一个实施例中，增加到膀胱的交感神经传出的阴极脊髓刺激与用于抑制骨盆内脏神经的副交感神经节前纤维的植入电极相结合(图16)，其中阴极脊髓刺激在T11-L2处。交感神经张力的增加导致膀胱逼尿肌的松弛和膀胱***的收缩，而抑制骨盆内脏神经导致膀胱逼尿肌的进一步松弛，由此进一步治疗尿失禁的病症。在本发明的进一步实践中，这些极性(即，阳极和阴极分配)逆转用于治疗尿潴留病症。

在本发明的完全植入式皮下双重刺激实施例中，两个回路由从控制器设备发出的四根引线提供。该实施例传送两个同时的刺激，脊髓刺激和施加到目标效应器官的神经的周围刺激。这两个回路有两个独立的刺激电流路径。但是这些回路也相互作用以在一个回路的阳极(即，脊髓回路的脊髓处的有源电极)和神经回路的神经处的有源阴极之间形成所得的刺激电流路径。这提供了沿着两个有源电极之间的神经路径向下的极化流。在该双重刺激实施例中，第一电流路径是tsDCS脊髓回路，其通过将有源脊髓电极放置在关注的脊髓位置处和将返回电极处放置在非脊髓位置处来限定，所施加的电流穿过这些电极之间的组织流动。

第二电流路径是通过将有源阴极和阳极电极放置在目标效应器官的神经上或其附近而限定的周围回路。

在另一个实施例中，提供了一种两部分半植入式刺激设备。第一部件是可佩戴单一刺激设备，其包括由皮肤附着物施加的有源脊髓电极和返回电极。第二部件是带有两条引线的植入的周围刺激器或微型刺激器，其具有自己的电源。第二部件的两条引线都与目标效应器官的神经接触或紧密接近。可佩戴部件可以与植入部件无线通信。当可佩戴部件开启并发出其刺激信号时，植入的刺激器响应并向目标效应器官发出刺激信号，该刺激信号可以是激发性的或抑制性的。

在可佩戴双重刺激设备的另一个实施例中，两个回路由从控制器设备发出的四条引线提供。该实施例传送两个同时的刺激。第一刺激是经由由皮肤附着物施加的有源脊髓电极和返回电极传送的脊髓刺激。第二刺激调节中枢自主神经传出，并且可以是经颅直流电刺激(tDCS)或经皮肤迷走神经刺激(tVNS)。这两个回路有相互电隔离的两个独立的刺激电流路径。

三重刺激实施例

我们在此还描述了结合脊髓刺激、周围刺激和中枢自主神经传出刺激以调节自主神经功能的策略。之前公开的基于单一刺激和双重刺激的策略对于某些应用可能是足够的。在其他应用中，经由tsDCS的脊髓节段调节和潜在的周围刺激之前，直接调节中枢自主神经传出将是必要的或有益的。用于调节中枢自主神经传出的非侵入性方法与使用多种方法其他部位刺激相结合。

经颅直流电刺激(tDCS)——一些不同的tDCS混合已被用于调节自主神经***。据报道，在主要运动皮层上阳极tDCS，阴极返回电极在对侧上眼眶区域上增加交感神经活性(克兰西等人，脑刺激，2014，7：97-104(Clancy et al.,Brain Stim.,2014,7:97-104))。据报道，左背外侧前额皮层(DLPFC)的阳极刺激增加副交感神经活性，而据报道，右侧DLPFC的阳极刺激增加交感神经活性(布里奥尼等，精神神经内分泌学，2012(Brunoni et al.,Psychoneuroendocrinology,2012))。其他工作已经报道，颞叶上的阳极tDCS导致副交感神经活性增加。因此，非侵入性tDCS可以与在相关脊髓节段处的tsDCS相结合以调节自主神经传出。在一个实施例中，来自大脑的交感神经传出通过在主要运动皮层上的阳极tDCS增加，并且在高胸节段通过阴极tsDCS在目标向效应器官的脊髓节段进一步增加。图17示出了该实施例，其中示出了皮层电极与可佩戴tsDCS控制器相结合。在另一个实施例中，来自大脑的交感神经传出通过右DLPFC的阳极tDCS增加，并且通过阴极tsDCS在目标向效应器器官的脊髓节段处进一步增加。在又一个实施例中，来自大脑的副交感神经传出通过在颞叶上阳极tDCS增加并且在目标效应器官的S2-S4脊髓节段或阴极tsDCS的DMV脑干节段进一步增加。

经皮肤迷走神经刺激(tVNS)——迷走神经的耳分支提供对耳廓、外耳道和鼓膜的后部的感觉，图18A。神经细胞***于迷走神经的上(颈静脉)神经节，它们突出到脑干孤束肌(NTS)的核中。外耳电刺激(tVNS)产生NTS及其已知突出物(臂旁核、伏隔核、下丘脑、杏仁核)的激活。脑干中的迷走神经的运动背核(DMV)含有副交感神经元的细胞体，其作为节前传出纤维向下突出到迷走神经上。已经描述了NTS和DMV之间的直接连接，并确定NTS向DMV发送突出。使用电刺激(10-50mA，30Hz脉冲频率，200微秒脉冲宽度)刺激外耳屏导致交感神经放电减少(克兰西等，大脑刺激，2014，7：817-877(Clancy et al.,Brain Stim.,2014,7:817-877))。在本发明的实践中，我们利用这种非侵入性方法来降低交感神经张力并将其与脊髓节段的阳极tsDCS耦合。来自大脑的交感神经传出通过tVNS减少，并通过施加的阳极tsDCS在目标向效应器官的脊髓节段处进一步降低。图18B中示出了该实施例，其中耳刺激与可佩戴tsDCS控制器相结合。

经颅磁刺激(TMS)——TMS，既有重复性也有单次脉冲，已用于调节自主神经***的研究。目标部位包括左颞顶叶皮层(莱等，2010(Lai et al.,2010))和主要运动皮层M1(韦尼耶等，2009和Yozbatiran等，2009(Vernieri et al.,2009and Yozbatiran et al,2009))。发现TMS在这些和其他研究中发挥了自主控制的变化。因此，在另一个实施例中，我们将TMS与在脊髓节段处的tsDCS相结合。尽管图17示出了示出经由tDCS的皮层刺激，但将会理解的是，在本发明实践中，TMS是皮层刺激的替代来源。

冷/热加压器——众所周知，将受试者的手浸入一桶冰水中导致心率和脉压增加，这被认为是由感觉传入激活的交感神经张力增加引起的。因此，在本发明的实践中，我们利用这种方法作为开始调节自主神经传出的方法。由于一桶冰水是不切实际的，所以我们利用替代方法来实现这一效果。更具体地说，在一个实施例中，该效果作为附着到诸如上背部的皮肤的热敏感区域的冷却/加热垫传送，或者在另一个实施例中被呈现为具有冷却/加热元件的背心或手套。该设备切换为“冷刺激”或“热刺激”以向皮肤提供该感觉。为了增加对特定效应器官的交感神经张力，我们将对受试者的皮肤“冷刺激”的激活与相关脊髓节段处的阴极tsDCS相结合。为了增加对特定效应器官的副交感神经张力，我们将对受试者的皮肤“热刺激”的激活与在S2-S4节段(或DMV脑干节段)处的阴极tsDCS相结合。以这种方式，通过交感神经***或副交感神经***的传出神经的传出被激活，这取决于使用哪种温度“设置”，并且阴极tsDCS放大了去往脊髓中的自主神经元的信号。

药理学自主调节剂——某些药理学试剂对自主神经***有调节作用。拟交感神经药增大交感神经张力，包括***和苯肾上腺素。抗交感神经药减小交感神经张力，包括哌唑嗪和育亨宾。拟交感神经药增加副交感神经张力，包括毒蕈碱、毛果芸香碱和胆碱酯。抗副交感神经药减小交感神经张力，包括莨菪碱和阿托品。可以将拟交感神经药与抗副交感神经药结合使用，并且可以将拟副交感神经药与抗交感神经药结合使用。取决于具体的分子特征，这些药理学试剂可以口服、皮下给药、肌内给药、经皮给药、静脉内给药或长效注射给药。图19示出了药理学自主调节剂。

如本领域技术人员将理解的，在本发明的实践中，我们调节自主神经传出并使用各种策略来监测效果。例如，在各种实施例中，我们监测读数，包括心率、心率变异性、显微记录肌肉交感神经活性、血压、脉压、瞳孔大小、皮肤传导性、交感神经皮肤反应、呼吸率、大脑血管舒缩反应性和身体温度，其实用性将被本领域技术人员理解。

在另一个实施例中，上述各种调节中枢自主神经传出的方法与脊髓刺激相结合，并进一步与在通向目标效应器官的神经水平传送的第三周围刺激组合，以产生有用的治疗效果。这种三重刺激方法如图20所示。

在另一个实施例中，提供了一种两部分半植入式刺激设备。第一部件是提供作为脊髓刺激的第一刺激以及调节中枢自主神经传出的第二刺激的可佩戴双重刺激设备。第二部件是带有两条引线的植入的周围刺激器或微型刺激器，其具有自己的电源。第二部件的两条引线都与目标效应器官的神经接触或紧密接近目标效应器官的神经。可佩戴部件可以与植入部件无线通信。当可佩戴部件开启并发出其刺激信号时，植入的刺激器响应并向目标效应器官发出刺激信号，刺激信号可以是激发性的或抑制性的。

在各种实施例中，使用能量形式(包括电刺激、磁刺激、声刺激等)实现经由通向效应器官的神经的效应器官刺激。在一些情况下，希望使用电刺激直接刺激这种神经。在本发明的几个实施例中，电刺激施加在通向平滑肌、骨骼肌的神经处，或处于与目标效应器官相关的神经节或神经丛处。在应用于自主***的一些实施例中，刺激直接施加于交感神经干或神经节、腹腔神经节、肠系膜上神经节、肠系膜下神经节处，或在节后神经处刺激。副交感神经***具有紧密接近或位于受神经支配的器官中的神经节，并且在一些实施例中，将电极放置在这些副交感神经节附近以在目标效应器官处获得期望的模拟效果。

周围脉冲强度范围通常为5至40mA。在一个三重刺激膀胱实施例中，连续tsDCS被应用于脊髓骶骨区域的Onuf核。tsDCS的典型应用强度范围为2至5mA。

周围脉冲强度范围通常为5至40mA。在一个三重刺激膀胱实施例中，连续tsDCS被应用于脊髓骶骨区域的Onuf核。tsDCS的典型应用强度范围为2至5mA。

在治疗膀胱功能障碍时，根据效应器官响应电刺激的水平，建立所需的亚阈值脊髓tsDCS和亚阈值pDCS，其作为阈值指标和品质值。在一个实施例中，该电平在2-5mA的范围内。在说明性实施例中，在脊髓处的3-4.5mA刺激和经由导管有源周围电极的2-3mA刺激、或者当经由腹部表面电极施加时2.5-3.5mA的刺激，传送所需的亚阈值周围刺激，假设返回电极放置在骨位置。如果周围返回电极位于与膀胱紧密关联的位置，例如通过放置在膀胱附近或膀胱内，则阈值通常在相同的范围内被检测并相应地调整。

本文描述的实施例提供了利用外部设备、可佩戴设备或传送所述刺激的植入设备治疗导致逼尿肌反射亢进或逼尿肌无反射的神经源性膀胱病症的基础。本领域技术人员将领会的是，本文描述以及减少使用基于tsDCS的方法进行膀胱调节的发现可直接用于控制肾、肺、心脏、胰腺、胃肠***、胃、******和其他自主控制的效应器官并且可以根据本文公开的原理相应地实施。现在将领会的是，我们在本发明的实施例的实践中已经说明了单一、双重和三重刺激构型和方法。

上述某些方法将调节自主神经***的交感神经或副交感神经分支的主要刺激与放大诱发响应的脊髓刺激相结合。影响目标效应器官的单一恒定tsDCS刺激在某些情况下是有用和成功的。在其他情况下，双重刺激方法在放大脊髓节段的自主神经传出足以达到治疗效果的情况下是有用的。在其他情况下，主要刺激和脊髓刺激与第三重刺激相结合，第三重刺激在通向目标效应器官的神经水平上递送，以产生有用的治疗效果。使用选定的能量模式(包括电刺激、磁刺激、声刺激等)实现经由通向效应器官的神经的效应器官刺激。在某些情况下，期望使用电刺激直接刺激神经。电刺激被引导至通向平滑肌、骨骼肌的神经处或处于与ANS相关的神经节或神经丛。这是直接在交感神经干或神经节、腹腔神经节、肠系膜上神经节、肠系膜下神经节处，或在节后神经处刺激。副交感神经***的神经节紧密接近或位于受神经支配的器官中，并且在某些情况下，电极可能放置在这些副交感神经节附近。

在另一个实施例中，在自主控制下，使用TMS或tDCS对运动皮层的刺激与使用tsDCS的脊髓刺激和通向横纹肌的神经的周围刺激相结合。由于它涉及膀胱功能障碍，这种方法可以用来加强外部尿道***(EUS)，在自主控制下这是横纹肌。在优选的实施例中，将TMS应用于与EUS相关的运动皮层区域，将阴极tsDCS应用于对应于EUS的脊髓节段，并且使用植入电极将周围刺激应用于通向EUS的***神经。在该实施例的一种实践中，其中末梢效应器官(例如，尿道***)的神经功能障碍将被治疗，tsDCS脊髓刺激在治疗期间(“会话”)施用于脊髓的脊髓位置处并影响与该效应器官的神经控制相关的神经通路，并将周围和皮层刺激应用于与该效应器官相关的位置以改善与该目标效应器官的神经连通。在另一个实施例中，该方法应用于***外***。

在本发明的说明性三重刺激实施例中，脉冲刺激和皮层刺激在tsDCS存在于关注的脊髓位置(神经脊髓连接处)(即，与目标周围器官(如膀胱)的皮层控制相关的神经脊髓连接处)的情况下应用。皮层、脊髓和周围刺激部位通过常见的神经通路连接。当应用于神经通路时，来自周围刺激器设备(例如，设备14)的施加的周围刺激脉冲与来自皮层刺激器12或12A的施加的皮层刺激脉冲同步，使得周围脉冲在时间上在任何一个周期领先于皮层脉冲。在典型的刺激周期中，施加于关注的周围位置(例如与膀胱***控制相关的神经)的至少一个周围脉冲并且优选两个周围脉冲在随后的皮层脉冲之前，其中这样的皮层电或磁刺激脉冲施加于关注的皮层位置处，例如在与控制目标器官(例如控制膀胱***)相关的皮层位置处。诱导的周围和皮层脉冲的延迟被同步以给出最大诱发反应(MEP)，其中潜伏期通常在20至45ms的范围内，并且如本领域技术人员将理解的那样，所施加的脉冲的定时因此根据这些潜伏期被调整以诱导关注的神经通路上的皮层和脉冲神经信号，所述神经信号将流向脊节并且在施加的tsDCS刺激的存在下一起在脊节处重叠，以实现期望的三重刺激。周围脉冲强度通常在5至40mA的范围内。在一个三重刺激膀胱实施例中，将tsDCS应用于脊髓骶骨区域的Onuf核。tsDCS的典型强度范围为2至5mA。

应该理解，在本发明的实施例的实践中，我们限制用于双重刺激的最大电流输出，其中对于脊髓刺激位置和周围刺激位置两者同时具有约5mA的两个同时的皮肤表面DC刺激。在一个实施例中，说明性海绵橡胶电极具有9cm²的皮肤接触面积，导致最大电流密度为0.56mA/cm²。如本领域技术人员将会理解的，这远低于所报道的电流密度为14.29mA/cm²的安全上限，如尼切MA，里波坦兹D，朗N，腾F，保罗斯W.，人类经颅直流电刺激(TDCS)的安全标准，临床神经生理学2003；114(11)：2220e2(Nitsche MA,Liebetanz D,Lang N,Tergau F,Paulus W.,in Safety Criteria For Transcranial Direct Current Stimulation(TDCS)In Humans.Clin Neurophysiol 2003；1 14(1l):2220e2)。

应该理解的是，如TMS中那样，利用皮层刺激(直接电直流电流刺激或磁性)的本发明的刺激程序遵循我们的共同未决的美国申请序列号为14/665,220(2015年3月23日提交)、名称为用于治疗神经运动功能障碍的方法和***的申请(其是现在颁发的美国专利9,011,310的延续)的三重刺激教导，其全部具有共同的发明人并被分配给共同所有者，并且所有这些文献全部通过引用并入本文以用于所有目的。

应该认识到，利用双重刺激的本发明的刺激教导是我们共同未决的美国申请序列号为15/046,797、2016年2月18日提交的、名称为“经脊髓直流电刺激***”的申请(其是现在颁发的美国专利9,283,391的延续)的教导的修改，它们都具有共同的发明人并被分配给共同所有者，并且为了所有目的，所有这些专利都以引用方式并入本文。在本发明的另一替代性说明性实施例中，提供脉冲植入刺激，如本领域已知的其他脉冲周围应用。这种刺激可以设置为输出高达10.5V脉冲在14Hz、0.3％占空比达到240微秒，提供设定的电压幅度并调节电流以维持设定的幅度，脉冲电流可达10mA。如本领域技术人员将会理解的，电压设置根据患者可以容忍的程度来设置。电流取决于电极电阻、电极组织界面(可能可感知)和组织本身的阻抗(例如在约1千欧姆左右)。

在本发明的进一步实施例中，我们并入了可佩戴的tsDCS控制器，其调节穿过脊髓的下行自主信号。在一些实施例中，这与直接刺激至目标向效应器官的神经的植入电极组合。该刺激选择为激发性的或抑制性的，并且在进一步的实施例中取决于刺激频率以及脉冲幅度和持续时间。植入电极与可佩戴tsDCS控制器进行无线通信。

这种方法对于某些应用是足够的。在其他应用中，在经由tsDCS在脊髓节段调节之前直接调节中枢自主神经传出是有益的。如本领域技术人员将理解的，在本发明的实践中，我们增加或减少交感神经传出，或增加或减少副交感神经传出。此外，在特定实施例中，我们提供用于控制和治疗自主相关功能和病症的自主神经传出的非侵入性和非药物学调节。

电脑

本公开包括例如被配置用于执行可以与当前所公开的主旨一起使用的功能的设备(以下被称为计算设备)的描述。计算设备的各种部件的描述并不意在表示任何特定架构或互连部件的方式。具有更少或更多部件的其他***也可以与所公开的主题一起使用。通信设备可以构成计算设备的形式，并且可以至少包括计算设备。该计算设备可以包括内连接(例如，总线和***核心逻辑)，其可以使计算设备的这样的部件与数据处理设备(例如处理器(一个或多个)或微处理器(一个或多个))或其他形式的部分或全部可编程或预编程设备(例如，硬线连接和或专用集成电路(“ASIC”)定制的逻辑电路，例如控制器或微控制器、数字信号处理器、或可以获取指令、操作预加载/预编程指令和/或遵照硬线连接的或定制电路中的指令以执行逻辑操作以及执行在本发明中所描述的整个过程和功能的步骤任何其他形式的装置)互连。

在本说明书中，各种功能、功能性和/或操作可以被描述为通过软件程序代码来执行或者由软件程序代码引起以简化描述。然而，本领域技术人员将认识到的是，这样的表达式意味着功能是由如上所述的计算设备执行程序代码/指令而引起的，该计算设备例如包括处理器，诸如微处理器、微控制器、逻辑电路或诸如此类。可选择地，或组合地，功能和操作可以使用专用电路在有或没有软件指令的情况下来实现，例如使用专用集成电路(ASIC)或现场可编程门阵列(FPGA)，其可以是可编程的、部分可编程的或硬线连接的。专用集成电路(“ASIC”)逻辑可以是例如门阵列或标准单元或诸如此类，通过基础门阵列ASIC架构或金属化(一个或多个)互相连接实现定制逻辑或选择并提供包括在功能框的制造商的库中的标准单元功能框之间的金属化互连(一个或多个)。实施例因此可以使用硬线连接电路在没有程序软件代码/指令的情况下或结合使用编程的软件代码/指令的电路来实施。

因此，该技术既不限于硬件电路和软件的任何特定组合，也不限于用于由计算设备中的数据处理器(一个或多个)执行的指令的任何特定有形来源。虽然一些实施例可以在充分运作的计算机和计算机***中实施，但是各种实施例能够被分布为计算设备，该计算设备包括，例如，各种形式和能够被应用而不管用于实际实现功能和操作的性能的机器或有形计算机可读介质的特定类型和/或功能、功能性和/或操作的性能的分布。

互连可以连接数据处理设备以限定包括存储器的逻辑电路。该互连可以是数据处理设备内部(例如将微处理器连接到主板上的高速缓冲存储器)或外部(至微处理器)存储器(例如主存储器)或磁盘驱动器，或是计算设备外部(例如远程存储器、盘处理机或其他大容量存储设备等)。一个或多个可以是计算设备或计算设备的一部分的市售的微处理器包括作为示例的来自惠普公司(Hewlett-Packard Company)的PA-RISC系列的微处理器、来自英特尔公司的一个80x86或奔腾系列微处理器、来自美国国际商用机器公司(IBM)的威力芯片微处理器、来自太阳微***公司(Sun Microsystems,Inc)的Sparc微处理器、或来自摩托罗拉公司的68xxx系列微处理器。

互连除了互连例如微处理器(一个或多个)和存储器之外，还可以将这样的元件互连到显示控制器和显示装置和/或其他***设备(例如输入/输出(I/O)设备)，例如通过输入/输出控制器(一个或多个)。典型的I/O设备可以包括鼠标、键盘(一个或多个)、调制解调器(一个或多个)、网络接口(一个或多个)、打印机、扫描仪、摄像机和本领域中公知的其它设备。互连可以包括通过各种桥接器、控制器和/或适配器相互连接的一条或多条总线。在一个实施例中，I/O控制器包括用于控制USB***设备的USB(通用串行总线)适配器和/或用于控制IEEE-1394***设备的IEEE-1394总线适配器。

存储器可以包括任何有形的计算机可读介质，其可以包括但不限于可记录和不可记录型介质，例如易失性和非易失性存储器设备，例如易失性RAM(随机存取存储器)，典型地被实施为不断需要电源以便刷新或保持存储器中的数据的动态RAM(DRAM)，以及非易失性RAM(只读存储器)，以及其他类型的非易失性存储器，例如硬盘驱动器、闪速存储器、可拆卸记忆棒等。非易失性存储器通常可以包括磁性硬盘驱动器、磁光盘驱动器、或光盘驱动器(例如，数字化视频光盘随机存取存储器(DVD RAM)、光盘随机存取存储器(CD RAM)、数字化视频光盘(DVD)或光盘(CD))、或甚至在电源从***中移除之后保持数据的其他类型的存储器***。

为了描述和限定本教导的目的，应当指出的是，术语“大体上”在本文中被用来表示可以归因于任何定量比较、值、测量值或其它表示的固有不确定程度。术语“大体上”在本文中也被用来表示定量表示可以从规定的参考变化而不会导致所讨论的主题的基本功能的改变的程度。

虽然这些教导已经关于具体实施例进行了描述，但是鉴于前面的描述，明显的是，许多替代、修改和变化对本领域技术人员来说将是显而易见的。因此，这些教导旨在涵盖落入本教导和以下权利要求的范围和精神之内的所有这样的替代、修改和变化。以上描述是对本发明的说明性验证。现在可以理解，根据本发明的实施例的TSDCS刺激可以使用直流电刺激调节脊髓神经元非侵入性地或有创地实施。虽然已经根据具体实施例描述了这些教导，但鉴于前面的描述，明显的是，许多替代，修改和变化对于本领域技术人员而言将是显而易见的。因此，这些教导旨在涵盖落入本教导和所附权利要求的范围和精神之内的所有这些替代、修改和变化。

Claims (64)

1.一种用于调节脊椎动物中的自主神经支配的效应器官的活性的***，所述***包括：

第一壳体，所述第一壳体包括在相反极性的电力端子之间提供直流电的第一直流电源；

第一刺激部件，所述第一刺激部件包括脊髓刺激回路，所述脊髓刺激回路耦接到所述电力端子并且具有所识别的脊髓信号输出连接和所识别的脊髓参考连接，所述连接都在所述壳体上，并且所述第一刺激部件被配置为在第一有源电极与第二返回电极之间提供恒定的直流电脊髓刺激信号，所述第一有源电极位于与到所述自主神经支配的效应器官的传出神经的传出相关的脊髓位置处，所述第二返回电极用于与调节所述自主神经支配的效应器官的所述活性相关的脊髓直流电刺激。

2.根据权利要求1所述的***，还包括：

第二刺激部件，所述第二刺激部件包括神经刺激回路，所述神经刺激回路耦接到所述电力端子并且具有所识别的神经信号输出连接和所识别的神经参考连接，所述连接都在所述壳体上，所述第二刺激部件在第三电极和第四电极之间提供恒定的直流电神经刺激信号，所述第三电极和所述第四电极被配置为附接在与所述自主神经支配的效应器官相关的神经区段两端；以及

与所述电力端子相关的极性控制部件，所述极性控制部件同时建立第一极性的脊髓信号输出连接和相反极性的神经信号输出连接，以根据所述第一极性和所述相反极性来刺激所述自主神经支配的效应器官的所述活性。

3.根据权利要求1所述的***，还包括：

第二壳体，所述第二壳体包括在相反极性的电力端子之间提供直流电的第二直流电源；以及

第二刺激部件，所述第二刺激部件包括神经刺激回路，所述神经刺激回路耦接到所述第二直流电源的所述电力端子并且具有所识别的神经信号输出连接和所识别的神经参考连接，所述连接都在所述壳体上，所述第二刺激部件在第三电极和第四电极之间提供恒定的直流电神经刺激信号，所述第三电极和所述第四电极被配置为附接在与所述自主神经支配的效应器官相关的神经区段两端。

4.根据权利要求1所述的***，还包括：

信号提供部件，所述信号提供部件被配置为调节中枢自主神经传出。

5.根据权利要求4所述的***，还包括：

第二刺激部件，所述第二刺激部件包括神经刺激回路，所述神经刺激回路耦接到所述电力端子并且具有所识别的神经信号输出连接和所识别的神经参考连接，所述连接都在所述壳体上，所述第二刺激部件在第三电极和第四电极之间提供恒定的直流电神经刺激信号，所述第三电极和所述第四电极被配置为附接在与所述自主神经支配的效应器官相关的神经区段两端；以及

与所述电力端子相关的极性控制部件，所述极性控制部件同时建立第一极性的脊髓信号输出连接和相反极性的神经信号输出连接，以根据所述第一极性和所述相反极性刺激所述自主神经支配的效应器官。

6.根据权利要求4所述的***，还包括：

第二壳体，所述第二壳体包括在相反极性的电力端子之间提供直流电的第二直流电源；以及

第二刺激部件，所述第二刺激部件包括神经刺激回路，所述神经刺激回路耦接到所述第二直流电源的所述电力端子并且具有所识别的神经信号输出连接和所识别的神经参考连接，所述连接都在所述壳体上，所述第二刺激部件在第三电极和第四电极之间提供恒定的直流电神经刺激信号，所述第三电极和所述第四电极被配置为附接在与所述自主神经支配的效应器官相关的神经区段两端。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的***，其中所述自主神经支配的效应器官是膀胱。

8.根据权利要求7所述的***，其中所述脊髓位置是在脊髓节段S2-S4处或在脊髓节段T11-L2处。

9.根据权利要求1-6中任一项所述的***，其中所述第一刺激部件被配置为向脊髓提供不变的连续的直流电电刺激。

10.根据权利要求1-6中任一项所述的***，其中所述第一电极是阳极电极，而所述第二电极是阴极电极。

11.根据权利要求1-6中任一项所述的***，其中所述第一电极是阴极电极，而所述第二电极是阳极电极。

12.根据权利要求1-6中任一项所述的***，其中所述第二电极位于外腹部位置或髂嵴处。

13.根据权利要求1-6中任一项所述的***，其中所述第一电极和所述第二电极中的至少一个是植入的。

14.根据权利要求所述的***，其中所述第二电极经尿道定位在所述膀胱内。

15.根据权利要求1-6中任一项所述的***，其中所述***是植入的。

16.根据权利要求1-6中任一项所述的***，还包括植入的反馈设备。

17.根据权利要求1-6中任一项所述的***，其中所述自主神经支配的效应器官是膀胱；并且其中所述植入的反馈设备是膀胱压力传感器。

18.根据权利要求2、3、5和6中任一项所述的***，其中所述第二刺激部件被配置为向周围神经提供连续的直流电电刺激。

19.根据权利要求2、3、5和6中任一项所述的***，其中所述第二刺激部件被配置为提供不变的连续的直流电电刺激。

20.根据权利要求2、3、5和6中任一项所述的***，其中所述第二刺激部件被配置为提供脉冲直流电电刺激。

21.根据权利要求2和5中任一项所述的***，还包括控制器部件，所述控制器部件被配置为同时控制施加到所述第一刺激部件和所述第二刺激部件的电流并且建立相对于所述第二刺激部件处的电流的所述第一部件的电流。

22.根据权利要求2、3、5和6中任一项所述的***，其中所述第一电极、所述第二电极、所述第三电极和所述第四电极中的至少一个是植入的。

23.根据权利要求3和6中任一项所述的***，其中所述第一直流电源设置在可佩戴壳体中。

24.根据权利要求3和6中任一项所述的***，其中所述第二直流电源是植入的。

25.根据权利要求4-6中任一项所述的***，其中所述信号提供部件是经颅直流电刺激装置。

26.根据权利要求4-6中任一项所述的***，其中所述信号提供部件是经皮肤迷走神经刺激装置。

27.根据权利要求4-6中任一项所述的***，其中所述信号提供部件是经颅磁刺激装置。

28.根据权利要求4-6中任一项所述的***，其中所述信号提供部件是温度刺激装置。

29.根据权利要求4-6中任一项所述的***，其中所述信号提供部件是药理学试剂。

30.根据权利要求5所述的***，其中所述第一直流电源是植入的。

31.根据权利要求3和6中任一项所述的***，其中所述第一直流电源和所述第二直流电源中的所述至少一个是植入的。

32.根据权利要求3和6中任一项所述的***，其中所述第一直流电源与所述第二直流电源无线通信。

33.一种用于调节脊椎动物中的自主神经支配的效应器官的活性的方法，所述方法包括：

将直流电源施加到与至所述自主神经支配的效应器官的传出神经的传出相关的脊髓位置。

34.根据权利要求33所述的方法，还包括：

将脉冲直流电源施加到提供所述自主神经支配的效应器官的肌肉的神经控制的神经。

35.根据权利要求34所述的方法，还包括：

调节中枢自主神经传出。

36.根据权利要求33所述的方法，还包括：

调节中枢自主神经传出。

37.根据权利要求33所述的方法，其中自主神经支配的效应器官的所述活性是膀胱功能。

38.根据权利要求37所述的方法，其中调节膀胱功能是治疗尿潴留或尿失禁。

39.根据权利要求37所述的方法，其中至所述膀胱的所述传出神经的传出是交感神经或副交感神经。

40.根据权利要求38所述的方法，其中所述治疗尿失禁包括在S2-S4的脊髓节段处的阳极直流电刺激以减小副交感神经张力。

41.根据权利要求38所述的方法，其中所述治疗尿潴留包括在S2-S4的脊髓节段处的阴极直流电刺激以增大副交感神经张力。

42.根据权利要求38所述的方法，其中所述治疗尿失禁包括在T11-L2的脊髓节段处的阴极直流电刺激以增大交感神经张力。

43.根据权利要求38所述的方法，其中所述治疗尿潴留包括在T11-L2的脊髓节段处的阳极直流电刺激以减小交感神经张力。

44.根据权利要求33所述的方法，其中使用皮肤表面电极施加所述直流电。

45.根据权利要求33所述的方法，其中使用至少一个植入电极施加所述直流电。

46.根据权利要求34所述的方法，其中所述自主神经支配的效应器官的所述活性是膀胱功能。

47.根据权利要求46所述的方法，其中调节膀胱功能是治疗尿潴留或尿失禁。

48.根据权利要求47所述的方法，所述治疗尿失禁包括在S2-S4的脊髓节段处的阳极直流电刺激以减小副交感神经张力，并且所述神经是骨盆内脏神经或***神经。

49.根据权利要求47所述的方法，所述治疗尿潴留包括在S2-S4的脊髓节段处的阴极直流电刺激以增大副交感神经张力，并且所述神经是骨盆内脏神经或***神经。

50.根据权利要求47所述的方法，所述治疗尿失禁包括在T11-L2的脊髓节段处的阴极直流电刺激以增大交感神经张力，并且所述神经是骨盆内脏神经或***神经。

51.根据权利要求47所述的方法，所述治疗尿潴留包括在T11-L2的脊髓节段处的阳极直流电刺激以减小交感神经张力，并且所述神经是骨盆内脏神经或***神经。

52.根据权利要求47所述的方法，其中使用皮肤表面电极施加所述直流电并且使用植入电极施加所述脉冲直流电。

53.根据权利要求35的方法，其中自主神经支配的效应器官的所述活性是膀胱功能。

54.根据权利要求53的方法，其中调节膀胱功能是治疗尿潴留或尿失禁。

55.根据权利要求54所述的方法，所述治疗尿失禁包括在S2-S4的脊髓节段处的阳极直流电刺激以减小副交感神经张力，所述神经是骨盆内脏神经或***神经，并且所述调节中枢自主神经传出包括经颅直流电刺激、经颅磁刺激、将冷施加至皮肤的热敏感区域、施用抗副交感神经药理学试剂或其组合。

56.根据权利要求54所述的方法，所述治疗尿潴留包括在S2-S4的脊髓节段处的阴极直流电刺激以增大副交感神经张力，所述神经是骨盆内脏神经或***神经，并且所述调节中枢自主神经传出包括经颅直流电刺激、经颅磁刺激、经皮肤迷走神经刺激、将热施加至皮肤的热敏感区域、施用拟副交感神经药理学试剂或其组合。

57.根据权利要求54所述的方法，所述治疗尿失禁包括在T11-L2的脊髓节段处的阴极直流电刺激以增大交感神经张力，所述神经是骨盆内脏神经或***神经，并且所述调节中枢自主神经传出包括经颅直流电刺激、经颅磁刺激、将冷施加至皮肤的热敏感区域、施用拟交感神经药理学试剂或其组合。

58.根据权利要求54所述的方法，所述治疗尿潴留包括在T11-L2的脊髓节段处的阳极直流电刺激以减小交感神经张力，所述神经是骨盆内脏神经或***神经，并且所述调节中枢自主神经传出包括经颅直流电刺激、经颅磁刺激、将热施加至皮肤的热敏感区域、经皮肤迷走神经刺激、施用抗交感神经药理学试剂或其组合。

59.根据权利要求36所述的方法，其中自主神经支配的效应器官的所述活性是膀胱功能。

60.根据权利要求59所述的方法，其中调节膀胱功能是治疗尿潴留或尿失禁。

61.根据权利要求60所述的方法，所述治疗尿失禁包括在S2-S4的脊髓节段处的阳极直流电刺激以减小副交感神经张力，并且所述调节中枢自主神经传出包括经颅直流电刺激、经颅磁刺激、将冷施加至皮肤的热敏感区域、施用抗副交感神经药理学药剂或其组合。

62.根据权利要求60所述的方法，所述治疗尿潴留包括在S2-S4的脊髓节段上的阴极直流电刺激以增大副交感神经张力，并且所述调节中枢自主神经传出包括经颅直流电刺激、经颅磁刺激、经皮肤迷走神经刺激、将热施加至皮肤的热敏感区域、施用拟副交感神经药理学试剂或其组合。

63.根据权利要求60所述的方法，所述治疗尿失禁包括在T11-L2的脊髓节段上的阴极直流电刺激以增大交感神经张力，并且所述调节中枢自主神经传出包括经颅直流电刺激、经颅磁刺激、将冷施加至皮肤的热敏感性区域、施用拟交感神经药理学试剂或其组合。

64.根据权利要求60所述的方法，所述治疗尿潴留包括在T11-L2的脊髓节段处的阳极直流电刺激以减小交感神经张力，并且所述调节中枢自主神经传出包括经颅直流电刺激、经颅磁刺激、将热施加至皮肤的热敏感区域、经皮肤迷走神经刺激、施用抗交感神经药理学试剂或其组合。