CN108129295A - 一类松香烷型二萜衍生物与其药物组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

如结构式(I)所示的松香烷型二萜衍生物(1‑9)，含治疗有效量的化合物1‑9及药用载体组成的药物组合物，该松香烷型二萜衍生物(1–9)及其药物组合物的制备方法，及其在制备治疗人类疾病的药物中的应用，特别是在作为选择性的脾酪氨酸激酶(Spleen tyrosine kinase，SYK)抑制剂，以及在制备治疗SYK介导的各类疾病的药物中的应用。

Description

一类松香烷型二萜衍生物与其药物组合物和用途
技术领域：
本发明属于药物技术领域，具体地说，涉及一类松香烷型二萜衍生物，含其为有效成分的治疗类风湿关节炎的药物组合物，其制备方法，以及作为选择性的脾酪氨酸激酶(Spleen tyrosine kinase,SYK)抑制剂，制备治疗由SYK介导的各类疾病的药物中的应用。
背景技术：
脾酪氨酸激酶(Spleen tyrosine kinase,SYK)是一种非受体酪氨酸激酶，在人体的多种组织中普遍表达。SYK对于免疫***功能至关重要，特别是在淋巴***发育和B细胞受体信号转导过程发挥重要作用。SYK功能障碍与自身免疫性疾病和B细胞淋巴瘤等多种疾病的发生发展密切相关。类风湿关节炎(Rheumatoid Arthrtis,RA)是一种慢性的自身免疫性疾病，据统计，全球RA的患病率为0.5-1％，在我国为0.3-0.4％。RA主要由于关节滑膜炎导致关节疼痛、畸形乃至功能丧失，严重影响患者的生活质量。
目前治疗RA的药物主要包括非甾体抗炎药、类固醇药、靶向炎症通路的生物制剂和蛋白酪氨酸激酶JAK抑制剂等。非甾体抗炎药和类固醇药物能够暂时减轻关节疼痛和肿胀，但并不能控制疾病进展，且容易引发多种不良反应。靶向炎症通路的生物制剂主要包括拮抗炎症因子如肿瘤坏死因子(TNF)，白介素-1(IL-1)和白介素-6(IL-6)的单克隆抗体。单抗药物能够有效缓解RA病情发展，是RA活动期治疗的首选药物。但生物制剂由于价格昂贵，目前无法在临床大规模应用。蛋白酪氨酸激酶JAK小分子抑制剂能够通过调控JAK-STAT通路来抑制自身免疫反应和炎症，目前可用于对TNF单抗无效的RA治疗。但JAK在免疫反应过程中的广泛参与，导致JAK抑制剂有较高的不良反应风险。因此，研究更加安全有效的新型药物对于RA的治疗有着重要意义。SYK是治疗类风湿关节炎的新型靶标，目前已有多个SYK抑制剂进入临床试验。研究发现在RA滑膜组织中有激活的SYK，从而引发下游炎症反应。SYK抑制剂可通过阻断SYK介导的B细胞信号转、阻碍B细胞发育从而抑制免疫反应，从而缓解类风湿关节炎。此外，SYK抑制剂的适应症还包括***性红斑狼疮、血小板减少性紫癜、慢性淋巴白血病以及其他B细胞淋巴瘤。
我国有着悠久的的中草药研究和应用传统，天然产物是重要的药物分子来源。紫珠作为中国特有的植物，在民间用于治疗炎症、风湿、过敏、出血症等多种疾病。但对其抗炎药效成分和抗炎靶标的研究尚不充分。
迄今，现有技术中无此类松香烷二萜衍生物(式I所示1-9)的报道，也没有其作为有效成分的药物组合物的报道，也没有此类松香烷二萜衍生物(式I所示1-9)及其药物组合物在制备SYK抑制剂并治疗SYK介导的疾病的药物中的应用报道。
发明内容：
本发明的目的在于提供一类新的具有药用价值的式(I)所示的松香烷二萜衍生物(1–9)，含有能够抑制SYK活性并治疗SYK介导的各类疾病有效量的松香烷二萜衍生物(1–9)(I)及药用载体或赋形剂的作为SYK抑制剂并治疗SYK介导的疾病的药物组合物，松香烷二萜衍生物(1–9)及其药物组合物的制备方法，该类化合物或其药物组合物在制备SYK抑制剂并治疗SYK介导的各类疾病中的应用。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
结构式(I)所示的松香烷型二萜衍生物(1-9)，
本发明同时提供了一种含有治疗有效量的式(I)松香烷型二萜衍生物(1-9)任一种或任几种和药学上可接受的载体的药物组合物。
以及，一种脾酪氨酸激酶SYK抑制剂，其中含有治疗有效量的权利要求1所述的式(I)松香烷型二萜衍生物(1-9)任一种或任几种和药学上可接受的载体。
本发明另外还提供了式(I)松香烷型二萜衍生物(1-9)任一种或任几种在制备治疗人类疾病或病症的药物中的应用。
如所述的式(I)松香烷型二萜衍生物(1-9)任一种或任几种在制备治疗人类疾病或病症的药物中的应用，其中所述的疾病或病症是由SYK介导的各类疾病。
还提供了式(I)松香烷型二萜衍生物(1-9)任一种或任几种在制备脾酪氨酸激酶SYK抑制剂中的应用。
以及，式(I)松香烷型二萜衍生物(1-9)任一种或任几种在制备治疗类风湿关节炎、***性红斑狼疮、血小板减少性紫癜、慢性淋巴白血病以及其他B细胞淋巴瘤的药物中的应用。
同时，还提供了所述的药物组合物在制备治疗人类疾病或病症的药物中的应用。
如所述的药物组合物在制备治疗人类疾病或病症的药物中的应用，其中所述的疾病或病症是由SYK介导的各类疾病。
本发明此外还提供了制备式(I)松香烷型二萜衍生物(1-9)的方法，取紫珠(Callicarpa bodinieri)叶枝部分，干燥，粉碎，用85％乙醇在室温下提取3次，合并乙醇提液，过滤，减压浓缩；将该提取液悬浮于水溶液中，依次用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取，乙酸乙酯萃取部分减压浓缩后，用氯仿溶解吸附于硅胶上，室温放置挥干溶剂，研碎，经硅胶柱层析，用1:0→0:1的氯仿/丙酮梯度洗脱，得到A-E五个部分；其中D部分用硅胶柱层析，以50:1→1:1的氯仿/丙酮洗脱得到D1-D3三个部分。其中D1部分依次用葡聚糖凝胶色谱柱和C18色谱柱纯化得到化合物2。D3部分用制备型高效液相色谱层析分离，采用硅胶柱和9∶2的乙酸乙酯/丙酮洗脱液，得到化合物1，4，5，6和9。E部分用C18色谱柱层析，经1:9→1:0的甲醇/水溶液洗脱得到E1-E4四个部分，E2部分用硅胶柱层析，分别以10:1,9:2,8:3和6:4的氯仿/甲醇梯度洗脱，得到化合物3，7和8。
制备含松香烷型二萜衍生物(1-9)的药物组合物的方法是以松香烷型二萜衍生物(1-9)为原料，加入可药用载体或赋形剂。
本发明化合物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1–99％，优选为0.5–90％的本发明化合物，其余为药物学上可接受的，对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。
所述的药用载体或赋形剂是一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明的药物可经注射(静注、肌注)和口服两种形式给药。
附图说明：
图1为本发明松香烷型二萜衍生物(1-9)的结构示意图。
具体实施方式：
为了更好地理解本发明的实质，下面将用本发明的试验例来说明本发明式(I)松香烷型二萜衍生物(1-9)的药理作用结果，但不以此试验例来限定本发明。
试验例1：
式(I)松香烷型二萜衍生物(1-9)对SYK的抑制作用：
1材料和方法
1.1材料:松香烷型二萜衍生物(I,1-9)；SYK(Carna)，星形孢菌素(Staurosporine)(Carna)；DMSO(Sigma)；N-2-羟乙基哌嗪-N'-2-乙磺酸(HEPES)(Sigma)；Brij-35(Sigma)；EDTA(Sigma)；Coating Reagent#3(Caliper)。
1.2缓冲液配制：1)50mM pH7.5的HEPES中加入0.0015％的Brij-35构成基底缓冲液；2)100mM pH7.5的HEPES中加入0.015％的Brij-35，0.2％的Coating Reagent#3，50mM的EDTAp配成终止缓冲液。
1.3仪器：微流控芯片毛细管电泳酶动力学读板仪LabChip EZ Reader(Caliper)。
1.4实验过程：用100％的DMSO将化合物溶解稀释至5mM，将100μl该溶液移至96孔板(96孔板#1)，在同一块板的另外两个空白孔中加入100％的DMSO，分别作为无化合物对照和无酶对照。从96孔板#1中转移20μl化合物溶液至另一块96孔板(96孔板#2)，然后在96孔板#2的每一个孔中加入180μl激酶基底缓冲液，震荡混合10min。从96孔板#2的每一个孔中转移5μl至384孔板，并重复一次。在基底缓冲液中加入SYK配成激酶溶液，在基底缓冲液中加入FAM标记的多肽和ATP配成多肽溶液。在384孔板的每一个孔中加入10μl激酶溶液，室温下孵育10min后加入10μl多肽溶液。在28℃下孵育1h，加入25μl终止缓冲液终止反应。用Caliper程序收集数据并进行曲线拟合。该实验的阳性对照为星形孢菌素(Staurosporine)，浓度梯度为100μM起始进行三倍梯度稀释，共10个浓度点。
2.结果：conversion为转化值，由Caliper程序自动给出。max为DMSO空白对照，min为阳性对照。
抑制率＝(max-conversion)/(max-min)×100％
用Excel中的XLFit插件对10个浓度点的抑制率进行拟合，得出IC50值，拟合方程如下：
Y＝Bottom+(Top–Bottom)/(1+(IC50/X)HillSlope)
Bottom为最小抑制率，Top为最大抑制率
具体结果见表1：
表1 松香烷型二萜衍生物(1-9)(I)在体外对SYK抑制效果(单位μM)
*星形孢菌素Staurosporine
3、结论：
实验结果显示，5个松香烷型二萜衍生物(2,3,5,6,9)在体外对SYK活性具有显著抑制作用，其IC50值在7.2–85.3μM之间。
以下结合附图，通过实施例来进一步阐明本发明的制备方法及药物组成，且并不以此来限定本发明。
实施例1：
松香烷型二萜衍生物(1–9)(I)的制备：
松香烷型二萜衍生物(1–9)(I)的提取分离：
实验中使用的半制备高效液相为Agilent 1260和Zorbax SB-C18(9.4mm×25cm)色谱柱；薄层色谱硅胶、柱层析硅胶(100-200目和200-300目)购自青岛美高集团有限公司；反向C18硅胶为Lichroprep RP-18gel(40-63μm,Merck,Darmstadt,Germany)，葡聚糖凝胶为Sephadex LH-20(Pharmacia)。
采集紫珠(Callicarpa bodinieri)叶枝部分，干燥，粉碎，用85％乙醇在室温下提取3次，合并乙醇提液，过滤，减压浓缩；将该提取液悬浮于水溶液中，依次用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取，乙酸乙酯萃取部分减压浓缩后，用氯仿溶解吸附于硅胶上，室温放置挥干溶剂，研碎，经硅胶柱层析，用1:0→0:1的氯仿/丙酮梯度洗脱，得到A-E五个部分；其中D部分用硅胶柱层析，以50:1→1:1的氯仿/丙酮洗脱得到D1-D3三个部分。其中D1部分依次用葡聚糖凝胶色谱柱和C18色谱柱纯化得到化合物2。D3部分用制备型高效液相色谱层析分离，采用硅胶柱和9∶2的乙酸乙酯/丙酮洗脱液，得到化合物1，4，5，6和9。E部分用C18色谱柱层析，经1:9→1:0的甲醇/水溶液洗脱得到E1-E4四个部分，E2部分用硅胶柱层析，分别以10:1,9:2,8:3和6:4的氯仿/甲醇梯度洗脱，得到化合物3，7和8。以上化合物的结构通过1H，13CNMR，IR，UV以及质谱数据得以确定。
松香烷型二萜衍生物(1–9)的结构数据：
旋光由SEPA-300和Jascomodel 1020旋光仪(Horiba，Tokyo，Japan)测定；红外光谱(IR)采用KBr压片法，由Tenor 27型红外光谱仪；紫外光谱由UV-2401A型紫外光谱仪(Shimadzu)测定；核磁共振谱(NMR)用Brucker AM-400型和DRX-500型超导核磁共振仪测定,以丙酮作为溶剂，TMS(四甲基硅烷)作内标；高分辨质谱(HREI-MS)用API Qstar Pulsar质谱仪测定。化合物的NMR数据如表2和表3所示；松香烷型二萜骨架碳原子编号如下结构式所示。
表2松香烷型二萜衍生物(1-9)(I)的1H NMR光谱数据归属(600MHz，丙酮)(δ:ppm,J:Hz)
表3松香烷型二萜衍生物(1-9)(I)的13C NMR光谱数据归属(600MHz，丙酮)(δ:ppm,J:Hz)
化合物1
分子式：C19H24O4
分子量：316.40
性状：无定型无色粉末
旋光(c＝0.52mg cm–3，甲醇)
IR(KBr)vmax:3430,2962,2935,1680,1603,1415,1383,1271,1189,1064cm–1。
UV/Vis(MeOH)λmax(logε):210(4.31),258(4.12)nm。
ESIMS(–)m/z:315[M-H]-。
HRESIMS[M+Na]+m/z:实验值339.1568，计算值339.1572。
化合物2
分子式：C20H28O3
分子量：316.44
性状：白色粉末
旋光(c＝0.10mg cm–3，MeOH)
IR(KBr)vmax:3423,2960,2933,1700,1498,1459,1189,1025cm-1。
UV/Vis(MeOH)λmax(logε):202(4.13),213(3.96),255(3.04)nm。
EIMS m/z:339[M+Na]+。
HRESIMS[M+Na]+m/z:实验值339.1931，计算值339.1934。
化合物3
分子式：C20H26O3
分子量：314.43
性状：无色粉末
旋光(c＝0.10mg cm–3，MeOH)
IR(KBr)vmax:3390,2963,2936,1700,1499,1451,1376,1227,1189,1071,1025cm-1。
UV/Vis(MeOH)λmax(logε):211(4.39),250(4.08)nm。
EIMS m/z:337[M+Na]+。
HRESIMS[M+Na]+m/z:实验值337.1774，计算值339.1775。
化合物4
分子式：C22H30O5
分子量：374.48
性状：无色针状
旋光(c＝0.28mg cm–3，MeOH)
IR(KBr)vmax:3427,2970,2935,1746,1702,1379,1237,1039cm-1。
UV/Vis(MeOH)λmax(logε):201(4.33),212(4.11),268(2.99)nm。
EIMS m/z:397[M+Na]+。
HRESIMS[M+Na]+m/z:实验值397.1983，计算值397.1983。
化合物5
分子式：C22H28O5
分子量：372.46
性状：无定型无色粉末
旋光(c＝0.10mg cm–3，MeOH)
IR(KBr)vmax:3390,2963,2936,1700,1499,1451,1376,1227,1189,1071,1025cm-1。
UV/Vis(MeOH)λmax(logε):211(4.39),250(4.08)nm。
EIMS m/z:337[M+Na]+。
HRESIMS[M+Na]+m/z:实验值337.1774，计算值337.1775。
化合物6
分子式：C22H28O4
分子量：356.46
性状：无定型无色粉末
旋光(c＝0.13mg cm–3，MeOH)
IR(KBr)vmax:3420,2963,2937,1742,1454,1441,1379,1235,1039cm-1。
UV/Vis(MeOH)λmax(logε):211(4.37),250(4.05)nm。
EIMS m/z:379[M+Na]+。
HRESIMS[M+Na]+m/z:实验值379.1880，计算值379.1879。
化合物7
分子式：C19H24O5
分子量：332.40
性状：无定型无色粉末
旋光(c＝0.10mg cm–3，MeOH)
IR(KBr)vmax:3420,2960,2937,1714,1611,1500,1442,1381,1243,1041cm-1。
UV/Vis(MeOH)λmax(logε):203(4.46),216(4.06),280(3.46)nm。
EIMS m/z:355[M+Na]+。
HRESIMS[M+Na]+m/z:实验值355.1516，计算值355.1518。
化合物8
分子式：C21H26O5
分子量：358.43
性状：白色微晶
旋光(c＝0.42mg cm–3，MeOH)
IR(KBr)vmax:2916,2938,1741,1604,1363,1237,1039cm-1。
UV/Vis(MeOH)λmax(logε):207(4.17),257(3.95)nm。
EIMS m/z:381[M+Na]+。
HRESIMS[M+Na]+m/z:实验值381.1674，计算值381.1678。
化合物9
分子式：C22H30O4
分子量：358.48
性状：无定型无色粉末
旋光(c＝0.10mg cm–3，MeOH)
IR(KBr)vmax:3429,2960,2933,2873,1742,1498,1461,1381,1237,1039cm-1。
UV/Vis(MeOH)λmax(logε):204(4.37)，210(4.20)，254(3.31)nm
EIMS m/z:381[M+Na]+。
HRESIMS[M+Na]+m/z:实验值381.2036，计算值381.2035。
实施例2：
按实施例1的方法先制得松香烷型二萜衍生物(1-9)，分别用少量的DMSO溶解后，按常规加注射用水，精滤，灌封灭菌制成注射液。
实施例3：
按实施例1的方法先制得松香烷型二萜衍生物(1-9)，分别用少量的DMSO溶解后，将其溶于无菌注射用水中，搅拌使溶解，用无菌抽滤漏斗过滤，再无菌精滤，分装于安瓿中，低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
实施例4：
将所分离得到的松香烷型二萜衍生物(1-9)，分别按其与赋形剂重量比为9:1的比例加入赋形剂，制成粉剂。
实施例5：
按实施例1的方法先制得松香烷型二萜衍生物(1-9)，分别按其与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂，制粒压片。
实施例6：
按实施例1的方法先制得松香烷型二萜衍生物(1-9)，分别按常规口服液制法制成口服液。
实施例7：
按实施例1的方法先制得松香烷型二萜衍生物(1-9)，分别按其与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂，制成胶囊。
实施例8：
按实施例1的方法先制得松香烷型二萜衍生物(1-9)，分别按其与赋形剂重量比为3:1的比例加入赋形剂，制成胶囊。

Claims (10)

1.结构式(I)所示的松香烷型二萜衍生物(1-9)，
2.含有治疗有效量的权利要求1所述的式(I)松香烷型二萜衍生物(1-9)任一种或任几种和药学上可接受的载体的药物组合物。
3.脾酪氨酸激酶SYK抑制剂，其中含有治疗有效量的权利要求1所述的式(I)松香烷型二萜衍生物(1-9)任一种或任几种和药学上可接受的载体。
4.权利要求1所述式(I)松香烷型二萜衍生物(1-9)任一种或任几种在制备治疗人类疾病或病症的药物中的应用。
5.如权利要求4所述的式(I)松香烷型二萜衍生物(1-9)任一种或任几种在制备治疗人类疾病或病症的药物中的应用，其特征在于所述的疾病或病症是由SYK介导的各类疾病。
6.权利要求1所述式(I)松香烷型二萜衍生物(1-9)任一种或任几种在制备脾酪氨酸激酶SYK抑制剂中的应用。
7.权利要求1所述式(I)松香烷型二萜衍生物(1-9)任一种或任几种在制备治疗类风湿关节炎、***性红斑狼疮、血小板减少性紫癜、慢性淋巴白血病以及其他B细胞淋巴瘤的药物中的应用。
8.权利要求2所述的药物组合物在制备治疗人类疾病或病症的药物中的应用。
9.如权利要求8所述的药物组合物在制备治疗人类疾病或病症的药物中的应用，其特征在于所述的疾病或病症是由SYK介导的各类疾病。
10.制备权利要求1所述式(I)松香烷型二萜衍生物(1-9)的方法，其特征在于取紫珠叶枝部分，干燥，粉碎，用85％乙醇在室温下提取3次，合并乙醇提液，过滤，减压浓缩；将该提取液悬浮于水溶液中，依次用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取，乙酸乙酯萃取部分减压浓缩后，用氯仿溶解吸附于硅胶上，室温放至溶剂挥干，研碎，经硅胶柱层析，用1:0→0:1的氯仿/丙酮梯度洗脱，得到A-E五个部分；其中D部分用硅胶柱层析，以50:1→1:1的氯仿/丙酮洗脱得到D1-D3三个部分，其中D1部分依次用葡聚糖凝胶色谱柱和C18色谱柱纯化得到化合物2；D3部分用制备型高效液相色谱层析分离，采用硅胶柱和9∶2的乙酸乙酯/丙酮洗脱液，得到化合物1，4，5，6和9；E部分用C18色谱柱层析，经1:9→1:0的甲醇/水溶液洗脱得到E1-E4四个部分，E2部分用硅胶柱层析，分别以10:1,9:2,8:3和6:4的氯仿/甲醇梯度洗脱，得到化合物3，7和8。
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