CN108122059B - 一种药品生产企业的生产风险识别的方法及自动预警*** - Google Patents
一种药品生产企业的生产风险识别的方法及自动预警*** Download PDFInfo
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Abstract
本申请提供一种药品生产企业的生产风险识别方法及其自动预警***，包括：步骤1:收集和分析目标企业的ADR报告数据，输出ADR数据集；步骤2:采用三维风险矩阵法评估相同批号ADR数据记录的风险程度；步骤3:对批号风险数据集进行排序，判断高风险的批号区域；步骤4:采用贝叶斯信号检测法，对高风险时间范围中药品与目标ADR之间的关联程度进行信号检测，识别出疑似风险原因；步骤5：输出高风险时间范围、高风险批号及品种、可能的风险原因，并提出相应的建议措施。本发明能识别企业不规范生产的风险信号，判断批号的风险程度，估测出风险较高的时间范围和疑似风险原因，并根据风险信号程度的不同，给监管部门提供检查建议。
Description
技术领域
本发明涉及生产管理领域，尤其涉及一种药品生产企业的生产风险识别的方法及其自动预警***。
背景技术
药品安全问题一直是公共卫生研究的重点问题，关系公众生命健康及安全。近年来，由于一些企业生产操作不规范，导致“药害事件”频繁发生，药品生产风险越来越受到人们的广泛关注。药品生产风险主要表现在两方面：一是生产线风险，如在一段时间内生产线灭菌操作不当，导致该时间段内生产线输出的所有品种及批号风险较高；二是单品种风险，如一段时间内某品种投料不符合规定，导致该品种的生产风险较高。如何能动态监测企业生产风险，及时发现疑似不规范操作的药品生产企业，并及时对高风险品种和批号进行检查和控制是监管部门亟待解决的问题。
药品不良反应监测***是识别药品风险信号的主要数据来源，2015年，全国药品不良反应监测网络收到药品不良反应(ADR，adverse drug reaction)报告(以下简称为ADR报告)数据达139.8万份，监管部门和生产企业借助有效的数据挖掘和统计分析方法，可以从不良反应数据库中挖掘风险信息，实现风险信号识别和风险评价。然而目前国内外不良反应信号检测方法，例如比例报告比值比法(PRR)、报告比数比法(ROR)、综合标准法(MHRA)、贝叶斯可信区间神经网络传递法(BCPNN)和多项伽玛泊松分布缩量估计法(MGPS)，只能识别药品天然风险，无法识别可能导致“药害事件”的企业生产风险，国内尚未有一种科学有效的信号检测方法，可以用来监测药品生产企业的生产风险。
综上，目前国内的不良反应监测存在以下问题：1、缺少一种针对企业生产风险的信号检测方法，无法识别具体企业生产线和品种的生产风险，不能针对性的对药品生产企业的生产线和品种进行有效的监督与检查；2、缺少一种识别企业风险信号的自动预警***，无法高效利用丰富的不良反应数据库资源，实现对企业生产风险的动态监控和实时监测，不能及时向监管部门和企业推送高风险信号，防止重大药害事件的发生。
发明内容
本发明涉及一种药品生产企业的生产风险识别方法及其自动预警***，该方法和***能识别企业不规范生产的风险信号，判断某批号药品的风险程度，估测出药品风险较高的生产或发生时间范围和疑似风险原因，并根据风险信号程度的不同，提供给监管部门相应的检查建议。
根据本发明的一个方面，提出了一种药品企业生产风险识别方法，包括：步骤1:收集和分析目标企业的ADR报告数据，输出ADR数据集；ADR数据集中的每条记录至少包括：报告编号、生产企业、药品通用名称、批号、ADR发生时间、ADR表现、接收时间、是否严重、不良反应状态；步骤2:将涉及相同批号的多条ADR数据记录作为基本单位，采用三维风险矩阵法评估相同批号ADR数据记录的风险程度，从而得出每个批号的风险等级，制作批号风险数据集；步骤3:对批号风险数据集进行排序，使得排序后的批号大致表现出生产的先后顺序，根据风险预警信号等级标准，判断高风险的批号区域，找出高风险批号区域中每个相同批号的每条ADR数据记录中ADR发生时间，挑选出最早的ADR发生时间和最晚的ADR发生时间，二者产生的ADR发生时间段作为该高风险批号区域的高风险时间范围；步骤4:采用贝叶斯信号检测法，对所述高风险时间范围中药品与目标ADR之间的关联程度进行信号检测，识别出疑似风险原因；步骤5：输出高风险时间范围、高风险批号及品种、可能的风险原因，并根据高风险批号区域中的最高预警信号等级，提出相应的建议措施。本发明的研究对象，是指企业的某品种或某生产线，可将同一剂型的品种视为同一生产线生产，因此研究对象也可表示为企业的某品种或某剂型的所有品种。
本发明的另一方面，提供一种药品企业生产风险自动预警的***，包括ADR数据模块、数据捕捉模块、三维风险矩阵模块、计算高风险的批号区域模块、贝叶斯检测模块和自动预警模块,其中：ADR数据模块包括数据输入单元和数据输出单元，数据输入单元用于接收用户设置的企业信息,企业信息包括企业名称、生产线或药品通用名称；数据捕捉模块用于根据企业新息,读入ADR数据库中企业的ADR报告，获取剂型、药品通用名称和批号和ADR发生时间并保存为ADR数据集；三维风险矩阵模块用于接收ADR数据集，计算ADR数据集中每一个批号的风险等级并保存在数据保存模块中；计算高风险的记录区域模块用于根据风险预警信号等级，计算高风险的批号区域和高风险时间范围；贝叶斯检测模块用于对高风险的批号区域的ADR报告进行贝叶斯检测；和自动预警模块用于输出企业的高风险时间范围、高风险批号及品种、检测项目和建议措施。
本发明的方法和***可以用于药监部门对企业生产风险的实时监测和动态监控，一旦发现可疑信号及时采取措施，从而规范企业生产操作行为，减少重大药害事件发生，保障人民群众的生命健康安全；此外，可将ADR数据库嵌入该发明的***中，随着ADR数据库中ADR报告的不断接收，自动分析ADR报告库中所有企业的风险情况，并将高风险企业、高风险时间区域信息推送至自动预警模块***操作平台中，根据输出结果，针对性的对具体企业、品种、批号、检测项目进行监督检查，从而大量减少人力、物力、财力的投入，提高监管工作的效率。
本发明的方法和***可以用于企业自身的风险监控，通过主动收集企业ADR报告，建立ADR报告数据库，对企业生产线、品种的批号风险进行实时监控，识别和追溯风险来源，有利于约束员工不规范行为，及时发现问题来源，减少药品生产流通风险，进而提高产品质量和品牌效益。
本发明同现有技术相比：(1)首次提供了一种针对药品生产风险的信号检测方法和自动预警***(2)首创了风险时间序列法，其中，方法的核心部分“高风险时间范围划分标准”是通过数据反复检验得出，具有一定的创新性和可行性；(3)首创了三维风险矩阵模型中的风险指标T值，用于衡量批号的ADR发生时间的聚集度(4)对贝叶斯信号检测中非平衡四格表“目标药品”、“其他药品”、“目标ADR”、“其他ADR”的对象设定进行优化。优化主要表现在：①为了凸显某生产企业在一段时间内的高风险性，将生产企业与生产同品种或同剂型品种的其他生产企业作为比较对象，“目标药品”和“其他药品”改为“目标企业的某品种或某生产线”和“生产同品种或有同剂型生产线的其他企业”；②为了识别生产风险，目标ADR不限于一种或一类ADR表现，而是与生产操作风险关联的ADR表现，如热原反应等，使得贝叶斯信号检测更侧重于发现生产风险信号；③将高风险时间范围作为贝叶斯检测时间，使得贝叶斯信号检测更有针对性，现有的贝叶斯检测对时间范围没有明确的要求或规定。(5)首次将三维风险矩阵模型、风险时间序列法和贝叶斯信号检测三种方法结合。三种方法侧重不同，各有所长，同时环环相扣，相辅相成，使得不良反应监测***不仅能发现信号，还能估测具体风险时间、风险原因和风险批号，极大的提高监查工作的效率。
附图说明
图1所示为本发明的一个实施例的三维风险矩阵模型的结构图；
图2所示为本发明的一个实施例的三维风险矩阵模型的分级结构图；
图3所示为本发明的一个实施例的企业生产风险识别方法的流程图；
图4所示为本发明的一个实施例的企业生产风险自动预警***的架构示意图；和
图5为本发明的一个实施例的药品企业生产风险自动预警***的架构示意图。
如图所示，为了能明确实现本发明的实施例的结构，在图中标注了特定的结构和器件，但这仅为示意需要，并非意图将本发明限定在该特定结构、器件和环境中，根据具体需要，本领域的普通技术人员可以将这些器件和环境进行调整或者修改，所进行的调整或者修改仍然包括在后附的权利要求的范围中。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明提供的药品企业生产风险识别方法及自动预警***进行详细描述。
在以下的描述中，将描述本发明的多个不同的方面，然而，对于本领域内的普通技术人员而言，可以仅仅利用本发明的一些或者全部结构或者流程来实施本发明。为了解释的明确性而言，阐述了特定的数目、配置和顺序，但是很明显，在没有这些特定细节的情况下也可以实施本发明。在其他情况下，为了不混淆本发明，对于一些众所周知的特征将不再进行详细阐述。
本发明的目的之一是提供一种药品企业生产风险识别和信号预警的方法，基于药品生产企业ADR报告数据，采用三维风险矩阵法、风险时间序列法和贝叶斯信号检测识别企业生产风险。三维风险矩阵法是从可能性、严重性及敏感性三个维度评估生产企业的某批号药品的风险程度；风险时间序列法是指建立生产企业的批号风险时间序列，根据高风险的批号区域划分标准，估测风险较高的ADR报告的时间范围；贝叶斯信号检测法是指基于高风险批号的ADR报告数据，采用贝叶斯可信传播神经网络法对目标药品与目标ADR进行贝叶斯信号检测，识别疑似风险原因。
本发明提供了一种药品企业生产风险识别方法方法，包括以下步骤：
步骤1:收集和分析目标企业的ADR报告数据，输出ADR数据集；ADR数据集中的每条记录至少包括：报告编号、生产企业、药品通用名称、批号、ADR发生时间、ADR表现、接收时间、是否严重、不良反应状态。
步骤2:将涉及相同批号的多条ADR数据记录作为基本单位，采用三维风险矩阵法评估相同批号ADR数据记录的风险程度，从而得出每个批号的风险等级，制作批号风险数据集；
步骤3:对批号风险数据集进行排序，使得排序后的批号大致表现出生产的先后顺序，根据风险预警信号等级标准，判断高风险的批号区域，找出高风险批号区域中每个相同批号的每条ADR数据记录中ADR发生时间，挑选出最早的ADR发生时间和最晚的ADR发生时间，二者产生的ADR发生时间段作为该高风险批号区域的高风险时间范围；
步骤4:采用贝叶斯信号检测法，对所述高风险时间范围中药品与目标ADR之间的关联程度进行信号检测，识别出疑似风险原因；
步骤5：输出高风险时间范围、高风险批号及品种、可能的风险原因，并根据高风险批号区域中的最高预警信号等级，提出相应的建议措施。本发明的研究对象，是指企业的某品种或某生产线，可将同一剂型的品种视为同一生产线生产，因此研究对象也可表示为企业的某品种或某剂型的所有品种。
所述的ADR数据收集和分析，是指对涉及研究对象的ADR报告进行收集、规整和分类。
ADR是指药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。
ADR报告可来源于自发呈报***或国家、省、自治区、直辖市的药品不良反应监测机构，接收范围为全国范围最宜，ADR报告数据项至少包括：报告编号、生产企业名称、药品通用名称、批号、ADR表现、ADR发生时间、ADR接收时间、是否严重、不良反应状态。
ADR报告规整是指根据ADR术语库、ADR药品信息库、生产厂家信息库和药品通用名称信息库的标准，调整ADR报告中不规范的生产厂家、药品通用名称和ADR表现信息，筛除生产企业名称、药品通用名称、批号、ADR表现和ADR发生时间不详的ADR报告。ADR报告分类是指以批号为单位，对涉及研究对象的ADR报告分类汇总，规整后形成ADR数据集。
所述的三维矩阵法，是指通过建立三维风险矩阵模型实现批号药品的风险分级(如图1和图2所示)。
三维风险矩阵模型是从可能性、严重性及敏感性3个维度考虑风险程度。可能性是指风险发生频率，严重性是指风险损害的严重程度，敏感性是指风险聚集度。每个维度设计一种风险指标，例如可能性风险指标可用R值衡量，严重性风险指标可用SIADR值衡量，敏感性风险指标可用T值衡量。将每种指标分为4个风险等级范围，例如可分别用ABCD、abcd和1234表示，风险组合共有64种。将64种风险组合分为4个风险等级，例如可用蓝色、黄色、橙色和红色代替，风险依次可分为Ⅳ、Ⅲ、Ⅱ、Ⅰ级，Ⅰ级(红色)风险最高，Ⅳ(蓝色)风险最低。
表1三维矩阵风险组合
可能性风险指标R值是指某药的某一批产品的不良反应发生数，是平均每批产品的不良反应发生数的倍数，也称为批不良反应发生率倍数。R值衡量某一批号的药品在ADR报告的相对数量，同一家生产企业同一品种的生产批次一般是相同的，在批次相同的前提下，R值可用来表现批号药品的风险概率。
计算方法如下：
R＝A/B/C或A*C/B.
A：某批号药品的不良反应数量.A一般≥3次以上才有意义。
B：该药不良反应总数量.
C：该药所有发生不良反应批号数
严重性风险指标SIADR值用于衡量药品ADR报告的损害严重程度，也称ADR严重程度指数。SIADR是通过制定严重程度分级标准，对每个ADR报告中ADR表现的严重程度评分，某批号药品的SIADR值就是该批号药品所有ADR报告的平均分。计算方法如下：
①制定ADR表现严重程度分级标准，不同的分级标准对应不同的分值；
②判断批号中每一个ADR报告的分值；
③计算批号的平均分，即该批号药品的SIADR值，
其中，S为同一批号的ADR报告严重程度评分值，n为同一批号的ADR报告数量。
表2严重程度分级标准示例
敏感性风险指标T值是指同一批号药品发生ADR报告的频率，也称批聚集率。一个批号药品的风险程度与该批号药品的ADR发生时间的聚集性有关，同一段时间内，一个批号药品的ADR发生越聚集，其风险程度越高。
其计算方法为：
①将同一批号药品的ADR报告按ADR发生时间从早到晚排序；
②计算相邻两个ADR报告中ADR发生时间的差值；
③将时间差值分为“0天”、“1～3天”、“4～7天”、“8～15天”、“16～30天”、“31～90天”、“90天以上”7类，分别赋7分、6分、5分、4分、3分、2分和1分；
④统计每类的时间差值的数量xi
⑤计算T值
其中，i为时间分组类别，xi为分组中时间差值的数量，fi为每个分组类别的赋分值，n为同一批号的ADR报告数。
表3时间分级标准及赋分值
计算每个批号的风险指标数，可判断出该批号的风险组合，识别出该风险组合的风险等级，即该批号的风险等级。将ADR数据集中的各批号及相关信息录入批号风险数据集，每条记录包括：批号和风险等级。批号不重复录入。
所述的划分高风险时间范围是指识别出企业某品种或某生产线在整个生产时间序列中风险较高的时间范围。计算方法为：(1)将所有批号风险数据集中的记录按批号从小到大排序，排序后的记录可以表现出企业的生产时间序列；(2)因每个批号的风险程度等级已通过三维风险矩阵模型计算得出，通过时间序列可直观判断出生产企业所有批号药品的风险变化趋势，根据风险预警信号等级，计算出风险较高的批号区域；(3)列出批号区域中所有批号的所有ADR数据记录的ADR发生时间，将最早ADR发生时间和最晚ADR发生时间的时间间隔作为高风险时间范围。
所述的风险预警信号等级标准的设定，是以排序后的相邻3个批号为一组，根据每组中3个批号颜色的不同(即风险等级不同)，划分9个风险预警信号等级，例如可用D1、C2、C1、B3、B2、B1、A3、A2和A1表示，从D1到A1风险逐渐升高。根据风险程度和发生连续性，将符合下面条件的区域设为高风险批号区域(1)出现B2以上预警信号等级；(2)连续2次以上预警信号等级出现C1以上；(3)连续3次以上出现C2以上预警信号等级。如表2所示，同时针对各预警信号等级给出对应的建议措施。
表4预警信号划分标准
所述的贝叶斯信号检测是指基于高风险时间范围的ADR报告数据，采用贝叶斯可信传播神经网络法分析目标药品与目标ADR之间发生概率的高低进行ADR信号检测。
贝叶斯可信传播神经网络法公式为：
判断标准：
其中：
γij＝1，αi＝βj＝1，α＝β＝2，cij＝A，ci＝A+B，cj＝A+C，N＝A+B+C+D
A表示目标药物发生目标不良事件的报告数量；B表示目标药品发生其他不良事件的报告数量；C表示其他药品发生目标不良事件的报告数量；D表示其他药品发生其他不良事件的报告数量。
为了挖掘企业生产风险，将目标药品设定为目标企业的某品种或某生产线；其他药品为其他企业生产的同品种药品或其他企业的同剂型生产线；目标ADR至少包括：(1)细菌反应(ADR表现为败血、脓毒、感染性休克、弥漫性血管内凝血、急性呼吸窘迫综合症)；(2)热原反应(ADR表现为发冷、发热、寒战、高热)；(3)可见异物反应(ADR表现为静脉炎、肺气肿、血管肉芽肿、栓塞)；(4)严重反应(ADR报告中的不良反应状态为“严重”)；其他ADR为除了目标不良事件之外的其他ADR表现。
得出的结论是企业某品种或某生产线的高风险时间范围、高风险批号及品种、可能的风险原因和建议措施。
可能原因为贝叶斯信号检测产生信号且信号最强的检测项目。
高风险批号为该高风险时间范围内批号风险等级为红色、橙色和黄色的批号。
所述的建议措施，是指根据风险预警信号等级和贝叶斯监测检测结果对监管部门的检查形式提出相应的建议。
本发明的目的之二是提供一种药品企业生产风险自动预警的***。本发明企业生产风险自动预警***至少包括ADR数据模块、三维风险矩阵模块、计算高风险的批号区域模块、贝叶斯检测模块和自动预警模块(如图4和图5所示)。
所述的ADR数据模块包括数据输入、数据输出、数据分类、数据规整、数据捕捉和数据存储。本发明一个具体实施方式中，ADR数据模块包括：(1)输入模块，用于设置药品通用名称、批号、ADR发生时间、ADR表现、不良反应状态、是否严重等信息；(2)输出模块，用于计算过程及其结果信息的显示，以及建议结果的汇总与输出；(3)ADR报告库，用于储存和管理收集的ADR报告(4)生产厂家信息库和药品通用名称信息库，用于存储生产厂家及药品通用名称信息，以便筛选生产厂家和通用名称属实的ADR报告(5)ADR药品信息库，用于存储、分类和规整ADR报告中的药品通用名称(6)ADR术语库，用于存储、分类和规整ADR报告中的ADR表现名称(7)数据捕捉模块，用于抓取符合设置要求的ADR报告，生成新的ADR报告数据库(8)数据存储模块，用于存储、读取和管理ADR报告数据库文件、活性数据库文件、配置文件和历史文件。
所述的三维风险矩阵模块采用三维风险矩阵模型，从可能性、严重性及敏感性三个维度评估研究企业所有批号药品的风险程度。具体的计算方法与本发明提供的方法中三维风险矩阵模型部分一致。
所述的计算高风险的批号区域模块，用于识别出企业某品种或某生产线在整个生产时间序列中风险较高的批号和时间范围。具体的计算方法与本发明提供的方法中划分高风险时间范围部分一致。
所述的贝叶斯检测模块用于对高风险时间范围内的目标药品与目标ADR进行贝叶斯信号检测，具体的计算方法与本发明提供的方法中贝叶斯信号检测部分一致。
所述的自动预警模块用于研究企业的高风险信号的自动预警，根据三维风险矩阵计算、高风险时间区域划分和贝叶斯项目检测的结果，自动输出研究企业的高风险时间范围、高风险批号及品种、检测项目和建议措施。
本发明所述的药品生产线风险自动预警***实施方式之一，其具体操作步骤如图3所示，下面具体进行介绍。
(1)设置研究企业相关信息：通过输入模块实现企业、生产线、药品通用名称、批号的信息设置，其执行步骤如下：①新建研究企业路径，判定该研究路径是否存在，若存在不需设置，否则返回重新设置路径；②若是新建研究企业信息，根据生产厂家信息库和药品通用名称信息库资料，输入企业、生产线或药品通用名称信息。
(2)捕捉研究企业的ADR报告数据：将ADR数据库中涉及研究企业的ADR报告读入数据捕捉模块，并将其按照批号分类，保存在excel文件单元格中。其执行步骤如下：①判断ADR报告涉及的企业是否为研究企业，若是则进入②，否则放弃抓取，返回①重新抓取；②将该ADR报告纳入中excel文件中，读取该ADR报告中的“剂型”、“药品通用名称”和“批号”信息，并根据批号分类；③从ADR报告库中第一个单元格开始读取，重复①-②，直至最后一个单元格。
(3)计算研究企业批号的风险程度：将数据捕捉模块生成的excel文件读入三维风险矩阵模块，计算研究企业每一个批号的风险指标，并根据风险矩阵模型判断该批号的风险程度。其执行步骤如下：①读取excel文件中一个批号的所有ADR报告数据；②从风险可能性、损害严重性及敏感性3个维度设计的风险指标，根据风险指标的计算方法，计算该批号的三个风险指标值；③通过三维风险矩阵模型判断该批号的风险指标值所处的颜色区域，输出该批号的风险程度值，并将风险指标值和风险程度值纳入数据存储模块中；④从excel文件第一个单元格的批号开始，重复①-③，直至将excel文件中所有批号纳入数据存储模块，重复批号不分析。
(4)计算高风险批号区域：将数据存储模块中研究企业的所有批号排序，根据风险预警信号等级，输出高风险批号区域，以及每个区域对应的ADR发生时间范围，将高风险批号区域和ADR发生时间范围纳入数据存储模块。
(5)针对不同检测项目进行贝叶斯检测：通过贝叶斯检测模块，推断在高风险时间区域中研究企业可能的风险来源。具体执行步骤如下：①读取数据存储模块中研究企业的一个ADR发生时间范围；②设定贝叶斯检测的时间范围为该ADR发生时间范围，目标药品为研究企业，其他药品为生产同一品种/同剂型品种的其他企业，目标不良反应为细菌反应，根据可信传播神经网络法算法进行贝叶斯信号检测；③将目标药品分别改设为热原反应、可见异物反应或严重反应，再次进行贝叶斯信号检测；④四次贝叶斯检测中，任何一次以上产生信号，将该ADR发生时间范围、产生信号的项目和贝叶斯值纳入数据存储模块；否则返回①，直至最后一个ADR时间范围。
(6)实现研究企业高风险时间区域的自动预警：通过自动预警模块，实现企业风险信号的实时监测。具体执行步骤如下：①将数据储存模块中ADR发生时间范围、产生信号的项目和贝叶斯值纳入自动预警模块；②将高风险批号区域中风险程度为红色、橙色和红色的批号及药品通用名称纳入自动预警模块；③根据高风险时间区域中最高预警信号的风险程度，将相应的监管建议纳入自动预警模块；④将高风险企业、高风险时间范围、批号、风险原因及监管建议推送至自动预警模块***操作平台。
(7)建议结果的输出：输出模块将自动预警模块中的企业名称、高风险时间区域、高风险批号及品种和监管措施以excel形式导出，并存放项目路径。
实施例一：广东省某企业注射剂生产线的风险识别
具体方法和步骤包括：
1、研究对象ADR数据收集和分析：研究对象为广东省某企业的注射剂生产线，注射剂品种有6种，分别为甲硝唑氯化钠注射液、氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液、葡萄糖注射液、替硝唑葡萄糖注射液和氧氟沙星氯化钠注射液。广东中心2012年1月1日到2015年8月30日收到的涉及广东省某企业6种注射剂品种的全国范围ADR报告共702份，涉及的批号共504个。
2、采用三维矩阵法对批号进行风险分级：通过建立三维风险矩阵模型实现批号的风险分级。
(1)从可能性、严重性及敏感性3个维度设计风险指标，本例用批不良反应发生率倍数(R值)衡量可能性，ADR严重程度指数(SIADR)衡量严重性，批聚集率(T值)衡量敏感性。
(2)计算每个批号的风险指标：依次对504个批号的3种风险指标值R值、SIADR值和T值进行计算。以其中一个批号130920401为例，R值为4.69，SIADR值为1，T值为3.67，将风险指标值置于三维风险矩阵区域中，判断出该批号风险等级为橙色(4.5＜R值，1≤SIADR值＜2，3＜T值≤4.5，风险组合为Da3)
(3)判断批号的风险程度：计算后504个批号中有26个批号风险程度为橙色，32个批号风险程度为黄色，372个批号的风险程度为蓝色。
3、计算高风险时间范围(即计算高风险批号区域和计算高风险时间范围)
(1)将所有批号及风险等级按文本形式保存，并将批号从小到大排序；
表5广东某企业批号排序示例
(2)根据风险预警信号等级，划分出风险较高的批号区域，判断出该企业注射剂生产线共有10个高风险批号区域；区域1～10的自动预警信号分别为C1-C2-B1、C2-C2-B2、C1-C2-B3、C1-B2-B2、C2-C3-C1-B2、C2-C2-B3、B3-B2-C3、C2-C3-B3-C1、C2-C1-B2和C1-C2-C1-B2。
表6广东某企业高风险批号区域1示例
(3)找出每个批号区域的ADR数据记录的ADR发生时间，10个区域的ADR发生时间范围分别为2012年9月20日～2013年1月7日、2013年5月18日～2013年8月27日、2013年8月16日～2013年10月28日、2013年11月9日～2014年4月17日、2014年1月1日～2014年6月12日、2014年4月23日～2014年6月11日、2014年8月5日～2015年10月15日、2014年12月20日～2015年2月22日、2015年5月7日～2015年8月3日和2015年3月22日～2015年7月14日。
4、贝叶斯信号检测
对10个检测区域进行生产线贝叶斯信号检测，结果表明区域9、10的热原反应检测产生信号，区域7、8的可见异物反应检测产生信号，10个检测区域的细菌反应、严重反应检测均未出现信号。
5、得出结论
由于区域7、8、9、10贝叶斯检测产生信号，仅展示区域7、8、9、10的具体结果，并输出结论表。结论表中“ADR发生时间范围”即每个区域的高风险时间范围；“建议措施”为区域自动预警信号中最高的预警信号等级对应的建议措施(见表2)，因为区域7、8、9、10自动预警信号中最高的预警信号等级分别为B2、B3、B2和B2，所以对应的建议措施分别为日常检查、约谈、日常检查和日常检查；“监测重点”为贝叶斯检测产生信号的检测项目；“建议抽检批号”为区域7、8、9、10中风险等级为红色、橙色和黄色的批号；“建议抽检品种”为风险等级为红色、橙色和黄色的批号对应的品种名称。
表7广东省某企业注射剂生产线的风险识别结论表
实施例二：利用风险自动预警的***对广东省某企业注射剂生产线进行风险识别
具体方法和步骤包括：
1、设置研究企业相关信息：通过输入模块实现企业、生产线、药品通用名称、批号的信息设置，其执行步骤如下：
(1)在***输入模块中输入广东省某企业名称，新建广东省某企业研究路径；
(2)***中“剂型”数据项选择“注射剂”，“药品通用名称”数据项选择“全选”。
2、捕捉研究企业的ADR报告数据：将ADR数据库中涉及研究企业的ADR报告读入数据捕捉模块，并将其按照批号分类，保存在excel文件单元格中。结果显示：捕捉到涉及注射剂的ADR报告5762份,品种共25种，批号共2901个。
3、计算研究企业批号的风险程度：将数据捕捉模块生成的excel文件读入三维风险矩阵模块，计算研究企业每一个批号的风险指标，并根据风险矩阵模型判断该批号的风险程度。结果显示：2901个批号中，有203个批号风险等级为橙色，419个风险等级为黄色，2279个风险等级为蓝色。其执行步骤如下：
(1)从风险可能性、损害严重性及敏感性3个维度设计的风险指标分别为R值、SIADR值和T值，将三种风险指标计算方法输入三维风险矩阵模块；
(2)读取excel文件中一个批号的所有ADR报告数据，分别计算该批号的R值、SIADR值和T值；
(3)通过三维风险矩阵模型判断该批号的R值、SIADR值和T值所处的风险组合和颜色区域，输出该批号的风险程度值，并将批号、SIADR值、R值、T值和风险程度值纳入数据存储模块中；
(4)从excel文件第一个单元格的批号开始，重复(1)～(3)，直至将excel文件中所有批号纳入数据存储模块。
4、划分高风险时间区域：将数据存储模块中广东省某企业注射剂生产线的209个批号排序，输出高风险批号区域和ADR发生时间范围，将高风险批号区域和ADR发生时间范围纳入数据存储模块。结果显示：共识别出16个高风险时间区域。
5、针对不同检测项目进行贝叶斯检测：根据可信传播神经网络法算法分别对16个高风险时间区域进行贝叶斯信号检测，检测项目有细菌反应、热原反应、可见异物反应和严重反应四项。结果显示：区域1、2、3、9、10、11、12、13、14热原反应检测产生信号；区域4、5、6、7、8、9、10、15、16可见异物反应检测产生信号；区域7、8严重反应检测产生信号。
6、建议结果的输出：输出模块将自动预警模块中的企业名称、高风险时间区域、高风险批号及品种和监管措施以excel形式导出，结果如下：
表8广东某企业注射剂生产线预警***输出结论
上述两个实施例中，实施例一侧重本发明提供的方法，实施例二侧重本发明提供的***，结合实施例一、例二可见，该发明的方法和***可以实现动态监测企业生产风险，及时发现疑似不规范操作的高风险信号，为药监部门监督检查提供数据支持，从而大量减少人力、物力、财力的投入，提高监管工作的效率，规范企业生产操作行为，保障人民群众的生命健康安全。
最后应说明的是，以上实施例仅用以描述本发明的技术方案而不是对本技术方法进行限制，本发明在应用上可以延伸为其他的修改、变化、应用和实施例，并且因此认为所有这样的修改、变化、应用、实施例都在本发明的精神和教导范围内。
Claims (12)
1.一种药品企业生产风险识别方法，包括:
步骤1:收集和分析目标企业的ADR报告数据，输出ADR数据集，其中所述ADR数据集中的每条记录至少包括：报告编号、生产企业、药品通用名称、批号、发生时间、ADR表现、接收时间、是否严重以及不良反应状态；
步骤2: 将相同批号的ADR数据记录作为基本单位，采用三维风险矩阵法评估相同批号ADR数据记录的风险程度，从而得出每个批号的风险等级，并制作批号风险数据集；
步骤3: 对所述批号风险数据集进行排序，使得排序后的批号表现出生产的先后顺序，根据风险预警信号等级标准来判断高风险的批号区域，找出所述高风险的批号区域中的每个相同批号的每条ADR数据记录中的ADR发生时间，挑选出最早的ADR发生时间和最晚的ADR发生时间，所述最早的ADR发生时间和所述最晚的ADR发生时间所产生的ADR发生时间段作为所述高风险的批号区域的高风险时间范围；
步骤4:采用贝叶斯信号检测法，对所述高风险时间范围中的药品与目标ADR之间的关联程度进行信号检测，识别出疑似风险原因；和
步骤5：输出所述高风险时间范围、高风险批号及品种以及可能的风险原因，并根据高风险记录区域中的最高预警信号等级，提出相应的建议措施，
其中，所述步骤2的三维风险矩阵法从可能性、严重性和敏感性3个维度分别设计风险指标，计算所述ADR数据集中各批号的风险等级，包括：
步骤21：可能性风险指标用R表示，计算公式为：
R＝A*C/B
其中，A：同一批号的不良反应数量，A≥3，B：不良反应总数量，C：所有发生不良反应批号数量；
步骤22：严重性风险指标用SIADR表示，计算方法为：
制定ADR表现严重程度分级标准，不同的分级标准对应不同的分值；
判断所述批号中每一个ADR报告的分值；以及
SIADR为批号的平均分，公式为：
其中，S 为同一批号中每个ADR报告的严重程度评分值，n为所述批号中ADR报告数量；
步骤23：敏感性风险指标用T表示，计算方法为：
将同一批号的ADR报告按ADR发生时间从早到晚排序；
计算相邻两个ADR报告中ADR发生时间的差值；
将时间差值分为“0天”、“1~3天”、“4~7天”、“8~15天”、“16~30天”、“31~90天”、“90天以上”7类，分别赋7分、6分、5分、4分、3分、2分和1分；
统计每类的时间差值的数量
；以及
计算T值
其中，i为时间分组类别，x i 为分组中时间差值的数量，f i 为每个分组类别的赋分值， n为所述批号中ADR报告数量；和
步骤24：将3个风险指标组合成多个风险等级，为所述ADR数据集中的每条记录赋予风险等级。
2.根据权利要求1所述的药品企业生产风险识别方法，其中，所述步骤1包括按所述ADR报告中的生产企业和/或剂型进行规整和分类，并将结果输出为ADR数据集。
3.根据权利要求1所述的药品企业生产风险识别方法，其中，所述步骤24将所述3个风险指标分别分为4个等级范围，形成64种等级组合，再将所述64种等级组合分为4个风险等级。
4.根据权利要求1所述的药品企业生产风险识别方法，其中，所述步骤3包括：
步骤31：将所述批号风险数据集中的同一生产企业的或同一生产企业的同一剂型的批号按从小到大排序；
步骤32：根据所述风险预警信号等级，判断高风险的批号区域；和
步骤33：将所述高风险的批号区域中最早的发生时间和最晚的发生时间的时间间隔作为高风险时间范围。
5.根据权利要求4所述的药品企业生产风险识别方法，其中，所述步骤32为：
对步骤31的所述排序后的记录进行分组，每3条相邻记录为一组，设置9个风险预警信号等级，用D1、C2、C1、B3、B2、B1、A3、A2和A1表示，从D1到A1风险逐渐升高，出现B2以上预警信号、连续2次以上出现C1以上预警信号或连续3次以上出现C2以上预警信号的组为所述高风险的批号区域。
6.根据权利要求4或5所述的药品企业生产风险识别方法，其中，步骤4中所述目标ADR至少包括细菌反应、热原反应、可见异物反应和严重反应。
7.根据权利要求5所述的药品企业生产风险识别方法，其中，所述步骤32还包括给出所述预警信号等级对应的建议措施。
8.一种药品企业生产风险自动预警***，包括ADR数据模块、数据捕捉模块、三维风险矩阵模块、计算高风险的批号区域模块、贝叶斯检测模块和自动预警模块,其中
所述ADR数据模块包括数据输入单元和数据输出单元，所述数据输入单元用于接收用户设置的企业信息,所述企业信息包括企业名称、生产线或药品通用名称；
所述数据捕捉模块连接所述数据输入单元和所述三维风险矩阵模块，用于根据所述企业信息, 读入ADR数据库中所述企业的ADR报告，获取剂型、药品通用名称和批号和ADR发生时间并保存为ADR数据集；
所述三维风险矩阵模块连接所述自动预警模块和/或所述计算高风险的批号区域模块，用于接收所述ADR数据集，计算所述ADR数据集中每一个批号的风险等级并保存在与所述三维风险矩阵模块连接的数据保存模块中；
所述计算高风险的记录区域模块连接所述自动预警模块和/或所述贝叶斯检测模块，用于根据风险预警信号等级，计算高风险的批号区域和高风险时间范围；
所述贝叶斯检测模块连接所述自动预警模块，用于对高风险的批号区域的ADR报告进行贝叶斯信号检测；和
所述自动预警模块连接所述数据输出单元，用于输出企业的高风险时间范围、高风险批号及品种、检测项目和建议措施，
其中，所述三维风险矩阵模块从可能性、严重性和敏感性3个维度计算所述ADR数据集中各批号的风险等级，其中：
可能性风险指标用R表示，计算公式为：
R＝A*C/B
A：同一批号的不良反应数量，A≥3，B：不良反应总数量，C：所有发生不良反应批号数量；
严重性风险指标用SIADR表示，计算方法为：
制定ADR表现严重程度分级标准，不同的分级标准对应不同的分值；
判断所述批号中每一个ADR报告的分值；以及
SIADR为批号的平均分，公式为：
其中，S 为同一批号中每个ADR报告的严重程度评分值，n为所述批号中ADR报告数量；以及
敏感性风险指标用T表示，计算方法为：
将同一批号的ADR报告按ADR发生时间从早到晚排序；
计算相邻两个ADR报告中ADR发生时间的差值；
将时间差值分为“0天”、“1~3天”、“4~7天”、“8~15天”、“16~30天”、“31~90天”、“90天以上”7类，分别赋7分、6分、5分、4分、3分、2分和1分；
统计每类的时间差值的数量
；以及
计算T值
其中，i为时间分组类别，x i 为分组中时间差值的数量，f i 为每个分组类别的赋分值， n为所述批号中ADR报告数量。
9.根据权利要求8所述的药品企业生产风险自动预警***，其中，所述可能性、严重性和敏感性3个维度各分为4个等级范围，分别用ABCD、abcd和1234表示，将3个维度64种等级组合分为4个风险等级。
10.根据权利要求8所述的药品企业生产风险自动预警***，其中，所述计算高风险的批号区域模块将批号风险数据集中同一企业的批号按从小到大排序，并根据所述风险预警信号等级计算高风险的批号区域和高风险时间范围。
11.根据权利要求10所述的药品企业生产风险自动预警***，其中，所述计算高风险的批号区域的过程为：以排序后的相邻3个记录为一组，根据3个批号风险等级的不同，划分9个风险预警信号等级，用D1、C2、C1、B3、B2、B1、A3、A2和A1表示，从D1到A1风险逐渐升高，所述高风险的批号区域为出现B2以上预警信号等级、连续2次以上出现C1以上预警信号等级或连续3次以上出现C2以上预警信号等级的批号。
12.根据权利要求8所述的药品企业生产风险自动预警***,其中，所述贝叶斯信号检测至少包括细菌反应、热原反应、可见异物反应和严重反应。
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| CN108122059A (zh) | 2018-06-05 |
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