CN108113984A - Shp2抑制剂在制备抗肿瘤的药物中的用途 - Google Patents

Shp2抑制剂在制备抗肿瘤的药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了SHP2抑制剂在制备抗肿瘤药物中的用途。本发明还公开了一种抗肿瘤的药物，它是以SHP2抑制剂为活性成分，加上药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。实验结果证明，本发明的化合物对SHP2活性显示出有效的抑制作用，其中化合物(S)‑10的抑制作用最好。且本发明的SHP2抑制剂可以有效抑制肿瘤细胞增殖和转移，并通过下调PI3K/AKT和STAT3途径促进EGFR活化的NSCLC细胞的凋亡；此外，(S)‑10抑制小鼠NSCLC肿瘤生长，体内毒性无明显变化；临床应用前景良好。

Description

SHP2抑制剂在制备抗肿瘤的药物中的用途
技术领域
本发明涉及SHP2抑制剂在制备抗肿瘤的药物中的用途。
背景技术
含Src同源区2蛋白质酪氨酸磷酸酶2(Src homology domain 2containingtyrosine phosphatase-2，SHP2)是由PTPN11基因编码的一种进化保守的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)，主要由两个SH2结构域(N-SH2、C-SH2)和一个PTP催化域组成，广泛表达于人类各个组织，在维持组织发育和细胞稳态等方面发挥了重要作用。不同于大部分磷酸酶的抑癌作用，SHP2则是PTPs家族中第一个被证实的原癌蛋白，与多种癌症的发生发展密切相关，尤其是极为高发的肺癌、乳腺癌、肝癌和胃癌。
因此，现在急需一种SHP2抑制剂以治疗癌症。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一类抗肿瘤药物。
SHP2：由PTPN11编码的含Src同源序列的酪氨酸磷酸酶。
本发明首先提供了SHP2抑制剂在制备抗肿瘤药物中的用途。
进一步地，所述SHP2抑制剂是降低SHP2酶活的药物。
进一步地，所述SHP2抑制剂选自2-(3，4-(二甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-4-酮、2-(4-溴苯基)苯并二氢吡喃-4-酮、S-2-(4-(二甲基氨基)苯基)苯并二氢吡喃-4-酮、R-2-(4-(二甲基氨基)苯基)苯并二氢吡喃-4-酮，其结构式分别如下：
优选S-2-(4-(二甲基氨基)苯基)苯并二氢吡喃-4-酮。
进一步地，所述SHP2抑制剂是抑制PI3K/AKT和/或SRC/STAT3通路活性的药物。
进一步地，所述肿瘤为肺癌、肝癌、乳腺癌、胃癌；所述肺癌为非小细胞肺癌；优选的，所述肺癌为EGFR活化的非小细胞肺癌。
本发明还提供了一种抗肿瘤的药物，它是以SHP2抑制剂为活性成分，加上药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。
进一步地，所述SHP2抑制剂为降低SHP2酶活的药物。
进一步地，所述SHP2抑制剂选自2-(3，4-(二甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-4-酮、2-(4-溴苯基)苯并二氢吡喃-4-酮、S-2-(4-(二甲基氨基)苯基)苯并二氢吡喃-4-酮、R-2-(4-(二甲基氨基)苯基)苯并二氢吡喃-4-酮，其结构式分别如下：
优选S-2-(4-(二甲基氨基)苯基)苯并二氢吡喃-4-酮。
进一步地，所述SHP2抑制剂是抑制PI3K/AKT和/或SRC/STAT3通路活性的药物。
进一步地，所述肿瘤为肺癌、肝癌、乳腺癌、胃癌；所述肺癌为非小细胞肺癌；优选的，所述肺癌为EGFR活化的非小细胞肺癌。
实验结果表明，化合物rac-2、rac-8、(S)-10、(R)-10在50μmol/L的浓度下对SHP2活性显示出有效的抑制作用，其中化合物(S)-10的抑制作用最好。(S)-10通过直接结合SHP2蛋白的催化结构域选择性地抑制SHP2的活性，超过其他PTPs。在EGFR激活的NSCLC细胞中，(S)-10通过抑制PI3K/AKT和STAT3途径抑制细胞增殖和迁移。重要的是，(S)-10也能抑制体内NSCLC肿瘤生长。本申请的发明人发现了一种新的SHP2抑制剂，不受RAS/ERK通路的影响，在体外和体内抑制EGFR活化的NSCLC，为NSCLC化疗提供了有希望的药物候选物。SHP2抑制剂可用于多种癌症的治疗，尤其是肺癌、乳腺癌、肝癌和胃癌的治疗，本发明实施例部分验证了本发明的药物可用于治疗肺癌，临床应用前景良好。
在本发明中，将2-(3，4-(二甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-4-酮简称为rac-2；2-(4-溴苯基)苯并二氢吡喃-4-酮简称为rac-8；S-2-(4-(二甲基氨基)苯基)苯并二氢吡喃-4-酮简称为(S)-10；R-2-(4-(二甲基氨基)苯基)苯并二氢吡喃-4-酮简称为(R)-10)。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1是四种化合物在体外对SHP2的抑制活性。
图2是(S)-10对细胞热移位的影响。
图3是(S)-10对SHP2蛋白的细胞热移位的影响。
图4是(S)-10选择性抑制SHP2蛋白的活性。
图5是(S)-10在弹性对接计算中对接到SHP2域的PTP域。
图6是SHP2(4PVG)，SHP1(4GRY)和PTP1B(4Y14)的表面结构。
图7是(S)-10在H1975细胞中的时间依赖性抑制曲线。
图8是4种SHP2抑制剂和吉非替尼处理的H1975细胞的细胞活性。
图9是以不同浓度(S)-10培养的H1975，H3255，PC-9，A549和H1299细胞的细胞活性。
图10是用浓度为10、50μM的(S)-10和吉非替尼处理的H1975，H3255，PC-9，A549和H1299细胞的MTT测定。
图11是浓度为20μM的(S)-10在H1975细胞中的集落形成测定。
图12是(S)-10处理的H1975细胞裂解物的Western印迹。
图13是(S)-10抑制H1975细胞迁移的Transwell测定。
图14是(S)-10诱导H1975细胞凋亡。
图15是(S)-10对小鼠肿瘤体积和重量的影响，A为小鼠肿瘤的实际形态，B为(S)-10对小鼠肿瘤体积的影响，C为(S)-10对小鼠肿瘤重量的影响。
图16是(S)-10对小鼠体重的影响。
图17是(S)-10对小鼠肿瘤重量/体重比值的影响。
图18是(S)-10对小鼠心脏，肝脏，脾脏，肺和肾组织的组织病理学图像。
具体实施方式
实施例1、SHP2抑制剂治疗非小细胞肺癌
1实验材料
1.1实验试剂
二甲基亚砜(DMSO)，购自索莱宝生物科技有限公司；
胎牛血清，购自浙江天杭生物科技股份有限公司；
乙酸、二硫苏糖醇，购自成都市科隆化学品有限公司；
RIPA裂解液，购自碧云天生物技术研究所；
BCA蛋白测定试剂盒，购自美国thermo公司；
Am-blue细胞增殖与活性检测试剂，购自上海生博医学生物工程科技有限公司；
SHP1、SHP2、PTP1B、CD45，购自北京义翘神州生物技术有限公司；
培养基RPMI 1640、DMEM-高糖、活性炭处理去内源激素新生小牛血清、PBS缓冲液及10％青链霉素液，购自美国Hyclone公司；
1.2实验细胞及动物
HEK293A细胞、PC-9细胞、H3255细胞、H1975细胞、A549细胞、H1299细胞，均购于中国科学院上海生命科学院细胞资源中心，由中国科学院成都生物研究所天然产物中心实验室保存。
雌性BALB/c小鼠购于成都达硕动物有限公司。
1.3细胞培养
HEK293A，H3255和PC-9细胞在补充有10％(v/v)胎牛血清，青霉素(100单位/mL)和链霉素(0.1mg/mL)的DMEM中于37℃中培养。H1975，A549和H1299细胞在补充有10％胎牛血清和1％青霉素/硫酸链霉素的RPMI 1640培养基中于37℃环境下培养。
1.4溶液配制
MTT溶液：取MTT 0.5克，溶于100ml的磷酸缓冲液(PBS)或无酚红的培养基中，用0.22μm滤膜过滤以除去溶液里的细菌，放4℃避光保存即可。
结晶紫溶液：取结晶紫2.5克，95％酒精25.0毫升，放4℃避光保存即可。
TNE缓冲液：取6.05g Tris,2.92g NaCl,3.725g EDTA,用盐酸调节PH到7.5，4℃避光保存即可。
反应缓冲液：取50mM Hepes，150mM NaCl，1mM EDTA，2mM DTT，用盐酸调节PH到6.9，4℃避光保存即可。
1.5主要仪器
表1实验所用仪器
2实验方法
2.1SHP2抑制剂对SHP2活性的影响
96孔筛选板中SHP-2蛋白(1.82μg/μL)分别与1μM、20μM、50μM浓度的待测化合物在SHP-2缓冲液中37℃反应30分钟，然后与20μM DiFMUP 37℃共同孵育30分钟，用ThermoScientific Verioskan Flash多功能读数仪以358nm为激发光，读取455nm处的光强度。以测出的荧光值比空白孔的值计算样品对酶活性的抑制率。化合物的IC50值由Graphpad公司的Prism软件，以抑制率对抑制剂的浓度非线性拟合计算得到。
2.2细胞热移位测定(CETSA)
收获培养的细胞，用PBS洗涤，并悬浮于补充有完全蛋白酶抑制剂(proteaseinhibitor cocktail(购自Sigma公司))混合物的PBS中。使用液氮将细胞悬浮液冻融三次。在4℃下以20000g离心20分钟，从细胞碎片中分离可溶性部分(裂解物)。将细胞裂解物用PBS稀释并分成两份，其中一份用50μM的药物等分，另一份用PBS(对照)处理。在室温下孵育20分钟后，将各自的裂解物分成较小的(40μL)等分试样，并在58℃、60℃、62℃、64℃、66℃、68℃、70℃的温度下分别加热3分钟，然后在室温下冷却3分钟。将加热的裂解物在4℃下以20000g的转速离心20分钟，以将可溶性部分与沉淀物分离。然后将上清液转移至新的微管，并通过SDS-PAGE分析，然后进行蛋白质印迹分析。
2.3PTPs活性测定
为了评价(S)-10对PTPs的选择性，将PTP1B，CD45和SHP1与SHP2一起与(S)-10以1μM，20μM和50μM的浓度温育，然后与20μM DiFMUP 37℃共同孵育30分钟，用ThermoScientific Verioskan Flash多功能读数仪以358nm为激发光，读取455nm处的光强度。以测出的荧光值比空白孔的值计算样品对酶活性的抑制率。化合物的IC50值由Graphpad公司的Prism软件，以抑制率对抑制剂的浓度非线性拟合计算得到。
2.4细胞增殖测定
将HEK293A，H3255，H1975，PC-9，A549和H1299细胞(100μL/each孔，20000个细胞/mL)接种在96孔培养板中，并补充有10％胎牛血清和1％青霉素/硫酸链霉素。用0.5％DMSO作为对照，用10μM、25μM、50μM、100μM浓度的试验化合物处理细胞，并在5％CO2培养箱中孵育一定的时间。在孵育结束时，向每个孔中加入10μL的MTT储备溶液(5mg/mL)。将培养板在37℃下孵育4小时，然后去除培养基。将DMSO(100μL)加入每个孔中，然后充分摇动。在Thermo Scientific Varioskan Flash多模式阅读器上，在570nm处测量甲臜产物的吸光度。通过使用GraphPad Prism 6.0软件将剂量-反应数据拟合到三参数非线性回归模型中获得IC50值。
2.5细胞转移以及凋亡测定
集落形成测定
将H1975细胞(5000个细胞/孔)接种在6孔培养板中，并在补充有10％胎牛血清和1％青霉素/硫酸链霉素的RPMI1640培养基中生长24小时。细胞用20μM的SHP2抑制剂处理，随后在5％CO2培养箱中孵育，再用0.5％DMSO作为对照。7天后，向每个孔中加入结晶紫溶液(0.5％)。孵育20分钟后，除去结晶紫溶液，细胞用水洗涤，并用2mL乙酸溶液(33％)悬浮。通过高分辨率扫描仪记录集落形成。在Thermo Scientific Varioskan Flash MultimodeReader中，用570nm测量结晶紫的吸光度。
免疫沉淀和蛋白质活性测定
血清饥饿细胞在细胞培养箱中用试验化合物(50uM)或二甲基亚砜(溶剂)预处理2小时。孵育结束后，将细胞在冰冷的TNE缓冲液(pH7.4,50mM Tris-HCl，100mM NaCl，0.1mM乙二胺四乙酸)，加1mM DTT，0.5％Nonidet P-40，磷酸酶和蛋白酶抑制剂的混合物。将混合物以12,000g的转速离心10分钟以得到上清液，然后用正常免疫G蛋白偶联的琼脂糖珠(蛋白A/G)清除1小时，并在4℃下用SHP2抗体偶联的琼脂糖珠孵育2小时。将SHP2免疫沉淀物在过量裂解缓冲液中洗涤，重悬于2×样品缓冲液中，煮沸5分钟。然后将免疫沉淀物用PBS缓冲液洗涤两次，用反应缓冲液(pH6.9,50mM Hepes，150mM NaCl，1mM EDTA，2mM DTT)洗涤两次。将每个SHP2免疫复合物重悬于含有50μMDiFMUP的100μL反应缓冲液中，并在37℃下孵育30分钟。短暂离心后，将上清液转移到96孔板中，测定DiFMUP荧光信号。剩余的免疫复合物用于SHP2的免疫印迹分析。
免疫印迹
用BCA蛋白测定试剂盒(Bestbio)测定细胞裂解液中的蛋白质浓度后，对细胞裂解物进行SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)。将分离的蛋白质转移到PVDF膜上并用抗体(抗SHP2，抗磷酸化AKT，抗AKT，抗磷酸化STAT3，抗STAT3，抗磷酸-ERK或抗ERK)和适当的过氧化物酶缀合的二抗，然后检测增强的化学光(Amersham Biosciences)。
2.6(S)-10对体内肿瘤的影响
在指数生长阶段收获H1975细胞，用无血清培养基洗涤，并以2×107/mL的浓度重悬浮。构建异种移植小鼠肿瘤模型：将100μL细胞悬浮液皮下注射到雌性BALB/c小鼠(5周)中。肿瘤生长至150-200mm3后，将小鼠随机分为两组(每组6只)，静脉注射(S)-10(15mg/kg/周)或含有5％DMSO的生理盐水溶液注射16天。注射时将(S)-10溶于含有5％DMSO的生理盐水溶液中。每4天记录肿瘤生长。体积计算为ab2×0.52(a，长直径；b，短径)。
用(S)-10或如上所述的对照处理携带肿瘤的BALB/c小鼠。给药16天后，将个体小鼠人道安乐死。心脏，肝脏，脾脏，肺和肾组织用***固定并包埋在石蜡中。制备厚度为4-8μm的切片，用苏木精和伊红(H&E)染色。最后，在连接到光学显微镜的奥林巴斯数码相机上获取图像。
3实验结果
3.1SHP2抑制剂对SHP2活性的影响
实验结果表明，化合物rac-2、rac-8、(S)-10、(R)-10作为SHP2抑制剂，其在50μmol/L的浓度下对SHP2活性显示出有效的抑制作用，其中化合物(S)-10的抑制作用最好，且其抑制作用随着浓度的增大而增强。结果见表2和图1。
表2 SHP2抑制剂对SHP2活性的影响
3.2(S)-10对SHP2热移位的影响
为了鉴定(S)-10和SHP2的受体--配体相互作用，在58℃至70℃的温度下进行细胞热移位测定。当用(S)-10处理HEK293A细胞时，观察到SHP2的向上热移位4.82℃，与阴性对照相比，表明(S)-10与SHP2磷酸酶的直接结合，结果见图2和图3。
3.3(S)-10的选择性抑制
实验结果表明，(S)-10有效选择性抑制SHP2活性，对PTP1B，CD45和SHP1蛋白仅具有轻微的抑制作用(图4)。
柔性对接的结果表明，(S)-10螯合到pP-环，Q-环和WPD-环中的SHP2磷酸酶的PTP结构域中(图5)。SHP2(4PVG)的PTP结构域的表面结构与SHP1(4GRY)和PTP1B(4Y14)(图6)的表面结构不同，(S)-10不能螯合到SHP1和PTP1B的PTP结构域，提供了(S)-10只对SHP2有选择性，而不对其他PTP有选择性的结构基础。这些数据表明(S)-10可以直接结合SHP2蛋白，并选择性抑制SHP2的活性。
3.4(S)-10对EGFR活化的NSCLC细胞的抗增殖活性
(S)-10以剂量和时间依赖性方式明显抑制细胞活力，而化合物rac-2和rac-8几乎不显示对H1975细胞的抗增殖活性(图7、图8)。此外，(S)-10有效抑制PC-9(EGFR外显子19缺失)，H3255(EGFR L858R突变)和H1975(EGFR L858R/T790M突变)细胞的细胞增殖，但对A549(野生型EGFR和KRAS突变)和H1299(野生型EGFR和p53缺失)细胞不敏感(图9)，表明通过靶向SHP2，(S)-10对EGFR活化的NSCLC具有良好的活性和特异性，特别是在导致吉非替尼耐药性的T790M突变的NSCLC中(图10)。通过菌落形成进一步测定证实(S)-10的抗增殖活性(图11)。这些结果表明(S)-10对具有EGFR活化的NSCLC细胞表现出有效的抗增殖活性。
3.5(S)-10对细胞转移以及凋亡的影响
实验结果表明，H1975细胞裂解物在(S)-10处理后，其免疫印迹结果表明磷酸化AKT和磷酸化STAT3的下调，但磷酸化ERK的水平几乎没有变化(图12)。流式细胞仪分析细胞凋亡和Transwell迁移实验表明，(S)-10处理可以分别诱导细胞凋亡和抑制细胞迁移(图13、14)。SHP2抑制剂(S)-10是发现的具有抗NSCLC抗癌活性的第一个小分子，其通过抑制PI3K/AKT和STAT3途径代替RAS/ERK途径，为NSCLC治疗提供了新的机制。
3.6(S)-10对体内肿瘤的影响
实验结果表明，(S)-10处理显着抑制了H1975细胞的肿瘤体积和重量(图15)，对小鼠的体重没有影响(图16)，肿瘤重量/体重比显着降低(图17)，进一步表明(S)-10对体内H1975肿瘤敏感。此外，对裸鼠的心脏，肝脏，脾脏，肺和肾组织的组织病理学检查证实(S)-10在体内没有显着的副作用(图18)。
4结论
化合物rac-2、rac-8、(S)-10、(R)-10在50μmol/L的浓度下对SHP2活性显示出有效的抑制作用，其中化合物(S)-10的抑制作用最好。(S)-10通过直接结合SHP2蛋白的催化结构域选择性地抑制SHP2的活性，超过其他PTPs。在EGFR激活的NSCLC细胞中，(S)-10通过抑制PI3K/AKT和STAT3途径抑制细胞增殖和迁移。重要的是，(S)-10也能抑制体内NSCLC肿瘤生长。本申请的发明人发现了一种新的SHP2抑制剂，不受RAS/ERK通路的影响，在体外和体内抑制EGFR活化的NSCLC，为NSCLC化疗提供了有希望的药物候选物，临床应用前景良好。

Claims (10)

1.SHP2抑制剂在制备抗肿瘤药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述SHP2抑制剂是降低SHP2酶活的药物。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述SHP2抑制剂选自2-(3，4-(二甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-4-酮、2-(4-溴苯基)苯并二氢吡喃-4-酮、S-2-(4-(二甲基氨基)苯基)苯并二氢吡喃-4-酮、R-2-(4-(二甲基氨基)苯基)苯并二氢吡喃-4-酮，其结构式分别如下：
优选S-2-(4-(二甲基氨基)苯基)苯并二氢吡喃-4-酮。
4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其特征在于：所述SHP2抑制剂是抑制PI3K/AKT和/或SRC/STAT3通路活性的药物。
5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于：所述肿瘤为肺癌、肝癌、乳腺癌、胃癌；所述肺癌为非小细胞肺癌；优选的，所述肺癌为EGFR活化的非小细胞肺癌。
6.一种抗肿瘤的药物，其特征在于：它是以SHP2抑制剂为活性成分，加上药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。
7.根据权利要求6所述的药物，其特征在于：所述SHP2抑制剂为降低SHP2酶活的药物。
8.根据权利要求6或7所述的药物，其特征在于：所述SHP2抑制剂选自2-(3，4-(二甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-4-酮、2-(4-溴苯基)苯并二氢吡喃-4-酮、S-2-(4-(二甲基氨基)苯基)苯并二氢吡喃-4-酮、R-2-(4-(二甲基氨基)苯基)苯并二氢吡喃-4-酮，其结构式分别如下：
优选S-2-(4-(二甲基氨基)苯基)苯并二氢吡喃-4-酮。
9.根据权利要求6-8任一项所述的药物，其特征在于：所述SHP2抑制剂是抑制PI3K/AKT和/或SRC/STAT3通路活性的药物。
10.根据权利要求6-9任一项所述的药物，其特征在于：所述肿瘤为肺癌、肝癌、乳腺癌、胃癌；所述肺癌为非小细胞肺癌；优选的，所述肺癌为EGFR活化的非小细胞肺癌。
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