CN108096586A - 基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系的制备方法、制品与应用 - Google Patents

基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系的制备方法、制品与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系的制备方法及制品与应用，通过在表面包覆介孔二氧化硅层的上转换发光纳米晶上修饰氨基，再负载药物，最后包覆片状二氧化锰制得。所制得的基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系为核壳结构，核心为上转换发光纳米晶，壳层为介孔二氧化硅，介孔二氧化硅的介孔通道内负载有药物，且介孔通道外包覆有片状二氧化锰。本发明制备方法具有工艺简单、操作方便、结构易控的优势。制品具有生物相容性好、双响应可控药物释放、可应用于磁共振成像和上转换发光成像引导的化疗等优点，同时可以有效地负载多种抗癌药物、用于肿瘤的诊断和治疗等生物医学领域。

Description

基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系的制备方法、制品 与应用
技术领域
本发明涉及一种药物释放体系技术领域，尤其涉及一种基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系的制备方法及制品与应用。
背景技术
近些年来，稀土掺杂上转换发光纳米材料作为一种新兴荧光材料引起了人们的广泛关注，因为它通常是采用低能光激发(通常是近红外光980nm)，发射出高能光(红光、绿光、近红外光800nm)，这些优点可以消除生物背景荧光干扰以及低的信噪比，使其可以广泛运用在一系列生物成像领域，如上转换发光成像、磁共振成像等，但是对于肿瘤细胞检测的灵敏度仍然需要提高。
癌症仍然为困扰医学界的一大难题，抗癌药物由于其严重的副作用使得治疗效果差强人意。因此如何降低抗癌药物的副作用成为研究的热点。大部分研究集中在单一地的检测或者治疗癌症，这就不能很好地实现对于癌症的诊疗一体化，从而影响治疗效果。
公布号为CN107224588A的专利公开了一种具有磁-pH值双响应的药物载体的制备方法，其制备了FeO4@SiO2复合纳米粒子，并采用β-CD进行改性，制得药物载体。但其仅能实现药物的治疗，无法同时实现癌症的检测，且需要外加磁场才可以实现药物的靶向释放，并不十分方便。
因此，研发一种可以兼顾癌症的检测与治疗的双响应药物释放体系，就变得较为迫切。
发明内容
针对上述不足，本发明的目的在于提供一种基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系的制备方法及制品与应用，对稀土掺杂上转换发光纳米材料进行改进，使得其可以同时实现生物成像以及负载药物，实现pH/谷胱甘肽(GSH)双响应的可控药物释放，并且实现磁共振成像和上转换发光成像双模式引导的化疗，提高成像灵敏度。
本发明为达到上述目的所采用的技术方案是：
一种基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系的制备方法，包括以下步骤：
(1)取表面包覆介孔二氧化硅层的稀土上转换纳米晶，分散在乙醇中形成第一分散液；
(2)将步骤(1)所得的第一分散液，用3-氨丙基三乙氧基硅烷修饰，取固体离心、洗涤之后，分散于乙醇中形成第二分散液；
(3)将步骤(2)在第二分散液中加入药物，充分搅拌后，取固体离心、洗涤，分散在水中形成第三分散液；
(4)取2-N-***代烷磺酸和高锰酸钾，将两者混合，进行超声以及破碎后，分散在水中形成第四分散液；
(5)将步骤(3)所得的第三分散液以及步骤(4)所得的第四分散液混合搅拌后离心，重新分散在水中，制得基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系。
作为本发明的进一步改进，所述步骤(2)具体包括以下步骤：
(2.1)在介孔二氧化硅层的表面修饰氨基：取15～30mL步骤(1)所得的10～15mg/mL第一分散液，加入150～300μL3-氨丙基三乙氧基硅烷，于常温下搅拌24小时，；
(2.2)将步骤(2.1)所得产物离心后取固体，洗涤后分散在乙醇中，得到浓度为10～15mg/mL的第二分散液。
作为本发明的进一步改进，所述步骤(3)具体包括以下步骤：
(3.1)在介孔二氧化硅层的介孔通道中负载药物：取步骤(2)所得的第二分散液，加入5～10mL浓度为1～2mg/mL的盐酸阿霉素水溶液、或顺铂药物水溶液、或姜黄素水溶液、或紫杉醇水溶液，于常温下搅拌24小时，；
(3.2)将步骤(3.1)所得产物离心后取固体，洗涤后分散在水中，得到浓度为5～10mg/mL的第三分散液。
作为本发明的进一步改进，所述步骤(4)具体包括以下步骤：
(4.1)制备二氧化锰纳米片：取50～100μL浓度为200～300mmol/L的2-N-***代烷磺酸溶液与50～100μL浓度为200～300mmol/L的高锰酸钾溶液，将两者混合，于常温下超声0.5～1小时，再用细胞破碎机破碎0.5～2小时；
(4.2)将(4.1)所得产物离心后取固体，即为洗涤后分散在水中，得到Mn4+浓度为5～10mg/mL的第四分散液。
作为本发明的进一步改进，所述步骤(5)具体包括以下步骤：
(5.1)在介孔二氧化硅层外包覆片状二氧化锰：将步骤(3)所得的第三分散液10～20mL以及步骤(4)所得的第四分散液5～10mL混合，于常温下搅拌24小时；
(5.2)将(5.1)所得产物离心后取固体，洗涤后以浓度为15～30mg/mL分散在水中，得到基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系。
作为本发明的进一步改进，所述表面包覆介孔二氧化硅层的稀土上转换纳米晶包括：NaYF4:Yb3+,Er3+@mSiO2、NaYF4:Yb3+,Tm3+@mSiO2、NaGdF4:Yb3+,Tm3+@mSiO2、NaGdF4:Yb3+,Er3+@mSiO2、NaYF4:Yb3+,Er3+,Tm3+@mSiO2、NaYF4:Yb3+,Er3+@NaGdF4@mSiO2、NaYF4:Yb3+,Er3+@NaYF4@mSiO2。
一种基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系，其水合粒径为100-300nm，且为核壳结构，包括作为核心的稀土上转换纳米晶，以及作为壳层的介孔二氧化硅层，该介孔二氧化硅层的介孔孔道内负载有盐酸阿霉素、或顺铂药物、或姜黄素、或紫杉醇，该介孔二氧化硅层外表面修饰有片状二氧化锰，该片状二氧化锰还包覆于介孔二氧化硅层的介孔孔道上。
作为本发明的进一步改进，所述稀土上转换纳米晶包括：NaYF4:Yb3+,Er3+、NaYF4:Yb3+,Tm3+、NaGdF4:Yb3+,Tm3+、NaGdF4:Yb3+,Er3+、NaYF4:Yb3+,Er3+,Tm3+、NaYF4:Yb3+,Er3+@NaGdF4、NaYF4:Yb3+,Er3+@NaYF4。
一种基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系的应用，将其应用于可控药物释放。
一种基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系的应用，将其应用于HeLa细胞的共聚焦成像。
一种基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系的应用，将其应用于磁共振成像。
本发明的有益效果为：
(1)基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系的制备方法简单易行，具有高重复性，结构可以根据实际需要简单地进行控制；
(2)基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系能有效地负载药物，并且采用片状二氧化锰包覆介孔孔道，进一步提高了负载能力以及负载稳定性；
(3)基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系单分散性好，具有双响应的可控药物释放能力，生物相容性好；
(4)基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系由于锰离子的作用，磁共振信号明显增强，从而达到提高磁共振成像灵敏度的效果，成像效果比现有的稀土掺杂上转换发光纳米材料更好，可用于肿瘤的诊断和治疗等生物医学领域，特别是用于磁共振成像和上转换发光成像引导的化疗。
上述是发明技术方案的概述，以下结合具体实施方式，对本发明做进一步说明。
附图说明
图1为本发明实施例1所得样品的TEM照片；
图2为本发明实施例1所得样品的在不同条件下980nm激发下的荧光光谱图；
图3是本发明实施例7所得样品不同条件下的药物释放率对比示意图；
图4是本发明实施例8所得样品用于HeLa细胞的共聚焦成像图；
图5是本发明实施例9所得样品的在不同条件下的磁共振成像图。
具体实施方式
为更进一步阐述本发明为达到预定目的所采取的技术手段及功效，以下结合附图及较佳实施例，对本发明的具体实施方式详细说明。
实施例1
本实施例提供的基于二氧化锰修饰的负载盐酸阿霉素的双响应药物释放体系的制备方法，包括以下步骤：
(1)取NaYF4:Yb3+,Er3+@mSiO2，将其分散在乙醇中，形成浓度为13mg/mL的第一分散液；
(2.1)取23mL步骤(1)所得的第一分散液，加入230μL3-氨丙基三乙氧基硅烷，于常温下搅拌24小时；
(2.2)将步骤(2.1)所得产物离心后取固体，洗涤后分散在乙醇中，得到浓度为13mg/mL的第二分散液；
(3.1)取步骤(2)所得的第二分散液，加入7.5mL浓度为1.5mg/mL的盐酸阿霉素水溶液，于常温下搅拌24小时；
(3.2)将步骤(3.1)所得产物离心后取固体，洗涤后分散在水中，得到浓度为13mg/mL的第三分散液；
(4.1)取75μL浓度为250mmol/L的2-N-***代烷磺酸溶液与75μL浓度为250mmol/L的高锰酸钾溶液，将两者混合，于常温下超声0.75小时，再用细胞破碎机破碎1小时；
(4.2)将(4.1)所得产物离心后取固体，洗涤后分散在水中，得到Mn4+浓度为5mg/mL的第四分散液。
(5.1)将12mL步骤(3)所得的第三分散液以及6mL步骤(4)所得的第四分散液混合，于常温下搅拌24小时；
(5.2)将(5.1)所得产物离心后取固体，洗涤后以浓度18mg/mL分散在水中，得到基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系。
本实施例提供的采用上述方法制备的、基于二氧化锰修饰的负载盐酸阿霉素的双响应药物释放体系，其为核壳结构，包括作为核心的NaYF4:Yb3+,Er3+，以及作为壳层的介孔二氧化硅层，该介孔二氧化硅层的介孔孔道内负载有盐酸阿霉素，该介孔二氧化硅层外表面修饰有片状二氧化锰，该片状二氧化锰还包覆于介孔二氧化硅层的介孔孔道上。
图1是本发明实施例1所得样品基于二氧化锰修饰的负载盐酸阿霉素的双响应药物释放体系的TEM照片，从图中可以看出纳米粒子粒径分布均匀，在外部的介孔层能清晰的观察到孔通道，可以有效地负载药物，二氧化锰纳米片均匀得分布在介孔硅表面，说明该方法能得到形貌好、核壳结构明显，二氧化锰纳米片均匀包裹的的纳米药物载体，可以有效地应用于肿瘤药物的负载以及可控药物释放，实现对癌症的诊疗一体化。
图2是本发明实施例1所得样品基于二氧化锰修饰的负载盐酸阿霉素的双响应药物释放体系(UCDMs)在加入谷胱甘肽(GSH)前后的荧光光谱图，在加入GSH之后由于二氧化锰纳米片被还原为锰离子，上转换荧光得到恢复，从而达到在肿瘤细胞内上转换发光增强的成像效果。
实施例2
本实施例提供的基于二氧化锰修饰的负载盐酸阿霉素的双响应药物释放体系的制备方法，包括以下步骤：
(1)取NaYF4:Yb3+,Tm3+@mSiO2，将其分散在乙醇中，形成浓度为11mg/mL的第一分散液；
(2.1)取30mL步骤(1)所得的第一分散液，加入300μL3-氨丙基三乙氧基硅烷，于常温下搅拌24小时；
(2.2)将步骤(2.1)所得产物离心后取固体，洗涤后分散在乙醇中，得到浓度为11mg/mL的第二分散液；
(3.1)取步骤(2)所得的第二分散液，加入5mL浓度为1mg/mL的盐酸阿霉素水溶液，于常温下搅拌24小时；
(3.2)将步骤(3.1)所得产物离心后取固体，洗涤后分散在水中，得到浓度为11mg/mL的第三分散液；
(4.1)取50μL浓度为300mmol/L的2-N-***代烷磺酸溶液与50μL浓度为300mmol/L的高锰酸钾溶液，将两者混合，于常温下超声0.5小时，再用细胞破碎机破碎0.5小时；
(4.2)将(4.1)所得产物离心后取固体，洗涤后分散在水中，得到Mn4+浓度为6mg/mL的第四分散液。
(5.1)将13mL步骤(3)所得的第三分散液以及7mL步骤(4)所得的第四分散液混合，于常温下搅拌24小时；
(5.2)将(5.1)所得产物离心后取固体，洗涤后以浓度20mg/mL分散在水中，得到基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系。
本实施例还提供一种基于二氧化锰修饰的负载盐酸阿霉素的双响应药物释放体系，其为核壳结构，包括作为核心的NaYF4:Yb3+,Tm3+，以及作为壳层的介孔二氧化硅层，该介孔二氧化硅层的介孔孔道内负载有盐酸阿霉素，该介孔二氧化硅层外表面修饰有片状二氧化锰，该片状二氧化锰还包覆于介孔二氧化硅层的介孔孔道上。
实施例3
本实施例提供一种基于二氧化锰修饰的负载盐酸阿霉素的双响应药物释放体系的制备方法，包括以下步骤：
(1)取NaGdF4:Yb3+,Er3+@mSiO2，将其分散在乙醇中，形成浓度为15mg/mL的第一分散液；
(2.1)取15mL步骤(1)所得的第一分散液，加入150μL3-氨丙基三乙氧基硅烷，于常温下搅拌24小时；
(2.2)将步骤(2.1)所得产物离心后取固体，洗涤后分散在乙醇中，得到浓度为15mg/mL的第二分散液；
(3.1)取步骤(2)所得的第二分散液，加入10mL浓度为2mg/mL的盐酸阿霉素水溶液，于常温下搅拌24小时；
(3.2)将步骤(3.1)所得产物离心后取固体，洗涤后分散在水中，得到浓度为15mg/mL的第三分散液；
(4.1)取100μL浓度为200mmol/L的2-N-***代烷磺酸溶液与100μL浓度为200mmol/L的高锰酸钾溶液，将两者混合，于常温下超声1小时，再用细胞破碎机破碎2小时；
(4.2)将(4.1)所得产物离心后取固体，洗涤后分散在水中，得到Mn4+浓度为7mg/mL的第四分散液。
(5.1)将14mL步骤(3)所得的第三分散液以及8mL步骤(4)所得的第四分散液混合，于常温下搅拌24小时；
(5.2)将(5.1)所得产物离心后取固体，洗涤后以浓度15mg/mL分散在水中，得到基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系。
本实施例还提供一种基于二氧化锰修饰的负载盐酸阿霉素的双响应药物释放体系，其为核壳结构，包括作为核心的NaGdF4:Yb3+,Er3+，以及作为壳层的介孔二氧化硅层，该介孔二氧化硅层的介孔孔道内负载有盐酸阿霉素，该介孔二氧化硅层外表面修饰有片状二氧化锰，该片状二氧化锰还包覆于介孔二氧化硅层的介孔孔道上。
实施例4
本实施例提供一种基于二氧化锰修饰的负载盐酸阿霉素的双响应药物释放体系的制备方法，包括以下步骤：
(1)取NaGdF4:Yb3+,Tm3+@mSiO2，将其分散在乙醇中，形成浓度为12mg/mL的第一分散液；
(2.1)取20mL步骤(1)所得的第一分散液，加入200μL3-氨丙基三乙氧基硅烷，于常温下搅拌24小时；
(2.2)将步骤(2.1)所得产物离心后取固体，洗涤后分散在乙醇中，得到浓度为12mg/mL的第二分散液；
(3.1)取步骤(2)所得的第二分散液，加入8mL浓度为3mg/mL的盐酸阿霉素水溶液，于常温下搅拌24小时；
(3.2)将步骤(3.1)所得产物离心后取固体，洗涤后分散在水中，得到浓度为12mg/mL的第三分散液；
(4.1)取60μL浓度为230mmol/L的2-N-***代烷磺酸溶液与60μL浓度为230mmol/L的高锰酸钾溶液，将两者混合，于常温下超声0.5小时，再用细胞破碎机破碎1.5小时；
(4.2)将(4.1)所得产物离心后取固体，洗涤后分散在水中，得到Mn4+浓度为8mg/mL的第四分散液。
(5.1)将15mL步骤(3)所得的第三分散液以及8mL步骤(4)所得的第四分散液混合，于常温下搅拌24小时；
(5.2)将(5.1)所得产物离心后取固体，洗涤后以浓度21mg/mL分散在水中，得到基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系。
本实施例还提供一种基于二氧化锰修饰的负载盐酸阿霉素的双响应药物释放体系，其为核壳结构，包括作为核心的NaGdF4:Yb3+,Tm3+，以及作为壳层的介孔二氧化硅层，该介孔二氧化硅层的介孔孔道内负载有盐酸阿霉素，该介孔二氧化硅层外表面修饰有片状二氧化锰，该片状二氧化锰还包覆于介孔二氧化硅层的介孔孔道上。
实施例5
本实施例提供一种基于二氧化锰修饰的负载顺铂药物的双响应药物释放体系的制备方法，包括以下步骤：
(1)取NaYF4:Yb3+,Er3+@mSiO2，将其分散在乙醇中，形成浓度为12mg/mL的第一分散液；
(2.1)取23mL步骤(1)所得的第一分散液，加入230μL3-氨丙基三乙氧基硅烷，于常温下搅拌24小时；
(2.2)将步骤(2.1)所得产物离心后取固体，洗涤后分散在乙醇中，得到浓度为13mg/mL的第二分散液；
(3.1)取步骤(2)所得的第二分散液，加入7.5mL浓度为1.5mg/mL的顺铂药物水溶液，于常温下搅拌24小时；
(3.2)将步骤(3.1)所得产物离心后取固体，洗涤后分散在水中，得到浓度为13mg/mL的第三分散液；
(4.1)取75μL浓度为250mmol/L的2-N-***代烷磺酸溶液与75μL浓度为250mmol/L的高锰酸钾溶液，将两者混合，于常温下超声0.75小时，再用细胞破碎机破碎1小时；
(4.2)将(4.1)所得产物离心后取固体，洗涤后分散在水中，得到Mn4+浓度为8mg/mL的第四分散液。
(5.1)将15mL步骤(3)所得的第三分散液以及8mL步骤(4)所得的第四分散液混合，于常温下搅拌24小时；
(5.2)将(5.1)所得产物离心后取固体，洗涤后以浓度25mg/mL分散在水中，得到基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系。
本实施例还提供一种基于二氧化锰修饰的负载顺铂药物的双响应药物释放体系，其为核壳结构，包括作为核心的NaYF4:Yb3+,Er3+，以及作为壳层的介孔二氧化硅层，该介孔二氧化硅层的介孔孔道内负载有顺铂药物，该介孔二氧化硅层外表面修饰有片状二氧化锰，该片状二氧化锰还包覆于介孔二氧化硅层的介孔孔道上。
实施例6
本实施例提供一种基于二氧化锰修饰的负载姜黄素的双响应药物释放体系的制备方法，包括以下步骤：
(1)取NaYF4:Yb3+,Er3+@mSiO2，将其分散在乙醇中，形成浓度为12mg/mL的第一分散液；
(2.1)取23mL步骤(1)所得的第一分散液，加入230μL3-氨丙基三乙氧基硅烷，于常温下搅拌24小时；
(2.2)将步骤(2.1)所得产物离心后取固体，洗涤后分散在乙醇中，得到浓度为13mg/mL的第二分散液；
(3.1)取步骤(2)所得的第二分散液，加入7.5mL浓度为1.5mg/mL的姜黄素水溶液，于常温下搅拌24小时；
(3.2)将步骤(3.1)所得产物离心后取固体，洗涤后分散在水中，得到浓度为13mg/mL的第三分散液；
(4.1)取75μL浓度为250mmol/L的2-N-***代烷磺酸溶液与75μL浓度为250mmol/L的高锰酸钾溶液，将两者混合，于常温下超声0.75小时，再用细胞破碎机破碎1小时；
(4.2)将(4.1)所得产物离心后取固体，洗涤后分散在水中，得到Mn4+浓度为8mg/mL的第四分散液。
(5.1)将10mL步骤(3)所得的第三分散液以及5mL步骤(4)所得的第四分散液混合，于常温下搅拌24小时；
(5.2)将(5.1)所得产物离心后取固体，洗涤后以浓度23mg/mL分散在水中，得到基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系。
本实施例还提供一种基于二氧化锰修饰的负载姜黄素的双响应药物释放体系，其为核壳结构，包括作为核心的NaYF4:Yb3+,Er3+，以及作为壳层的介孔二氧化硅层，该介孔二氧化硅层的介孔孔道内负载有姜黄素，该介孔二氧化硅层外表面修饰有片状二氧化锰，该片状二氧化锰还包覆于介孔二氧化硅层的介孔孔道上。
实施例7
本实施例提供一种基于二氧化锰修饰的负载紫杉醇的双响应药物释放体系的制备方法，包括以下步骤：
(1)取NaYF4:Yb3+,Er3+@mSiO2，将其分散在乙醇中，形成浓度为12mg/mL的第一分散液；
(2.1)取23mL步骤(1)所得的第一分散液，加入230μL3-氨丙基三乙氧基硅烷，于常温下搅拌24小时；
(2.2)将步骤(2.1)所得产物离心后取固体，洗涤后分散在乙醇中，得到浓度为13mg/mL的第二分散液；
(3.1)取步骤(2)所得的第二分散液，加入7.5mL浓度为1.5mg/mL的紫杉醇水溶液，于常温下搅拌24小时；
(3.2)将步骤(3.1)所得产物离心后取固体，洗涤后分散在水中，得到浓度为13mg/mL的第三分散液；
(4.1)取75μL浓度为250mmol/L的2-N-***代烷磺酸溶液与75μL浓度为250mmol/L的高锰酸钾溶液，将两者混合，于常温下超声0.75小时，再用细胞破碎机破碎1小时；
(4.2)将(4.1)所得产物离心后取固体，洗涤后分散在水中，得到Mn4+浓度为9mg/mL的第四分散液。
(5.1)将15mL步骤(3)所得的第三分散液以及7mL步骤(4)所得的第四分散液混合，于常温下搅拌24小时；
(5.2)将(5.1)所得产物离心后取固体，洗涤后以浓度26mg/mL分散在水中，得到基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系。
本实施例还提供一种基于二氧化锰修饰的负载紫杉醇的双响应药物释放体系，其为核壳结构，包括作为核心的NaYF4:Yb3+,Er3+，以及作为壳层的介孔二氧化硅层，该介孔二氧化硅层的介孔孔道内负载有紫杉醇，该介孔二氧化硅层外表面修饰有片状二氧化锰，该片状二氧化锰还包覆于介孔二氧化硅层的介孔孔道上
实施例8
本实施例提供一种基于二氧化锰修饰的负载盐酸阿霉素的双响应药物释放体系的制备方法，包括以下步骤：
(1)取NaGdF4:Yb3+,Er3+@mSiO2，将其分散在乙醇中，形成浓度为14mg/mL的第一分散液；
(2.1)取25mL步骤(1)所得的第一分散液，加入150μL3-氨丙基三乙氧基硅烷，于常温下搅拌24小时；
(2.2)将步骤(2.1)所得产物离心后取固体，洗涤后分散在乙醇中，得到浓度为14mg/mL的第二分散液；
(3.1)取步骤(2)所得的第二分散液，加入6mL浓度为2mg/mL的盐酸阿霉素水溶液，于常温下搅拌24小时；
(3.2)将步骤(3.1)所得产物离心后取固体，洗涤后分散在水中，得到浓度为14mg/mL的第三分散液；
(4.1)取80μL浓度为270mmol/L的2-N-***代烷磺酸溶液与90μL浓度为300mmol/L的高锰酸钾溶液，将两者混合，于常温下超声0.8小时，再用细胞破碎机破碎1.5小时；
(4.2)将(4.1)所得产物离心后取固体，洗涤后分散在水中，得到Mn4+浓度为8mg/mL的第四分散液。
(5.1)将16mL步骤(3)所得的第三分散液以及9mL步骤(4)所得的第四分散液混合，于常温下搅拌24小时；
(5.2)将(5.1)所得产物离心后取固体，洗涤后以浓度28mg/mL分散在水中，得到基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系。
本实施例还提供一种基于二氧化锰修饰的负载盐酸阿霉素的双响应药物释放体系，其为核壳结构，包括作为核心的NaGdF4:Yb3+,Er3+，以及作为壳层的介孔二氧化硅层，该介孔二氧化硅层的介孔孔道内负载有盐酸阿霉素，该介孔二氧化硅层外表面修饰有片状二氧化锰，该片状二氧化锰还包覆于介孔二氧化硅层的介孔孔道上。
实施例9
本实施例提供一种基于二氧化锰修饰的负载姜黄素的双响应药物释放体系的制备方法，包括以下步骤：
(1)取NaYF4:Yb3+,Er3+,Tm3+@mSiO2，将其分散在乙醇中，形成浓度为13mg/mL的第一分散液；
(2.1)取15mL步骤(1)所得的第一分散液，加入300μL3-氨丙基三乙氧基硅烷，于常温下搅拌24小时；
(2.2)将步骤(2.1)所得产物离心后取固体，洗涤后分散在乙醇中，得到浓度为13mg/mL的第二分散液；
(3.1)取步骤(2)所得的第二分散液，加入10mL浓度为1.5mg/mL的姜黄素水溶液，于常温下搅拌24小时；
(3.2)将步骤(3.1)所得产物离心后取固体，洗涤后分散在水中，得到浓度为13mg/mL的第三分散液；
(4.1)取90μL浓度为300mmol/L的2-N-***代烷磺酸溶液与80μL浓度为270mmol/L的高锰酸钾溶液，将两者混合，于常温下超声0.8小时，再用细胞破碎机破碎1.5小时；
(4.2)将(4.1)所得产物离心后取固体，洗涤后分散在水中，得到Mn4+浓度为9mg/mL的第四分散液。
(5.1)将15mL步骤(3)所得的第三分散液以及8mL步骤(4)所得的第四分散液混合，于常温下搅拌24小时；
(5.2)将(5.1)所得产物离心后取固体，洗涤后以浓度27mg/mL分散在水中，得到基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系。
本实施例还提供一种基于二氧化锰修饰的负载姜黄素的双响应药物释放体系，其为核壳结构，包括作为核心的NaYF4:Yb3+,Er3+,Tm3+，以及作为壳层的介孔二氧化硅层，该介孔二氧化硅层的介孔孔道内负载有姜黄素，该介孔二氧化硅层外表面修饰有片状二氧化锰，该片状二氧化锰还包覆于介孔二氧化硅层的介孔孔道上。
实施例10
本实施例提供一种基于二氧化锰修饰的负载紫杉醇的双响应药物释放体系的制备方法，包括以下步骤：
(1)取NaYF4:Yb3+,Er3+@NaGdF4@mSiO2，将其分散在乙醇中，形成浓度为12mg/mL的第一分散液；
(2.1)取20mL步骤(1)所得的第一分散液，加入200μL3-氨丙基三乙氧基硅烷，于常温下搅拌24小时；
(2.2)将步骤(2.1)所得产物离心后取固体，洗涤后分散在乙醇中，得到浓度为12mg/mL的第二分散液；
(3.1)取步骤(2)所得的第二分散液，加入7mL浓度为1mg/mL的紫杉醇水溶液，于常温下搅拌24小时；
(3.2)将步骤(3.1)所得产物离心后取固体，洗涤后分散在水中，得到浓度为12mg/mL的第三分散液；
(4.1)取65μL浓度为250mmol/L的2-N-***代烷磺酸溶液与60μL浓度为230mmol/L的高锰酸钾溶液，将两者混合，于常温下超声0.5小时，再用细胞破碎机破碎1小时；
(4.2)将(4.1)所得产物离心后取固体，洗涤后分散在水中，得到Mn4+浓度为10mg/mL的第四分散液。
(5.1)将17mL步骤(3)所得的第三分散液以及10mL步骤(4)所得的第四分散液混合，于常温下搅拌24小时；
(5.2)将(5.1)所得产物离心后取固体，洗涤后以浓度28mg/mL分散在水中，得到基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系。
本实施例还提供一种基于二氧化锰修饰的负载紫杉醇的双响应药物释放体系，其为核壳结构，包括作为核心的NaYF4:Yb3+,Er3+@NaGdF4，以及作为壳层的介孔二氧化硅层，该介孔二氧化硅层的介孔孔道内负载有紫杉醇，该介孔二氧化硅层外表面修饰有片状二氧化锰，该片状二氧化锰还包覆于介孔二氧化硅层的介孔孔道上。
实施例11
本实施例提供一种基于二氧化锰修饰的负载顺铂药物的双响应药物释放体系的制备方法，包括以下步骤：
(1)NaYF4:Yb3+,Er3+@NaYF4@mSiO2，将其分散在乙醇中，形成浓度为11mg/mL的第一分散液；
(2.1)取30mL步骤(1)所得的第一分散液，加入250μL3-氨丙基三乙氧基硅烷，于常温下搅拌24小时；
(2.2)将步骤(2.1)所得产物离心后取固体，洗涤后分散在乙醇中，得到浓度为11mg/mL的第二分散液；
(3.1)取步骤(2)所得的第二分散液，加入5mL浓度为1.5mg/mL的顺铂药物水溶液，于常温下搅拌24小时；
(3.2)将步骤(3.1)所得产物离心后取固体，洗涤后分散在水中，得到浓度为11mg/mL的第三分散液；
(4.1)取85μL浓度为200mmol/L的2-N-***代烷磺酸溶液与85μL浓度为200mmol/L的高锰酸钾溶液，将两者混合，于常温下超声1小时，再用细胞破碎机破碎0.5小时；
(4.2)将(4.1)所得产物离心后取固体，洗涤后分散在水中，得到Mn4+浓度为8mg/mL的第四分散液。
(5.1)将20mL步骤(3)所得的第三分散液以及8mL步骤(4)所得的第四分散液混合，于常温下搅拌24小时；
(5.2)将(5.1)所得产物离心后取固体，洗涤后以浓度30mg/mL分散在水中，得到基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系。
本实施例还提供一种基于二氧化锰修饰的负载顺铂药物的双响应药物释放体系，其为核壳结构，包括作为核心的NaYF4:Yb3+,Er3+@NaYF4，以及作为壳层的介孔二氧化硅层，该介孔二氧化硅层的介孔孔道内负载有顺铂药物，该介孔二氧化硅层外表面修饰有片状二氧化锰，该片状二氧化锰还包覆于介孔二氧化硅层的介孔孔道上。
实施例12
本实施例提供一种将基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系用于可控药物释放的方法，包括以下步骤：
(1)预备pH值分别为7.4和5.0的磷酸盐缓冲液(PBS)；
(2)分别用pH值为7.4和5.0的磷酸盐缓冲液(PBS)配置10mmol/L的谷胱甘肽溶液；
(3)在分子量为12000的透析袋中加入3mL实施例1制得的基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系，置入15mL四种条件下的磷酸盐缓冲液(PBS)；
(4)分别在不同时间下监测透析液中盐酸阿霉素在488nm下的吸光度。
图3是基于二氧化锰修饰的负载盐酸阿霉素的药物释放体系(UCDMs)在不同环境下盐酸阿霉素的释放率，从图中可以看出只有在pH较低而且存在GSH的条件下盐酸阿霉素才会从介孔孔道内释放出来，并且释放率高达80％。表明该平台可以有效地用于pH/GSH双响应的可控药物释放，降低抗肿瘤药物的副作用。
实施例13
本实施例提供一种将基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系用于细胞内的共聚焦成像的方法，具体包括以下步骤：
(1)预备实施例1制得的基于二氧化锰修饰的双响应可控药物释放体系15mg，细胞培养基、96孔板培养的HeLa细胞；
(2)将细胞预先用4',6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)孵育，之后用新的培养基洗涤细胞；
(3)将预备的药物释放体系与细胞培养基以1:9的比例混合，形成第五分散液；
(4)取第五分散液加入96孔板中，随后置于恒温恒湿机箱中培养3h之后，在共聚焦显微镜下观察。
图4是基于二氧化锰修饰的负载盐酸阿霉素的双响应药物释放体系在肿瘤细胞的共聚焦成像，随着时间延长，样品被细胞不断吞噬并累积，上转换发光(UCL)位于细胞质内，在肿瘤细胞内酸性及高浓度谷胱甘肽的环境下盐酸阿霉素得到释放，进入细胞核使得细胞凋亡，达到***的效果。
实施例14
本实施例提供一种将基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系用于磁共振成像的方法，具体包括以下步骤：
(1)将实施例1制得的基于二氧化锰修饰的双响应的药物释放体系用磷酸盐缓冲液(PBS)配制成1.5mg/mL的第六分散液；
(2)在2.5mL的第六分散液中以10mmol/L的浓度加入谷胱甘肽，超声溶解后形成第七分散液。
(3)将第六分散液和第七分散液分别进行磁共振成像观察。
图5是本发明基于二氧化锰修饰的负载盐酸阿霉素的双响应药物释放体系在加入谷胱甘肽前后的磁共振成像，通过该图可知，在加入谷胱甘肽之后由于锰离子的作用，磁共振信号明显增强，从而达到提高磁共振成像灵敏度的效果。
本发明的重点主要在于，按照本发明所提供的制备方法，得到的产物生物相容性好、结构稳定，并且具有双响应的可控药物释放等优点，特别是所得纳米材料在肿瘤细胞环境下可以达到上转换发光强度和磁共振信号增强的效果，可达到肿瘤诊疗一体化的效果。且制备方法具有反应条件温和、工艺简单、操作方便的优势。
本发明中采用的各种原料皆可以从市面上直接购得，其中稀土上转换纳米晶还可以参考如下方法进行制备：
(1)采用溶剂热法，以YCl3·6H2O、YbCl3·6H2O和ErCl3·6H2O为原料，分散于油酸/1-十八碳烯的混合溶液中，在150℃下搅拌1h后，加入NaOH和NH4F的甲醇溶液，在300℃与氩气保护下搅拌1h，反应完成后冷却，加入丙酮中进行离心获得NaYF4:Yb3+,Er3+，并用环己烷和丙酮洗涤两次，制得NaYF4:Yb3+,Er3+，并将其分散于环己烷溶液中，得到NaYF4:Yb3+,Er3+的环己烷溶液；
(2)将GdCl3加入到三颈圆底烧瓶中，并加热至110℃以蒸发除去水。然后在150℃下加入油酸和十八烷的复合溶液，待GdCl3完全溶解后冷却至60℃。接着，加入NaYF4:Yb3+,Er3+、NaOH和NH4F的甲醇溶液，将溶液在110℃加热30分钟，以除去甲醇，环己烷。将所得溶液在300℃氩气下反应1小时。反应完成后，通过在加入丙酮中离心获得NaYF4:Yb3+,Er3+@NaGdF4的粗产品，并用环己烷和丙酮洗涤两次后，得到NaYF4:Yb3+,Er3+@NaGdF4成品；
(3)将NaYF4:Yb3+,Er3+@NaGdF4分散于去离子水中，与CTAB混合，50～80℃条件下搅拌0.5～1h，其后加入氢氧化钠与无水乙醇，升温至50～80℃后加入TEOS，回流状态下反应2～4h，离心洗涤，将产物分散在乙醇中，再加入硝酸铵乙醇溶液，在50～80℃下回流反应2～4h，除去CTAB，离心洗涤，得到NaYF4:Yb3+,Er3+@NaGdF4@mSiO2。
NaYF4:Yb3+,Er3+@NaYF4@mSiO2的制备，按照以上制备方法，选取相对应的稀土氯化物作为原料进行制备即可。
NaYF4:Yb3+,Er3+@mSiO2、NaYF4:Yb3+,Tm3+@mSiO2、NaGdF4:Yb3+,Tm3+@mSiO2、NaGdF4:Yb3+,Er3+@mSiO2、NaYF4:Yb3+,Er3+,Tm3+@mSiO2、NaYF4:Yb3+,Er3+@NaGdF4@mSiO2的制备仅需步骤(1)和(3)，按照以上制备方法，选取相对应的稀土氯化物作为原料进行制备即可。
稀土上转换纳米晶的制备方法不限于上述制备方法，也可参考其他可制得粒径相似且具有核壳结构以及介孔结构的稀土上转换纳米晶的制备方法。以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明的技术范围作任何限制，故采用与本发明上述实施例相同或近似的技术特征，如不同的上转换纳米晶(NaYF4:Yb,Er；NaYF4:Yb,Er,Tm；NaYF4:Yb,Ho；NaYF4:Yb,Er@NaGdF4；NaYF4:Yb,Er@NaYF4等)、在介孔二氧化硅修饰不同官能团(巯基等)，均在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取表面包覆介孔二氧化硅层的稀土上转换纳米晶，分散在乙醇中形成第一分散液；
(2)将步骤(1)所得的第一分散液，用3-氨丙基三乙氧基硅烷修饰，取固体离心、洗涤之后，分散于乙醇中形成第二分散液；
(3)将步骤(2)在第二分散液中加入药物，充分搅拌后，取固体离心、洗涤，分散在水中形成第三分散液；
(4)取2-N-***代烷磺酸和高锰酸钾，将两者混合，进行超声以及破碎后，分散在水中形成第四分散液；
(5)将步骤(3)所得的第三分散液以及步骤(4)所得的第四分散液混合搅拌后离心，重新分散在水中，制得基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系。
2.如权利要求1所述的基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)具体包括以下步骤：
(2.1)取15～30mL步骤(1)所得的10～15mg/mL第一分散液，加入150～300μL 3-氨丙基三乙氧基硅烷，于常温下搅拌24小时；
(2.2)将步骤(2.1)所得产物离心后取固体，洗涤后分散在乙醇中，得到浓度为10～15mg/mL的第二分散液。
3.如权利要求1所述的基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)具体包括以下步骤：
(3.1)取步骤(2)所得的第二分散液，加入5～10mL浓度为1～2mg/mL的盐酸阿霉素水溶液、或顺铂药物水溶液、或姜黄素水溶液、或紫杉醇水溶液，于常温下搅拌24小时；
(3.2)将步骤(3.1)所得产物离心后取固体，洗涤后分散在水中，得到浓度为5～10mg/mL的第三分散液。
4.如权利要求1所述的基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)具体包括以下步骤：
(4.1)取50～100μL浓度为200～300mmol/L的2-N-***代烷磺酸溶液与50～100μL浓度为200～300mmol/L的高锰酸钾溶液，将两者混合，于常温下超声0.5～1小时，再用细胞破碎机破碎0.5～2小时；
(4.2)将(4.1)所得产物离心后取固体，洗涤后分散在水中，得到Mn4+浓度为5～10mg/mL的第四分散液。
5.如权利要求1所述的基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)具体包括以下步骤：
(5.1)将步骤(3)所得的第三分散液10～20mL以及步骤(4)所得的第四分散液5～10mL混合，于常温下搅拌24小时；
(5.2)将(5.1)所得产物离心后取固体，洗涤后以浓度15～30mg/mL分散在水中，得到基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系。
6.如权利要求1所述的基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系的制备方法，其特征在于，所述表面包覆介孔二氧化硅层的稀土上转换纳米晶包括：NaYF4:Yb3+,Er3+@mSiO2、NaYF4:Yb3+,Tm3+@mSiO2、NaGdF4:Yb3+,Tm3+@mSiO2、NaGdF4:Yb3+,Er3+@mSiO2、NaYF4:Yb3+,Er3+,Tm3+@mSiO2、NaYF4:Yb3+,Er3+@NaGdF4@mSiO2、NaYF4:Yb3+,Er3+@NaYF4@mSiO2。
7.一种如权利要求1-6任一项方法制备的基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系，其特征在于，其水合粒径为100-300nm，且为核壳结构，包括作为核心的稀土上转换纳米晶，以及作为壳层的介孔二氧化硅层，该介孔二氧化硅层的介孔孔道内负载有盐酸阿霉素、或顺铂药物、或姜黄素、或紫杉醇，该介孔二氧化硅层外表面修饰有片状二氧化锰，该片状二氧化锰还包覆于介孔二氧化硅层的介孔孔道上。
8.如权利要求7所述的基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系，其特征在于，所述稀土上转换纳米晶包括：NaYF4:Yb3+,Er3+、NaYF4:Yb3+,Tm3+、NaGdF4:Yb3+,Er3+、NaGdF4:Yb3+,Tm3 +、NaYF4:Yb3+,Er3+,Tm3+、NaYF4:Yb3+,Er3+@NaGdF4、NaYF4:Yb3+,Er3+@NaYF4。
9.一种如权利要求7所述的基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系的应用，其特征在于，将其应用于可控药物释放。
10.一种如权利要求7所述的基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系的应用，其特征在于，将其应用于HeLa细胞的共聚焦成像。
11.一种如权利要求7所述的基于二氧化锰修饰的双响应药物释放体系的应用，其特征在于，将其应用于磁共振成像。
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